JP2001513584A - 肝機能検査 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 患者の肝機能を簡便且つ正確に決定する方法を提供する。
【解決手段】 (i) 患者の肝臓を通過し、且つ前記患者に着色又は蛍光胆汁酸誘導体の有効量を静脈を介して注入した後に所定時間間隔で採取された一連の血液試料を処理加工する工程、及び(ii)(a) 前記胆汁酸誘導体を含む血漿を得るために血液試料を処理加工し、(b) 前記血漿中の前記胆汁酸誘導体の着色又は蛍光を測定し、次いで(c) 工程(b) で得られた測定値から血漿放出曲線を作り、且つ前記血漿放出曲線を、既知の肝機能を有する個々人から得られた血漿放出曲線と比較して、前記患者の肝機能の決定を行うことにより、各試料について胆汁酸誘導体の前記着色又は蛍光を評価する工程からなる患者の肝機能を決定する方法。
Description
【０００１】
本発明は、肝機能を決定する（すなわち、決定すべき患者における肝疾患の性
質の同定を可能とする）方法に関するものである。
質の同定を可能とする）方法に関するものである。
【０００２】
胆汁酸の摂取及び胆汁の分泌は重要な肝機能であり、そして血清胆汁酸の高め
られた濃度は、幾つかの実質性及び胆汁分泌停止肝疾患において観察される。異
なる肝疾患を持つ患者における低減した血漿除去と肝機能不全との間の良好な相
間を伴う、血漿からの自然の［コールマン(Korman)ら，New Eng.J.Med.(1975)29
2,1205］及び放射能標識された［ホーラック(Horak) ら，Gastroenterology(197
5)71,809］胆汁酸の迅速な除去が示された。ピー．エイチ．エクダール(P.H.Ekd
ahl)ら，［Atomlight(1966),No.56,1-5Coden,ATLGA4,XP002063328 ］には、コー
ル酸を結合させる能力が均質化されたヒト肝試料を使用して評価される、肝機能
検査におけるＣ14で標識されたコール酸の使用が開示されている。しかしながら
、前記方法は全て、煩雑な手順を伴い、且つ後者の二つの場合には、放射性化合
物が必要である。
られた濃度は、幾つかの実質性及び胆汁分泌停止肝疾患において観察される。異
なる肝疾患を持つ患者における低減した血漿除去と肝機能不全との間の良好な相
間を伴う、血漿からの自然の［コールマン(Korman)ら，New Eng.J.Med.(1975)29
2,1205］及び放射能標識された［ホーラック(Horak) ら，Gastroenterology(197
5)71,809］胆汁酸の迅速な除去が示された。ピー．エイチ．エクダール(P.H.Ekd
ahl)ら，［Atomlight(1966),No.56,1-5Coden,ATLGA4,XP002063328 ］には、コー
ル酸を結合させる能力が均質化されたヒト肝試料を使用して評価される、肝機能
検査におけるＣ14で標識されたコール酸の使用が開示されている。しかしながら
、前記方法は全て、煩雑な手順を伴い、且つ後者の二つの場合には、放射性化合
物が必要である。
【０００３】 ジェイ．エム．クローフォード(J.M.Crawford)ら，［Biochim.Bio phys.Acta,
1991,1085(2),223-34 ］には、肝細胞移送及び胆汁排出におけるステロイド環中
のヒドロキシ基の影響を決定する際の蛍光ダンシル化胆汁塩誘導体の使用が開示
されている。
1991,1085(2),223-34 ］には、肝細胞移送及び胆汁排出におけるステロイド環中
のヒドロキシ基の影響を決定する際の蛍光ダンシル化胆汁塩誘導体の使用が開示
されている。
【０００４】 US4848349 には、診断及び研究のための蛍光標識された胆汁酸が開示されてい
る。記載された用途の一つは、経時的に血液を採取し、次いで血漿からの標識さ
れた胆汁酸の放出速度を分析し、肝血液流の指標を得ることを含む、肝血液流の
間接測定のための用途である。
る。記載された用途の一つは、経時的に血液を採取し、次いで血漿からの標識さ
れた胆汁酸の放出速度を分析し、肝血液流の指標を得ることを含む、肝血液流の
間接測定のための用途である。
【０００５】 US4264514 には、血清試料を、(a) 前記試料中の結合した胆汁酸の一つに特異
的な抗血清、及び(b) 標識された又は付加された同一の結合した胆汁酸を含む試
薬と混合して、抗血清の抗体を前記試料中の特定の結合した胆汁酸及び前記標識
され結合した胆汁酸と結合させ、抗体が結合した物質を抗体が結合しない物質か
ら分離し、次いで分離したフラクションの何れかにおいて標識された誘導体の濃
度を測定し、標準と比較することにより決定すべき試料中の特定の胆汁酸結合体
の定量を可能とすることによる、前記血清試料中の結合した胆汁酸の濃度を決定
するための分析法が開示されている。前記結合した胆汁酸誘導体に標識又は付加
物を付すために蛍光化学薬剤、放射性同位元素又は電子スピン−共鳴化学薬剤を
使用する可能性が開示されている。しかしながら、この手法は、前記試料中の決
定すべき各々の結合した胆汁酸に対して特異的な抗血清及び特定の標識され結合
した胆汁酸の両方を使用することを含むので、比較的高価であり、且つ複雑であ
る。
的な抗血清、及び(b) 標識された又は付加された同一の結合した胆汁酸を含む試
薬と混合して、抗血清の抗体を前記試料中の特定の結合した胆汁酸及び前記標識
され結合した胆汁酸と結合させ、抗体が結合した物質を抗体が結合しない物質か
ら分離し、次いで分離したフラクションの何れかにおいて標識された誘導体の濃
度を測定し、標準と比較することにより決定すべき試料中の特定の胆汁酸結合体
の定量を可能とすることによる、前記血清試料中の結合した胆汁酸の濃度を決定
するための分析法が開示されている。前記結合した胆汁酸誘導体に標識又は付加
物を付すために蛍光化学薬剤、放射性同位元素又は電子スピン−共鳴化学薬剤を
使用する可能性が開示されている。しかしながら、この手法は、前記試料中の決
定すべき各々の結合した胆汁酸に対して特異的な抗血清及び特定の標識され結合
した胆汁酸の両方を使用することを含むので、比較的高価であり、且つ複雑であ
る。
【０００６】 シー．オー．ミルズ(C.O.Mills) ら，Biochimica et Biophysica Acta,1115(1
991),151-156は、蛍光胆汁塩、コーリル−リシルフルオレセイの研究に関するも
のであり、ここで、胆汁速度論及び肝抽出が、ラットについて、生体中又は試験
管中で研究されている。コーリル−リシルフルオレセイの胆汁吐出及び肝抽出と
自然の胆汁酸コーリルグリシンの胆汁吐出及び肝抽出との類似性は特記され、そ
して前記物質は、肝疾患を持つ患者の血液採取により肝血液流の非侵襲評価を行
い得ることが示唆される。前記研究から、適切な胆汁酸は肝臓に対する薬剤を標
的とするが、しかし、その物理化学的な性質を保持するために使用し得ることも
示唆される。
991),151-156は、蛍光胆汁塩、コーリル−リシルフルオレセイの研究に関するも
のであり、ここで、胆汁速度論及び肝抽出が、ラットについて、生体中又は試験
管中で研究されている。コーリル−リシルフルオレセイの胆汁吐出及び肝抽出と
自然の胆汁酸コーリルグリシンの胆汁吐出及び肝抽出との類似性は特記され、そ
して前記物質は、肝疾患を持つ患者の血液採取により肝血液流の非侵襲評価を行
い得ることが示唆される。前記研究から、適切な胆汁酸は肝臓に対する薬剤を標
的とするが、しかし、その物理化学的な性質を保持するために使用し得ることも
示唆される。
【０００７】 上記不具合を取り除く又は低減することができる、肝機能を決定する方法を提
供することが本発明の目的である。
供することが本発明の目的である。
【０００８】
本発明の方法に従って、 (i) 患者の肝臓を通過し、且つ前記患者に着色又は蛍光胆汁酸誘導体の有効量を
静脈を介して注入した後に所定時間間隔で採取された一連の血液試料を処理加工
する（用いる）工程、及び (ii)(a) 前記胆汁酸誘導体を含む血漿を得るために前記血液試料を処理加工し、 (b) 前記血漿中の前記胆汁酸誘導体の着色又は蛍光を測定し、次いで (c) 工程(b) で得られた測定値から血漿放出曲線を作り、且つ前記血漿放 出曲線を、既知の肝機能を有する個々人から得られた血漿放出曲線と比 較して、前記患者の肝機能の決定を行う ことにより、各試料について胆汁酸誘導体の前記着色又は蛍光を評価する工程、
からなる患者の肝機能を決定する方法が提供される。
静脈を介して注入した後に所定時間間隔で採取された一連の血液試料を処理加工
する（用いる）工程、及び (ii)(a) 前記胆汁酸誘導体を含む血漿を得るために前記血液試料を処理加工し、 (b) 前記血漿中の前記胆汁酸誘導体の着色又は蛍光を測定し、次いで (c) 工程(b) で得られた測定値から血漿放出曲線を作り、且つ前記血漿放 出曲線を、既知の肝機能を有する個々人から得られた血漿放出曲線と比 較して、前記患者の肝機能の決定を行う ことにより、各試料について胆汁酸誘導体の前記着色又は蛍光を評価する工程、
からなる患者の肝機能を決定する方法が提供される。
【０００９】 本発明は、(i) 患者に着色又は蛍光胆汁酸誘導体を含む診断試薬の有効量を静
脈を介して注入する工程、 (ii)工程(i) の後に所定時間間隔で前記患者の肝臓を通過した血液試料を採取す
る工程、及び (iii) (a) 前記胆汁酸誘導体を含む血漿を得るために血液試料を処理加工し、 (b) 前記血漿中の前記胆汁酸誘導体の着色又は蛍光を測定し、次いで (c) 工程(iii) (b) で得られた測定値から血漿放出曲線を作り、且つ前記 血漿放出曲線を、既知の肝機能を有する個々人から得られた血漿放出 曲線と比較して、前記患者の肝機能の決定を行う ことにより、各試料について胆汁酸誘導体の前記着色又は蛍光を評価する 工程、 からなる方法により肝機能を決定するための診断試薬の製造における着色又は蛍
光胆汁酸誘導体の使用にも関するものである。
脈を介して注入する工程、 (ii)工程(i) の後に所定時間間隔で前記患者の肝臓を通過した血液試料を採取す
る工程、及び (iii) (a) 前記胆汁酸誘導体を含む血漿を得るために血液試料を処理加工し、 (b) 前記血漿中の前記胆汁酸誘導体の着色又は蛍光を測定し、次いで (c) 工程(iii) (b) で得られた測定値から血漿放出曲線を作り、且つ前記 血漿放出曲線を、既知の肝機能を有する個々人から得られた血漿放出 曲線と比較して、前記患者の肝機能の決定を行う ことにより、各試料について胆汁酸誘導体の前記着色又は蛍光を評価する 工程、 からなる方法により肝機能を決定するための診断試薬の製造における着色又は蛍
光胆汁酸誘導体の使用にも関するものである。
【００１０】 前記蛍光胆汁酸誘導体は、好ましくは、アンブロックト(unblocked) ３−ヒド
ロキシル置換基、アンブロックト７−ヒドロキシル置換基及びアンブロックト１
２−ヒドロキシル置換基又はこれらの何れかの組み合わせを有するステロイド部
分であって、且つアミド結合により前記ステロイド部分の側鎖に結合されたアン
ブロックトカルボキシル基を有するステロイド部分と、前記アンブロックトカル
ボキシル基においてα−炭素原子に結合した、肝臓を標的とすべき活性部分とを
含む。
ロキシル置換基、アンブロックト７−ヒドロキシル置換基及びアンブロックト１
２−ヒドロキシル置換基又はこれらの何れかの組み合わせを有するステロイド部
分であって、且つアミド結合により前記ステロイド部分の側鎖に結合されたアン
ブロックトカルボキシル基を有するステロイド部分と、前記アンブロックトカル
ボキシル基においてα−炭素原子に結合した、肝臓を標的とすべき活性部分とを
含む。
【００１１】 好ましくは、前記化合物は一般式（Ｉ）：
【化３】 〔式中、Ａはα−ＯＨ基及びβ−ＯＨ基からなる群から選択され、Ｂはα−Ｈ基
及びβ−Ｈ基からなる群から選択され、Ｃは−Ｈ基，α−ＯＨ基及びβ−ＯＨ基
からなる群から選択され、又はＢ及びＣは一緒になって二重結合を形成し、Ｄは
−Ｈ基，α−ＯＨ基及びβ−ＯＨ基からなる群から選択され、Ｅは−Ｈ基，α−
ＯＨ基及びβ−ＯＨ基からなる群から選択され、Ｌは結合部分を表わし、Ｊは前
記着色又は蛍光部分を表わし、そしてｎは０又は１である〕で表わされる。
及びβ−Ｈ基からなる群から選択され、Ｃは−Ｈ基，α−ＯＨ基及びβ−ＯＨ基
からなる群から選択され、又はＢ及びＣは一緒になって二重結合を形成し、Ｄは
−Ｈ基，α−ＯＨ基及びβ−ＯＨ基からなる群から選択され、Ｅは−Ｈ基，α−
ＯＨ基及びβ−ＯＨ基からなる群から選択され、Ｌは結合部分を表わし、Ｊは前
記着色又は蛍光部分を表わし、そしてｎは０又は１である〕で表わされる。
【００１２】 好ましくは、Ｊはフルオレセイン、ローダミン又は他の蛍光部分であるか又は
上記の何れかを含む。
上記の何れかを含む。
【００１３】 前記結合部分は、好ましくは、活性部分Ｊに結合したその端部でＮ−末端閉鎖
され、且つＬは−（ＣＨ2 ）n ＮＨ−基（式中、ｎは３又は４である）、−（Ｃ
Ｈ2 ）4 ＮＨ−（ＣＨ2 ）3 ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−基、又は−（ＣＨ2 ）2 Ｃ
Ｈ（ＯＨ）ＣＨ2 ＮＨ−基であってよい。
され、且つＬは−（ＣＨ2 ）n ＮＨ−基（式中、ｎは３又は４である）、−（Ｃ
Ｈ2 ）4 ＮＨ−（ＣＨ2 ）3 ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−基、又は−（ＣＨ2 ）2 Ｃ
Ｈ（ＯＨ）ＣＨ2 ＮＨ−基であってよい。
【００１４】 或いは又、前記部分−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−Ｌ−はＳ−アデノシルホモシ
ステイン、Ｓ−アデノシルメチオニン、Ｓ−アミノ−イマダゾール−４−カルボ
キサミド、アスパラギン、カダベリン、シスタミン、シトルリン、ジアミノピメ
リン酸、２，４−ジアミノ酪酸、システアミン、グルタミン、３−ヒドロキシキ
ヌレニン、キヌレニン、プトレシン又はネガミシンから誘導されてよい。 或いは又、上記のものの代わりに酸性アミノ酸を使用することもでき、この場
合、活性部分Ｊは一つのアミノ基を有し、及び／又は疎水性である。
ステイン、Ｓ−アデノシルメチオニン、Ｓ−アミノ−イマダゾール−４−カルボ
キサミド、アスパラギン、カダベリン、シスタミン、シトルリン、ジアミノピメ
リン酸、２，４−ジアミノ酪酸、システアミン、グルタミン、３−ヒドロキシキ
ヌレニン、キヌレニン、プトレシン又はネガミシンから誘導されてよい。 或いは又、上記のものの代わりに酸性アミノ酸を使用することもでき、この場
合、活性部分Ｊは一つのアミノ基を有し、及び／又は疎水性である。
【００１５】 好ましくは、前記胆汁酸誘導体の前記ステロイド部分は、コール酸、ケノデオ
キシコール酸、デオキシコール酸、ヒオデオキシコール酸、ヒオコール酸、α−
，β−又はω−ムリコール酸、ノル−胆汁酸、リトコール酸、３β−ヒドロキシ
コーレノン酸、ウルソデオキシコール酸及びアロコール酸（５α−コーラン−２
４−オイック−酸）、又は同種のものをベースとする。
キシコール酸、デオキシコール酸、ヒオデオキシコール酸、ヒオコール酸、α−
，β−又はω−ムリコール酸、ノル−胆汁酸、リトコール酸、３β−ヒドロキシ
コーレノン酸、ウルソデオキシコール酸及びアロコール酸（５α−コーラン−２
４−オイック−酸）、又は同種のものをベースとする。
【００１６】 最も好ましくは、前記蛍光胆汁酸誘導体は次式：
【化４】 〔式中、リシル基及びフルオレセイン基は、チオアミド部分−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−に
より結合されている〕で表わされるコーリル−リシル−フルオレセイン（ＣＬＦ
）である。この化合物は、”ＣＬＦ”として既に簡単に言及され、そして後記本
文中で使用される”ＣＬＦ”は、このように考えるべきである。
より結合されている〕で表わされるコーリル−リシル−フルオレセイン（ＣＬＦ
）である。この化合物は、”ＣＬＦ”として既に簡単に言及され、そして後記本
文中で使用される”ＣＬＦ”は、このように考えるべきである。
【００１７】 動物モデルにおいて、胆汁酸のリシル−フルオレセイン同族体は、肝摂取［サ
ラスワット(Saraswat)ら，Cut(1995)36(Suppl.1),A18］を含む幾つかの物理的及
び生理学的性質を示し、これは自然の胆汁酸の物理的及び生理学的性質に非常に
類似している。
ラスワット(Saraswat)ら，Cut(1995)36(Suppl.1),A18］を含む幾つかの物理的及
び生理学的性質を示し、これは自然の胆汁酸の物理的及び生理学的性質に非常に
類似している。
【００１８】 前記方法の工程(a) は、前記試料の遠心分離により行われてよい。
【００１９】 好ましくは、蛍光胆汁酸誘導体のために、工程(a) は更に、例えば、タンパク
質を沈殿させるために前記血漿にメタノールを添加することによる、遠心分離前
の前記血漿からの血液タンパク質の分離を含む。血液タンパク質を分離しない場
合には、前記血漿は前記蛍光胆汁酸誘導体及び消光蛍光と複合化し得、その結果
、不自然に低く且つ変動し得る蛍光測定値を与える。
質を沈殿させるために前記血漿にメタノールを添加することによる、遠心分離前
の前記血漿からの血液タンパク質の分離を含む。血液タンパク質を分離しない場
合には、前記血漿は前記蛍光胆汁酸誘導体及び消光蛍光と複合化し得、その結果
、不自然に低く且つ変動し得る蛍光測定値を与える。
【００２０】 工程(a) と工程(b) との間に、前記血漿を希釈する付加工程を含むことが望ま
しいであろう。
しいであろう。
【００２１】 好ましくは、前記着色又は蛍光胆汁酸誘導体は生理食塩水として注射され、前
記溶液の容積は、好ましくは、１ｃｍ3 ないし１０ｃｍ3 の範囲内である。
記溶液の容積は、好ましくは、１ｃｍ3 ないし１０ｃｍ3 の範囲内である。
【００２２】 投与量は、好ましくは、少なくとも０．０２ｍｇ／ｋｇb.w.、そして好ましく
は、０．０２ないし０．５ｍｇ／ｋｇb.w.の範囲内である。
は、０．０２ないし０．５ｍｇ／ｋｇb.w.の範囲内である。
【００２３】 ＣＬＦの注射後３０分に採取された試料の血清蛍光は、健康な肝臓を持つ人々
のグループ、肝硬変を患う患者のグループ及び脂肪肝を持つ患者のグループの間
で最も特異的な値を示すことが判った。従って、注射後約３０分に採取された試
料を評価し、且つ少なくとも一つの標準を用いて得られた血清蛍光値と比較して
肝機能の指標を得ることは特に都合が良い。
のグループ、肝硬変を患う患者のグループ及び脂肪肝を持つ患者のグループの間
で最も特異的な値を示すことが判った。従って、注射後約３０分に採取された試
料を評価し、且つ少なくとも一つの標準を用いて得られた血清蛍光値と比較して
肝機能の指標を得ることは特に都合が良い。
【００２４】 それ故、本発明の別の目的は、 (i) 患者の肝臓を通過し、且つ前記患者に着色又は蛍光胆汁酸誘導体の有効量を
静脈を介して注入した後に予め決定された時間間隔で採取された一つの血液試料
を処理加工する工程、及び (ii)(a) 前記胆汁酸誘導体を含む血漿を得るために前記血液試料を処理加工し（ 用い）、 (b) 前記血漿中の前記胆汁酸誘導体の着色又は蛍光を測定し、次いで (c) 工程(b) で得られた測定値を少なくとも一つの標準と比較して、前記患 者の肝機能の決定を行う ことにより、前記試料について胆汁酸誘導体の前記着色又は蛍光を評価する 工程、 からなる患者の肝機能を決定する方法を提供することである。
静脈を介して注入した後に予め決定された時間間隔で採取された一つの血液試料
を処理加工する工程、及び (ii)(a) 前記胆汁酸誘導体を含む血漿を得るために前記血液試料を処理加工し（ 用い）、 (b) 前記血漿中の前記胆汁酸誘導体の着色又は蛍光を測定し、次いで (c) 工程(b) で得られた測定値を少なくとも一つの標準と比較して、前記患 者の肝機能の決定を行う ことにより、前記試料について胆汁酸誘導体の前記着色又は蛍光を評価する 工程、 からなる患者の肝機能を決定する方法を提供することである。
【００２５】 工程(C) は別として、含まれる手順は、施薬後に所定時間間隔で採取された多
数の試料の処理加工及び評価を含む方法で用いられる手順と同じであってよい。
数の試料の処理加工及び評価を含む方法で用いられる手順と同じであってよい。
【００２６】
本発明の一態様を、図面を參照する実施例により今から述べるが、図中、 図１は、健康なボランティアのコーリル−リシル−フルオレセイン（ＣＬＦ）
における血漿放出曲線を示し、そして 図２は、健康な被検者及び肝機能不全の異なる原因を持つ患者におけるＣＬＦ
除去曲線を示す。
における血漿放出曲線を示し、そして 図２は、健康な被検者及び肝機能不全の異なる原因を持つ患者におけるＣＬＦ
除去曲線を示す。
【００２７】 ＣＬＦは、他［ミルズ(Mills) ら，Biochim. Biophys. Acta(1991)1115,151］
に記載された方法と同様の方法で合成し、滅菌し、次いで発熱物質の存在に関し
て検査した。
に記載された方法と同様の方法で合成し、滅菌し、次いで発熱物質の存在に関し
て検査した。
【００２８】 検討は、年齢３０〜５３歳の６人の健康なボランティア（女１人、男５人）に
ついて行った。一晩絶食後、仰臥の被検者について検討した。初期基礎血液試料
を採取した後、生理食塩水中の体重あたり０．０２ｍｇ／ｋｇの投与量のＣＬＦ
を１５秒間で静脈注射した。静脈血試料を、反対の肘前の静脈からゲル及びリチ
ウム肝容器〔ベクトン・ディッキンソン・ヴァクテナー・システムズ(Becton Di
ckinson Vacutainer Systems) により、商標名ヴァクテナーズ(Vacutainers) の
下に市販された〕内に、２，３，４，６，１０，１５，２０，３０，６０及び９
０分後に採取した。前記血液試料を次いで遠心分離し、そして血漿のアリコット
０．５ｍｌを取り、次いでメタノール０．５ｍｌを添加して血清タンパク質を沈
殿させ、更に遠心分離した。上澄み液（１ｍｌ）をメタノールで３ｍｌに希釈し
、次いで分光光度計〔パーキン・エルマー・ＬＳ５Ｂ・発光分光光度計(Perkin
Elmer LS5B Luminescence Spectrometer) 〕により蛍光を測定した。
ついて行った。一晩絶食後、仰臥の被検者について検討した。初期基礎血液試料
を採取した後、生理食塩水中の体重あたり０．０２ｍｇ／ｋｇの投与量のＣＬＦ
を１５秒間で静脈注射した。静脈血試料を、反対の肘前の静脈からゲル及びリチ
ウム肝容器〔ベクトン・ディッキンソン・ヴァクテナー・システムズ(Becton Di
ckinson Vacutainer Systems) により、商標名ヴァクテナーズ(Vacutainers) の
下に市販された〕内に、２，３，４，６，１０，１５，２０，３０，６０及び９
０分後に採取した。前記血液試料を次いで遠心分離し、そして血漿のアリコット
０．５ｍｌを取り、次いでメタノール０．５ｍｌを添加して血清タンパク質を沈
殿させ、更に遠心分離した。上澄み液（１ｍｌ）をメタノールで３ｍｌに希釈し
、次いで分光光度計〔パーキン・エルマー・ＬＳ５Ｂ・発光分光光度計(Perkin
Elmer LS5B Luminescence Spectrometer) 〕により蛍光を測定した。
【００２９】 ＣＬＦ濃度（μｇ／ｍｌ）を次の方程式： ｙ＝２５６６ｘ−５２．６ 〔式中、ｙは５２０ｎｍの放出を伴う励起波長４９０ｎｍで、蛍光ユニットで測
定された蛍光を表わし、そしてｘはμｇ／ｍｌによるＣＬＦ濃度を表わす〕で表
わされる検量線から誘導した。前記検量線は、既知のＣＬＦ濃度を有する溶液の
蛍光を測定し、次いで線形回帰分析をすることにより作成した。
定された蛍光を表わし、そしてｘはμｇ／ｍｌによるＣＬＦ濃度を表わす〕で表
わされる検量線から誘導した。前記検量線は、既知のＣＬＦ濃度を有する溶液の
蛍光を測定し、次いで線形回帰分析をすることにより作成した。
【００３０】 血漿１リットルあたりに施薬された投与量％として与えられる非線形血漿放出
曲線は、３指数モデルに合致した。半減期（ｔ1/2 時間）は、次の方程式： ｔ1/2 1st phase ＝０．６９３／ｋ1 ｔ1/2 2nd phase ＝０．６９３／ｋ2 ｔ1/2 3rd phase ＝０．６９３／ｋ3 〔式中、ｋ1 ，ｋ2 及びｋ3 は次の方程式：
曲線は、３指数モデルに合致した。半減期（ｔ1/2 時間）は、次の方程式： ｔ1/2 1st phase ＝０．６９３／ｋ1 ｔ1/2 2nd phase ＝０．６９３／ｋ2 ｔ1/2 3rd phase ＝０．６９３／ｋ3 〔式中、ｋ1 ，ｋ2 及びｋ3 は次の方程式：
【数１】 ｛式中、 Ｃt は時間ｔにおけるＣＬＦの濃度を表わし、 Ａ，Ｂ及びＣはｔ＝０における各々の放出相の切片を表わし、 ｋ1 ，ｋ2 及びｋ3 は放出３相の部分的消失を表わす｝を使用して、各々の項
から計算した〕から、前記放出曲線の第一相（ｔ1/2 1st phase ）、第二相（ｔ 1/2 2nd phase ）及び第三相（ｔ1/2 3rd phase ）として計算した。
から計算した〕から、前記放出曲線の第一相（ｔ1/2 1st phase ）、第二相（ｔ 1/2 2nd phase ）及び第三相（ｔ1/2 3rd phase ）として計算した。
【００３１】 得られた血漿放出曲線を図１に示す。
【００３２】 ヒトにおけるＣＬＦ（コーリルグリシン及びフルオレセイン）の活性部分の暴
露には、広範な経験が存在する。コーリルグリシンはヒトにおいて自然に得られ
る第一胆汁酸塩であり、且つ静脈的フルオレセイン血管造影法は、通常行われる
眼科学である。本発明では、非常に少量のＣＬＦを使用するのが都合が良い。対
照的に、Vit Ｋ1 又はディアゼパム(Diazepam)のような静脈製剤において通常用
いられるグリココーレートの投与量は、本発明で使用し得るＣＬＦの量のほぼ３
００倍以上であり、そして基底フルオレセイン血管造影法で用いられるフルオレ
セインの投与量は４００倍以上である。
露には、広範な経験が存在する。コーリルグリシンはヒトにおいて自然に得られ
る第一胆汁酸塩であり、且つ静脈的フルオレセイン血管造影法は、通常行われる
眼科学である。本発明では、非常に少量のＣＬＦを使用するのが都合が良い。対
照的に、Vit Ｋ1 又はディアゼパム(Diazepam)のような静脈製剤において通常用
いられるグリココーレートの投与量は、本発明で使用し得るＣＬＦの量のほぼ３
００倍以上であり、そして基底フルオレセイン血管造影法で用いられるフルオレ
セインの投与量は４００倍以上である。
【００３３】 ＣＬＦに対する血漿放出曲線は三つの放出相を示した。第一、第二及び第三の
放出相に対するｔ1/2 は、各々、１．７±０．9 分、６．７±１．６分及び６８
±１７分であった。コーウェン(Cowen) ら［Gastroenterology(1975)68,1567 ］
により報告された放射能標識されたコーリルグリシンは、第一及び第二指数に対
するｔ1/2 として、各々、１．７±０．１分及び７±０．１分を与えた。 コーリ
ルグリシン・データは、２指数モデルをベースとする放出曲線に一致したが、し
かし、３指数分析［Engelking et.al.Clinical Science(1975)57,499］を用いる
ことが一層適切であることが今や判った。９０分でのＣＬＦの血漿保持率は、血
漿１リットルあたりに施薬された投与量の％として表わした場合、２．２％であ
った。
放出相に対するｔ1/2 は、各々、１．７±０．9 分、６．７±１．６分及び６８
±１７分であった。コーウェン(Cowen) ら［Gastroenterology(1975)68,1567 ］
により報告された放射能標識されたコーリルグリシンは、第一及び第二指数に対
するｔ1/2 として、各々、１．７±０．１分及び７±０．１分を与えた。 コーリ
ルグリシン・データは、２指数モデルをベースとする放出曲線に一致したが、し
かし、３指数分析［Engelking et.al.Clinical Science(1975)57,499］を用いる
ことが一層適切であることが今や判った。９０分でのＣＬＦの血漿保持率は、血
漿１リットルあたりに施薬された投与量の％として表わした場合、２．２％であ
った。
【００３４】 ５人の健康なボランティアにおいて、選択された前記投与量の適切さ及び前記
化合物の安全性を更に評価するために、２５倍高投与量のＣＬＦ（０．５ｍｇ／
ｋｇb.w.）が注射された。基礎肝機能検査、電解質及び腎機能を包含する血清生
化学は、前記注射後、充分に変化しなかった。表１は、標準肝機能検査及び尿の
血漿濃度並びに高投与量のＣＬＦの注射前後のクレアチニンの値を示す。ＣＬＦ
注射後、血漿アルカリ性フォスファターゼ濃度における一定の差はあったものの
、この差は統計的に充分ではなかった（ｐ＝０．０６）。
化合物の安全性を更に評価するために、２５倍高投与量のＣＬＦ（０．５ｍｇ／
ｋｇb.w.）が注射された。基礎肝機能検査、電解質及び腎機能を包含する血清生
化学は、前記注射後、充分に変化しなかった。表１は、標準肝機能検査及び尿の
血漿濃度並びに高投与量のＣＬＦの注射前後のクレアチニンの値を示す。ＣＬＦ
注射後、血漿アルカリ性フォスファターゼ濃度における一定の差はあったものの
、この差は統計的に充分ではなかった（ｐ＝０．０６）。
【００３５】 表１．５人の健康な被検者における０．５ｍｇ／ｋｇb.w.のＣＬＦ投与前後の肝
機能検査 ┌───────────┬───────┬───────┬──────┐ │検査 │ＣＬＦ注射前 │ＣＬＦ注射後 │ 差 │ ├───────────┼───────┼───────┼──────┤ │ビリルビン（μＭ／Ｌ）│ １０ │ １１ │ ＮＳ3 │ ├───────────┼───────┼───────┼──────┤ │ＡＳＴ （Ｕ／Ｌ） │ １７ │ １６ │ ＮＳ │ ├───────────┼───────┼───────┼──────┤ │ＡｌｋＰ2 （Ｕ／Ｌ） │ １４８ │ １３４ │ｐ＝０．０６│ ├───────────┼───────┼───────┼──────┤ │アルブミン（ｇ／Ｌ） │ ４５ │ ４２ │ ＮＳ │ ├───────────┼───────┼───────┼──────┤ │尿素（ｍＭ／Ｌ） │ ４．４ │ ４．３ │ ＮＳ │ ├───────────┼───────┼───────┼──────┤ │クレアチン（μＭ／Ｌ）│ ９４ │ ８９ │ ＮＳ │ └───────────┴───────┴───────┴──────┘ １：ＡＳＴ＝アスパルテート・アミノトランスフェラーゼ ２：ＡｌｋＰ＝アラニン・フォスファターゼ ３：ＮＳ＝充分ではない
機能検査 ┌───────────┬───────┬───────┬──────┐ │検査 │ＣＬＦ注射前 │ＣＬＦ注射後 │ 差 │ ├───────────┼───────┼───────┼──────┤ │ビリルビン（μＭ／Ｌ）│ １０ │ １１ │ ＮＳ3 │ ├───────────┼───────┼───────┼──────┤ │ＡＳＴ （Ｕ／Ｌ） │ １７ │ １６ │ ＮＳ │ ├───────────┼───────┼───────┼──────┤ │ＡｌｋＰ2 （Ｕ／Ｌ） │ １４８ │ １３４ │ｐ＝０．０６│ ├───────────┼───────┼───────┼──────┤ │アルブミン（ｇ／Ｌ） │ ４５ │ ４２ │ ＮＳ │ ├───────────┼───────┼───────┼──────┤ │尿素（ｍＭ／Ｌ） │ ４．４ │ ４．３ │ ＮＳ │ ├───────────┼───────┼───────┼──────┤ │クレアチン（μＭ／Ｌ）│ ９４ │ ８９ │ ＮＳ │ └───────────┴───────┴───────┴──────┘ １：ＡＳＴ＝アスパルテート・アミノトランスフェラーゼ ２：ＡｌｋＰ＝アラニン・フォスファターゼ ３：ＮＳ＝充分ではない
【００３６】 ２５倍増加された投与量を用いて得られた放出曲線は、肝除去の効率が不変で
あることを立証した。この事は、コールマン(Korman)らにより得られた自然の胆
汁酸の挙動を反映している（上記を參照）。しかしながら、本発明で使用するＣ
ＬＦの投与量は、コールマンらにより用いられた自然の胆汁酸の投与量よりも非
常に少ない〔０．０２〜０．５ｍｇ／ｋｇb.w.対５ｍＭ／ｋｇb.w.（これは、約
２．４ｇ／ｋｇb.w.に等しい）〕。チオルドライフソン(Thiordleifsson)ら［Gu
t(1977)18,697 ］により提案された方法で計算されたＣＬＦの分散容積２２１４
±１４７ｍｌは、他［ギルモアー(Gilmore) ら，Gut(1978)19,1110］により報告
された放射能標識されたコーリルグリシンに対する値と同じであった。
あることを立証した。この事は、コールマン(Korman)らにより得られた自然の胆
汁酸の挙動を反映している（上記を參照）。しかしながら、本発明で使用するＣ
ＬＦの投与量は、コールマンらにより用いられた自然の胆汁酸の投与量よりも非
常に少ない〔０．０２〜０．５ｍｇ／ｋｇb.w.対５ｍＭ／ｋｇb.w.（これは、約
２．４ｇ／ｋｇb.w.に等しい）〕。チオルドライフソン(Thiordleifsson)ら［Gu
t(1977)18,697 ］により提案された方法で計算されたＣＬＦの分散容積２２１４
±１４７ｍｌは、他［ギルモアー(Gilmore) ら，Gut(1978)19,1110］により報告
された放射能標識されたコーリルグリシンに対する値と同じであった。
【００３７】 上記の結果は、１０分後の蛍光と比較して６０分後の蛍光の項に関しても計算
した（％で表わす）。放射能標識されたコール酸については［ホーラック(Horak
) ら，上記參照］、これは劇発性肝機能不全（ＦＨＦ）を持ちその後死亡した患
者に対する７１％、及び生存したＦＨＦ患者に対する６０％と比較して、健康な
ボランティアに対して８±１％の６０分血漿保持を与える（二つのグループの間
の差は、統計的に満足できるものである）。本発明における６０分後の蛍光％で
ある１３．１±１．６％は、ホーラック(Horak) の仕事における健康なボランテ
ィアに対して得られたデータと類似している。ＣＬＦ血漿放出が自然の胆汁酸の
放出に非常に類似していることを示すデータ本体は、健康な個人と肝機能不全を
持つ個々人との間のＣＬＦの血漿除去に関して充分な差があるであろうことを示
唆している。この事は、図２に示されるデータにより立証されている。図２の除
去曲線は、(i) 健康な被検者、及び(ii)脂肪肝を患う患者、(iii) 肝硬変を患う
患者、並びに最近移植された肝臓（手術後５日）におけるＣＬＦ除去の異なる速
度を示している。それ故、本発明は患者の肝機能を決定するために有用な手段を
提供するのみならず、診断すべき何らかの機能不全の原因を究明することも可能
である。
した（％で表わす）。放射能標識されたコール酸については［ホーラック(Horak
) ら，上記參照］、これは劇発性肝機能不全（ＦＨＦ）を持ちその後死亡した患
者に対する７１％、及び生存したＦＨＦ患者に対する６０％と比較して、健康な
ボランティアに対して８±１％の６０分血漿保持を与える（二つのグループの間
の差は、統計的に満足できるものである）。本発明における６０分後の蛍光％で
ある１３．１±１．６％は、ホーラック(Horak) の仕事における健康なボランテ
ィアに対して得られたデータと類似している。ＣＬＦ血漿放出が自然の胆汁酸の
放出に非常に類似していることを示すデータ本体は、健康な個人と肝機能不全を
持つ個々人との間のＣＬＦの血漿除去に関して充分な差があるであろうことを示
唆している。この事は、図２に示されるデータにより立証されている。図２の除
去曲線は、(i) 健康な被検者、及び(ii)脂肪肝を患う患者、(iii) 肝硬変を患う
患者、並びに最近移植された肝臓（手術後５日）におけるＣＬＦ除去の異なる速
度を示している。それ故、本発明は患者の肝機能を決定するために有用な手段を
提供するのみならず、診断すべき何らかの機能不全の原因を究明することも可能
である。
【００３８】 更なる研究において、０．０２ｍｇ／ｋｇb.w.の投与量におけるＣＬＦが、４
５人の被検者：肝硬変を患う患者（ｎ＝２４）、脂肪肝を患う患者（ｎ＝１２）
及び９人の健康なボランティア、に静脈を介して施薬された。血液試料は、注射
前及び６０分間にわたって１０分毎に採取された。血漿蛍光は、発光分光光度計
により測定され、次いで前記研究の全時間にわたる残部蛍光が、各々のグループ
と比較された。慣用の肝機能検査(rLFT's)が、各々の注射前に行われた。
５人の被検者：肝硬変を患う患者（ｎ＝２４）、脂肪肝を患う患者（ｎ＝１２）
及び９人の健康なボランティア、に静脈を介して施薬された。血液試料は、注射
前及び６０分間にわたって１０分毎に採取された。血漿蛍光は、発光分光光度計
により測定され、次いで前記研究の全時間にわたる残部蛍光が、各々のグループ
と比較された。慣用の肝機能検査(rLFT's)が、各々の注射前に行われた。
【００３９】 健康な被検者に比較して、肝硬変及び脂肪肝を患う患者においては、ＣＬＦの
血漿除去は充分に低減されていた。ＣＬＦの注射３０分後の血清蛍光（ＣＬＦ30 min ）は、分析したグループの間で高い識別値を有していた（肝硬変対脂肪肝−
ｐ＜０．０００１；肝硬変対健康対照−ｐ＜０．０００１；脂肪肝対健康対照−
ｐ＜０．００２５）。ＣＬＦ30min は、脂肪肝を患う患者において肝機能の軽い
異常性を検出する際に通常行われるLFT's よりも一層敏感であった。拒絶反応及
び副作用は全く観察されなかった。
血漿除去は充分に低減されていた。ＣＬＦの注射３０分後の血清蛍光（ＣＬＦ30 min ）は、分析したグループの間で高い識別値を有していた（肝硬変対脂肪肝−
ｐ＜０．０００１；肝硬変対健康対照−ｐ＜０．０００１；脂肪肝対健康対照−
ｐ＜０．００２５）。ＣＬＦ30min は、脂肪肝を患う患者において肝機能の軽い
異常性を検出する際に通常行われるLFT's よりも一層敏感であった。拒絶反応及
び副作用は全く観察されなかった。
【００４０】 前記ＣＬＦ検査は分析した三つのグループの間で明らかに異なり、且つ肝機能
の軽い異常性を検出する際に通常行われるLFT's よりも一層敏感であった。前記
検査は安全且つ簡単に実施及び分析され、それ故、肝機能の潜在的に有用で且つ
都合が良い機能検査である。
の軽い異常性を検出する際に通常行われるLFT's よりも一層敏感であった。前記
検査は安全且つ簡単に実施及び分析され、それ故、肝機能の潜在的に有用で且つ
都合が良い機能検査である。
【図１】 健康なボランティアのコーリル−リシル−フルオレセイン（ＣＬＦ）における
血漿放出曲線である。
血漿放出曲線である。
【図２】 健康な被検者及び肝機能不全の異なる原因を持つ患者におけるＣＬＦ除去曲線
である。
である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＲ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ Ｆターム(参考） 2G045 AA25 BB10 BB41 CA25 CA26 DA07 FB12 GC15 JA01 4C062 HH21 4C085 HH11 JJ01 KA27 KB65 LL05 4C091 AA02 BB01 CC01 DD01 EE04 FF01 GG02 GG13 HH01 JJ03 KK01 LL02 LL06 MM03 NN01 PA02 PA06 PB04 QQ01
Claims (13)
- 【請求項１】 (i) 患者の肝臓を通過し、且つ前記患者に着色又は蛍光胆汁
酸誘導体の有効量を静脈を介して注入した後に所定時間間隔で採取された一連の
血液試料を処理加工する工程、及び (ii)(a) 前記胆汁酸誘導体を含む血漿を得るために前記血液試料を処理加工し、 (b) 前記血漿中の前記胆汁酸誘導体の着色又は蛍光を測定し、次いで (c) 工程(b) で得られた測定値から血漿放出曲線を作り、且つ前記血漿放出 曲線を、既知の肝機能を有する個々人から得られた血漿放出曲線と比較 して、前記患者の肝機能の決定を行う ことにより、各試料について胆汁酸誘導体の前記着色又は蛍光を評価する工程、
からなる患者の肝機能を決定する方法。 - 【請求項２】 工程(ii)(a) が前記試料の遠心分離により行われる請求項１
記載の方法。 - 【請求項３】 蛍光胆汁酸誘導体が用いられ、且つ工程(ii)(a) が更に、遠
心分離前の前記血漿からの血液タンパク質の分離を含む請求項２記載の方法。 - 【請求項４】 工程(ii)(a) と工程(ii)(b) との間に、前記血漿を希釈する
付加工程を含む請求項１，２又は３記載の方法。 - 【請求項５】 前記胆汁酸誘導体が、(a) (i) アンブロックト(unblocked)
３−ヒドロキシル置換基、アンブロックト７−ヒドロキシル置換基及びアンブロ
ックト１２−ヒドロキシル置換基からなる群から選択された少なくとも一つのア
ンブロックト置換基を有するステロイド部分であって、且つ(ii)アミド結合によ
り前記ステロイド部分の側鎖に結合されたアンブロックトカルボキシル基を有す
るステロイド部分と、(b) 前記アンブロックトカルボキシル基においてα−炭素
原子に結合した、肝臓を標的とすべき活性部分とを含む請求項１ないし４の何れ
かに記載の方法。 - 【請求項６】 前記胆汁酸誘導体が一般式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ａはα−ＯＨ基及びβ−ＯＨ基からなる群から選択され、Ｂはα−Ｈ基
及びβ−Ｈ基からなる群から選択され、Ｃは−Ｈ基，α−ＯＨ基及びβ−ＯＨ基
からなる群から選択され、又はＢ及びＣは一緒になって二重結合を形成し、Ｄは
−Ｈ基，α−ＯＨ基及びβ−ＯＨ基からなる群から選択され、Ｅは−Ｈ基，α−
ＯＨ基及びβ−ＯＨ基からなる群から選択され、Ｌは結合部分を表わし、Ｊは前
記着色又は蛍光部分を表わし、そしてｎは０又は１である〕で表わされる請求項
１ないし４の何れかの記載の方法。 - 【請求項７】 式中、Ｊがフルオレセイン、ローダミン又は他の蛍光部分で
あるか又は上記の何れかを含む請求項６記載の方法。 - 【請求項８】 式中、前記結合部分が活性部分Ｊに結合したその端部でＮ−
末端閉鎖され、且つＬが−（ＣＨ2 ）n ＮＨ−基（式中、ｎは３又は４である）
、−（ＣＨ2 ）4 ＮＨ−（ＣＨ2 ）3 ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−基、及び−（ＣＨ 2 ）2 ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2 ＮＨ−基からなる群から選択される請求項６又は７記
載の方法。 - 【請求項９】 一般式（Ｉ）中の部分−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−Ｌ−がＳ
−アデノシルホモシステイン、Ｓ−アデノシルメチオニン、Ｓ−アミノ−イマダ
ゾール−４−カルボキサミド、アスパラギン、カダベリン、シスタミン、シトル
リン、ジアミノピメリン酸、２，４−ジアミノ酪酸、システアミン、グルタミン
、３−ヒドロキシキヌレニン、キヌレニン、プトレシン及びネガミシンからなる
群から選択される化合物から誘導される請求項６記載の方法。 - 【請求項１０】 前記胆汁酸誘導体の前記ステロイド部分が、コール酸、ケ
ノデオキシコール酸、デオキシコール酸、ヒオデオキシコール酸、ヒオコール酸
、α−，β−又はω−ムリコール酸、ノル−胆汁酸、リトコール酸、３β−ヒド
ロキシコーレノン酸、ウルソデオキシコール酸及びアロコール酸（５α−コーラ
ン−２４−オイック−酸）からなる群から選択された酸をベースとする請求項５
記載の方法。 - 【請求項１１】 前記蛍光胆汁酸誘導体が次式： 【化２】 〔式中、リシル基及びフルオレセイン基は、チオアミド部分−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−に
より結合されている〕で表わされるコーリル−リシル−フルオレセイン（ＣＬＦ
）である請求項５記載の方法。 - 【請求項１２】 (i) 患者に着色又は蛍光胆汁酸誘導体を含む診断試薬の有
効量を静脈を介して注入する工程、 (ii)工程(i) の後に所定時間間隔で前記患者の肝臓を通過した血液試料を採取す
る工程、及び (iii) (a) 前記胆汁酸誘導体を含む血漿を得るために血液試料を処理加工し、 (b) 前記血漿中の前記胆汁酸誘導体の着色又は蛍光を測定し、次いで (c) 工程(iii) (b) で得られた測定値から血漿放出曲線を作り、且つ前記 血漿放出曲線を、既知の肝機能を有する個々人から得られた血漿放出 曲線と比較して、前記患者の肝機能の決定を行う ことにより、各試料について胆汁酸誘導体の前記着色又は蛍光を評価する 工程、 からなる方法により肝機能を決定するための診断試薬の製造における着色又は蛍
光胆汁酸誘導体の使用。 - 【請求項１３】 (i) 患者の肝臓を通過し、且つ前記患者に着色又は蛍光胆
汁酸誘導体の有効量を静脈を介して注入した後に予め決定された時間間隔で採取
された一つの血液試料を処理加工する工程、及び (ii)(a) 前記胆汁酸誘導体を含む血漿を得るために前記血液試料を処理加工し、 (b) 前記血漿中の前記胆汁酸誘導体の着色又は蛍光を測定し、次いで (c) 工程(b) で得られた測定値を少なくとも一つの標準と比較して、前記患 者の肝機能の決定を行う ことにより、前記試料について胆汁酸誘導体の前記着色又は蛍光を評価する 工程、 からなる患者の肝機能を決定する方法。
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