JP3502342B2 - アジドのアミドへのホスフィン還元 - Google Patents
アジドのアミドへのホスフィン還元Info
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
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- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、４，５−ジアミノ
−シキミ酸誘導体、特にエチル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−
４−アセトアミド−５−アミノ−３−（１−エチルプロ
ポキシ）−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラー
ト、及び４−アミノ−５−アジド−シキミ酸誘導体、特
にエチル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトアミド−５
−アジド−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロ
ヘキセン−１−カルボキシラートの薬学的に許容可能な
付加塩の製造方法に関する。
−シキミ酸誘導体、特にエチル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−
４−アセトアミド−５−アミノ−３−（１−エチルプロ
ポキシ）−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラー
ト、及び４−アミノ−５−アジド−シキミ酸誘導体、特
にエチル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトアミド−５
−アジド−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロ
ヘキセン−１−カルボキシラートの薬学的に許容可能な
付加塩の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】４，５−ジアミノ−シキミ酸誘導体、特
に該エチル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトアミド−
５−アミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シク
ロヘキセン−１−カルボキシラート及びその薬学的に許
容可能な付加塩は、ウイルスのノイラミニダーゼの強力
な阻害剤である（J. C. Rohloff et al., J. Org. Che
m. 63, 1998, 4545-4550; WO 98/07685）。
に該エチル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトアミド−
５−アミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シク
ロヘキセン−１−カルボキシラート及びその薬学的に許
容可能な付加塩は、ウイルスのノイラミニダーゼの強力
な阻害剤である（J. C. Rohloff et al., J. Org. Che
m. 63, 1998, 4545-4550; WO 98/07685）。
【０００３】ラネーニッケル触媒の存在下、水素化によ
る、エチル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトアミド−
５−アジド−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シク
ロヘキセン−１−カルボキシラートのエチル（３Ｒ，４
Ｒ，５Ｓ）−４−アセトアミド−５−アミノ−３−（１
−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセン−１−カル
ボキシラートへの還元は、当該技術で既知である（J.
C. Rohloff et al., 同書）。
る、エチル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトアミド−
５−アジド−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シク
ロヘキセン−１−カルボキシラートのエチル（３Ｒ，４
Ｒ，５Ｓ）−４−アセトアミド−５−アミノ−３−（１
−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセン−１−カル
ボキシラートへの還元は、当該技術で既知である（J.
C. Rohloff et al., 同書）。
【０００４】その前の合成からの“５−アジド”出発化
合物は、２重結合へのヒドラゾ酸の形式付加によって形
成される“２，５−ジアジド”の少量を常に含有するこ
とが見出された。水素化の間に、５位のアジド基は容易
に所望のアミノ基に変換されるが、２位のアジド基の転
換は極めて緩徐である。その結果、“エームス陽性”を
示し、そしてそれゆえ変異原性の疑いのある“２−アジ
ド−５−アミノ”中間体が形成される。
合物は、２重結合へのヒドラゾ酸の形式付加によって形
成される“２，５−ジアジド”の少量を常に含有するこ
とが見出された。水素化の間に、５位のアジド基は容易
に所望のアミノ基に変換されるが、２位のアジド基の転
換は極めて緩徐である。その結果、“エームス陽性”を
示し、そしてそれゆえ変異原性の疑いのある“２−アジ
ド−５−アミノ”中間体が形成される。
【０００５】この中間体は、通常の精製技術では十分に
除去することはできない。また、この問題は、“シクロ
ヘキセン２重結合”が水素化される水素化時間を延長す
ることによっても克服することができない。
除去することはできない。また、この問題は、“シクロ
ヘキセン２重結合”が水素化される水素化時間を延長す
ることによっても克服することができない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】したがって本発明の目
的は、当該技術で既知のこの問題を包含しない方法、す
なわち、優れた品質の標的生成物の容易な入手を可能に
する方法を提供することである。
的は、当該技術で既知のこの問題を包含しない方法、す
なわち、優れた品質の標的生成物の容易な入手を可能に
する方法を提供することである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】請求項１記載の酸の触媒
量の存在下ホスフィンを用いる還元によって、この目的
が驚くべきことに達成され得ることが見出された。
量の存在下ホスフィンを用いる還元によって、この目的
が驚くべきことに達成され得ることが見出された。
【０００８】したがって、本発明は、式（Ｉ）:
【０００９】
【化３】
【００１０】（式中、Ｒ1は、場合により置換されてい
るアルキル基であり、Ｒ2は、アルキル基であり、そし
てＲ3及びＲ4は、相互に独立の、Ｈ又はアミノ保護基で
あり、ただし、Ｒ3及びＲ4の両方はＨではない）の４，
５−ジアミノ−シキミ酸誘導体、又はその薬学的に許容
可能な付加塩の製造方法において、必要に応じて薬学的
に許容可能な付加塩への更なる変換による式（II）：
るアルキル基であり、Ｒ2は、アルキル基であり、そし
てＲ3及びＲ4は、相互に独立の、Ｈ又はアミノ保護基で
あり、ただし、Ｒ3及びＲ4の両方はＨではない）の４，
５−ジアミノ−シキミ酸誘導体、又はその薬学的に許容
可能な付加塩の製造方法において、必要に応じて薬学的
に許容可能な付加塩への更なる変換による式（II）：
【００１１】
【化４】
【００１２】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、触媒量
の酸の存在下ホスフィンを用いて上記と同義である）の
４−アミノ−５−アジド−シキミ酸の還元を特徴とする
方法に関する。
の酸の存在下ホスフィンを用いて上記と同義である）の
４−アミノ−５−アジド−シキミ酸の還元を特徴とする
方法に関する。
【００１３】用語Ｒ1のアルキルは、１〜２０個の炭素
原子、好都合には１〜１２個の炭素原子の、直鎖又は分
枝であるアルキル基を意味する。該アルキル基の例とし
ては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、
ｎ−ブチル、tert-ブチル、ペンチル及びその異性体、
ヘキシル及びその異性体、ヘプチル及びその異性体、オ
クチル及びその異性体、ノニル及びその異性体、デシル
及びその異性体、ウンデシル及びその異性体、並びに、
ドデシル及びその異性体である。
原子、好都合には１〜１２個の炭素原子の、直鎖又は分
枝であるアルキル基を意味する。該アルキル基の例とし
ては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、
ｎ−ブチル、tert-ブチル、ペンチル及びその異性体、
ヘキシル及びその異性体、ヘプチル及びその異性体、オ
クチル及びその異性体、ノニル及びその異性体、デシル
及びその異性体、ウンデシル及びその異性体、並びに、
ドデシル及びその異性体である。
【００１４】このアルキル基は、例えば、WO98/07685に
定義されるような１つ以上の置換基で置換することもで
きる。適切な置換基は、Ｃ1〜6−アルキル（上記と同義
である）、Ｃ1〜6−アルケニル、Ｃ3〜6−シクロアルキ
ル、Ｃ1〜6−アルコキシ、Ｃ 1〜6−アルコキシカルボニ
ル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩである。Ｒ1の好ましい意
味は、１−エチルプロピルである。
定義されるような１つ以上の置換基で置換することもで
きる。適切な置換基は、Ｃ1〜6−アルキル（上記と同義
である）、Ｃ1〜6−アルケニル、Ｃ3〜6−シクロアルキ
ル、Ｃ1〜6−アルコキシ、Ｃ 1〜6−アルコキシカルボニ
ル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩである。Ｒ1の好ましい意
味は、１−エチルプロピルである。
【００１５】Ｒ2は、上記で例示するように１〜１２個
の炭素原子、好都合には１〜６個の炭素原子の直鎖又は
分枝であるアルキル基である。
の炭素原子、好都合には１〜６個の炭素原子の直鎖又は
分枝であるアルキル基である。
【００１６】Ｒ2の好ましい意味は、エチルである。
【００１７】用語Ｒ3及びＲ4のアミノ保護基は、当該技
術で通常に用いられそして既知のあらゆる保護基をい
う。これらは、例えば、"Protective Groups in Organi
c Chemistry", Theodora W. Green et al., John Wiley
& Sons Inc., New York, 1991, p.315-385に記載され
ている。適切なアミノ保護基は、例えば、WO 98/07685
にも示されている。
術で通常に用いられそして既知のあらゆる保護基をい
う。これらは、例えば、"Protective Groups in Organi
c Chemistry", Theodora W. Green et al., John Wiley
& Sons Inc., New York, 1991, p.315-385に記載され
ている。適切なアミノ保護基は、例えば、WO 98/07685
にも示されている。
【００１８】好ましいアミノ保護基は、アルカノイル
基、より好ましくは、ヘキサノイル、ペンタノイル、ブ
タノイル（ブチリル）、プロパノイル（プロピオニ
ル）、エタノイル（アセチル）、及びメタノイル（ホル
ミル）のような低級Ｃ1〜6−アルカノイル基である。好
ましいアルカノイル基、したがって好ましいＲ3の意味
は、アセチルそしてＲ4の意味は、Ｈである。
基、より好ましくは、ヘキサノイル、ペンタノイル、ブ
タノイル（ブチリル）、プロパノイル（プロピオニ
ル）、エタノイル（アセチル）、及びメタノイル（ホル
ミル）のような低級Ｃ1〜6−アルカノイル基である。好
ましいアルカノイル基、したがって好ましいＲ3の意味
は、アセチルそしてＲ4の意味は、Ｈである。
【００１９】本発明の本方法の出発化合物としての式
（II）の４−アミノ−５−アジド−シキミ酸誘導体は、
J. C. Rohloff et al., 同書. 及びWO 98/07685に記載
されているとおりに入手する。
（II）の４−アミノ−５−アジド−シキミ酸誘導体は、
J. C. Rohloff et al., 同書. 及びWO 98/07685に記載
されているとおりに入手する。
【００２０】好ましい式（II）の４−アミノ−５−アジ
ド−シキミ酸誘導体は、エチル（３Ｒ，４Ｒ、５Ｓ）−
４−アセトアミド−５−アジド−３−（１−エチルプロ
ポキシ）−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート
である。したがって、好ましい式（Ｉ）の４，５−ジア
ミノ−シキミ酸誘導体は、エチル（３Ｒ、４Ｒ，５Ｓ）
−４−アセトアミド−５−アミノ−３−（１−エチルプ
ロポキシ）−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラー
ト及びエチル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトアミド
−５−アミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シ
クロヘキセン−１−カルボキシラート ホスファート
（１：１）である。
ド−シキミ酸誘導体は、エチル（３Ｒ，４Ｒ、５Ｓ）−
４−アセトアミド−５−アジド−３−（１−エチルプロ
ポキシ）−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート
である。したがって、好ましい式（Ｉ）の４，５−ジア
ミノ−シキミ酸誘導体は、エチル（３Ｒ、４Ｒ，５Ｓ）
−４−アセトアミド−５−アミノ−３−（１−エチルプ
ロポキシ）−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラー
ト及びエチル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトアミド
−５−アミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シ
クロヘキセン−１−カルボキシラート ホスファート
（１：１）である。
【００２１】用いられるホスフィンは、一般式（II
I）： Ｐ（Ｒ5）3 III （式中、Ｒ5は、アルキルである。）で示すことができ
る。
I）： Ｐ（Ｒ5）3 III （式中、Ｒ5は、アルキルである。）で示すことができ
る。
【００２２】好都合には、Ｒ5は、上記の直鎖又は分枝
であるＣ1〜8アルキル基である。
であるＣ1〜8アルキル基である。
【００２３】安定的に用いることができるホスフィン
は、トリオクチルホスフィン、トリイソブチルホスフィ
ン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、及びトリエチルホス
フィンである。最も好ましいホフフィンは、トリ−ｎ−
ブチルホスフィンである。
は、トリオクチルホスフィン、トリイソブチルホスフィ
ン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、及びトリエチルホス
フィンである。最も好ましいホフフィンは、トリ−ｎ−
ブチルホスフィンである。
【００２４】原則として、このホスフィンに、式（II）
の４−アミノ−５−アジド−シキミ酸誘導体の化学両論
量の量、又は１．０５当量までの僅かに過剰量を加え
る。
の４−アミノ−５−アジド−シキミ酸誘導体の化学両論
量の量、又は１．０５当量までの僅かに過剰量を加え
る。
【００２５】典型的には、還元は、アルコール、好まし
くは、水性エタノール又は水性テトラヒドロフラン、最
も好ましくは水性エタノールのような極性プロトン性溶
媒中で行われる。
くは、水性エタノール又は水性テトラヒドロフラン、最
も好ましくは水性エタノールのような極性プロトン性溶
媒中で行われる。
【００２６】反応温度は、主に用いられるホスフィンに
よるが、原則として−２０℃〜３０℃、好ましくは０℃
〜２５℃の範囲内である。
よるが、原則として−２０℃〜３０℃、好ましくは０℃
〜２５℃の範囲内である。
【００２７】２つの温度レベルで反応を行うことが有利
であり、それによってホスフィンの添加のために上記所
定の一層低い温度範囲を有し、そしてその後室温に至る
までの僅かに高い温度を有し、反応を完了に導くことが
できる。
であり、それによってホスフィンの添加のために上記所
定の一層低い温度範囲を有し、そしてその後室温に至る
までの僅かに高い温度を有し、反応を完了に導くことが
できる。
【００２８】本発明の特定の実施態様について、転換中
に存在する触媒量の酸が、数％の少量で生じて所望しな
い不純物をもたらす別のエステル加水分解を抑制するこ
とが見出された。
に存在する触媒量の酸が、数％の少量で生じて所望しな
い不純物をもたらす別のエステル加水分解を抑制するこ
とが見出された。
【００２９】適切な酸は、カルボン酸、好ましくは酢酸
である。通常は、酢酸を氷酢酸の形態で、式（II）の４
−アミノ−５−アジド−シキミ酸に関して０．５mol％
〜３．０mol％の触媒量を加える。
である。通常は、酢酸を氷酢酸の形態で、式（II）の４
−アミノ−５−アジド−シキミ酸に関して０．５mol％
〜３．０mol％の触媒量を加える。
【００３０】原則として、この過程を、３時間〜６時間
後に完了する。
後に完了する。
【００３１】その後、反応混合物の生成を当業者に既知
の方法を適用することによってすることができる。好都
合には、反応混合物を、好ましくは５％未満の酢酸を用
いる安定化後に、減圧濃縮する。
の方法を適用することによってすることができる。好都
合には、反応混合物を、好ましくは５％未満の酢酸を用
いる安定化後に、減圧濃縮する。
【００３２】４，５−ジアミノ−シキミ酸誘導体を、例
えば蒸発及び結晶化によって単離することができるが、
例えば、エタノール溶液に維持し、次いでJ. C. Rohlof
f etal., J. Org. Chem. 63, 1998, 4545-4550; WO 98/
07685に記載されている方法にしたがって薬学的に許容
可能な付加塩へ更に転換することが好ましい。
えば蒸発及び結晶化によって単離することができるが、
例えば、エタノール溶液に維持し、次いでJ. C. Rohlof
f etal., J. Org. Chem. 63, 1998, 4545-4550; WO 98/
07685に記載されている方法にしたがって薬学的に許容
可能な付加塩へ更に転換することが好ましい。
【００３３】用語“薬学的に許容可能な酸付加塩”は、
塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ
酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような無機及び有機
酸の塩を包含する。
塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ
酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような無機及び有機
酸の塩を包含する。
【００３４】塩形成は、それ自体既知の当業者に周知の
方法でおこなわれる。無機酸の塩のみならず、有機酸の
塩もまた考慮に入る。塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸炎、
硝酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸
塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等
が、該塩の例である。
方法でおこなわれる。無機酸の塩のみならず、有機酸の
塩もまた考慮に入る。塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸炎、
硝酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸
塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等
が、該塩の例である。
【００３５】好ましい薬学的に許容可能な酸付加塩は、
−２０℃〜６０℃の温度で、好ましくはエタノール溶液
中で、形成することができるリン酸との１：１塩であ
る。
−２０℃〜６０℃の温度で、好ましくはエタノール溶液
中で、形成することができるリン酸との１：１塩であ
る。
【００３６】下記の実施例は、本発明を制限することな
く、より詳細に本発明を例証する。
く、より詳細に本発明を例証する。
【００３７】
【実施例】１．エチル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセ
トアミド−５−アミノ−３−（１−エチルプロポキシ）
−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラートの製造 エチル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトアミド−５−
アジド−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘ
キセン−１−カルボキシラート５０．０ｇ（０．１４７
mol）を、機械式スターラー、濃縮器、及び２５０ml滴
下漏斗を装備し、窒素を除去した１０００mlガラス反応
器内に置いた。エタノール３００ml、水５０ml及び酢酸
０．０９ｇを加えた。得られた透明溶液３１．４ｇ
（０．１５５mol）に、トリブチルホスフィンのエタノ
ール溶液１５０mlを、３０〜９０分間かけて５℃（＋／
−５℃）の温度で連続的に加えた。ジャケットの僅かな
冷却のもとに（〜３℃）、反応温度をこの温度で維持し
た。供給器をエタノール２０mlで洗浄した。透明な反応
混合物をジャケットの僅かな冷却のもとに５℃（＋／−
５℃）で更に９０分間攪拌した。続いて、温度を２０〜
２５℃へ３０〜６０分間以内に上昇させ、そして溶液を
更に３時間攪拌した（窒素発生）。
トアミド−５−アミノ−３−（１−エチルプロポキシ）
−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラートの製造 エチル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトアミド−５−
アジド−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘ
キセン−１−カルボキシラート５０．０ｇ（０．１４７
mol）を、機械式スターラー、濃縮器、及び２５０ml滴
下漏斗を装備し、窒素を除去した１０００mlガラス反応
器内に置いた。エタノール３００ml、水５０ml及び酢酸
０．０９ｇを加えた。得られた透明溶液３１．４ｇ
（０．１５５mol）に、トリブチルホスフィンのエタノ
ール溶液１５０mlを、３０〜９０分間かけて５℃（＋／
−５℃）の温度で連続的に加えた。ジャケットの僅かな
冷却のもとに（〜３℃）、反応温度をこの温度で維持し
た。供給器をエタノール２０mlで洗浄した。透明な反応
混合物をジャケットの僅かな冷却のもとに５℃（＋／−
５℃）で更に９０分間攪拌した。続いて、温度を２０〜
２５℃へ３０〜６０分間以内に上昇させ、そして溶液を
更に３時間攪拌した（窒素発生）。
【００３８】反応終了後、酢酸０．１８ｇ（ＨＰＬＣコ
ントロール）を透明溶液に加えた。次に、この混合物を
最大温度６０℃そして最大ジャケット温度７５℃で、減
圧下（３００から５０mbar（hPa）へ）、ほぼ乾燥する
まで濃縮した。油状残査（８０〜１００ml）をエタノー
ル１６０mlで希釈し、次に得られた溶液を上記のような
方法にしたがって再び濃縮した。この油状残査を容量が
２５０mlに至るまでエタノールに溶解させた。この溶液
の含水量をＫＦ（Karl Fischer）滴定で測定し、１．０
％（重量％）未満であった。 収率：エタノール溶液中の表題産物４４．４ｇ（ＨＰＬ
Ｃでは９７％領域）。
ントロール）を透明溶液に加えた。次に、この混合物を
最大温度６０℃そして最大ジャケット温度７５℃で、減
圧下（３００から５０mbar（hPa）へ）、ほぼ乾燥する
まで濃縮した。油状残査（８０〜１００ml）をエタノー
ル１６０mlで希釈し、次に得られた溶液を上記のような
方法にしたがって再び濃縮した。この油状残査を容量が
２５０mlに至るまでエタノールに溶解させた。この溶液
の含水量をＫＦ（Karl Fischer）滴定で測定し、１．０
％（重量％）未満であった。 収率：エタノール溶液中の表題産物４４．４ｇ（ＨＰＬ
Ｃでは９７％領域）。
【００３９】２．エチル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ア
セトアミド−５−アミノ−３−（１−エチルプロポキ
シ）−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート ホ
スファート（１：１）の製造 機械式スターラー、濃縮器、及び５００mlの滴下漏斗を
装備した、乾燥しそして窒素を除去した１０００mlガラ
ス反応器内に、オルトリン酸（水中で８５％）１７．０
ｇをエタノール４００mlに溶解させ、そして得られた透
明溶液を５０〜５５℃まで加熱した。続いて、実施例１
で得られ、そしてエチル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ア
セトアミド−５−アミノ−３−（１−エチルプロポキ
シ）−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート０．
１４７molを含有するエタノール溶液２５０mlを攪拌下
に加えた。この溶液の全用量の３分の２（約１６０ml）
を手早く添加した後、添加を中止しそして過飽和の透明
溶液に予め得られたエチル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−
アセトアミド−５−アミノ−３−（１−エチルプロポキ
シ）−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート ホ
スファート（１：１）０．２ｇを播種した。直後に結晶
化が始まった。得られた粘稠懸濁液を５０〜５５℃で４
５〜６０分間攪拌した。次に、残りのアミン溶液を、５
０〜５５℃で懸濁液にゆっくりと（４５〜６０分間）加
えた。供給器をエタノール２０mlで洗浄した。次に、こ
の粘稠懸濁液を１２〜２０℃まで約４時間連続的に冷却
した（冷却速度＝１０℃／時間）。結晶化が完了するま
で、１２〜２０℃で更に２±１時間攪拌を続けた。エチ
ル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトアミド−５−アミ
ノ−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセ
ン−１−カルボキシラートホスファート（１：１）を加
圧濾過（０．３bar窒素過圧、Dacron (登録商標)フィル
タークロス）によって単離した。結晶性産物をアセトン
２４０mlで２回、そしてｎ−ヘプタン３００mlで２回室
温で洗浄した。エチル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセ
トアミド−５−アミノ−３−（１−エチルプロポキシ）
−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート ホスフ
ァート（１：１）を恒量まで５０℃の最高温度で減圧
（≒２０mbar）乾燥した。 収率：含有量９９重量％の無色針状形態の表題産物５４
〜５５ｇ（８８〜９１％）（不純物総量＜０．５重量
％、単一の不純物≦０．１重量％）。
セトアミド−５−アミノ−３−（１−エチルプロポキ
シ）−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート ホ
スファート（１：１）の製造 機械式スターラー、濃縮器、及び５００mlの滴下漏斗を
装備した、乾燥しそして窒素を除去した１０００mlガラ
ス反応器内に、オルトリン酸（水中で８５％）１７．０
ｇをエタノール４００mlに溶解させ、そして得られた透
明溶液を５０〜５５℃まで加熱した。続いて、実施例１
で得られ、そしてエチル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ア
セトアミド−５−アミノ−３−（１−エチルプロポキ
シ）−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート０．
１４７molを含有するエタノール溶液２５０mlを攪拌下
に加えた。この溶液の全用量の３分の２（約１６０ml）
を手早く添加した後、添加を中止しそして過飽和の透明
溶液に予め得られたエチル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−
アセトアミド−５−アミノ−３−（１−エチルプロポキ
シ）−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート ホ
スファート（１：１）０．２ｇを播種した。直後に結晶
化が始まった。得られた粘稠懸濁液を５０〜５５℃で４
５〜６０分間攪拌した。次に、残りのアミン溶液を、５
０〜５５℃で懸濁液にゆっくりと（４５〜６０分間）加
えた。供給器をエタノール２０mlで洗浄した。次に、こ
の粘稠懸濁液を１２〜２０℃まで約４時間連続的に冷却
した（冷却速度＝１０℃／時間）。結晶化が完了するま
で、１２〜２０℃で更に２±１時間攪拌を続けた。エチ
ル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトアミド−５−アミ
ノ−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセ
ン−１−カルボキシラートホスファート（１：１）を加
圧濾過（０．３bar窒素過圧、Dacron (登録商標)フィル
タークロス）によって単離した。結晶性産物をアセトン
２４０mlで２回、そしてｎ−ヘプタン３００mlで２回室
温で洗浄した。エチル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセ
トアミド−５−アミノ−３−（１−エチルプロポキシ）
−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート ホスフ
ァート（１：１）を恒量まで５０℃の最高温度で減圧
（≒２０mbar）乾燥した。 収率：含有量９９重量％の無色針状形態の表題産物５４
〜５５ｇ（８８〜９１％）（不純物総量＜０．５重量
％、単一の不純物≦０．１重量％）。
【００４０】比較例１
エチル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトアミド−５−
アミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘ
キセン−１−カルボキシラート（Ｒａ−Ｎｉを用いる水
素化）の製造
アミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘ
キセン−１−カルボキシラート（Ｒａ−Ｎｉを用いる水
素化）の製造
【００４１】エチル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセト
アミド−５−アジド−３−（１−エチルプロポキシ）−
１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート１００ｇ
（０．２９５mol）をエタノール８００mlに溶解し、ラ
ネーニッケル（Degussa）３４ｇを含むエタノール２０
０mlと一緒に２lのスチールオートクレーブ内に置い
た。このオートクレーブを閉め、窒素を用いて２回洗浄
し、次に２barの水素圧力下に設定した。水素化を、１
０００rpmでの機械的攪拌下、２０〜２５℃の温度で、
全ての出発物質が反応するまで、そして“２−アジド−
５−アミノ中間体”の含量が≦０．０１領域（ＧＣ測
定）になるまで、すなわち約５〜８時間後まで行った。
一方、この“過水素化”によって“シクロヘキセン２重
結合”もまた水素化されることが見出された。
アミド−５−アジド−３−（１−エチルプロポキシ）−
１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート１００ｇ
（０．２９５mol）をエタノール８００mlに溶解し、ラ
ネーニッケル（Degussa）３４ｇを含むエタノール２０
０mlと一緒に２lのスチールオートクレーブ内に置い
た。このオートクレーブを閉め、窒素を用いて２回洗浄
し、次に２barの水素圧力下に設定した。水素化を、１
０００rpmでの機械的攪拌下、２０〜２５℃の温度で、
全ての出発物質が反応するまで、そして“２−アジド−
５−アミノ中間体”の含量が≦０．０１領域（ＧＣ測
定）になるまで、すなわち約５〜８時間後まで行った。
一方、この“過水素化”によって“シクロヘキセン２重
結合”もまた水素化されることが見出された。
【００４２】その結果それぞれのシクロヘキサン誘導体
の含量は、３〜６％領域（ＧＣ測定）であった。
の含量は、３〜６％領域（ＧＣ測定）であった。
【００４３】混ぜ合わせ（work up）をシクロペンテン
５２mlの添加続いて窒素雰囲気中で１時間の攪拌によっ
て行った。次に、反応混合物を加圧フィルターによって
圧縮した（２barＮ2過圧）。次に、反応器内の残査をエ
タノール４００mlで希釈し、続いて加圧濾過した。合わ
せた濾液（約１２５０ml）を５００mlの溶液になるまで
濃縮し、そして表題産物約７０〜８０ｇを含有した。
５２mlの添加続いて窒素雰囲気中で１時間の攪拌によっ
て行った。次に、反応混合物を加圧フィルターによって
圧縮した（２barＮ2過圧）。次に、反応器内の残査をエ
タノール４００mlで希釈し、続いて加圧濾過した。合わ
せた濾液（約１２５０ml）を５００mlの溶液になるまで
濃縮し、そして表題産物約７０〜８０ｇを含有した。
【００４４】比較例２
エチル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトアミド−５−
アミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘ
キセン−１−カルボキシラート ホスファート（１：
１）の製造
アミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘ
キセン−１−カルボキシラート ホスファート（１：
１）の製造
【００４５】機械式スターラー、濃縮器、及び５００ml
の滴下漏斗を装備した、乾燥しそして窒素を除去した２
０００mlガラス反応器内で、オルトリン酸（水中で８５
％）３３．０ｇをエタノール１４００mlに溶解させ、そ
して得られた透明溶液を５０〜５５℃まで加熱した。続
いて、比較例１で得られそしてエチル（３Ｒ，４Ｒ，５
Ｓ）−４−アセトアミド−５−アミノ−３−（１−エチ
ルプロポキシ）−１−シクロヘキセン−１−カルボキシ
ラート約２２４mmolを含有するエタノール溶液５００ml
を攪拌下に添加した。この溶液の全容量の３分の２（約
３３０ml）を手早く添加（１０〜１５分間）した後、添
加を中止しそして過飽和の透明溶液に予め得られたエチ
ル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトアミド−５−アミ
ノ−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセ
ン−１−カルボキシラート ホスファート（１：１）
０．４ｇを播種した。直後に結晶化が始まった。得られ
た粘稠懸濁液を５０〜５５℃で４５〜６０分間攪拌し
た。次に、残りのアミン溶液を、５０〜５５℃で懸濁液
にゆっくりと加えた（４５〜６０分間）。供給器をエタ
ノール２０mlで洗浄した。次に、粘稠懸濁液を−２０℃
まで約４〜７時間内に連続的に冷却した。エチル（３
Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトアミド−５−アミノ−３
−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセン−１
−カルボキシラート ホスファート（１：１）を濾過に
よって単離しそしてアセトン（室温）４８０mlで２回洗
浄した。結晶性産物をアセトン２６００mlに２４℃〜２
８℃で３時間再懸濁させ、濾過し、アセトン（室温）４
００mlで２回洗浄しそしてｎ−ヘプタン（室温）６００
mlで２回洗浄した。エチル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−
アセトアミド−５−アミノ−３−（１−エチルプロポキ
シ）−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート ホ
スファート（１：１）を恒量まで２５〜２８℃の温度で
減圧（≒２０mbar）乾燥させた。 収率：含有量９９重量％の無色針状の形態での表題産物
７３〜９０ｇ（８０〜８５％）。“過水素化”シクロヘ
キサン誘導体はまだ０．５〜２．０領域％であった（Ｇ
Ｃ測定）。
の滴下漏斗を装備した、乾燥しそして窒素を除去した２
０００mlガラス反応器内で、オルトリン酸（水中で８５
％）３３．０ｇをエタノール１４００mlに溶解させ、そ
して得られた透明溶液を５０〜５５℃まで加熱した。続
いて、比較例１で得られそしてエチル（３Ｒ，４Ｒ，５
Ｓ）−４−アセトアミド−５−アミノ−３−（１−エチ
ルプロポキシ）−１−シクロヘキセン−１−カルボキシ
ラート約２２４mmolを含有するエタノール溶液５００ml
を攪拌下に添加した。この溶液の全容量の３分の２（約
３３０ml）を手早く添加（１０〜１５分間）した後、添
加を中止しそして過飽和の透明溶液に予め得られたエチ
ル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトアミド−５−アミ
ノ−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセ
ン−１−カルボキシラート ホスファート（１：１）
０．４ｇを播種した。直後に結晶化が始まった。得られ
た粘稠懸濁液を５０〜５５℃で４５〜６０分間攪拌し
た。次に、残りのアミン溶液を、５０〜５５℃で懸濁液
にゆっくりと加えた（４５〜６０分間）。供給器をエタ
ノール２０mlで洗浄した。次に、粘稠懸濁液を−２０℃
まで約４〜７時間内に連続的に冷却した。エチル（３
Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトアミド−５−アミノ−３
−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセン−１
−カルボキシラート ホスファート（１：１）を濾過に
よって単離しそしてアセトン（室温）４８０mlで２回洗
浄した。結晶性産物をアセトン２６００mlに２４℃〜２
８℃で３時間再懸濁させ、濾過し、アセトン（室温）４
００mlで２回洗浄しそしてｎ−ヘプタン（室温）６００
mlで２回洗浄した。エチル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−
アセトアミド−５−アミノ−３−（１−エチルプロポキ
シ）−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート ホ
スファート（１：１）を恒量まで２５〜２８℃の温度で
減圧（≒２０mbar）乾燥させた。 収率：含有量９９重量％の無色針状の形態での表題産物
７３〜９０ｇ（８０〜８５％）。“過水素化”シクロヘ
キサン誘導体はまだ０．５〜２．０領域％であった（Ｇ
Ｃ測定）。
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フロントページの続き
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07C 231/12
C07C 233/52
C07C 209/42
Claims (9)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 （式中、 Ｒ1は、Ｃ １ 〜 ６ −アルキル、Ｃ １ 〜 ６ −アルケニル、
Ｃ ３ 〜 ６ −シクロアルキル、Ｃ １ 〜 ６ −アルコキシ、Ｃ
１ 〜 ６ −アルコキシカルボニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ
で置換されていてもよいアルキル基であり、 Ｒ2は、アルキル基であり、そしてＲ3及びＲ4は、相互
に独立して、Ｈ又はアミノ保護基であるが、ただし、Ｒ
3及びＲ4の両方がＨではない）の４，５−ジアミノ−シ
キミ酸誘導体、又はその薬学的に許容可能な付加塩の製
造方法であって、 式（II）： 【化２】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上記と同義である）の４−ア
ミノ−５−アジド−シキミ酸誘導体を、触媒量の酸の存
在下ホスフィンを用いて還元し、必要に応じて薬学的に
許容可能な付加塩へ更に変換することを特徴とする製造
方法。 - 【請求項２】 使用されるホスフィンが、式（III）： Ｐ（Ｒ5）3 III （式中、Ｒ5は、アルキルである）を有する、請求項１
記載の方法。 - 【請求項３】 トリ−ｎ−ブチルホスフィンを用いる、
請求項２記載の方法。 - 【請求項４】 還元が、極性プロトン性溶媒中、−２０
〜３０℃の温度で行われる、請求項１〜３いずれか１項
記載の方法。 - 【請求項５】 極性プロトン性溶媒が、水性エタノール
である、請求項４記載の方法。 - 【請求項６】 触媒量のカルボン酸の存在下で行われ
る、請求項１〜５いずれか１項記載の方法。 - 【請求項７】 触媒量の酢酸０．５mol％〜３．０mol％
の存在下で行われる、請求項１〜６いずれか１項記載の
方法。 - 【請求項８】 式（II）の４−アミノ−５−アジド−シ
キミ酸誘導体が、エチル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ア
セトアミド−５−アジド−３−（１−エチルプロポキ
シ）−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラートであ
る、請求項１〜７記載の方法。 - 【請求項９】 式（Ｉ）の４，５−ジアミノ−シキミ酸
誘導体が、エチル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトア
ミド−５−アミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−１
−シクロヘキセン−１−カルボキシラート ホスファー
ト（１：１）である、請求項１〜７いずれか１項記載の
方法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99124223 | 1999-12-03 | ||
| EP99124223.1 | 1999-12-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| US5859284A (en) * | 1996-08-23 | 1999-01-12 | Gilead Sciences, Inc. | Preparation of carbocyclic compounds |
-
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