JP3492377B2 - 硬組織刺激剤 - Google Patents

硬組織刺激剤

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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、いわゆるオセオインテグレーション（osse
ointegration）と関連した硬組織の再生を刺激または促
進するための新規な技法に関し、例えば、その効果は硬
組織（特に骨組織）内への異種インプラントの移植にお
いて求められている。本発明はまた、本発明による新規
技法を用いてこのようなオセオインテグレーションを行
う方法に関する。さらに、本発明は、骨組織の欠損また
は骨組織の要求と関連した新たな骨の形成に関する。
発明の背景 硬組織（特に骨組織）内に固定することを目的とした
インプラントは歯科、整形外科、神経外科、形成外科お
よび再建手術などにおいて次第に使用されるようになっ
てきている。骨内にインプラントを長期にわたって固定
することはチタンを用いて行われており、将来もチタン
をベースとした材料がインプラントや補てつ物の最良の
材料として大いに使用されると予想される。
いわゆるオセオインテグレーションを扱うときの臨床
上の問題は、十分な骨固定（６〜９ヵ月を要するかもし
れない）が達成される前にはインプラントに圧力をかけ
られないということである。したがって、インプラント
に関連して骨形成を刺激することにより治癒過程を促進
することが臨床的に最も重要となる。また、例えばあご
の歯のない部分で骨吸収が生じたり、例えば外傷、腫
瘍、外科手術などにより骨組織が失われたりした欠損部
を橋架けするために骨を再生させる必要性もある。
発明の概要 本発明の主な目的は、硬組織の体積が増加するよう
に、硬組織の細胞（例えば骨細胞）の増殖を刺激するこ
とである。
本発明のもう一つの目的は、主に層板状の緻密な型の
骨組織を再生させるが、瘢痕組織の形成を最小限度に抑
える手段を提供することである。
本発明の更なる目的は、硬組織内のインプラントに関
連して、硬組織（例えば骨組織）の再生を刺激すること
ができる新規な作用剤を提供することである。
本発明の他の目的は、硬組織の再生を刺激しつつ硬組
織内への異種インプラントの移植に関連したオセオイン
テグレーションの改良方法を提供することである。
本発明の他の目的は、硬組織の再生を刺激する作用剤
により処理されたインプラントを提供することである。
これらおよび他の目的は以下の説明から明らかになる
だろうが、こうした目的のために、キトサンと、これに
固定された、ヘパリン、ヘパラン硫酸、コンドロイチン
硫酸およびデキストラン硫酸から選ばれる多糖と、の新
規な使用が本発明により提供される。この新規な使用は
硬組織の再生を刺激することができる作用剤の製造に関
係する。こうした硬組織再生の刺激は、例えば、骨組織
のような硬組織内のインプラントとの関連において提供
される。
多糖はいくつかの方法で、例えばイオン結合により、
共有結合（マルチポイント結合かエンドポイント結合の
いずれか）により、または溶液からのキトサンの沈殿と
関連したキトサンマトリックス内への機械的固定によ
り、キトサンマトリックスに固定することができる。イ
オン結合と共有結合が好ましい固定化形態である。
本発明による硬組織刺激剤はさまざまな物理的形態で
存在することができ、例えば膜、粉末、ゲル、ビーズま
たは溶液として存在し得る。インプラントを予定してい
る場合には、硬組織内に組み込まれるインプラントの部
分を浸漬して、インプラントに作用剤を塗布することが
できる。もちろん、作用剤を硬組織そのものに、例えば
骨組織にできた空洞に、供給することも可能である。
移植に適した材料はチタンであるが、他のインプラン
ト材料も同様に使用することができる。
キトサンはβ−Ｄ−グルコースアミン単位から構成さ
れた直鎖状の1,4−結合多糖である。キトサンは、特に
昆虫や甲殻類の外殻を形成するポリマーであるキチンの
Ｎ−脱アセチル化により製造される。商業的には、キチ
ンは水産物業界からの廃棄物であるカニとエビの殻から
回収されている。キチンのアルカリ処理を制御すること
により、さまざまな程度にＮ−アセチル化されたキトサ
ンが得られる。キチンを濃アルカリ（通常は水酸化ナト
リウム）で処理すると、Ｎ−脱アセチル化が起こり、す
なわち、アセトアミド基がアミノ基に変換されてキトサ
ンを生成する。
キトサンの有用性に影響を及ぼすキトサンの物理的性
質は、Ｎ−アセチル化度、分子量および均一性によって
決まる。キトサンは生物分解性であって、消化系のキチ
ナーゼによっても、体液中のリゾチームや他の酵素によ
っても分解される。
本発明の使用に関連して、キトサンは多くても約90
％、好ましくは多くても約50％のＮ−アセチル化度をも
つことが有利である。特に、Ｎ−アセチル化度は約25％
より低いことが好適である。
キトサンマトリックスに固定するのに適した多糖はヘ
パリンまたはヘパラン硫酸である。アミノ基を含むマト
リックスにヘパリンを共有結合させる方法は米国特許第
4,613,665号に記載されている。
本発明はまた、例えばいわゆるオセオインテグレーシ
ョンとの関連において、硬組織の再生を刺激および／ま
たは促進する方法を提供する。この方法は、移植の前
に、キトサンとそれに固定されたヘパリン、ヘパラン硫
酸、コンドロイチン硫酸およびデキストラン硫酸から選
ばれる多糖から製造された作用剤を、刺激に適した量
で、インプラントおよび／または硬組織に適用すること
を特徴としている。オセオインテグレーションは種々の
非自己異種材料製のインプラントを硬組織（特に骨組
織）内に長期間固定するのに最も適した形態である。
この方法を実施するにあたって、作用剤は粉末、溶
液、ゲル、ビーズ、フィルムまたは膜の形で適用するこ
とができる。また、硬組織に組み込むべきインプラント
の部分を、適当な成分キトサンおよびそれに固定される
多糖の溶液中に浸漬することで作用剤を適用してもよ
い。
本発明はまた、硬組織（特に骨組織）内への組み込み
を意図したインプラントを包含する。こうしたインプラ
ントでは、インプラントの組み込まれる部分が、キトサ
ンとキトサンに固定されたヘパリン、ヘパラン硫酸、コ
ンドロイチン硫酸およびデキストラン硫酸から選ばれる
多糖とからなる、硬組織の再生を刺激する作用剤でコー
ティングされる。インプラントはチタンで構成されるこ
とが好ましい。
好適な実施態様の例 非限定的な例を用いて本発明を以下に例示することに
する。これらの例において、パーセントおよび部は特に
指定しないかぎり重量基準である。
例１ チタンねじのキトサン被覆 チタンねじをキトサン（１％w/v）の２％酢酸溶液に
浸漬し、この溶液中に15分間入れておいた。キトサンは
Sea Cure 313（Pronova Biopolymer,N−アセチル化度15
％）であった。次に、処理したチタンねじを70℃の加熱
キャビネットに入れて16時間乾燥させ、その後1M NaOH
で中和し、蒸留水で繰り返し洗い、再度加熱キャビネッ
トで乾燥させた。このねじを「ピールオープン（peel o
pen）」型のパッケージに入れてエチレンオキシドで滅
菌した。
例２ ヘパリンをイオン結合させたチタンねじ 例１にしたがってキトサンを被覆したねじを、蒸留水
500mL中にヘパリン（Pig Mucosa,Kabivitrum）125mgを
溶解した溶液に移し、ねじをその中に16時間入れてお
き、その後蒸留水で洗って室温で乾燥させた。このねじ
を「ピールオープン」型のパッケージに入れ、エチレン
オキシドで滅菌した。固定化されたヘパリンの量は約２
μg/cm2であった。
例３ ヘパリンを共有結合させたチタンねじ（エンドポイント
結合） ヘパリンを水（300mL）に溶解した。この溶液を氷水
中で０℃に冷し、低温に維持した。最初に亜硝酸ナトリ
ウム（NaNO2,10mg）を加えた。次に、この溶液に攪拌し
ながら酢酸（2mL）を加えた。反応混合物を０℃に２時
間維持し、透析し、凍結乾燥させた。収量は0.7gであっ
た。
例１にしたがってキトサンを被覆したねじを、蒸留水
500mL中に上記の亜硝酸分解ヘパリン125mgおよびNaCNBH
315mgを含む溶液に移し、pHを0.1M HClで3.9に調整し
た。この反応混合物を室温に約16時間維持した。次に、
ねじを蒸留水で洗って室温で乾燥させた。処理したねじ
を「ピールオープン」型のパッケージに入れ、エチレン
オキシドで滅菌した。固定化されたヘパリンの量は約1.
5μg/cm2であった。
例４ ヘパリンを共有結合させたチタンねじ（マルチポイント
結合） 過ヨウ素酸ナトリウムで酸化したヘパリンナトリウム
の溶液を次の方法で調製した。過ヨウ素酸ナトリウム
（NaIO4）1gを蒸留水200mLに溶解した。過ヨウ素酸ナト
リウムの溶液にヘパリンナトリウム10gを加え、暗室で
一夜攪拌した。得られた溶液を、グリセロール10mLを添
加して２時間攪拌した後に、水に対して透析した。水を
１時間ごとに交換した。これにより、過ヨウ素酸−酸化
ヘパリンを約19mg/mLの濃度で含む溶液が得られた。
例１にしたがってキトサンを被覆したねじを、蒸留水
500mL中に上記の過ヨウ素酸−酸化ヘパリン125mgおよび
NaCNBH315mgを含む溶液に移した。その後例３に記載し
たとおりに反応させた。
例５ キトサンフィルムの製造 キトサン（アセチル化度50％;Pronova）の塩酸塩5gを
蒸留水（0.5L,1％v/w）に溶解した。得られた溶液10mL
をペトリ皿に移し、蒸発させ、70℃の加熱キャビネット
に入れて24時間乾燥させてキトサンのフィルムを形成さ
せた。次に、得られたフィルムをリン酸ナトリウム緩衝
液,0.2M,pH9.0の添加により中和した。フィルムはペト
リ皿中の上記緩衝液に入れたままで室温に２〜４時間保
持し、その後水で3,4回洗い、乾燥させた。
例６ ヘパリンを共有結合させたフィルム（エンドポイント結
合） 例５にしたがって製造した中和キトサンフィルムに、
水0.5Lに溶解した、例３のようにして製造した亜硝酸分
解ヘパリン125mgおよびNaCl4.4gを含む溶液20mLを添加
した。この溶液に水素化シアノホウ素ナトリウム15mgを
加えた。この溶液のpHを0.5M塩酸または他の酸を用いて
3.9に調整した。キトサンフィルムを含む溶液を室温に1
4時間放置した後、フィルムを水で3,4回洗い、乾燥させ
た。
例７ ヘパリンを共有結合させたフィルム 例５にしたがって製造した中和キトサンフィルムに、
NaCl4.4gを含む水0.5Lに溶解したヘパリン125mgを含む
溶液を添加した。キトサンフィルムを含む溶液を室温に
14時間放置した後、フィルムを水で3,4回洗い、乾燥さ
せた。製造したフィルムは、本発明にしたがってオセオ
インテグレーションに使用するため、粉砕することがで
きる。
例８ 生物学的試験 実験動物として成熟ウサギを使用したが、ウサギに麻
酔をかけて無菌条件下で手術の準備をした。ウサギの膝
部分の毛を取り除いた。
膝関節において骨端軟骨領域の脛骨近位部分に対して
35〜40mmの長さを有する遠位皮膚切開を行った。骨膜を
横に切り開き、無菌の緩衝塩溶液の連続供給により冷却
しながら、3.5mmのドリルを使って低回転速度で、緻密
な脚から骨髄腔までの穴をあけた。次に、六角形の頭部
をもつ長さ4mmのチタンねじを近位に、6mmの別のチタン
ねじを遠位に入れた（両方のねじの直径は3.5mm）。関
節面と皮膚の傷を一本の糸を用いて縫い合わせた。この
実験では、例１〜３にしたがって処理したチタンねじに
加えて未処理のチタンねじも使用した。
４週間および12週間後にそれぞれ、ウサギに再度麻酔
をかけた。膝領域の毛を切り取り、膝関節から遠位に脛
骨の方へ皮膚を切開した。解剖してねじを確認し、近位
ねじの脱ねじモーメント（dethreading moment）を測定
した。遠位ねじは、骨内に存在するインプラントに関す
る光学顕微鏡検査のために調製した。
例９ ヘパリン被覆を有するまたは有しないチタン粉末 チタン粉末のキトサン被覆は本質的に例１に記載した
とおりに行い、固定化は例３に記載したとおりに行っ
た。
それぞれの後脚の腓骨を露出させ、その筋組織を中幹
上で約10mmの長さに沿ってはぎ取った。露出した腓骨の
6mm部分を切除し（骨とその骨膜の両方）、骨端間の欠
損部にチタン粉末を充填した。欠損部を橋架けし、かつ
その領域に肉芽組織が侵入するのを防ぐために、PTFE製
の膜フィルターを巻きつけた。一方の側にヘパリン被覆
チタン粉末を、他方の側に非被覆チタン粉末を配置し
た。その後傷を縫い合わせた。ラットは２回目の検査に
先立って３週間無制限に運動させ、その後犠牲にした。
それぞれの側の腓骨の欠損部を検査したところ、両方の
欠損部を橋架けする格子状および層板状の骨が確認でき
た。しかしながら、最も広範囲の骨形成はヘパリン化チ
タン粉末の部位に沿って見られた。さらに、より層板
状、すなわち明確に組織化された骨がヘパリン化チタン
粉末に混じって検出された。
したがって、上記のようなヘパリン被膜チタン粉末
は、骨膜の不在下でさえも骨の新たな形成を刺激する。
例10 腓骨間隙架橋技術により評価した、イオン的にヘパリン
化したキトサン膜の骨形成活性 麻酔したラットのそれぞれの後脚の腓骨を露出させ、
その筋組織を中幹上で約10mmの長さに沿ってはぎ取っ
た。露出した腓骨の6mm部分を切除し（骨とその骨膜の
両方）、骨端間の欠損部にキトサンフィルムを巻きつけ
た。左側には例５のようにして製造したキトサン膜（ア
セチル化度15％）を、右側の腓骨欠損部には例７のよう
にして製造したキトサン膜（アセチル化度15％）を配置
した。
骨端間の6mmの間隙を橋架けする膜で作られたチュー
ブが潰れるのを防ぐために、小さな骨片を間隙に沿って
配置した。
３週間後の検査で、骨マトリックスと骨のより顕著な
形成が両動物において右側に、つまりヘパリン化キトサ
ンフィルムを使用した側に観察された。
例11 頭蓋冠における穴の骨形成により評価した、ヘパリン化
キトサン膜の骨形成活性 ある寸法を超えた欠損部が骨内に作られると、こうし
た欠損部はその欠損部を橋架けする繊維性瘢痕組織の膜
の形成を伴って治癒することがよく知られている。成熟
ラットでは、頭蓋冠における穴の上限寸法は8mmであ
り、8mm以上の直径の穴を骨組織で閉じることはできな
いだろう。
ラットにおいて、鼻前頭部から外後頭隆起までの傍正
中皮膚切開を行った。皮膚とその下の組織（両側にある
大部分の側頭筋を含む）を取り去った。特別に作製した
トレフィンを使って、頭蓋に8mmの穴を両側に開けた。
髓膜と脳に損傷を与えないように細心の注意を払った。
右側には、例９のようにして製造した、ヘパリンをイ
オン結合させたキトサン膜を硬膜上に置き、そのキトサ
ン膜上に複数の骨片を置き、さらに頭蓋上に同一の膜を
置いた。その後、左側に、例５のとおりに製造した非ヘ
パリン化キトサン膜を、骨片を間隔をおいて配置すると
ともに、右側と同様に配置した。その後、帽状腱膜およ
び皮膚を閉じた。
３週間後、ラットを麻酔し、頭蓋を検査した。より骨
状の、新しい骨組織が、左側と比べて右側の欠損部を覆
っていることが実証された。さらに、ヘパリン化キトサ
ン膜においては炎症反応があまり目立たなかった。
例12 デキストラン硫酸またはヘパリンまたはコンドロイチン
−４−硫酸を被覆したキトサンビーズの製造 キトサンの水溶液（２％w/v,アセチル化度18％）を、
トリポリリン酸塩緩衝液中に溶解したデキストラン硫酸
またはヘパリンまたはコンドロイチン−４−硫酸（0.1
％w/v）の溶液にシリンジを使って滴下した。得られた
ビーズをガラスフィルター上に回収し、水（1L）で洗
い、30℃で一夜乾燥させた。
例13 頭蓋上の骨膜下沈着後の骨形成により評価したキトサン
ビーズの骨形成活性 頭蓋の骨膜下の骨形成活性について試験しようとする
化合物の位置づけは十分に確立された方法である。
例12に記載したように、キトサンとヘパリン、デキス
トラン硫酸を被覆したキトサン、およびコンドロイチン
−４−硫酸を被覆したキトサンから作製したビーズを成
熟ラットの前頭骨の骨膜下に配置した。この種のビーズ
１個を両側に配置し、３週間後に骨の形成を評価した。
キトサン−ヘパリンビーズは、前頭骨にある骨状の骨
組織の形成により明らかなように、骨形成性であった。
コンドロイチン硫酸被覆キトサンビーズおよびデキスト
ラン硫酸被覆キトサンビーズも骨形成活性を示した。炎
症細胞もさまざまな程度（通常は低い）に認められた。
これらの実験から、ある種の多糖と組み合わせたキトサ
ンは骨形成活性を示すことが明らかである。
本発明を増殖因子と組み合わせることにより、治癒の
質がより一層高まるであろう。ヨウ素125で標識したaFG
F（酸性繊維芽細胞増殖因子,Bachem California）を用
いたin vitro実験では、非ヘパリン化ねじと比べて、ヘ
パリン化ねじに対する増殖因子の著しく高い特異的結合
が示された。本発明はいかなる特定の理論によっても制
限されないが、ねじにキトサン−ヘパリンをコーティン
グすると、インプラントと周囲の骨との界面で内因性増
殖因子が富化されて、骨再生が刺激されるようである。
本発明は記載した実施態様に限定されるものではな
く、硬組織（特に骨組織）への組み込みを意図したイン
プラントのあらゆる形態に応用可能である。したがっ
て、本発明はあらゆる分野、例えば歯科、整形外科、神
経外科、形成外科および再建手術などにおいて使用可能
である。また、本発明は歯科用途に関して特に有用であ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 43/00 １０７ Ａ６１Ｐ 43/00 １０７ (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/727 A61K 31/737 A61K 31/722 A61L 27/00 A61P 19/08 A61P 43/00 ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ) ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)

Claims (23)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】硬組織の再生を刺激することができる作用
    剤を製造するための、キトサンと、それに固定された、
    ヘパリン、ヘパラン硫酸、コンドロイチン硫酸およびデ
    キストラン硫酸から選ばれる多糖の使用。
  2. 【請求項２】硬組織の再生が硬組織内のインプラントと
    の関連において刺激される、請求項１に記載の使用。
  3. 【請求項３】硬組織が骨組織である、請求項１または２
    に記載の使用。
  4. 【請求項４】多糖がイオン結合によってキトサンに固定
    される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
  5. 【請求項５】多糖が共有結合によってキトサンに固定さ
    れる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
  6. 【請求項６】多糖がヘパリンまたはヘパラン硫酸であ
    る、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用。
  7. 【請求項７】作用剤が粉末または溶液の形である、請求
    項１〜６のいずれか１項に記載の使用。
  8. 【請求項８】作用剤がゲルの形である、請求項１〜６の
    いずれか１項に記載の使用。
  9. 【請求項９】作用剤がビーズの形である、請求項１〜６
    のいずれか１項に記載の使用。
  10. 【請求項１０】キトサンが多くても約90％のＮ−アセチ
    ル化度を有する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の
    使用。
  11. 【請求項１１】キトサンが多くても約50％のＮ−アセチ
    ル化度を有する、請求項10に記載の使用。
  12. 【請求項１２】キトサンが約25％より低いＮ−アセチル
    化度を有する、請求項10または11に記載の使用。
  13. 【請求項１３】インプラントがチタンから構成される、
    請求項２〜12のいずれか１項に記載の使用。
  14. 【請求項１４】刺激有効量でインプラントおよび／また
    は硬組織に適用することを目的とする、キトサンと、そ
    れに固定された、ヘパリン、ヘパラン硫酸、コンドロイ
    チン硫酸およびデキストラン硫酸から選ばれる多糖とを
    含む、硬組織の再生を刺激および／または促進するため
    の作用剤。
  15. 【請求項１５】再生がオセオインテグレーション（osse
    ointegration）に関連している、請求項14に記載の作用
    剤。
  16. 【請求項１６】オセオインテグレーションが硬組織内の
    インプラントとの関連において行われる、請求項15に記
    載の作用剤。
  17. 【請求項１７】硬組織が骨組織である、請求項16記載の
    作用剤。
  18. 【請求項１８】作用剤が粉末の形で適用される、請求項
    14〜17のいずれか１項に記載の作用剤。
  19. 【請求項１９】作用剤がゲルの形で適用される、請求項
    14〜17のいずれか１項に記載の作用剤。
  20. 【請求項２０】多糖がヘパリンまたはヘパラン硫酸によ
    り構成される、請求項14〜19のいずれか１項に記載の作
    用剤。
  21. 【請求項２１】作用剤が、硬組織に組み込もうとするイ
    ンプラントの部分をキトサンと多糖の溶液中に浸漬する
    ことにより適用される、請求項15、16または20に記載の
    作用剤。
  22. 【請求項２２】インプラントの少なくとも組み込もうと
    する部分が、キトサンと、それに固定された、ヘパリ
    ン、ヘパラン硫酸、コンドロイチン硫酸およびデキスト
    ラン硫酸から選ばれる多糖とを含む、硬組織の再生を刺
    激する作用剤でコーティングされていることを特徴とす
    る、硬組織内への組み込みを意図したインプラント。
  23. 【請求項２３】チタンから構成されている、請求項22に
    記載のインプラント。
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