JP3499365B2 - 肝機能改善飲食品 - Google Patents
肝機能改善飲食品Info
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Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、肝機能改善効果を
有する食品及び／又は飲料に関する。 【０００２】 【従来の技術】アルコール摂取の増加、食生活の変化等
にともない、アルコール性肝炎、ウイルス性肝炎（Ａ
型、Ｂ型、Ｃ型）をはじめとする肝炎、慢性肝炎、脂肪
肝、肝硬変等の肝疾患は増加の一途を辿っている。ま
た、薬剤性肝炎や血清肝炎等も大きな社会問題としてク
ローズアップされてきている。そこで、これら肝疾患を
治療、改善、予防する目的で、各種の薬剤が報告されて
おり、例えば、２，２′−ジチオビスベンズイミダゾー
ル（特開平４−２０８２２３号）、メチレンジオキシア
ニリン誘導体（特開平４−１９３８２８号）等の化合物
が知られているが、本発明で使用するエタノールアミン
が有効であることは知られていない。 【０００３】 【発明が解決しようとする課題】このような重大な問題
を、肝機能の予防／改善という目的で、医薬品の投与と
いう方法で解決することはもちろん重要なことである
が、肝疾患には、治療に長期間を要したり、治療後も長
期間の予後ケアーが必要な疾患も多々あり、また、アル
コール性肝炎のようにゆっくりと病状が進行し長期間経
過後に本格的に発症するものもある。このような場合に
は、特に日常のケアーが重要であって、医薬品ももちろ
ん重要であるが、長期間投与という面からも、飲食品の
摂取という方法で対処することも必要である。 【０００４】 【課題を解決するための手段】本発明は、上記した必要
性からなされたものであって、肝機能の予防／改善性を
有する飲食品を開発する目的でなされたものである。 【０００５】上記目的を達成するために、ラットを用い
た肝再生実験、四塩化炭素肝障害マウスを用いた肝障害
修復試験、急性毒性試験等各種の試験を行った結果、エ
タノールアミン（モノエタノールアミン、２−アミノエ
タノールともいう）、ホスホエタノールアミン及びホス
ホグリセロエタノールアミン又はそれらの塩からなる群
から選ばれたものが肝機能改善作用を有することを見出
した。さらに、エタノールアミンは、安全性が高く、長
期間摂取しても問題がないことから、エタノールアミン
を添加した飲食品は、肝機能改善作用を有すると考えら
れ、種々検討した結果、本発明を完成した。 【０００６】すなわち、本発明は、エタノールアミン、
ホスホエタノールアミン及びホスホグリセロエタノール
アミン又はそれらの塩からなる群から選ばれたものを含
有することを特徴とする肝機能改善飲食品を提供するも
のである。以下、本発明について詳述する。 【０００７】 【発明の実施の形態】本発明者らは、本発明において使
用する肝機能改善性を有する物質を得るために各方面か
ら検討の結果、ウシ小腸上皮粘膜組織抽出液に着目し、
肝細胞増殖促進活性を指標として種々分画してそれぞれ
の画分について検討してきたところ、ｉｎ ｖｉｔｒｏ
においては、高分子画分は単独で肝細胞増殖活性を示す
が、低分子画分は単独ではその活性が弱く、高分子画分
の存在下で初めて活性を示すことも見出し、さらに、ｉ
ｎ ｖｉｖｏにおける肝細胞増殖活性を検討したとこ
ろ、低分子画分は単独投与で優れた肝細胞増殖活性を示
すことが判明した。そして更に研究を進めたところ、そ
の低分子画分の活性本体がエタノールアミンであること
も見出した。更に、エタノールアミンの誘導体であるホ
スホエタノールアミン及びホスホグリセロエタノールア
ミンもエタノールアミンと同様の活性を有することを見
出した。ホスホエタノールアミン及びホスホグリセロエ
タノールアミンは、牛乳の非タンパク態窒素化合物中に
それぞれ６．２０％及び１．３９％含有されている（祐
川金次郎：乳タンパク質、酪農技術普及協会、１３９−
３５７、昭和４８年８月５日）。 【０００８】また、四塩化炭素肝障害マウスにエタノー
ルアミンを経口、腹腔内投与して、血清トランスアミナ
ーゼ（グルタミン酸−オギザロ酢酸トランスアミナーゼ
（ＧＯＴ）、グルタミン酸−ピルビン酸トランスアミナ
ーゼ（ＧＰＴ））の低下を指標にエタノールアミンの肝
障害修復効果を検討した結果、ＧＯＴ及びＧＰＴ値の有
意の低下を認めた。 【０００９】そして更に、四塩化炭素の長期投与による
慢性肝障害に対するエタノールアミンの修復効果につい
ても、肝臓の病理組織像の観察の結果、正常細胞領域が
広がる傾向が認められた。また、急性毒性試験の結果、
エタノールアミンの安全性も確認された。エタノールア
ミン、ホスホエタノールアミン或いはホスホグリセロエ
タノールアミン及びそれらの塩は、食品、飲料に添加し
ても、風味、食感、性状をいささかも変更するものでな
いことも確認した。 【００１０】すなわち、本発明者らは、エタノールアミ
ン、ホスホエタノールアミン或いはホスホグリセロエタ
ノールアミン及びそれらの塩を飲食品に添加することに
より肝機能改善作用を有する飲食品が得られることを見
出したのである。 【００１１】エタノールアミン、ホスホエタノールアミ
ン或いはホスホグリセロエタノールアミン及びそれらの
塩は、肝細胞増殖活性等肝機能改善作用を有し、かつ安
全性が高いので長期間摂取が可能であり、種々の栄養成
分、呈味成分、香味成分、着色成分等を加えて、固体状
（粉末、顆粒状その他）、ペースト状、液状ないし懸濁
状にして、通常の飲食品のほか、機能性食品、特定保健
用食品、健康食品、栄養食品として用いることができ
る。栄養成分としては、各種ビタミン、ミネラル類等が
使用され、呈味成分としては、Ｌ−グルタミン酸、イノ
ミン酸、クエン酸等が使用され、香味成分としては各種
フレーバーが、また着色成分としては食品用の各種着色
料が使用される。 【００１２】エタノールアミン、ホスホエタノールアミ
ン、ホスホグリセロエタノールアミン及びそれらの塩
は、安全性がきわめて高いので（１．２５ｇ／ｋｇとい
う大量の腹腔内投与でも、ラットは６日間死亡例が認め
られなかった）、その使用量については格別の限定はな
いが、一般に成人において、１０〜５，０００ｍｇ／
日、好ましくは５０〜２，０００ｍｇ／日使用するのが
よい。しかしながら、予防や保健を目的とする場合や服
用者の病状や健康状態によっては、上記よりも少量使用
してもよい。 【００１３】以下、本発明を実施例により詳細に説明す
る。 【００１４】 【実施例１：高分子因子及び低分子因子粗抽出液の調製
法】水洗したウシ小腸より上皮粘膜組織を、剃刀を用い
て筋肉層より剥離採取し、−８０℃で凍結保存した。 【００１５】凍結保存組織５００ｇあたり２Ｌのメタノ
ールを加え室温に放置し解凍した後、ミキサーでホモジ
ェナイズし、４℃で約８時間放置した。ブフナーロート
で濾過し抽出液を得た。更にロート上に残った残渣に１
Ｌのメタノールを加え、一晩放置後、同様にして抽出液
を採取し上記抽出液に加えた。抽出液中のメタノールを
蒸発させ抽出液を濃縮した。約５０ｍｌに濃縮した抽出
液に同量のメタノールを加え生じた沈澱を遠心分離
（３，０００ｒｐｍ、１０分）により取り除いた。上清
のメタノールを蒸発させた後精製水を加え全量を５０ｍ
ｌとした。この抽出液を４℃に保存した。保存中に生じ
た沈澱物を除いた後に、低分子因子粗抽出液を得た。当
該抽出液は低分子因子の精製出発材料に利用した。 【００１６】低分子因子を抽出した後の残渣１００ｇに
リン酸緩衝生理食塩水（１０ｍＭリン酸ナトリウム ｐ
Ｈ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ）５００ｍｌを加え４
℃で一晩攪拌抽出した。４℃で遠心分離（１０，０００
ｒｐｍで３０分）した上清を高分子因子抽出液として利
用した。当該抽出液は小分けにし−２０℃で保存した。 【００１７】 【実施例２：肝細胞増殖活性を示す因子の分離同定】ウ
シ小腸上皮組織由来の肝細胞活性を示す低分子因子の分
離・同定には、ラット初代培養肝細胞系を用いて、高分
子因子抽出液（１％）及びインスリン（１０μｇ／ｍ
ｌ）、又は上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）（２０ｎｇ／ｍ
ｌ）及びインスリン（１０-7Ｍ）、の存在下で、精製途
中のウシ小腸上皮組織粗抽出液の画分を上記培養系に加
え、〔3Ｈ〕−ＴｄＲのラット肝細胞核内ＤＮＡへの取
込み量をアッセイ系として用いた。 【００１８】ウシ小腸上皮粘膜組織抽出液１０ｍｌをＳ
ｅｐｈａｃｒｙｌ Ｓ１００カラム（５×２８ｃｍ、Ｐ
ｈａｒｍａｃｉａ）で分画し、１５ｍｌごとの画分を上
記アッセイ系に加え〔3Ｈ〕−ＴｄＲの取込み量を測定
した。なお、上記カラムは精製水で平衡化し、３ｍｌ／
分の流速で展開した。検出は紫外吸光度（２８０ｎｍ）
によった。 【００１９】Ｓｅｐｈａｃｒｙｌ Ｓ１００ゲル濾過の
活性画分を集め、ロータリーエバポレーターを用いて６
０℃で１０〜２０倍に濃縮した。この濃縮液２ｍｌをＣ
ａｐｃｅｌ Ｐａｃ Ｃ１８逆相カラム（２×２５ｃ
ｍ、５μｍ粒子径、資生堂）に負荷した。溶出はアイソ
クラティック法で行い、緩衝液は３％アセトニトリルを
含む２０ｍＭトリス塩酸（ｐＨ７．４）溶液を用いた。
流速は４ｍｌ／分、検出は紫外吸光度（２２０ｎｍ）に
よった。 【００２０】しかしながら良い分離結果が得られなかっ
たため、各画分に含まれる活性成分のアミノ基に、疎水
性基のフェニルイソチオシアネート（ｐｈｅｎｙｌｉｓ
ｏｔｈｉｏｃｙａｎａｔｅ、ＰＩＴＣ）を結合させＰＴ
Ｃ誘導体を作製し、逆相ＨＰＬＣカラムに吸着しやすく
した。すなわち、上記活性画分１ｍｌに対し、エタノー
ル７ｍｌ、トリエチルアミン１ｍｌ、ＰＩＴＣ １ｍｌ
を加え、室温で３０分反応させ、遠心濃縮機で乾燥し
た。これを、０．５ｍｌのメタノールに溶解し１．５ｍ
ｌの精製水を加え希釈した。 【００２１】ついで上記希釈液を０．４５μｍの濾過膜
で濾過した後、当該濾液を４０℃に設定したカラムオー
ブン中に設置したＣ１８逆相カラム（２×２５ｃｍ、Ｈ
ｉｂａｒ Ｃ１８、ＲＴ２５０−２０、Ｃｉｃａ−Ｍｅ
ｒｃｋ、関東化学株式会社）に負荷した。カラムに吸着
した成分を、Ａ液（３％アセトニトリル、１７ｍＭ酢酸
ナトリウム（ｐＨ５．４））及びＢ液（９０％アセトニ
トリル、１７ｍＭ酢酸ナトリウム（ｐＨ５．４））を混
合した溶出液でアセトニトリルの濃度勾配を作り、溶出
した。 【００２２】ＰＴＣ誘導体作製の前に、活性を測定した
際に、活性を認めた画分のみに存在する成分がＰＴＣ誘
導体として検出できたので、ＬＣ−ＭＡＳＳによりこの
成分の分子量を測定した。その結果、ＰＩＴＣが結合す
る以前の分子量は６ｌであることが判明した。更にＰＴ
Ｃ誘導体となった成分を分取し、これをＮＭＲで構造解
析したところ、ＮＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨの化学構造を持つ
物質であることが明らかとなった。 【００２３】この物質はエタノールアミンであるため、
市販のエタノールアミンを上記ラット初代培養肝細胞系
に加え〔3Ｈ〕−ＴｄＲの取込み活性を測定した。その
結果、高分子因子抽出液もしくはＥＧＦの存在下でウシ
小腸粘膜上皮粗抽出物から得られた低分子活性成分が示
す同様の相乗的な活性促進効果を示した（図１）。この
結果、小腸上皮粘膜組織抽出液中の活性はエタノールア
ミンによるものであることが明らかとなった。更に、ホ
スホエタノールアミンについても同様に、〔3Ｈ〕−Ｔ
ｄＲの取込み活性を測定した（図１）。 【００２４】 【実施例３：肝再生実験】ラットＳＤ雄 ６−８週令
（２００ｇ−２５０ｇ）をすべての実験に用いた。ラッ
トは通常のえさ、水を与え飼育した。７０％肝切除は、
方形葉・内側左葉（ｍｅｄｉａｎ ｌｏｂｅ）及び外側
左葉（ｌｅｆｔ ｌａｔｅｒａｌ ｌｏｂｅ）の切除に
よった。 【００２５】肝再生実験は、以下に述べる方法で行っ
た。陰性コントロールとして、生理食塩液１ｍｌ／ラッ
ト、対照薬としてグリチルリチン（ＳＮＭＣ）２ｍｇ／
ラット、被験試験として和光特級エタノールアミンを塩
酸でｐＨ６．８４に調整し生理食塩液で希釈して１００
ｍＭエタノールアミンＨＣｌ（ＥＡ−ＨＣｌ）としたも
の１ｍｌ／ラット及びウシ小腸上皮粘膜粗抽出液１ｍｌ
／ラットを使用した。 【００２６】投与して２２時間後ＢｒｄＵ（５−ブロモ
デオキシウリジン）１０ｍｇ／ｍｌ（Ｓｉｇｍａ）、５
−フルオロ−２′−デオキシウリジン１ｍｇ／ｍｌ（Ｓ
ｉｇｍａ）混合液をラットあたり２．５ｍｌ腹腔に注射
し、２時間後開腹して肝臓を取り出し、１００％メタノ
ールで一晩固定した。エタノールで脱水後、キシレンで
脱アルコールし、５８℃でパラフィンに包埋した。４μ
ｍにパラフィン切片を作りプレパラートにつけ以下のよ
うに免疫組織化学を行った。 【００２７】通常の方法で脱パラフィンを行い、内因性
のパーオキシダーゼをブロックするために０．３％Ｈ2
Ｏ2（メタノール中）で３０分（室温）処理し、Ｈ2Ｏで
２回、各３分洗浄した。次に２Ｎ ＨＣｌで３０分（室
温）処理し、０．１Ｎ Ｎａ2Ｂ4Ｏ7で中和し（３分）
ＰＢＳで３回、各３分洗った。そしてこれ以後の反応
は、セルプロリフェレーションキット（Ｃｅｌｌ ｐｒ
ｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎＫｉｔ；Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｒ
ＰＮ２０）（ＧＲＡＴＺＮＥＲ，Ｈ．Ｇ．ｅｔａｌ，Ｅ
ｘｐ．Ｃｅｌｌ．Ｒｅｓ．，９５，ｐｐ．８８−９４，
１９７５．、ＧＲＡＴＺＮＥＲ，Ｈ．Ｇ．，Ｓｃｉｅｎ
ｃｅ，２１８，ｐｐ．４７４−４７５，１９８２．）を
用いて行った。まずＢｒｄＵと室温で１時間反応させ、
ＰＢＳで３回各３分洗浄した。次に、パーオキシダー
ゼ、抗マウスＩｇＧ２ａと室温で３０分反応させ、ＰＢ
Ｓで３回、各３分洗浄した。最後に、ＤＡＢ（３，３′
−ジアミノベンジジン）５００ｍｇ／１Ｌリン酸バッフ
ァーで５分（室温）反応させた。その後、蒸留水で２
回、各３分洗い脱水封入した。 【００２８】ＢｒｄＵを取り込んだ細胞は茶色〜黒に核
が染まる。結果の集計は、総細胞数が４，０００個以上
になるように写真撮影を行い、ＢｒｄＵを取り込んだ核
数／総細胞数×１００（ラベリングインデックス
（％））を求めた。尾状葉と右葉について同時に免疫組
織化学をおこなった。結果はほぼ同じであった。しかし
右葉ではときどき尾状葉よりも低い値を示すことがあっ
たので今回は尾状葉の結果を示した。結果を下記表１及
び表２に示す。また、参考として、正常ラットにエタノ
ールアミンを投与した場合のラベリングインデックスを
下記表３に示す。 【００２９】 【表１】 【００３０】 【表２】【００３１】 【表３】 【００３２】 【実施例４：ＧＯＴ・ＧＰＴ試験】四塩化炭素肝障害マ
ウスを用い、血清トランスアミナーゼ（ＧＯＴ・ＧＰ
Ｔ）の低下を指標に、エタノールアミン（肝細胞増殖因
子）の肝障害修復効果の検討を行った。 【００３３】（１）使用動物 ｄｄＹ系雄マウスを５週令で購入し、予備飼育を３日間
行い、健康状態を確認後、使用した。 （２）群分け 購入した全ラットの体重を測定して体重により層別化
し、各層から各群の平均体重がほぼ等しくなるように動
物を抽出し、１群を１０匹として群を構成した。群構成
は、投与開始日の投与前に実施した。 （３）四塩化炭素及びエタノールアミンの調整 ・四塩化炭素 四塩化炭素（和光純薬）の５ｍｌをガラスバイアルに取
り、パナセート８００（日本油脂）を４５ｍｌ加え、１
０％（ｖ／ｖ）溶液を調整した。 ・エタノールアミン 腹腔投与：エタノールアミン４２μｌを生理食塩水に溶
解し、塩酸でｐＨ７とした後、全量を５０ｍｌとした。
この溶液１０ｍｌを生理食塩水２０ｍｌで希釈した。 経口投与：エタノールアミン２．０ｍｌを生理食塩水に
溶解し、塩酸でｐＨ７とした後、全量を５０ｍｌとし
た。この溶液２ｍｌを生理食塩水２８ｍｌで希釈した。 【００３４】（４）投与方法および投与量 １群の動物数は１０匹とした。四塩化炭素投与２４時間
前より水のみを与え、絶食させた、１ｍｌ／ｋｇ用量の
１０％四塩化炭素／パナセート溶液を腹腔内投与した。
四塩化炭素投与２４時間後に被験物質であるエタノール
アミンおよび対照物である生理食塩水を投与した。腹腔
投与の場合は一回目のエタノールアミン投与から１２時
間後に再度投与し、その６時間後に採血した。経口投与
の場合はエタノールアミン投与は一回のみとし、その２
４時間後に採血した。エタノールアミンの腹腔内投与群
では、エタノールアミン換算で２．８ｍｇ／ｋｇの用量
と対照群を設定した。経口投与群ではエタノールアミン
換算で１６の用量と対照群を設定した。以下に無処理対
照（Ｃｏｎｔｒｏｌ）、腹腔内投与及び経口投与の群構
成を、表４及び表５にそれぞれ示す。 【００３５】 【表４】 【００３６】 【表５】 【００３７】マウスはジエチルエーテル（和光純薬）で
麻酔をかけた後開腹し、１ｍｌディスポーザブルシリン
ジ（テルモ）により下腿腹大動脈より採血し、１．５ｍ
ｌエッペンドルフチューブに分注、５０００ｒｐｍ、１
０分の遠心分離操作により血清を得た。得られた血清中
の血清トランスアミナーゼ（ＧＯＴ・ＧＰＴ）の活性を
測定した。測定はＣｏｂａｓ Ｍｉｒａシステム（バク
スター）を用いて行った。 【００３８】（５）結果 得られた結果を図２及び図３に示す。これらの図から明
らかなように、エタノールアミン腹腔内投与群（２．８
ｍｇ／ｋｇ）及び経口投与群（１６ｍｇ／ｋｇ）におい
て、ＧＯＴ及びＧＰＴが、いずれも、有意に低下するこ
とが認められた。また、肝病理組織像のネクローシス部
分の面積が縮小する傾向が認められた。 【００３９】 【実施例５：急性毒性試薬】エタノールアミン・ＨＣｌ
を０．６ｇ／ｍｌの濃度に生理食塩水に溶解した。ｐＨ
は５Ｎ ＮａＯＨで７．０に調整した。これより低濃度
の溶液は生理食塩水で希釈し調整した。マウス（ＩＣ
Ｒ、雌、６週令、２９ｇ）に上記溶液を２４０μｌ腹腔
注射し生存率を求めた。１．２５ｇ／ｋｇ以下の用量で
投与したものは６日後も死亡することはなかった。結果
を下記表６に示す。 【００４０】 【表６】 【００４１】 【実施例６：健康ドリンク】実施例２で得た活性画分１
００ｇ、糖類１５０ｇ、蜂蜜１５ｇ、アスコルビン酸１
ｇ、クエン酸０．５ｇ、香料適量に水を加えて１ｋｇと
し、これを９５℃で２０分間殺菌し、１００ｍｌずつ無
菌的にビンに充填して、健康ドリンクを製造した。 【００４２】 【実施例７：ドリンク剤】 クエン酸 １００ｍｇ アスコルビン酸 １２０ｍｇ エタノールアミン １０ｍｇ 香料 適 量 タウリン ２００ｍｇ バリン １０ｍｇ イソロイシン ２０ｍｇ 液糖 ５ｇ 水 残 量 上記成分を配合し、１００ｍｌとする。 【００４３】 【実施例８：スティック状固形食品】エタノールアミン
１００ｇに蔗糖１５０ｇ、ラクトース２５０ｇを加えて
圧搾し、スティック状固形食品を製造した。 【００４４】 【実施例９：キャンディー】水アメ４９．００ｇ、オレ
ンジ香料１．００ｇ、エタノールアミン０．００４ｇ、
砂糖を加えて全量１００．００ｇとする成分を用い、常
法にしたがってキャンディーを製造した。 【００４５】 【発明の効果】本発明において使用するエタノールアミ
ンは、すぐれた肝機能改善作用を有するだけでなく、安
全性が高いために長期間の摂取が可能であり、そのうえ
それ自体を飲食品として使用したりあるいは飲食品に添
加して使用したりしても、飲食品の風味、品質、食感、
性状等を変化させたり劣化させたりすることがない。 【００４６】したがって本発明に係る飲食品は、肝疾患
患者、その予後の患者、肝手術後の患者等のための肝機
能改善飲食品として有用であることはもちろんのこと、
健常者であっても肝疾患の予防や保健のため、あるいは
アルコールを習慣的に摂取する人のための飲食品として
も非常に有用である。
有する食品及び／又は飲料に関する。 【０００２】 【従来の技術】アルコール摂取の増加、食生活の変化等
にともない、アルコール性肝炎、ウイルス性肝炎（Ａ
型、Ｂ型、Ｃ型）をはじめとする肝炎、慢性肝炎、脂肪
肝、肝硬変等の肝疾患は増加の一途を辿っている。ま
た、薬剤性肝炎や血清肝炎等も大きな社会問題としてク
ローズアップされてきている。そこで、これら肝疾患を
治療、改善、予防する目的で、各種の薬剤が報告されて
おり、例えば、２，２′−ジチオビスベンズイミダゾー
ル（特開平４−２０８２２３号）、メチレンジオキシア
ニリン誘導体（特開平４−１９３８２８号）等の化合物
が知られているが、本発明で使用するエタノールアミン
が有効であることは知られていない。 【０００３】 【発明が解決しようとする課題】このような重大な問題
を、肝機能の予防／改善という目的で、医薬品の投与と
いう方法で解決することはもちろん重要なことである
が、肝疾患には、治療に長期間を要したり、治療後も長
期間の予後ケアーが必要な疾患も多々あり、また、アル
コール性肝炎のようにゆっくりと病状が進行し長期間経
過後に本格的に発症するものもある。このような場合に
は、特に日常のケアーが重要であって、医薬品ももちろ
ん重要であるが、長期間投与という面からも、飲食品の
摂取という方法で対処することも必要である。 【０００４】 【課題を解決するための手段】本発明は、上記した必要
性からなされたものであって、肝機能の予防／改善性を
有する飲食品を開発する目的でなされたものである。 【０００５】上記目的を達成するために、ラットを用い
た肝再生実験、四塩化炭素肝障害マウスを用いた肝障害
修復試験、急性毒性試験等各種の試験を行った結果、エ
タノールアミン（モノエタノールアミン、２−アミノエ
タノールともいう）、ホスホエタノールアミン及びホス
ホグリセロエタノールアミン又はそれらの塩からなる群
から選ばれたものが肝機能改善作用を有することを見出
した。さらに、エタノールアミンは、安全性が高く、長
期間摂取しても問題がないことから、エタノールアミン
を添加した飲食品は、肝機能改善作用を有すると考えら
れ、種々検討した結果、本発明を完成した。 【０００６】すなわち、本発明は、エタノールアミン、
ホスホエタノールアミン及びホスホグリセロエタノール
アミン又はそれらの塩からなる群から選ばれたものを含
有することを特徴とする肝機能改善飲食品を提供するも
のである。以下、本発明について詳述する。 【０００７】 【発明の実施の形態】本発明者らは、本発明において使
用する肝機能改善性を有する物質を得るために各方面か
ら検討の結果、ウシ小腸上皮粘膜組織抽出液に着目し、
肝細胞増殖促進活性を指標として種々分画してそれぞれ
の画分について検討してきたところ、ｉｎ ｖｉｔｒｏ
においては、高分子画分は単独で肝細胞増殖活性を示す
が、低分子画分は単独ではその活性が弱く、高分子画分
の存在下で初めて活性を示すことも見出し、さらに、ｉ
ｎ ｖｉｖｏにおける肝細胞増殖活性を検討したとこ
ろ、低分子画分は単独投与で優れた肝細胞増殖活性を示
すことが判明した。そして更に研究を進めたところ、そ
の低分子画分の活性本体がエタノールアミンであること
も見出した。更に、エタノールアミンの誘導体であるホ
スホエタノールアミン及びホスホグリセロエタノールア
ミンもエタノールアミンと同様の活性を有することを見
出した。ホスホエタノールアミン及びホスホグリセロエ
タノールアミンは、牛乳の非タンパク態窒素化合物中に
それぞれ６．２０％及び１．３９％含有されている（祐
川金次郎：乳タンパク質、酪農技術普及協会、１３９−
３５７、昭和４８年８月５日）。 【０００８】また、四塩化炭素肝障害マウスにエタノー
ルアミンを経口、腹腔内投与して、血清トランスアミナ
ーゼ（グルタミン酸−オギザロ酢酸トランスアミナーゼ
（ＧＯＴ）、グルタミン酸−ピルビン酸トランスアミナ
ーゼ（ＧＰＴ））の低下を指標にエタノールアミンの肝
障害修復効果を検討した結果、ＧＯＴ及びＧＰＴ値の有
意の低下を認めた。 【０００９】そして更に、四塩化炭素の長期投与による
慢性肝障害に対するエタノールアミンの修復効果につい
ても、肝臓の病理組織像の観察の結果、正常細胞領域が
広がる傾向が認められた。また、急性毒性試験の結果、
エタノールアミンの安全性も確認された。エタノールア
ミン、ホスホエタノールアミン或いはホスホグリセロエ
タノールアミン及びそれらの塩は、食品、飲料に添加し
ても、風味、食感、性状をいささかも変更するものでな
いことも確認した。 【００１０】すなわち、本発明者らは、エタノールアミ
ン、ホスホエタノールアミン或いはホスホグリセロエタ
ノールアミン及びそれらの塩を飲食品に添加することに
より肝機能改善作用を有する飲食品が得られることを見
出したのである。 【００１１】エタノールアミン、ホスホエタノールアミ
ン或いはホスホグリセロエタノールアミン及びそれらの
塩は、肝細胞増殖活性等肝機能改善作用を有し、かつ安
全性が高いので長期間摂取が可能であり、種々の栄養成
分、呈味成分、香味成分、着色成分等を加えて、固体状
（粉末、顆粒状その他）、ペースト状、液状ないし懸濁
状にして、通常の飲食品のほか、機能性食品、特定保健
用食品、健康食品、栄養食品として用いることができ
る。栄養成分としては、各種ビタミン、ミネラル類等が
使用され、呈味成分としては、Ｌ−グルタミン酸、イノ
ミン酸、クエン酸等が使用され、香味成分としては各種
フレーバーが、また着色成分としては食品用の各種着色
料が使用される。 【００１２】エタノールアミン、ホスホエタノールアミ
ン、ホスホグリセロエタノールアミン及びそれらの塩
は、安全性がきわめて高いので（１．２５ｇ／ｋｇとい
う大量の腹腔内投与でも、ラットは６日間死亡例が認め
られなかった）、その使用量については格別の限定はな
いが、一般に成人において、１０〜５，０００ｍｇ／
日、好ましくは５０〜２，０００ｍｇ／日使用するのが
よい。しかしながら、予防や保健を目的とする場合や服
用者の病状や健康状態によっては、上記よりも少量使用
してもよい。 【００１３】以下、本発明を実施例により詳細に説明す
る。 【００１４】 【実施例１：高分子因子及び低分子因子粗抽出液の調製
法】水洗したウシ小腸より上皮粘膜組織を、剃刀を用い
て筋肉層より剥離採取し、−８０℃で凍結保存した。 【００１５】凍結保存組織５００ｇあたり２Ｌのメタノ
ールを加え室温に放置し解凍した後、ミキサーでホモジ
ェナイズし、４℃で約８時間放置した。ブフナーロート
で濾過し抽出液を得た。更にロート上に残った残渣に１
Ｌのメタノールを加え、一晩放置後、同様にして抽出液
を採取し上記抽出液に加えた。抽出液中のメタノールを
蒸発させ抽出液を濃縮した。約５０ｍｌに濃縮した抽出
液に同量のメタノールを加え生じた沈澱を遠心分離
（３，０００ｒｐｍ、１０分）により取り除いた。上清
のメタノールを蒸発させた後精製水を加え全量を５０ｍ
ｌとした。この抽出液を４℃に保存した。保存中に生じ
た沈澱物を除いた後に、低分子因子粗抽出液を得た。当
該抽出液は低分子因子の精製出発材料に利用した。 【００１６】低分子因子を抽出した後の残渣１００ｇに
リン酸緩衝生理食塩水（１０ｍＭリン酸ナトリウム ｐ
Ｈ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ）５００ｍｌを加え４
℃で一晩攪拌抽出した。４℃で遠心分離（１０，０００
ｒｐｍで３０分）した上清を高分子因子抽出液として利
用した。当該抽出液は小分けにし−２０℃で保存した。 【００１７】 【実施例２：肝細胞増殖活性を示す因子の分離同定】ウ
シ小腸上皮組織由来の肝細胞活性を示す低分子因子の分
離・同定には、ラット初代培養肝細胞系を用いて、高分
子因子抽出液（１％）及びインスリン（１０μｇ／ｍ
ｌ）、又は上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）（２０ｎｇ／ｍ
ｌ）及びインスリン（１０-7Ｍ）、の存在下で、精製途
中のウシ小腸上皮組織粗抽出液の画分を上記培養系に加
え、〔3Ｈ〕−ＴｄＲのラット肝細胞核内ＤＮＡへの取
込み量をアッセイ系として用いた。 【００１８】ウシ小腸上皮粘膜組織抽出液１０ｍｌをＳ
ｅｐｈａｃｒｙｌ Ｓ１００カラム（５×２８ｃｍ、Ｐ
ｈａｒｍａｃｉａ）で分画し、１５ｍｌごとの画分を上
記アッセイ系に加え〔3Ｈ〕−ＴｄＲの取込み量を測定
した。なお、上記カラムは精製水で平衡化し、３ｍｌ／
分の流速で展開した。検出は紫外吸光度（２８０ｎｍ）
によった。 【００１９】Ｓｅｐｈａｃｒｙｌ Ｓ１００ゲル濾過の
活性画分を集め、ロータリーエバポレーターを用いて６
０℃で１０〜２０倍に濃縮した。この濃縮液２ｍｌをＣ
ａｐｃｅｌ Ｐａｃ Ｃ１８逆相カラム（２×２５ｃ
ｍ、５μｍ粒子径、資生堂）に負荷した。溶出はアイソ
クラティック法で行い、緩衝液は３％アセトニトリルを
含む２０ｍＭトリス塩酸（ｐＨ７．４）溶液を用いた。
流速は４ｍｌ／分、検出は紫外吸光度（２２０ｎｍ）に
よった。 【００２０】しかしながら良い分離結果が得られなかっ
たため、各画分に含まれる活性成分のアミノ基に、疎水
性基のフェニルイソチオシアネート（ｐｈｅｎｙｌｉｓ
ｏｔｈｉｏｃｙａｎａｔｅ、ＰＩＴＣ）を結合させＰＴ
Ｃ誘導体を作製し、逆相ＨＰＬＣカラムに吸着しやすく
した。すなわち、上記活性画分１ｍｌに対し、エタノー
ル７ｍｌ、トリエチルアミン１ｍｌ、ＰＩＴＣ １ｍｌ
を加え、室温で３０分反応させ、遠心濃縮機で乾燥し
た。これを、０．５ｍｌのメタノールに溶解し１．５ｍ
ｌの精製水を加え希釈した。 【００２１】ついで上記希釈液を０．４５μｍの濾過膜
で濾過した後、当該濾液を４０℃に設定したカラムオー
ブン中に設置したＣ１８逆相カラム（２×２５ｃｍ、Ｈ
ｉｂａｒ Ｃ１８、ＲＴ２５０−２０、Ｃｉｃａ−Ｍｅ
ｒｃｋ、関東化学株式会社）に負荷した。カラムに吸着
した成分を、Ａ液（３％アセトニトリル、１７ｍＭ酢酸
ナトリウム（ｐＨ５．４））及びＢ液（９０％アセトニ
トリル、１７ｍＭ酢酸ナトリウム（ｐＨ５．４））を混
合した溶出液でアセトニトリルの濃度勾配を作り、溶出
した。 【００２２】ＰＴＣ誘導体作製の前に、活性を測定した
際に、活性を認めた画分のみに存在する成分がＰＴＣ誘
導体として検出できたので、ＬＣ−ＭＡＳＳによりこの
成分の分子量を測定した。その結果、ＰＩＴＣが結合す
る以前の分子量は６ｌであることが判明した。更にＰＴ
Ｃ誘導体となった成分を分取し、これをＮＭＲで構造解
析したところ、ＮＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨの化学構造を持つ
物質であることが明らかとなった。 【００２３】この物質はエタノールアミンであるため、
市販のエタノールアミンを上記ラット初代培養肝細胞系
に加え〔3Ｈ〕−ＴｄＲの取込み活性を測定した。その
結果、高分子因子抽出液もしくはＥＧＦの存在下でウシ
小腸粘膜上皮粗抽出物から得られた低分子活性成分が示
す同様の相乗的な活性促進効果を示した（図１）。この
結果、小腸上皮粘膜組織抽出液中の活性はエタノールア
ミンによるものであることが明らかとなった。更に、ホ
スホエタノールアミンについても同様に、〔3Ｈ〕−Ｔ
ｄＲの取込み活性を測定した（図１）。 【００２４】 【実施例３：肝再生実験】ラットＳＤ雄 ６−８週令
（２００ｇ−２５０ｇ）をすべての実験に用いた。ラッ
トは通常のえさ、水を与え飼育した。７０％肝切除は、
方形葉・内側左葉（ｍｅｄｉａｎ ｌｏｂｅ）及び外側
左葉（ｌｅｆｔ ｌａｔｅｒａｌ ｌｏｂｅ）の切除に
よった。 【００２５】肝再生実験は、以下に述べる方法で行っ
た。陰性コントロールとして、生理食塩液１ｍｌ／ラッ
ト、対照薬としてグリチルリチン（ＳＮＭＣ）２ｍｇ／
ラット、被験試験として和光特級エタノールアミンを塩
酸でｐＨ６．８４に調整し生理食塩液で希釈して１００
ｍＭエタノールアミンＨＣｌ（ＥＡ−ＨＣｌ）としたも
の１ｍｌ／ラット及びウシ小腸上皮粘膜粗抽出液１ｍｌ
／ラットを使用した。 【００２６】投与して２２時間後ＢｒｄＵ（５−ブロモ
デオキシウリジン）１０ｍｇ／ｍｌ（Ｓｉｇｍａ）、５
−フルオロ−２′−デオキシウリジン１ｍｇ／ｍｌ（Ｓ
ｉｇｍａ）混合液をラットあたり２．５ｍｌ腹腔に注射
し、２時間後開腹して肝臓を取り出し、１００％メタノ
ールで一晩固定した。エタノールで脱水後、キシレンで
脱アルコールし、５８℃でパラフィンに包埋した。４μ
ｍにパラフィン切片を作りプレパラートにつけ以下のよ
うに免疫組織化学を行った。 【００２７】通常の方法で脱パラフィンを行い、内因性
のパーオキシダーゼをブロックするために０．３％Ｈ2
Ｏ2（メタノール中）で３０分（室温）処理し、Ｈ2Ｏで
２回、各３分洗浄した。次に２Ｎ ＨＣｌで３０分（室
温）処理し、０．１Ｎ Ｎａ2Ｂ4Ｏ7で中和し（３分）
ＰＢＳで３回、各３分洗った。そしてこれ以後の反応
は、セルプロリフェレーションキット（Ｃｅｌｌ ｐｒ
ｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎＫｉｔ；Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｒ
ＰＮ２０）（ＧＲＡＴＺＮＥＲ，Ｈ．Ｇ．ｅｔａｌ，Ｅ
ｘｐ．Ｃｅｌｌ．Ｒｅｓ．，９５，ｐｐ．８８−９４，
１９７５．、ＧＲＡＴＺＮＥＲ，Ｈ．Ｇ．，Ｓｃｉｅｎ
ｃｅ，２１８，ｐｐ．４７４−４７５，１９８２．）を
用いて行った。まずＢｒｄＵと室温で１時間反応させ、
ＰＢＳで３回各３分洗浄した。次に、パーオキシダー
ゼ、抗マウスＩｇＧ２ａと室温で３０分反応させ、ＰＢ
Ｓで３回、各３分洗浄した。最後に、ＤＡＢ（３，３′
−ジアミノベンジジン）５００ｍｇ／１Ｌリン酸バッフ
ァーで５分（室温）反応させた。その後、蒸留水で２
回、各３分洗い脱水封入した。 【００２８】ＢｒｄＵを取り込んだ細胞は茶色〜黒に核
が染まる。結果の集計は、総細胞数が４，０００個以上
になるように写真撮影を行い、ＢｒｄＵを取り込んだ核
数／総細胞数×１００（ラベリングインデックス
（％））を求めた。尾状葉と右葉について同時に免疫組
織化学をおこなった。結果はほぼ同じであった。しかし
右葉ではときどき尾状葉よりも低い値を示すことがあっ
たので今回は尾状葉の結果を示した。結果を下記表１及
び表２に示す。また、参考として、正常ラットにエタノ
ールアミンを投与した場合のラベリングインデックスを
下記表３に示す。 【００２９】 【表１】 【００３０】 【表２】【００３１】 【表３】 【００３２】 【実施例４：ＧＯＴ・ＧＰＴ試験】四塩化炭素肝障害マ
ウスを用い、血清トランスアミナーゼ（ＧＯＴ・ＧＰ
Ｔ）の低下を指標に、エタノールアミン（肝細胞増殖因
子）の肝障害修復効果の検討を行った。 【００３３】（１）使用動物 ｄｄＹ系雄マウスを５週令で購入し、予備飼育を３日間
行い、健康状態を確認後、使用した。 （２）群分け 購入した全ラットの体重を測定して体重により層別化
し、各層から各群の平均体重がほぼ等しくなるように動
物を抽出し、１群を１０匹として群を構成した。群構成
は、投与開始日の投与前に実施した。 （３）四塩化炭素及びエタノールアミンの調整 ・四塩化炭素 四塩化炭素（和光純薬）の５ｍｌをガラスバイアルに取
り、パナセート８００（日本油脂）を４５ｍｌ加え、１
０％（ｖ／ｖ）溶液を調整した。 ・エタノールアミン 腹腔投与：エタノールアミン４２μｌを生理食塩水に溶
解し、塩酸でｐＨ７とした後、全量を５０ｍｌとした。
この溶液１０ｍｌを生理食塩水２０ｍｌで希釈した。 経口投与：エタノールアミン２．０ｍｌを生理食塩水に
溶解し、塩酸でｐＨ７とした後、全量を５０ｍｌとし
た。この溶液２ｍｌを生理食塩水２８ｍｌで希釈した。 【００３４】（４）投与方法および投与量 １群の動物数は１０匹とした。四塩化炭素投与２４時間
前より水のみを与え、絶食させた、１ｍｌ／ｋｇ用量の
１０％四塩化炭素／パナセート溶液を腹腔内投与した。
四塩化炭素投与２４時間後に被験物質であるエタノール
アミンおよび対照物である生理食塩水を投与した。腹腔
投与の場合は一回目のエタノールアミン投与から１２時
間後に再度投与し、その６時間後に採血した。経口投与
の場合はエタノールアミン投与は一回のみとし、その２
４時間後に採血した。エタノールアミンの腹腔内投与群
では、エタノールアミン換算で２．８ｍｇ／ｋｇの用量
と対照群を設定した。経口投与群ではエタノールアミン
換算で１６の用量と対照群を設定した。以下に無処理対
照（Ｃｏｎｔｒｏｌ）、腹腔内投与及び経口投与の群構
成を、表４及び表５にそれぞれ示す。 【００３５】 【表４】 【００３６】 【表５】 【００３７】マウスはジエチルエーテル（和光純薬）で
麻酔をかけた後開腹し、１ｍｌディスポーザブルシリン
ジ（テルモ）により下腿腹大動脈より採血し、１．５ｍ
ｌエッペンドルフチューブに分注、５０００ｒｐｍ、１
０分の遠心分離操作により血清を得た。得られた血清中
の血清トランスアミナーゼ（ＧＯＴ・ＧＰＴ）の活性を
測定した。測定はＣｏｂａｓ Ｍｉｒａシステム（バク
スター）を用いて行った。 【００３８】（５）結果 得られた結果を図２及び図３に示す。これらの図から明
らかなように、エタノールアミン腹腔内投与群（２．８
ｍｇ／ｋｇ）及び経口投与群（１６ｍｇ／ｋｇ）におい
て、ＧＯＴ及びＧＰＴが、いずれも、有意に低下するこ
とが認められた。また、肝病理組織像のネクローシス部
分の面積が縮小する傾向が認められた。 【００３９】 【実施例５：急性毒性試薬】エタノールアミン・ＨＣｌ
を０．６ｇ／ｍｌの濃度に生理食塩水に溶解した。ｐＨ
は５Ｎ ＮａＯＨで７．０に調整した。これより低濃度
の溶液は生理食塩水で希釈し調整した。マウス（ＩＣ
Ｒ、雌、６週令、２９ｇ）に上記溶液を２４０μｌ腹腔
注射し生存率を求めた。１．２５ｇ／ｋｇ以下の用量で
投与したものは６日後も死亡することはなかった。結果
を下記表６に示す。 【００４０】 【表６】 【００４１】 【実施例６：健康ドリンク】実施例２で得た活性画分１
００ｇ、糖類１５０ｇ、蜂蜜１５ｇ、アスコルビン酸１
ｇ、クエン酸０．５ｇ、香料適量に水を加えて１ｋｇと
し、これを９５℃で２０分間殺菌し、１００ｍｌずつ無
菌的にビンに充填して、健康ドリンクを製造した。 【００４２】 【実施例７：ドリンク剤】 クエン酸 １００ｍｇ アスコルビン酸 １２０ｍｇ エタノールアミン １０ｍｇ 香料 適 量 タウリン ２００ｍｇ バリン １０ｍｇ イソロイシン ２０ｍｇ 液糖 ５ｇ 水 残 量 上記成分を配合し、１００ｍｌとする。 【００４３】 【実施例８：スティック状固形食品】エタノールアミン
１００ｇに蔗糖１５０ｇ、ラクトース２５０ｇを加えて
圧搾し、スティック状固形食品を製造した。 【００４４】 【実施例９：キャンディー】水アメ４９．００ｇ、オレ
ンジ香料１．００ｇ、エタノールアミン０．００４ｇ、
砂糖を加えて全量１００．００ｇとする成分を用い、常
法にしたがってキャンディーを製造した。 【００４５】 【発明の効果】本発明において使用するエタノールアミ
ンは、すぐれた肝機能改善作用を有するだけでなく、安
全性が高いために長期間の摂取が可能であり、そのうえ
それ自体を飲食品として使用したりあるいは飲食品に添
加して使用したりしても、飲食品の風味、品質、食感、
性状等を変化させたり劣化させたりすることがない。 【００４６】したがって本発明に係る飲食品は、肝疾患
患者、その予後の患者、肝手術後の患者等のための肝機
能改善飲食品として有用であることはもちろんのこと、
健常者であっても肝疾患の予防や保健のため、あるいは
アルコールを習慣的に摂取する人のための飲食品として
も非常に有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】エタノールアミン及びホスホエタノールアミン
の肝細胞増殖活性を〔3Ｈ〕−ＴｄＲ取込み量（ｃｐ
ｍ）で示す。 【図２】四塩化炭素肝障害マウスへのエタノールアミン
腹腔投与によるＧＯＴ・ＧＰＴ値の低下を示す。 【図３】四塩化炭素肝障害マウスへのエタノールアミン
経口投与によるＧＯＴ・ＧＰＴ値の低下を示す。
の肝細胞増殖活性を〔3Ｈ〕−ＴｄＲ取込み量（ｃｐ
ｍ）で示す。 【図２】四塩化炭素肝障害マウスへのエタノールアミン
腹腔投与によるＧＯＴ・ＧＰＴ値の低下を示す。 【図３】四塩化炭素肝障害マウスへのエタノールアミン
経口投与によるＧＯＴ・ＧＰＴ値の低下を示す。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 高橋 直躬
東京都世田谷区桜上水５−２−９
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
A23L 1/29 - 1/30
A61K 31/13
A61P 1/16
ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ)
ＪＳＴＰｌｕｓ（ＪＯＩＳ)
Claims (1)
- (57)【特許請求の範囲】 【請求項１】 エタノールアミン、ホスホエタノールア
ミン及びホスホグリセロエタノールアミン又はそれらの
塩からなる群から選ばれたものを含有することを特徴と
する肝機能改善飲食品。
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP06159996A JP3499365B2 (ja) | 1996-02-26 | 1996-02-26 | 肝機能改善飲食品 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP06159996A JP3499365B2 (ja) | 1996-02-26 | 1996-02-26 | 肝機能改善飲食品 |
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ID=13175794
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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Families Citing this family (2)
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|---|---|---|---|---|
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1996
- 1996-02-26 JP JP06159996A patent/JP3499365B2/ja not_active Expired - Fee Related
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