JP3477616B2 - 肝機能検査 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、肝機能を決定する
（すなわち、決定すべき患者における肝疾患の性質の同
定を可能とする）方法に関するものである。
（すなわち、決定すべき患者における肝疾患の性質の同
定を可能とする）方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】胆汁酸
の摂取及び胆汁の分泌は重要な肝機能であり、そして血
清胆汁酸の高められた濃度は、幾つかの実質性及び胆汁
分泌停止肝疾患において観察される。異なる肝疾患を持
つ患者における低減した血漿除去と肝機能不全との間の
良好な相間を伴う、血漿からの自然の［コールマン(Kor
man)ら，New Eng.J.Med.(1975)292,1205］及び放射能標
識された［ホーラック(Horak) ら，Gastroenterology(1
975)71,809］胆汁酸の迅速な除去が示された。ピー．エ
イチ．エクダール(P.H.Ekdahl)ら，［Atomlight(1966),
No.56,1-5Coden,ATLGA4,XP002063328 ］には、コール酸
を結合させる能力が均質化されたヒト肝試料を使用して
評価される、肝機能検査におけるＣ14で標識されたコー
ル酸の使用が開示されている。しかしながら、前記方法
は全て、煩雑な手順を伴い、且つ後者の二つの場合に
は、放射性化合物が必要である。
の摂取及び胆汁の分泌は重要な肝機能であり、そして血
清胆汁酸の高められた濃度は、幾つかの実質性及び胆汁
分泌停止肝疾患において観察される。異なる肝疾患を持
つ患者における低減した血漿除去と肝機能不全との間の
良好な相間を伴う、血漿からの自然の［コールマン(Kor
man)ら，New Eng.J.Med.(1975)292,1205］及び放射能標
識された［ホーラック(Horak) ら，Gastroenterology(1
975)71,809］胆汁酸の迅速な除去が示された。ピー．エ
イチ．エクダール(P.H.Ekdahl)ら，［Atomlight(1966),
No.56,1-5Coden,ATLGA4,XP002063328 ］には、コール酸
を結合させる能力が均質化されたヒト肝試料を使用して
評価される、肝機能検査におけるＣ14で標識されたコー
ル酸の使用が開示されている。しかしながら、前記方法
は全て、煩雑な手順を伴い、且つ後者の二つの場合に
は、放射性化合物が必要である。
【０００３】ジェイ．エム．クローフォード(J.M.Crawf
ord)ら，［Biochim.Bio phys.Acta,1991,1085(2),223-3
4 ］には、肝細胞移送及び胆汁排出におけるステロイド
環中のヒドロキシ基の影響を決定する際の蛍光ダンシル
化胆汁塩誘導体の使用が開示されている。
ord)ら，［Biochim.Bio phys.Acta,1991,1085(2),223-3
4 ］には、肝細胞移送及び胆汁排出におけるステロイド
環中のヒドロキシ基の影響を決定する際の蛍光ダンシル
化胆汁塩誘導体の使用が開示されている。
【０００４】US4848349 には、診断及び研究のための蛍
光標識された胆汁酸が開示されている。記載された用途
の一つは、経時的に血液を採取し、次いで血漿からの標
識された胆汁酸の放出速度を分析し、肝血液流の指標を
得ることを含む、肝血液流の間接測定のための用途であ
る。
光標識された胆汁酸が開示されている。記載された用途
の一つは、経時的に血液を採取し、次いで血漿からの標
識された胆汁酸の放出速度を分析し、肝血液流の指標を
得ることを含む、肝血液流の間接測定のための用途であ
る。
【０００５】US4264514 には、血清試料を、(a) 前記試
料中の結合した胆汁酸の一つに特異的な抗血清、及び
(b) 標識された又は付加された同一の結合した胆汁酸を
含む試薬と混合して、抗血清の抗体を前記試料中の特定
の結合した胆汁酸及び前記標識され結合した胆汁酸と結
合させ、抗体が結合した物質を抗体が結合しない物質か
ら分離し、次いで分離したフラクションの何れかにおい
て標識された誘導体の濃度を測定し、標準と比較するこ
とにより決定すべき試料中の特定の胆汁酸結合体の定量
を可能とすることによる、前記血清試料中の結合した胆
汁酸の濃度を決定するための分析法が開示されている。
前記結合した胆汁酸誘導体に標識又は付加物を付すため
に蛍光化学薬剤、放射性同位元素又は電子スピン−共鳴
化学薬剤を使用する可能性が開示されている。しかしな
がら、この手法は、前記試料中の決定すべき各々の結合
した胆汁酸に対して特異的な抗血清及び特定の標識され
結合した胆汁酸の両方を使用することを含むので、比較
的高価であり、且つ複雑である。
料中の結合した胆汁酸の一つに特異的な抗血清、及び
(b) 標識された又は付加された同一の結合した胆汁酸を
含む試薬と混合して、抗血清の抗体を前記試料中の特定
の結合した胆汁酸及び前記標識され結合した胆汁酸と結
合させ、抗体が結合した物質を抗体が結合しない物質か
ら分離し、次いで分離したフラクションの何れかにおい
て標識された誘導体の濃度を測定し、標準と比較するこ
とにより決定すべき試料中の特定の胆汁酸結合体の定量
を可能とすることによる、前記血清試料中の結合した胆
汁酸の濃度を決定するための分析法が開示されている。
前記結合した胆汁酸誘導体に標識又は付加物を付すため
に蛍光化学薬剤、放射性同位元素又は電子スピン−共鳴
化学薬剤を使用する可能性が開示されている。しかしな
がら、この手法は、前記試料中の決定すべき各々の結合
した胆汁酸に対して特異的な抗血清及び特定の標識され
結合した胆汁酸の両方を使用することを含むので、比較
的高価であり、且つ複雑である。
【０００６】シー．オー．ミルズ(C.O.Mills) ら，Bioc
himica et Biophysica Acta,1115(1991),151-156は、蛍
光胆汁塩、コーリル−リシルフルオレセイの研究に関す
るものであり、ここで、胆汁速度論及び肝抽出が、ラッ
トについて、生体中又は試験管中で研究されている。コ
ーリル−リシルフルオレセイの胆汁吐出及び肝抽出と自
然の胆汁酸コーリルグリシンの胆汁吐出及び肝抽出との
類似性は特記され、そして前記物質は、肝疾患を持つ患
者の血液採取により肝血液流の非侵襲評価を行い得るこ
とが示唆される。前記研究から、適切な胆汁酸は肝臓に
対する薬剤を標的とするが、しかし、その物理化学的な
性質を保持するために使用し得ることも示唆される。
himica et Biophysica Acta,1115(1991),151-156は、蛍
光胆汁塩、コーリル−リシルフルオレセイの研究に関す
るものであり、ここで、胆汁速度論及び肝抽出が、ラッ
トについて、生体中又は試験管中で研究されている。コ
ーリル−リシルフルオレセイの胆汁吐出及び肝抽出と自
然の胆汁酸コーリルグリシンの胆汁吐出及び肝抽出との
類似性は特記され、そして前記物質は、肝疾患を持つ患
者の血液採取により肝血液流の非侵襲評価を行い得るこ
とが示唆される。前記研究から、適切な胆汁酸は肝臓に
対する薬剤を標的とするが、しかし、その物理化学的な
性質を保持するために使用し得ることも示唆される。
【０００７】上記不具合を取り除く又は低減することが
できる、肝機能を決定する方法を提供することが本発明
の目的である。
できる、肝機能を決定する方法を提供することが本発明
の目的である。
【０００８】
【課題を解決するための手段及び発明の実施の形態】本
発明の方法に従って、 (i) 患者の肝臓を通過し、且つ前記患者に着色又は蛍光
胆汁酸誘導体の有効量を静脈を介して注入した後に所定
時間間隔で採取された一連の血液試料を処理加工する
（用いる）工程、及び (ii)(a) 前記胆汁酸誘導体を含む血漿を得るために前記
血液試料を処理加工し、 (b) 前記血漿中の前記胆汁酸誘導体の着色又は蛍光を測
定し、次いで (c) 工程(b) で得られた測定値から血漿放出曲線を作
り、且つ前記血漿放出曲線を、既知の肝機能を有する個
々人から得られた血漿放出曲線と比較して、前記患者の
肝機能の決定を行う ことにより、各試料について胆汁酸誘導体の前記着色又
は蛍光を評価する工程、 からなる患者の肝機能を決定する方法が提供される。
発明の方法に従って、 (i) 患者の肝臓を通過し、且つ前記患者に着色又は蛍光
胆汁酸誘導体の有効量を静脈を介して注入した後に所定
時間間隔で採取された一連の血液試料を処理加工する
（用いる）工程、及び (ii)(a) 前記胆汁酸誘導体を含む血漿を得るために前記
血液試料を処理加工し、 (b) 前記血漿中の前記胆汁酸誘導体の着色又は蛍光を測
定し、次いで (c) 工程(b) で得られた測定値から血漿放出曲線を作
り、且つ前記血漿放出曲線を、既知の肝機能を有する個
々人から得られた血漿放出曲線と比較して、前記患者の
肝機能の決定を行う ことにより、各試料について胆汁酸誘導体の前記着色又
は蛍光を評価する工程、 からなる患者の肝機能を決定する方法が提供される。
【０００９】本発明は、(i) 患者に着色又は蛍光胆汁酸
誘導体を含む診断試薬の有効量を静脈を介して注入する
工程、 (ii)工程(i) の後に所定時間間隔で前記患者の肝臓を通
過した血液試料を採取する工程、及び (iii) (a) 前記胆汁酸誘導体を含む血漿を得るために血
液試料を処理加工し、 (b) 前記血漿中の前記胆汁酸誘導体の着色又は蛍光を測
定し、次いで (c) 工程(iii) (b) で得られた測定値から血漿放出曲線
を作り、且つ前記血漿放出曲線を、既知の肝機能を有す
る個々人から得られた血漿放出曲線と比較して、前記患
者の肝機能の決定を行う ことにより、各試料について胆汁酸誘導体の前記着色又
は蛍光を評価する工程、 からなる方法により肝機能を決定するための診断試薬の
製造における着色又は蛍光胆汁酸誘導体の使用にも関す
るものである。
誘導体を含む診断試薬の有効量を静脈を介して注入する
工程、 (ii)工程(i) の後に所定時間間隔で前記患者の肝臓を通
過した血液試料を採取する工程、及び (iii) (a) 前記胆汁酸誘導体を含む血漿を得るために血
液試料を処理加工し、 (b) 前記血漿中の前記胆汁酸誘導体の着色又は蛍光を測
定し、次いで (c) 工程(iii) (b) で得られた測定値から血漿放出曲線
を作り、且つ前記血漿放出曲線を、既知の肝機能を有す
る個々人から得られた血漿放出曲線と比較して、前記患
者の肝機能の決定を行う ことにより、各試料について胆汁酸誘導体の前記着色又
は蛍光を評価する工程、 からなる方法により肝機能を決定するための診断試薬の
製造における着色又は蛍光胆汁酸誘導体の使用にも関す
るものである。
【００１０】前記蛍光胆汁酸誘導体は、好ましくは、ア
ンブロックト(unblocked) ３−ヒドロキシル置換基、ア
ンブロックト７−ヒドロキシル置換基及びアンブロック
ト１２−ヒドロキシル置換基又はこれらの何れかの組み
合わせを有するステロイド部分であって、且つアミド結
合により前記ステロイド部分の側鎖に結合されたアンブ
ロックトカルボキシル基を有するステロイド部分と、前
記アンブロックトカルボキシル基においてα−炭素原子
に結合した、肝臓を標的とすべき活性部分とを含む。
ンブロックト(unblocked) ３−ヒドロキシル置換基、ア
ンブロックト７−ヒドロキシル置換基及びアンブロック
ト１２−ヒドロキシル置換基又はこれらの何れかの組み
合わせを有するステロイド部分であって、且つアミド結
合により前記ステロイド部分の側鎖に結合されたアンブ
ロックトカルボキシル基を有するステロイド部分と、前
記アンブロックトカルボキシル基においてα−炭素原子
に結合した、肝臓を標的とすべき活性部分とを含む。
【００１１】好ましくは、前記化合物は一般式（Ｉ）：
【化３】
〔式中、Ａはα−ＯＨ基及びβ−ＯＨ基からなる群から
選択され、Ｂはα−Ｈ基及びβ−Ｈ基からなる群から選
択され、Ｃは−Ｈ基，α−ＯＨ基及びβ−ＯＨ基からな
る群から選択され、又はＢ及びＣは一緒になって二重結
合を形成し、Ｄは−Ｈ基，α−ＯＨ基及びβ−ＯＨ基か
らなる群から選択され、Ｅは−Ｈ基，α−ＯＨ基及びβ
−ＯＨ基からなる群から選択され、Ｌは結合部分を表わ
し、Ｊは前記着色又は蛍光部分を表わし、そしてｎは０
又は１である〕で表わされる。
選択され、Ｂはα−Ｈ基及びβ−Ｈ基からなる群から選
択され、Ｃは−Ｈ基，α−ＯＨ基及びβ−ＯＨ基からな
る群から選択され、又はＢ及びＣは一緒になって二重結
合を形成し、Ｄは−Ｈ基，α−ＯＨ基及びβ−ＯＨ基か
らなる群から選択され、Ｅは−Ｈ基，α−ＯＨ基及びβ
−ＯＨ基からなる群から選択され、Ｌは結合部分を表わ
し、Ｊは前記着色又は蛍光部分を表わし、そしてｎは０
又は１である〕で表わされる。
【００１２】好ましくは、Ｊはフルオレセイン、ローダ
ミン又は他の蛍光部分であるか又は上記の何れかを含
む。
ミン又は他の蛍光部分であるか又は上記の何れかを含
む。
【００１３】前記結合部分は、好ましくは、活性部分Ｊ
に結合したその端部でＮ−末端閉鎖され、且つＬは−
（ＣＨ2 ）n ＮＨ−基（式中、ｎは３又は４である）、
−（ＣＨ2 ）4 ＮＨ−（ＣＨ2 ）3 ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｎ
Ｈ−基、又は−（ＣＨ2 ）2 ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2 ＮＨ−
基であってよい。
に結合したその端部でＮ−末端閉鎖され、且つＬは−
（ＣＨ2 ）n ＮＨ−基（式中、ｎは３又は４である）、
−（ＣＨ2 ）4 ＮＨ−（ＣＨ2 ）3 ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｎ
Ｈ−基、又は−（ＣＨ2 ）2 ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2 ＮＨ−
基であってよい。
【００１４】或いは又、前記部分−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯ
Ｈ）−Ｌ−はＳ−アデノシルホモシステイン、Ｓ−アデ
ノシルメチオニン、Ｓ−アミノ−イマダゾール−４−カ
ルボキサミド、アスパラギン、カダベリン、シスタミ
ン、シトルリン、ジアミノピメリン酸、２，４−ジアミ
ノ酪酸、システアミン、グルタミン、３−ヒドロキシキ
ヌレニン、キヌレニン、プトレシン又はネガミシンから
誘導されてよい。或いは又、上記のものの代わりに酸性
アミノ酸を使用することもでき、この場合、活性部分Ｊ
は一つのアミノ基を有し、及び／又は疎水性である。
Ｈ）−Ｌ−はＳ−アデノシルホモシステイン、Ｓ−アデ
ノシルメチオニン、Ｓ−アミノ−イマダゾール−４−カ
ルボキサミド、アスパラギン、カダベリン、シスタミ
ン、シトルリン、ジアミノピメリン酸、２，４−ジアミ
ノ酪酸、システアミン、グルタミン、３−ヒドロキシキ
ヌレニン、キヌレニン、プトレシン又はネガミシンから
誘導されてよい。或いは又、上記のものの代わりに酸性
アミノ酸を使用することもでき、この場合、活性部分Ｊ
は一つのアミノ基を有し、及び／又は疎水性である。
【００１５】好ましくは、前記胆汁酸誘導体の前記ステ
ロイド部分は、コール酸、ケノデオキシコール酸、デオ
キシコール酸、ヒオデオキシコール酸、ヒオコール酸、
α−，β−又はω−ムリコール酸、ノル−胆汁酸、リト
コール酸、３β−ヒドロキシコーレノン酸、ウルソデオ
キシコール酸及びアロコール酸（５α−コーラン−２４
−オイック−酸）、又は同種のものをベースとする。
ロイド部分は、コール酸、ケノデオキシコール酸、デオ
キシコール酸、ヒオデオキシコール酸、ヒオコール酸、
α−，β−又はω−ムリコール酸、ノル−胆汁酸、リト
コール酸、３β−ヒドロキシコーレノン酸、ウルソデオ
キシコール酸及びアロコール酸（５α−コーラン−２４
−オイック−酸）、又は同種のものをベースとする。
【００１６】最も好ましくは、前記蛍光胆汁酸誘導体は
次式：
次式：
【化４】
〔式中、リシル基及びフルオレセイン基は、チオアミド
部分−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−により結合されている〕で表わさ
れるコーリル−リシル−フルオレセイン（ＣＬＦ）であ
る。この化合物は、”ＣＬＦ”として既に簡単に言及さ
れ、そして後記本文中で使用される”ＣＬＦ”は、この
ように考えるべきである。
部分−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−により結合されている〕で表わさ
れるコーリル−リシル−フルオレセイン（ＣＬＦ）であ
る。この化合物は、”ＣＬＦ”として既に簡単に言及さ
れ、そして後記本文中で使用される”ＣＬＦ”は、この
ように考えるべきである。
【００１７】動物モデルにおいて、胆汁酸のリシル−フ
ルオレセイン同族体は、肝摂取［サラスワット(Saraswa
t)ら，Cut(1995)36(Suppl.1),A18］を含む幾つかの物理
的及び生理学的性質を示し、これは自然の胆汁酸の物理
的及び生理学的性質に非常に類似している。
ルオレセイン同族体は、肝摂取［サラスワット(Saraswa
t)ら，Cut(1995)36(Suppl.1),A18］を含む幾つかの物理
的及び生理学的性質を示し、これは自然の胆汁酸の物理
的及び生理学的性質に非常に類似している。
【００１８】前記方法の工程(a) は、前記試料の遠心分
離により行われてよい。
離により行われてよい。
【００１９】好ましくは、蛍光胆汁酸誘導体のために、
工程(a) は更に、例えば、タンパク質を沈殿させるため
に前記血漿にメタノールを添加することによる、遠心分
離前の前記血漿からの血液タンパク質の分離を含む。血
液タンパク質を分離しない場合には、前記血漿は前記蛍
光胆汁酸誘導体及び消光蛍光と複合化し得、その結果、
不自然に低く且つ変動し得る蛍光測定値を与える。
工程(a) は更に、例えば、タンパク質を沈殿させるため
に前記血漿にメタノールを添加することによる、遠心分
離前の前記血漿からの血液タンパク質の分離を含む。血
液タンパク質を分離しない場合には、前記血漿は前記蛍
光胆汁酸誘導体及び消光蛍光と複合化し得、その結果、
不自然に低く且つ変動し得る蛍光測定値を与える。
【００２０】工程(a) と工程(b) との間に、前記血漿を
希釈する付加工程を含むことが望ましいであろう。
希釈する付加工程を含むことが望ましいであろう。
【００２１】好ましくは、前記着色又は蛍光胆汁酸誘導
体は生理食塩水として注射され、前記溶液の容積は、好
ましくは、１ｃｍ3 ないし１０ｃｍ3 の範囲内である。
体は生理食塩水として注射され、前記溶液の容積は、好
ましくは、１ｃｍ3 ないし１０ｃｍ3 の範囲内である。
【００２２】投与量は、好ましくは、少なくとも０．０
２ｍｇ／ｋｇb.w.、そして好ましくは、０．０２ないし
０．５ｍｇ／ｋｇb.w.の範囲内である。
２ｍｇ／ｋｇb.w.、そして好ましくは、０．０２ないし
０．５ｍｇ／ｋｇb.w.の範囲内である。
【００２３】ＣＬＦの注射後３０分に採取された試料の
血清蛍光は、健康な肝臓を持つ人々のグループ、肝硬変
を患う患者のグループ及び脂肪肝を持つ患者のグループ
の間で最も特異的な値を示すことが判った。従って、注
射後約３０分に採取された試料を評価し、且つ少なくと
も一つの標準を用いて得られた血清蛍光値と比較して肝
機能の指標を得ることは特に都合が良い。
血清蛍光は、健康な肝臓を持つ人々のグループ、肝硬変
を患う患者のグループ及び脂肪肝を持つ患者のグループ
の間で最も特異的な値を示すことが判った。従って、注
射後約３０分に採取された試料を評価し、且つ少なくと
も一つの標準を用いて得られた血清蛍光値と比較して肝
機能の指標を得ることは特に都合が良い。
【００２４】それ故、本発明の別の目的は、
(i) 患者の肝臓を通過し、且つ前記患者に着色又は蛍光
胆汁酸誘導体の有効量を静脈を介して注入した後に予め
決定された時間間隔で採取された一つの血液試料を処理
加工する工程、及び (ii)(a) 前記胆汁酸誘導体を含む血漿を得るために前記
血液試料を処理加工し（用い）、 (b) 前記血漿中の前記胆汁酸誘導体の着色又は蛍光を測
定し、次いで (c) 工程(b) で得られた測定値を少なくとも一つの標準
と比較して、前記患者の肝機能の決定を行う ことにより、前記試料について胆汁酸誘導体の前記着色
又は蛍光を評価する工程、 からなる患者の肝機能を決定する方法を提供することで
ある。
胆汁酸誘導体の有効量を静脈を介して注入した後に予め
決定された時間間隔で採取された一つの血液試料を処理
加工する工程、及び (ii)(a) 前記胆汁酸誘導体を含む血漿を得るために前記
血液試料を処理加工し（用い）、 (b) 前記血漿中の前記胆汁酸誘導体の着色又は蛍光を測
定し、次いで (c) 工程(b) で得られた測定値を少なくとも一つの標準
と比較して、前記患者の肝機能の決定を行う ことにより、前記試料について胆汁酸誘導体の前記着色
又は蛍光を評価する工程、 からなる患者の肝機能を決定する方法を提供することで
ある。
【００２５】工程(C) は別として、含まれる手順は、施
薬後に所定時間間隔で採取された多数の試料の処理加工
及び評価を含む方法で用いられる手順と同じであってよ
い。
薬後に所定時間間隔で採取された多数の試料の処理加工
及び評価を含む方法で用いられる手順と同じであってよ
い。
【００２６】
【実施例及び発明の効果】本発明の一態様を、図面を參
照する実施例により今から述べるが、図中、図１は、健
康なボランティアのコーリル−リシル−フルオレセイン
（ＣＬＦ）における血漿放出曲線を示し、そして図２
は、健康な被検者及び肝機能不全の異なる原因を持つ患
者におけるＣＬＦ除去曲線を示す。
照する実施例により今から述べるが、図中、図１は、健
康なボランティアのコーリル−リシル−フルオレセイン
（ＣＬＦ）における血漿放出曲線を示し、そして図２
は、健康な被検者及び肝機能不全の異なる原因を持つ患
者におけるＣＬＦ除去曲線を示す。
【００２７】ＣＬＦは、他［ミルズ(Mills) ら，Biochi
m. Biophys. Acta(1991)1115,151］に記載された方法と
同様の方法で合成し、滅菌し、次いで発熱物質の存在に
関して検査した。
m. Biophys. Acta(1991)1115,151］に記載された方法と
同様の方法で合成し、滅菌し、次いで発熱物質の存在に
関して検査した。
【００２８】検討は、年齢３０〜５３歳の６人の健康な
ボランティア（女１人、男５人）について行った。一晩
絶食後、仰臥の被検者について検討した。初期基礎血液
試料を採取した後、生理食塩水中の体重あたり０．０２
ｍｇ／ｋｇの投与量のＣＬＦを１５秒間で静脈注射し
た。静脈血試料を、反対の肘前の静脈からゲル及びリチ
ウム肝容器〔ベクトン・ディッキンソン・ヴァクテナー
・システムズ(Becton Dickinson Vacutainer Systems)
により、商標名ヴァクテナーズ(Vacutainers) の下に市
販された〕内に、２，３，４，６，１０，１５，２０，
３０，６０及び９０分後に採取した。前記血液試料を次
いで遠心分離し、そして血漿のアリコット０．５ｍｌを
取り、次いでメタノール０．５ｍｌを添加して血清タン
パク質を沈殿させ、更に遠心分離した。上澄み液（１ｍ
ｌ）をメタノールで３ｍｌに希釈し、次いで分光光度計
〔パーキン・エルマー・ＬＳ５Ｂ・発光分光光度計(Per
kinElmer LS5B Luminescence Spectrometer) 〕により
蛍光を測定した。
ボランティア（女１人、男５人）について行った。一晩
絶食後、仰臥の被検者について検討した。初期基礎血液
試料を採取した後、生理食塩水中の体重あたり０．０２
ｍｇ／ｋｇの投与量のＣＬＦを１５秒間で静脈注射し
た。静脈血試料を、反対の肘前の静脈からゲル及びリチ
ウム肝容器〔ベクトン・ディッキンソン・ヴァクテナー
・システムズ(Becton Dickinson Vacutainer Systems)
により、商標名ヴァクテナーズ(Vacutainers) の下に市
販された〕内に、２，３，４，６，１０，１５，２０，
３０，６０及び９０分後に採取した。前記血液試料を次
いで遠心分離し、そして血漿のアリコット０．５ｍｌを
取り、次いでメタノール０．５ｍｌを添加して血清タン
パク質を沈殿させ、更に遠心分離した。上澄み液（１ｍ
ｌ）をメタノールで３ｍｌに希釈し、次いで分光光度計
〔パーキン・エルマー・ＬＳ５Ｂ・発光分光光度計(Per
kinElmer LS5B Luminescence Spectrometer) 〕により
蛍光を測定した。
【００２９】ＣＬＦ濃度（μｇ／ｍｌ）を次の方程式：
ｙ＝２５６６ｘ−５２．６
〔式中、ｙは５２０ｎｍの放出を伴う励起波長４９０ｎ
ｍで、蛍光ユニットで測定された蛍光を表わし、そして
ｘはμｇ／ｍｌによるＣＬＦ濃度を表わす〕で表わされ
る検量線から誘導した。前記検量線は、既知のＣＬＦ濃
度を有する溶液の蛍光を測定し、次いで線形回帰分析を
することにより作成した。
ｍで、蛍光ユニットで測定された蛍光を表わし、そして
ｘはμｇ／ｍｌによるＣＬＦ濃度を表わす〕で表わされ
る検量線から誘導した。前記検量線は、既知のＣＬＦ濃
度を有する溶液の蛍光を測定し、次いで線形回帰分析を
することにより作成した。
【００３０】血漿１リットルあたりに施薬された投与量
％として与えられる非線形血漿放出曲線は、３指数モデ
ルに合致した。半減期（ｔ1/2 時間）は、次の方程式： ｔ1/2 1st phase ＝０．６９３／ｋ1 ｔ1/2 2nd phase ＝０．６９３／ｋ2 ｔ1/2 3rd phase ＝０．６９３／ｋ3 〔式中、ｋ1 ，ｋ2 及びｋ3 は次の方程式：
％として与えられる非線形血漿放出曲線は、３指数モデ
ルに合致した。半減期（ｔ1/2 時間）は、次の方程式： ｔ1/2 1st phase ＝０．６９３／ｋ1 ｔ1/2 2nd phase ＝０．６９３／ｋ2 ｔ1/2 3rd phase ＝０．６９３／ｋ3 〔式中、ｋ1 ，ｋ2 及びｋ3 は次の方程式：
【数１】
｛式中、Ｃt は時間ｔにおけるＣＬＦの濃度を表わし、
Ａ，Ｂ及びＣはｔ＝０における各々の放出相の切片を表
わし、ｋ1 ，ｋ2 及びｋ3 は放出３相の部分的消失を表
わす｝を使用して、各々の項から計算した〕から、前記
放出曲線の第一相（ｔ1/2 1st phase ）、第二相（ｔ
1/2 2nd phase ）及び第三相（ｔ1/2 3rd phase ）とし
て計算した。
Ａ，Ｂ及びＣはｔ＝０における各々の放出相の切片を表
わし、ｋ1 ，ｋ2 及びｋ3 は放出３相の部分的消失を表
わす｝を使用して、各々の項から計算した〕から、前記
放出曲線の第一相（ｔ1/2 1st phase ）、第二相（ｔ
1/2 2nd phase ）及び第三相（ｔ1/2 3rd phase ）とし
て計算した。
【００３１】得られた血漿放出曲線を図１に示す。
【００３２】ヒトにおけるＣＬＦ（コーリルグリシン及
びフルオレセイン）の活性部分の暴露には、広範な経験
が存在する。コーリルグリシンはヒトにおいて自然に得
られる第一胆汁酸塩であり、且つ静脈的フルオレセイン
血管造影法は、通常行われる眼科学である。本発明で
は、非常に少量のＣＬＦを使用するのが都合が良い。対
照的に、Vit Ｋ1 又はディアゼパム(Diazepam)のような
静脈製剤において通常用いられるグリココーレートの投
与量は、本発明で使用し得るＣＬＦの量のほぼ３００倍
以上であり、そして基底フルオレセイン血管造影法で用
いられるフルオレセインの投与量は４００倍以上であ
る。
びフルオレセイン）の活性部分の暴露には、広範な経験
が存在する。コーリルグリシンはヒトにおいて自然に得
られる第一胆汁酸塩であり、且つ静脈的フルオレセイン
血管造影法は、通常行われる眼科学である。本発明で
は、非常に少量のＣＬＦを使用するのが都合が良い。対
照的に、Vit Ｋ1 又はディアゼパム(Diazepam)のような
静脈製剤において通常用いられるグリココーレートの投
与量は、本発明で使用し得るＣＬＦの量のほぼ３００倍
以上であり、そして基底フルオレセイン血管造影法で用
いられるフルオレセインの投与量は４００倍以上であ
る。
【００３３】ＣＬＦに対する血漿放出曲線は三つの放出
相を示した。第一、第二及び第三の放出相に対するｔ
1/2 は、各々、１．７±０．9 分、６．７±１．６分及
び６８±１７分であった。コーウェン(Cowen) ら［Gast
roenterology(1975)68,1567 ］により報告された放射能
標識されたコーリルグリシンは、第一及び第二指数に対
するｔ1/2 として、各々、１．７±０．１分及び７±
０．１分を与えた。 コーリルグリシン・データは、２指
数モデルをベースとする放出曲線に一致したが、しか
し、３指数分析［Engelking et.al.Clinical Science(1
975)57,499］を用いることが一層適切であることが今や
判った。９０分でのＣＬＦの血漿保持率は、血漿１リッ
トルあたりに施薬された投与量の％として表わした場
合、２．２％であった。
相を示した。第一、第二及び第三の放出相に対するｔ
1/2 は、各々、１．７±０．9 分、６．７±１．６分及
び６８±１７分であった。コーウェン(Cowen) ら［Gast
roenterology(1975)68,1567 ］により報告された放射能
標識されたコーリルグリシンは、第一及び第二指数に対
するｔ1/2 として、各々、１．７±０．１分及び７±
０．１分を与えた。 コーリルグリシン・データは、２指
数モデルをベースとする放出曲線に一致したが、しか
し、３指数分析［Engelking et.al.Clinical Science(1
975)57,499］を用いることが一層適切であることが今や
判った。９０分でのＣＬＦの血漿保持率は、血漿１リッ
トルあたりに施薬された投与量の％として表わした場
合、２．２％であった。
【００３４】５人の健康なボランティアにおいて、選択
された前記投与量の適切さ及び前記化合物の安全性を更
に評価するために、２５倍高投与量のＣＬＦ（０．５ｍ
ｇ／ｋｇb.w.）が注射された。基礎肝機能検査、電解質
及び腎機能を包含する血清生化学は、前記注射後、充分
に変化しなかった。表１は、標準肝機能検査及び尿の血
漿濃度並びに高投与量のＣＬＦの注射前後のクレアチニ
ンの値を示す。ＣＬＦ注射後、血漿アルカリ性フォスフ
ァターゼ濃度における一定の差はあったものの、この差
は統計的に充分ではなかった（ｐ＝０．０６）。
された前記投与量の適切さ及び前記化合物の安全性を更
に評価するために、２５倍高投与量のＣＬＦ（０．５ｍ
ｇ／ｋｇb.w.）が注射された。基礎肝機能検査、電解質
及び腎機能を包含する血清生化学は、前記注射後、充分
に変化しなかった。表１は、標準肝機能検査及び尿の血
漿濃度並びに高投与量のＣＬＦの注射前後のクレアチニ
ンの値を示す。ＣＬＦ注射後、血漿アルカリ性フォスフ
ァターゼ濃度における一定の差はあったものの、この差
は統計的に充分ではなかった（ｐ＝０．０６）。
【００３５】
【００３６】２５倍増加された投与量を用いて得られた
放出曲線は、肝除去の効率が不変であることを立証し
た。この事は、コールマン(Korman)らにより得られた自
然の胆汁酸の挙動を反映している（上記を參照）。しか
しながら、本発明で使用するＣＬＦの投与量は、コール
マンらにより用いられた自然の胆汁酸の投与量よりも非
常に少ない〔０．０２〜０．５ｍｇ／ｋｇb.w.対５ｍＭ
／ｋｇb.w.（これは、約２．４ｇ／ｋｇb.w.に等し
い）〕。チオルドライフソン(Thiordleifsson)ら［Gut
(1977)18,697 ］により提案された方法で計算されたＣ
ＬＦの分散容積２２１４±１４７ｍｌは、他［ギルモア
ー(Gilmore) ら，Gut(1978)19,1110］により報告された
放射能標識されたコーリルグリシンに対する値と同じで
あった。
放出曲線は、肝除去の効率が不変であることを立証し
た。この事は、コールマン(Korman)らにより得られた自
然の胆汁酸の挙動を反映している（上記を參照）。しか
しながら、本発明で使用するＣＬＦの投与量は、コール
マンらにより用いられた自然の胆汁酸の投与量よりも非
常に少ない〔０．０２〜０．５ｍｇ／ｋｇb.w.対５ｍＭ
／ｋｇb.w.（これは、約２．４ｇ／ｋｇb.w.に等し
い）〕。チオルドライフソン(Thiordleifsson)ら［Gut
(1977)18,697 ］により提案された方法で計算されたＣ
ＬＦの分散容積２２１４±１４７ｍｌは、他［ギルモア
ー(Gilmore) ら，Gut(1978)19,1110］により報告された
放射能標識されたコーリルグリシンに対する値と同じで
あった。
【００３７】上記の結果は、１０分後の蛍光と比較して
６０分後の蛍光の項に関しても計算した（％で表わ
す）。放射能標識されたコール酸については［ホーラッ
ク(Horak) ら，上記參照］、これは劇発性肝機能不全
（ＦＨＦ）を持ちその後死亡した患者に対する７１％、
及び生存したＦＨＦ患者に対する６０％と比較して、健
康なボランティアに対して８±１％の６０分血漿保持を
与える（二つのグループの間の差は、統計的に満足でき
るものである）。本発明における６０分後の蛍光％であ
る１３．１±１．６％は、ホーラック(Horak) の仕事に
おける健康なボランティアに対して得られたデータと類
似している。ＣＬＦ血漿放出が自然の胆汁酸の放出に非
常に類似していることを示すデータ本体は、健康な個人
と肝機能不全を持つ個々人との間のＣＬＦの血漿除去に
関して充分な差があるであろうことを示唆している。こ
の事は、図２に示されるデータにより立証されている。
図２の除去曲線は、(i) 健康な被検者、及び(ii)脂肪肝
を患う患者、(iii) 肝硬変を患う患者、並びに最近移植
された肝臓（手術後５日）におけるＣＬＦ除去の異なる
速度を示している。それ故、本発明は患者の肝機能を決
定するために有用な手段を提供するのみならず、診断す
べき何らかの機能不全の原因を究明することも可能であ
る。
６０分後の蛍光の項に関しても計算した（％で表わ
す）。放射能標識されたコール酸については［ホーラッ
ク(Horak) ら，上記參照］、これは劇発性肝機能不全
（ＦＨＦ）を持ちその後死亡した患者に対する７１％、
及び生存したＦＨＦ患者に対する６０％と比較して、健
康なボランティアに対して８±１％の６０分血漿保持を
与える（二つのグループの間の差は、統計的に満足でき
るものである）。本発明における６０分後の蛍光％であ
る１３．１±１．６％は、ホーラック(Horak) の仕事に
おける健康なボランティアに対して得られたデータと類
似している。ＣＬＦ血漿放出が自然の胆汁酸の放出に非
常に類似していることを示すデータ本体は、健康な個人
と肝機能不全を持つ個々人との間のＣＬＦの血漿除去に
関して充分な差があるであろうことを示唆している。こ
の事は、図２に示されるデータにより立証されている。
図２の除去曲線は、(i) 健康な被検者、及び(ii)脂肪肝
を患う患者、(iii) 肝硬変を患う患者、並びに最近移植
された肝臓（手術後５日）におけるＣＬＦ除去の異なる
速度を示している。それ故、本発明は患者の肝機能を決
定するために有用な手段を提供するのみならず、診断す
べき何らかの機能不全の原因を究明することも可能であ
る。
【００３８】更なる研究において、０．０２ｍｇ／ｋｇ
b.w.の投与量におけるＣＬＦが、４５人の被検者：肝硬
変を患う患者（ｎ＝２４）、脂肪肝を患う患者（ｎ＝１
２）及び９人の健康なボランティア、に静脈を介して施
薬された。血液試料は、注射前及び６０分間にわたって
１０分毎に採取された。血漿蛍光は、発光分光光度計に
より測定され、次いで前記研究の全時間にわたる残部蛍
光が、各々のグループと比較された。慣用の肝機能検査
(rLFT's)が、各々の注射前に行われた。
b.w.の投与量におけるＣＬＦが、４５人の被検者：肝硬
変を患う患者（ｎ＝２４）、脂肪肝を患う患者（ｎ＝１
２）及び９人の健康なボランティア、に静脈を介して施
薬された。血液試料は、注射前及び６０分間にわたって
１０分毎に採取された。血漿蛍光は、発光分光光度計に
より測定され、次いで前記研究の全時間にわたる残部蛍
光が、各々のグループと比較された。慣用の肝機能検査
(rLFT's)が、各々の注射前に行われた。
【００３９】健康な被検者に比較して、肝硬変及び脂肪
肝を患う患者においては、ＣＬＦの血漿除去は充分に低
減されていた。ＣＬＦの注射３０分後の血清蛍光（ＣＬ
Ｆ30min ）は、分析したグループの間で高い識別値を有
していた（肝硬変対脂肪肝−ｐ＜０．０００１；肝硬変
対健康対照−ｐ＜０．０００１；脂肪肝対健康対照−ｐ
＜０．００２５）。ＣＬＦ30min は、脂肪肝を患う患者
において肝機能の軽い異常性を検出する際に通常行われ
るLFT's よりも一層敏感であった。拒絶反応及び副作用
は全く観察されなかった。
肝を患う患者においては、ＣＬＦの血漿除去は充分に低
減されていた。ＣＬＦの注射３０分後の血清蛍光（ＣＬ
Ｆ30min ）は、分析したグループの間で高い識別値を有
していた（肝硬変対脂肪肝−ｐ＜０．０００１；肝硬変
対健康対照−ｐ＜０．０００１；脂肪肝対健康対照−ｐ
＜０．００２５）。ＣＬＦ30min は、脂肪肝を患う患者
において肝機能の軽い異常性を検出する際に通常行われ
るLFT's よりも一層敏感であった。拒絶反応及び副作用
は全く観察されなかった。
【００４０】前記ＣＬＦ検査は分析した三つのグループ
の間で明らかに異なり、且つ肝機能の軽い異常性を検出
する際に通常行われるLFT's よりも一層敏感であった。
前記検査は安全且つ簡単に実施及び分析され、それ故、
肝機能の潜在的に有用で且つ都合が良い機能検査であ
る。 ［図面の簡単な説明］
の間で明らかに異なり、且つ肝機能の軽い異常性を検出
する際に通常行われるLFT's よりも一層敏感であった。
前記検査は安全且つ簡単に実施及び分析され、それ故、
肝機能の潜在的に有用で且つ都合が良い機能検査であ
る。 ［図面の簡単な説明］
【図１】健康なボランティアのコーリル−リシル−フル
オレセイン（ＣＬＦ）における血漿放出曲線である。
オレセイン（ＣＬＦ）における血漿放出曲線である。
【図２】健康な被検者及び肝機能不全の異なる原因を持
つ患者におけるＣＬＦ除去曲線である。
つ患者におけるＣＬＦ除去曲線である。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(56)参考文献 米国特許4848349（ＵＳ，Ａ)
国際公開97／006829（ＷＯ，Ａ１)
ＹＡＬＥ ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ Ｂ
ＩＯＬＯＧＹ ＡＮＤ ＭＥＤＩＣＩＮ
Ｅ，1997年，ＶＯＬ．70，Ｐ．447−457
ＢＩＯＣＨＩＭ． ＢＩＯＰＨＹＳ.
ＡＣＴＡ，1991年，ＶＯＬ．1115,
Ｐ．151−156
ＢＩＯＣＨＩＭ． ＢＩＯＰＨＹＳ.
ＡＣＴＡ，1995年，ＶＯＬ．1256,
Ｐ．374−380
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
G01N 33/49
A61K 49/00
C07D 311/80
C07J 9/00
G01N 33/50
Claims (12)
- 【請求項１】 (i) 患者の肝臓を通過し、且つ前記患者
に着色又は蛍光胆汁酸誘導体の有効量を静脈を介して注
入した後に所定時間間隔で採取された一連の血液試料を
処理加工する工程、及び (ii)(a) 前記胆汁酸誘導体を含む血漿を得るために前記
血液試料を処理加工し、 (b) 前記血漿中の前記胆汁酸誘導体の着色又は蛍光を測
定し、次いで (c) 工程(b) で得られた測定値から血漿放出曲線を作
り、且つ前記血漿放出曲線を、既知の肝機能を有する個
々人から得られた血漿放出曲線と比較して、前記患者の
肝機能の決定を行う ことにより、各試料について胆汁酸誘導体の前記着色又
は蛍光を評価する工程、からなる患者の肝機能を決定す
る方法。 - 【請求項２】 工程(ii)(a) が前記試料の遠心分離によ
り行われる請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 蛍光胆汁酸誘導体が用いられ、且つ工程
(ii)(a) が更に、遠心分離前の前記血漿からの血液タン
パク質の分離を含む請求項２記載の方法。 - 【請求項４】 工程(ii)(a) と工程(ii)(b) との間に、
前記血漿を希釈する付加工程を含む請求項１，２又は３
記載の方法。 - 【請求項５】 前記胆汁酸誘導体が、(a) (i) アンブロ
ックト(unblocked)３−ヒドロキシル置換基、アンブロ
ックト７−ヒドロキシル置換基及びアンブロックト１２
−ヒドロキシル置換基からなる群から選択された少なく
とも一つのアンブロックト置換基を有するステロイド部
分であって、且つ(ii)アミド結合により前記ステロイド
部分の側鎖に結合されたアンブロックトカルボキシル基
を有するステロイド部分と、(b) 前記アンブロックトカ
ルボキシル基においてα−炭素原子に結合した、肝臓を
標的とすべき活性部分とを含む請求項１ないし４の何れ
かに記載の方法。 - 【請求項６】 前記胆汁酸誘導体が一般式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ａはα−ＯＨ基及びβ−ＯＨ基からなる群から
選択され、Ｂはα−Ｈ基及びβ−Ｈ基からなる群から選
択され、Ｃは−Ｈ基，α−ＯＨ基及びβ−ＯＨ基からな
る群から選択され、又はＢ及びＣは一緒になって二重結
合を形成し、Ｄは−Ｈ基，α−ＯＨ基及びβ−ＯＨ基か
らなる群から選択され、Ｅは−Ｈ基，α−ＯＨ基及びβ
−ＯＨ基からなる群から選択され、Ｌは結合部分を表わ
し、Ｊは前記着色又は蛍光部分を表わし、そしてｎは０
又は１である〕で表わされる請求項１ないし４の何れか
の記載の方法。 - 【請求項７】 式中、Ｊがフルオレセイン、ローダミン
又は他の蛍光部分であるか又は上記の何れかを含む請求
項６記載の方法。 - 【請求項８】 式中、前記結合部分が活性部分Ｊに結合
したその端部でＮ−末端閉鎖され、且つＬが−（ＣＨ2
）n ＮＨ−基（式中、ｎは３又は４である）、−（Ｃ
Ｈ2 ）4 ＮＨ−（ＣＨ2 ）3 ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−
基、及び−（ＣＨ2 ）2 ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2 ＮＨ−基か
らなる群から選択される請求項６又は７記載の方法。 - 【請求項９】 一般式（Ｉ）中の部分−ＮＨ−ＣＨ（Ｃ
ＯＯＨ）−Ｌ−がＳ−アデノシルホモシステイン、Ｓ−
アデノシルメチオニン、Ｓ−アミノ−イマダゾール−４
−カルボキサミド、アスパラギン、カダベリン、シスタ
ミン、シトルリン、ジアミノピメリン酸、２，４−ジア
ミノ酪酸、システアミン、グルタミン、３−ヒドロキシ
キヌレニン、キヌレニン、プトレシン及びネガミシンか
らなる群から選択される化合物から誘導される請求項６
記載の方法。 - 【請求項１０】 前記胆汁酸誘導体の前記ステロイド部
分が、コール酸、ケノデオキシコール酸、デオキシコー
ル酸、ヒオデオキシコール酸、ヒオコール酸、α−，β
−又はω−ムリコール酸、ノル−胆汁酸、リトコール
酸、３β−ヒドロキシコーレノン酸、ウルソデオキシコ
ール酸及びアロコール酸（５α−コーラン−２４−オイ
ック−酸）からなる群から選択された酸をベースとする
請求項５記載の方法。 - 【請求項１１】 前記蛍光胆汁酸誘導体が次式： 【化２】 〔式中、リシル基及びフルオレセイン基は、チオアミド
部分−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−により結合されている〕で表わさ
れるコーリル−リシル−フルオレセイン（ＣＬＦ）であ
る請求項５記載の方法。 - 【請求項１２】 (i) 患者の肝臓を通過し、且つ前記患
者に着色又は蛍光胆汁酸誘導体の有効量を静脈を介して
注入した後に予め決定された時間間隔で採取された一つ
の血液試料を処理加工する工程、及び (ii)(a) 前記胆汁酸誘導体を含む血漿を得るために前記
血液試料を処理加工し、 (b) 前記血漿中の前記胆汁酸誘導体の着色又は蛍光を測
定し、次いで (c) 工程(b) で得られた測定値を少なくとも一つの標準
と比較して、前記患者の肝機能の決定を行う ことにより、前記試料について胆汁酸誘導体の前記着色
又は蛍光を評価する工程、 からなる患者の肝機能を決定する方法。
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