JP2003525914A - 生理的機能の同時多重モデル測定 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
身体の細胞群の生理的使用を測定する方法には、測定可能な放射電磁波を吸収または放出する能力の有る、検出可能な物質を選択する段階を含む。身体の細胞群に接触している体液に物質を導入する。吸光または発光を測定し、吸光または発光に基づいて生理的機能を判定する。測定は、非侵襲的にか、または改変型肺動脈カテーテルを使用して実施し得る。同時に多数の生理的機能を測定するために、互いに識別され得る多数の物質を同時に利用できる。
Description
【０００１】
発明の背景
発明の分野
本発明は、生物医学光学の分野のものである。特に、本発明は一度に多数の器
官または組織の生理的機能を測定することに関連する。
官または組織の生理的機能を測定することに関連する。
【０００２】
背景技術の説明
一度に多数の器官の生理的機能を同時評価することは、常に望ましく、多くの
場合必要である。このことは致命的な病気や傷害の患者の場合に特に重要である
。なぜなら、これらの患者の大部分が、死を招く多臓器不全（multiple organ f
ailure；ＭＯＦ）の危険に直面するからである (C.C. Baker et al., Epidemiol
ogy of Trauma Deaths, American Journal of Surgery, 1980, 144-150; R.G. L
obenhoffer et al., Treatment Results of Patients with Multiple Trauma:
An Analysis of 3406 Cases Treated Between 1972 and 1991 at a German Leve
l I Trauma Center, Journal of Trauma, 1995, 38, 70-77）。ＭＯＦは、肺、
肝臓、および腎臓の連続的な不全であり、急性肺障害（ＡＬＩ）、成人呼吸窮迫
症候群（ＡＲＤＳ）、代謝亢進、低血圧症、持続性炎症性病巣、または敗血症症
候群などの１またはそれ以上の重篤な原因に誘発される。ＭＯＦを招く低血圧お
よびショックに共通の組織学的特徴には、組織の壊死、血管の鬱血、間質性およ
び細胞性の浮腫、出血、および微小血栓が含まれる。これらの変化は、肺、肝臓
、腎臓、腸、副腎、脳および膵臓（頻度について降順）を冒す（J. Coalson, Pa
thology of Sepsis, Septic Shock, and Multiple Organ Failure. In New Hor
izons: Multiple Organ Failure, D.J. Bihari and F.B. Cerra, (Eds). Soci
ety of Critical Care Medicine, Fullerton, CA, 1986, pp 27-59）。外傷の早
期段階から臨床上のＭＯＦへの移行は、肝臓および腎臓の不全の程度と、約３０
％から約５０％への死亡危険の変化によって特徴付けられる（F.B. Cerra, Mult
iple Organ Failure Syndrome. In New Horizons: Multiple Organ Failure,
D.J. Bihari and F.B. Cerra, (Eds). Society of Critical Care Medicine, F
ullerton, CA, 1989, pp 1-24）。
場合必要である。このことは致命的な病気や傷害の患者の場合に特に重要である
。なぜなら、これらの患者の大部分が、死を招く多臓器不全（multiple organ f
ailure；ＭＯＦ）の危険に直面するからである (C.C. Baker et al., Epidemiol
ogy of Trauma Deaths, American Journal of Surgery, 1980, 144-150; R.G. L
obenhoffer et al., Treatment Results of Patients with Multiple Trauma:
An Analysis of 3406 Cases Treated Between 1972 and 1991 at a German Leve
l I Trauma Center, Journal of Trauma, 1995, 38, 70-77）。ＭＯＦは、肺、
肝臓、および腎臓の連続的な不全であり、急性肺障害（ＡＬＩ）、成人呼吸窮迫
症候群（ＡＲＤＳ）、代謝亢進、低血圧症、持続性炎症性病巣、または敗血症症
候群などの１またはそれ以上の重篤な原因に誘発される。ＭＯＦを招く低血圧お
よびショックに共通の組織学的特徴には、組織の壊死、血管の鬱血、間質性およ
び細胞性の浮腫、出血、および微小血栓が含まれる。これらの変化は、肺、肝臓
、腎臓、腸、副腎、脳および膵臓（頻度について降順）を冒す（J. Coalson, Pa
thology of Sepsis, Septic Shock, and Multiple Organ Failure. In New Hor
izons: Multiple Organ Failure, D.J. Bihari and F.B. Cerra, (Eds). Soci
ety of Critical Care Medicine, Fullerton, CA, 1986, pp 27-59）。外傷の早
期段階から臨床上のＭＯＦへの移行は、肝臓および腎臓の不全の程度と、約３０
％から約５０％への死亡危険の変化によって特徴付けられる（F.B. Cerra, Mult
iple Organ Failure Syndrome. In New Horizons: Multiple Organ Failure,
D.J. Bihari and F.B. Cerra, (Eds). Society of Critical Care Medicine, F
ullerton, CA, 1989, pp 1-24）。
【０００３】
肝機能（即ち、肝臓の機能）は、いかなる集団においても測定が難しく、特に
致命的な病気の集団において測定が難しい。現在、血清トランスアミナーゼ血清
ＧＧＴや血清アルカリホスファターゼのような「肝臓の機能」の測定は、リアル
タイムの肝臓やその酵素システムの機能を実際に示してはいない。さらに、血清
グルコース、プロトロンビン時間、血清アルブミン、血清ビリルビンなどの他の
試験は、より長いタイムスケールでの肝臓の機能を示すものであり、直接の臨床
状態に必ずしも対応しない。他の研究によって、通常の患者においてさえ、一般
に集中治療室で実施されている人工呼吸器のような他のインターベンション（in
tervention）は、真の肝障害がなくても肝臓の機能に悪影響を与え得ることが示
されてきた。さらに、「肝機能」は、実際には肝臓内の多数の異なる酵素および
細胞のシステムに依存する多数の異なる機能の集積である。
致命的な病気の集団において測定が難しい。現在、血清トランスアミナーゼ血清
ＧＧＴや血清アルカリホスファターゼのような「肝臓の機能」の測定は、リアル
タイムの肝臓やその酵素システムの機能を実際に示してはいない。さらに、血清
グルコース、プロトロンビン時間、血清アルブミン、血清ビリルビンなどの他の
試験は、より長いタイムスケールでの肝臓の機能を示すものであり、直接の臨床
状態に必ずしも対応しない。他の研究によって、通常の患者においてさえ、一般
に集中治療室で実施されている人工呼吸器のような他のインターベンション（in
tervention）は、真の肝障害がなくても肝臓の機能に悪影響を与え得ることが示
されてきた。さらに、「肝機能」は、実際には肝臓内の多数の異なる酵素および
細胞のシステムに依存する多数の異なる機能の集積である。
【０００４】
肝臓の機能を評価するための現在の臨床的措置は、ひとえに断続的な血液採取
と多数の循環している酵素や他の化学物質の測定に基づいており、それらは肝臓
の合成機能と排出機能の両方の性質を間接的に暗示する。これには、凝固試験、
血清アルブミンの測定、血清ビリルビンとその抱合形態の測定、ならびに肝細胞
および毛細胆管細胞に含有されることが知られている酵素の血清値の測定が含ま
れる (J.B. Henry (Ed). Clinical Diagnosis and Management by Laboratory
Methods, 17th Edition, W.B. Saunders, Philadelphia, PA, 1984); G.P. Zalo
ga and D.S. Prough, Monitoring Hepatic Function, Critical Care Clinics,
1988, 4, 591-603; W.D. Figg et al., Comparison of Quantitative Methods t
o Assess Hepatic Function: Pugh's Classification, Indocyanine Green, An
tipyrine, and Dextromethorphan, Pharmacotherapy, 1995, 15, 693-700; R. J
alan and P.C. Hayes, Quantitative Tests of Liver Function, Aliment Pharm
acol. Ther., 1995, 9, 263-270）。しかしながら、これらのデータは不連続で
あり、リアルタイムの関連性を欠き、反復しにくく、そして、ある環境では（例
えば硬変の患者において）極度に誤りを招くものである。例えば、過去に健康な
肝臓を有していて、毒物を摂取した患者は、血清トランスアミナーゼの大幅上昇
を示し得るが、依然としてかなり保持された肝臓の機能を有し得る。逆に、硬変
の患者は最小の血清トランスアミナーゼ上昇で重篤な肝傷害を患うことがあり得
、それでも肝臓での貯蔵はほとんどない。さらに、変化する肝機能が、患者の管
理と最終的には彼らの生存の両方にとって重要である患者がいる。そのような患
者には、毒物を摂取した患者、ならびに門脈体循環性脳症、ＴＩＰＰＳ施行、肝
臓の排出機能を特異的に冒すことが知られている単純な人工呼吸器などの、他の
理由で肝機能が低下している患者が含まれる。
と多数の循環している酵素や他の化学物質の測定に基づいており、それらは肝臓
の合成機能と排出機能の両方の性質を間接的に暗示する。これには、凝固試験、
血清アルブミンの測定、血清ビリルビンとその抱合形態の測定、ならびに肝細胞
および毛細胆管細胞に含有されることが知られている酵素の血清値の測定が含ま
れる (J.B. Henry (Ed). Clinical Diagnosis and Management by Laboratory
Methods, 17th Edition, W.B. Saunders, Philadelphia, PA, 1984); G.P. Zalo
ga and D.S. Prough, Monitoring Hepatic Function, Critical Care Clinics,
1988, 4, 591-603; W.D. Figg et al., Comparison of Quantitative Methods t
o Assess Hepatic Function: Pugh's Classification, Indocyanine Green, An
tipyrine, and Dextromethorphan, Pharmacotherapy, 1995, 15, 693-700; R. J
alan and P.C. Hayes, Quantitative Tests of Liver Function, Aliment Pharm
acol. Ther., 1995, 9, 263-270）。しかしながら、これらのデータは不連続で
あり、リアルタイムの関連性を欠き、反復しにくく、そして、ある環境では（例
えば硬変の患者において）極度に誤りを招くものである。例えば、過去に健康な
肝臓を有していて、毒物を摂取した患者は、血清トランスアミナーゼの大幅上昇
を示し得るが、依然としてかなり保持された肝臓の機能を有し得る。逆に、硬変
の患者は最小の血清トランスアミナーゼ上昇で重篤な肝傷害を患うことがあり得
、それでも肝臓での貯蔵はほとんどない。さらに、変化する肝機能が、患者の管
理と最終的には彼らの生存の両方にとって重要である患者がいる。そのような患
者には、毒物を摂取した患者、ならびに門脈体循環性脳症、ＴＩＰＰＳ施行、肝
臓の排出機能を特異的に冒すことが知られている単純な人工呼吸器などの、他の
理由で肝機能が低下している患者が含まれる。
【０００５】
以前に言及されたように、ブロモスルファレイン（bromosulfalein）やインド
シアニングリーンなどの外来性化学物質の血清濃度測定により肝機能を測定する
という初期の試み（J. Caesar et al., The Use of Indocyanine Green in the
Measurement of Hepatic Blood Flow and as a Test of Hepatic Function, Cli
n. Sci., 1961, 21, 43-57; A. W. Hemming et al., Indocyanine Green Cleara
nce as a Predictor of Successful Hepatic Resection in Cirrhotic Patients
, Am. J. Surg., 1992, 163, 515-518）は、非特異的であり、珍しく、そして評
価のために断続的な血液採取を要した。次いで、我々と他の人々によって、イン
ドシアニングリーン（ＩＣＧ）の血液からのクリアランスを継続的にモニターす
ることによる肝機能評価用の非侵襲性の技法が開発された。これらの技法を記載
している参照文献を、出典明示により本明細書の一部とする（C.M. Leevy et al
., Indocyanine Green Clearance as a Test for Hepatic Function: Evaluati
on by Dichromatic Ear Densitometry, Journal of Medicine, 1993, 24, 10-27
; M. Kanda et al., Continuous Monitoring of Cardiogreen Removal by a Dis
eased Liver Using an Optical Sensor, Proc. SPIE, 1988, 904, 39-46; M. Ka
nda and S. Niwa, Development of a Noninvasive Monitoring Instrument for
Serum Indocyanine Green Dye Concentration", Applied Optics, 1992, 31, 66
68-6675; S. Shimizu et al., New Method for Measuring ICG Rmax with a Cle
arance Meter, World J. Surg., 1995, 19, 113-118; R.B. Dorshow et al., No
n-Invasive Fluorescence Detection of Hepatic and Renal Function, Bull. A
m. Phys. Soc. 1997, 42, 681）。
シアニングリーンなどの外来性化学物質の血清濃度測定により肝機能を測定する
という初期の試み（J. Caesar et al., The Use of Indocyanine Green in the
Measurement of Hepatic Blood Flow and as a Test of Hepatic Function, Cli
n. Sci., 1961, 21, 43-57; A. W. Hemming et al., Indocyanine Green Cleara
nce as a Predictor of Successful Hepatic Resection in Cirrhotic Patients
, Am. J. Surg., 1992, 163, 515-518）は、非特異的であり、珍しく、そして評
価のために断続的な血液採取を要した。次いで、我々と他の人々によって、イン
ドシアニングリーン（ＩＣＧ）の血液からのクリアランスを継続的にモニターす
ることによる肝機能評価用の非侵襲性の技法が開発された。これらの技法を記載
している参照文献を、出典明示により本明細書の一部とする（C.M. Leevy et al
., Indocyanine Green Clearance as a Test for Hepatic Function: Evaluati
on by Dichromatic Ear Densitometry, Journal of Medicine, 1993, 24, 10-27
; M. Kanda et al., Continuous Monitoring of Cardiogreen Removal by a Dis
eased Liver Using an Optical Sensor, Proc. SPIE, 1988, 904, 39-46; M. Ka
nda and S. Niwa, Development of a Noninvasive Monitoring Instrument for
Serum Indocyanine Green Dye Concentration", Applied Optics, 1992, 31, 66
68-6675; S. Shimizu et al., New Method for Measuring ICG Rmax with a Cle
arance Meter, World J. Surg., 1995, 19, 113-118; R.B. Dorshow et al., No
n-Invasive Fluorescence Detection of Hepatic and Renal Function, Bull. A
m. Phys. Soc. 1997, 42, 681）。
【０００６】
臨床検査室で頻繁に測定される血清クレアチニンは、現在最も一般的な腎機能
評価方法であり、致命的な病気の患者で起こる腎機能のダイナミックな変化を追
跡する方法である（J.B. Henry (Ed). Clinical Diagnosis and Management by
Laboratory Methods, 17th Edition, W.B. Saunders, Philadelphia, PA, 1984
); C.E. Speicher, The right test: A physician's guide to laboratory med
icine, W.B. Saunders, Philadelphia, PA, 1989）。年齢、水分補給状態、腎潅
流、筋肉量、食事の摂取、および多数の他の人体測定学的、臨床的変数がこれら
の値に影響するため、値は頻繁に誤りを招く。さらに、採取後数時間を遡る単一
の値は、血圧、心拍出量、水分補給状態および他の特殊な臨床的事象（例えば、
出血、菌血、人工呼吸器の設置など）などの他の重要な生理的事象に対応させる
のが難しい。球体濾過率の概算は、２４時間の尿収集を介して成すことができる
。このことは、収集に２４時間、分析にさらに数時間、２４時間の内の数時点に
おける血清試料、そして細心の注意を払う臨床の収集技法を要する。新規または
反復データも、等しく得にくい。時には、血清クレアチニンの変化を、尿中の電
解質、オスモル濃度、および「腎不全指数」や「ナトリウム分画排泄率」などの
導かれる計算結果の値によってさらに明快にしなければならない。このことには
尿試料と同時に収集されるさらなる血清試料が必要であり、遅延時間の後、正確
な計算が必要である。薬物の投与は何回も腎機能に適合させられ、従って投与の
ベースとした値と同程度に不正確で、遅れ、そして再評価が困難であり得る。最
後に、致命的な病気の集団における臨床的決断は、多くの場合、その的確さにつ
いてと同程度に、その時機について重要である。
評価方法であり、致命的な病気の患者で起こる腎機能のダイナミックな変化を追
跡する方法である（J.B. Henry (Ed). Clinical Diagnosis and Management by
Laboratory Methods, 17th Edition, W.B. Saunders, Philadelphia, PA, 1984
); C.E. Speicher, The right test: A physician's guide to laboratory med
icine, W.B. Saunders, Philadelphia, PA, 1989）。年齢、水分補給状態、腎潅
流、筋肉量、食事の摂取、および多数の他の人体測定学的、臨床的変数がこれら
の値に影響するため、値は頻繁に誤りを招く。さらに、採取後数時間を遡る単一
の値は、血圧、心拍出量、水分補給状態および他の特殊な臨床的事象（例えば、
出血、菌血、人工呼吸器の設置など）などの他の重要な生理的事象に対応させる
のが難しい。球体濾過率の概算は、２４時間の尿収集を介して成すことができる
。このことは、収集に２４時間、分析にさらに数時間、２４時間の内の数時点に
おける血清試料、そして細心の注意を払う臨床の収集技法を要する。新規または
反復データも、等しく得にくい。時には、血清クレアチニンの変化を、尿中の電
解質、オスモル濃度、および「腎不全指数」や「ナトリウム分画排泄率」などの
導かれる計算結果の値によってさらに明快にしなければならない。このことには
尿試料と同時に収集されるさらなる血清試料が必要であり、遅延時間の後、正確
な計算が必要である。薬物の投与は何回も腎機能に適合させられ、従って投与の
ベースとした値と同程度に不正確で、遅れ、そして再評価が困難であり得る。最
後に、致命的な病気の集団における臨床的決断は、多くの場合、その的確さにつ
いてと同程度に、その時機について重要である。
【０００７】
従って、特定であるが変化している状況における、リアルタイムの、正確な、
反復可能な球体濾過率の測定が利用できることは、現在利用できるか、または広
範に実施されているいかなる方法に対しても、実質的な改善を意味する。さらに
、その方法はひとえに外来性化学物質の腎排出に依存するので、測定は絶対的で
あり、年齢、筋肉量、血圧などに基づく個人的な解釈を要さない。それは実際に
、まさにこの瞬間の、この特定の状況で、この特定の患者の腎機能の性質を遅滞
なく表す。
反復可能な球体濾過率の測定が利用できることは、現在利用できるか、または広
範に実施されているいかなる方法に対しても、実質的な改善を意味する。さらに
、その方法はひとえに外来性化学物質の腎排出に依存するので、測定は絶対的で
あり、年齢、筋肉量、血圧などに基づく個人的な解釈を要さない。それは実際に
、まさにこの瞬間の、この特定の状況で、この特定の患者の腎機能の性質を遅滞
なく表す。
【０００８】
最近、フルオレセイン−イヌリンおよびフルオレセイン−スクシニル化ポリリ
ジン結合体、エチレンジアミンテトラアセテートクロム−５１錯体、およびジエ
チレントリアミンペンタアセテートガドリニウム錯体などの光学的、放射分析的
、または磁気的な外来性マーカーの血液クリアランスの同時モニタリングによる
腎機能の評価が、我々および他の人々によって開発された。これらを出典明示に
より本明細書の一部とする (R.B. Dorshow et al., Non-Invasive Fluorescence
Detection of Hepatic and Renal Function, Bull. Am. Phys. Soc. 1997, 42,
681); M.F. Tweedle et al., A Noninvasive Method for Monitoring Renal St
atus at Bedside, Investigative Radiology, 1997, 32, 802-805; M. Sohtell
et al., FITC-Inulin as a Kidney Tubule Marker in the Rat, Acta. Physiol.
Scand., 1983, 119, 313-316; and M. Rehling et al., Simultaneous Measure
ment of Renal Clearance of 99mTc-Labelled Diethylenetriamine-pentaacetic
acid, 51Cr-labelled Ethylenediamine-tetraacetate and Inulin in Man, Cli
n. Sci., 1984, 66, 613-619)。
ジン結合体、エチレンジアミンテトラアセテートクロム−５１錯体、およびジエ
チレントリアミンペンタアセテートガドリニウム錯体などの光学的、放射分析的
、または磁気的な外来性マーカーの血液クリアランスの同時モニタリングによる
腎機能の評価が、我々および他の人々によって開発された。これらを出典明示に
より本明細書の一部とする (R.B. Dorshow et al., Non-Invasive Fluorescence
Detection of Hepatic and Renal Function, Bull. Am. Phys. Soc. 1997, 42,
681); M.F. Tweedle et al., A Noninvasive Method for Monitoring Renal St
atus at Bedside, Investigative Radiology, 1997, 32, 802-805; M. Sohtell
et al., FITC-Inulin as a Kidney Tubule Marker in the Rat, Acta. Physiol.
Scand., 1983, 119, 313-316; and M. Rehling et al., Simultaneous Measure
ment of Renal Clearance of 99mTc-Labelled Diethylenetriamine-pentaacetic
acid, 51Cr-labelled Ethylenediamine-tetraacetate and Inulin in Man, Cli
n. Sci., 1984, 66, 613-619)。
【０００９】
従って、多臓器不全による死亡の危険を減ずるために、多数の器官の生理的機
能を一度に測定する方法の必要性が、当分野で存続している。
能を一度に測定する方法の必要性が、当分野で存続している。
【００１０】
さらに、本発明は高コレステロール血症の評価にも使用し得る。クリアランス
率測定により、医師は、高い血清コレステロールがＬＤＬ生産速度の上昇に起因
するものであるのか、ＬＤＬクリアランス速度の低下に起因するものであるのか
を判定できるようになり、そしてこのことは治療に強い影響を与え得る。本発明
は、心拍出量を測定するのにも使用し得る。肝および腎機能を測定する一方で同
時に心機能の測定を利用できることにより、医師は、肝および腎機能に観察され
た任意の変化が、一次的に腎または肝疾病によるのか、二次的に心臓の疾病によ
るのか、について、あらかじめ結論を得ることができる。
率測定により、医師は、高い血清コレステロールがＬＤＬ生産速度の上昇に起因
するものであるのか、ＬＤＬクリアランス速度の低下に起因するものであるのか
を判定できるようになり、そしてこのことは治療に強い影響を与え得る。本発明
は、心拍出量を測定するのにも使用し得る。肝および腎機能を測定する一方で同
時に心機能の測定を利用できることにより、医師は、肝および腎機能に観察され
た任意の変化が、一次的に腎または肝疾病によるのか、二次的に心臓の疾病によ
るのか、について、あらかじめ結論を得ることができる。
【００１１】
発明の概要
本発明によると、身体の多数の細胞群の生理的機能を同時に測定する方法には
、異なる波長で電磁放射を吸収または放出できる検出可能な物質（以後、「トレ
ーサー」と称する）の２種またはそれ以上を選択する段階が含まれる。トレーサ
ーは、発色団、発蛍光団、常磁性物質、放射性核種、音波発生物質またはこれら
のトレーサー分子から得られる任意のバイオ結合体（bioconjugate）からなる群
から選択される。身体の細胞群に接触している体液にトレーサーを導入する。当
分野で既知の標準的な侵襲性または非侵襲性の方法で吸収または放出を検出し、
これらの物質の体液からのクリアランスプロフィールおよび率に生理的機能を対
応させる。本発明のある重要な態様は、検出可能な物質が相互に独立してインビ
ボで振る舞い、他の物質のクリアランス率またはプロフィールに悪影響を及ぼさ
ないことである。この特性は実施例中で説明するように証明されている。本発明
に特有の特徴は、多数のモダリティを使用して、多器官の機能の診断処置を実施
する方法を開示する点である。ポリマーに連結した光学的染料と常磁性キレート
の組合せを開示している最近の方法 (T.J. Meade et al., Bifunctional Detect
or Agent Having a Polymer Covalently Linked to an MRI Agent and an Optic
al Dye, 米国特許第５，９００，２２８号、１９９９年) を含む従来技術の方法
では、一度に１器官または１タイプの組織を診断するための単一または二重のモ
ダリティか、あるいは一度に１またはそれ以上の組織を診断するための単一のモ
ダリティが用いられる（C.A. Rabito et al., Ambulatory Clearance Function
Monitor, 米国特許第５，３０１，６７３号)。先行技術の方法では、多器官の機
能のための多数のモダリティの組合せは示唆されていない。
、異なる波長で電磁放射を吸収または放出できる検出可能な物質（以後、「トレ
ーサー」と称する）の２種またはそれ以上を選択する段階が含まれる。トレーサ
ーは、発色団、発蛍光団、常磁性物質、放射性核種、音波発生物質またはこれら
のトレーサー分子から得られる任意のバイオ結合体（bioconjugate）からなる群
から選択される。身体の細胞群に接触している体液にトレーサーを導入する。当
分野で既知の標準的な侵襲性または非侵襲性の方法で吸収または放出を検出し、
これらの物質の体液からのクリアランスプロフィールおよび率に生理的機能を対
応させる。本発明のある重要な態様は、検出可能な物質が相互に独立してインビ
ボで振る舞い、他の物質のクリアランス率またはプロフィールに悪影響を及ぼさ
ないことである。この特性は実施例中で説明するように証明されている。本発明
に特有の特徴は、多数のモダリティを使用して、多器官の機能の診断処置を実施
する方法を開示する点である。ポリマーに連結した光学的染料と常磁性キレート
の組合せを開示している最近の方法 (T.J. Meade et al., Bifunctional Detect
or Agent Having a Polymer Covalently Linked to an MRI Agent and an Optic
al Dye, 米国特許第５，９００，２２８号、１９９９年) を含む従来技術の方法
では、一度に１器官または１タイプの組織を診断するための単一または二重のモ
ダリティか、あるいは一度に１またはそれ以上の組織を診断するための単一のモ
ダリティが用いられる（C.A. Rabito et al., Ambulatory Clearance Function
Monitor, 米国特許第５，３０１，６７３号)。先行技術の方法では、多器官の機
能のための多数のモダリティの組合せは示唆されていない。
【００１２】
吸収または放出は、非侵襲性または侵襲性の技法を使用して測定できる。侵襲
性の技法には、各々の身体部分に挿入される内視鏡およびカテーテルの使用が含
まれる。非侵襲性の技法には、耳のクリップ、手のバンド、表面のコイル、指プ
ローブ（probe）などの表面プローブが含まれる。本発明の方法は、多数の器官
または組織の生存能力を同時に評価し、よりよい患者の看護管理をもたらし、多
臓器不全の危険を減ずる能力を有するので、先行技術よりも有利である。
性の技法には、各々の身体部分に挿入される内視鏡およびカテーテルの使用が含
まれる。非侵襲性の技法には、耳のクリップ、手のバンド、表面のコイル、指プ
ローブ（probe）などの表面プローブが含まれる。本発明の方法は、多数の器官
または組織の生存能力を同時に評価し、よりよい患者の看護管理をもたらし、多
臓器不全の危険を減ずる能力を有するので、先行技術よりも有利である。
【００１３】
図面の簡単な説明
図１は、ある実施態様によるインビボ蛍光検出装置の概略図である。
図２は、肝機能評価のための、正常ラットおよび部分的に肝切除されたラット
中のインドシアニングリーン染料の血液クリアランスプロフィールを示す。 図３は、腎機能評価のための、正常ラットおよび両側腎摘出されたラット中の
フルオロセイン−ポリアスパラギン酸（分子量１０，０００）結合体の血液クリ
アランスプロフィールを示す。 図４は、肝臓および腎臓の機能の同時評価のための、正常ラット中のインドシ
アニングリーン染料およびフルオロセイン−ポリアスパラギン酸（分子量１０，
０００）結合体の血液クリアランスプロフィールを示す。
中のインドシアニングリーン染料の血液クリアランスプロフィールを示す。 図３は、腎機能評価のための、正常ラットおよび両側腎摘出されたラット中の
フルオロセイン−ポリアスパラギン酸（分子量１０，０００）結合体の血液クリ
アランスプロフィールを示す。 図４は、肝臓および腎臓の機能の同時評価のための、正常ラット中のインドシ
アニングリーン染料およびフルオロセイン−ポリアスパラギン酸（分子量１０，
０００）結合体の血液クリアランスプロフィールを示す。
【００１４】
発明の詳細な説明
本発明により、発色団、発蛍光団、常磁性物質、放射線物質、Ｘ線造影剤、お
よび音波発生物質からなる群から選択される外来性物質（以後、「トレーサー」
と称する）の血液クリアランス測定によって多器官の機能または活性を測定する
ために、ある方法が開示される。トレーサーは、静脈内、腹膜内または皮下の注
射または点滴、経口投与、皮膚を介する経皮吸収、または吸入を含む、任意の適
する方法によって患者に導入され得る。
よび音波発生物質からなる群から選択される外来性物質（以後、「トレーサー」
と称する）の血液クリアランス測定によって多器官の機能または活性を測定する
ために、ある方法が開示される。トレーサーは、静脈内、腹膜内または皮下の注
射または点滴、経口投与、皮膚を介する経皮吸収、または吸入を含む、任意の適
する方法によって患者に導入され得る。
【００１５】
トレーサーの検出は、当分野で既知の放射線的、磁気的、超音波的、または光
学的方法によって達成できる。光学的方法が望ましければ、そのクリアランスま
たは蓄積の測定は、インドシアニングリーン、フルオロセイン、ローダミンなど
の染料の検出可能な量の投与と、Dorshow ら（Non-Invasive Fluorescence Dete
ction of Hepatic and Renal Function, Bull. Am. Phys. Soc. 1997, 42, 681
）または Kanda ら（Liver Function Testing Apparatus, U.S. Patent 5,178,1
41, 1993）によって記載されたような侵襲性または非侵襲性の光学的手法の使用
によって行える。検出方法には、当分野で周知の吸光、蛍光、または光散乱技法
が含まれる（Muller et al. (Eds.), Medical Optical Tomography, SPIE Volum
e IS11, 1993）。放射線的方法が望ましければ、測定は９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ、 ５１ Ｃｒ−ＥＤＴＡ、９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３、９９ｍＴｃ−ＨＩＤＡ、９９ｍＴ
ｃ−セスタミビ（sestamibi）、９９ｍＴｃ−テトラフォスミン（tetrafosmin）
、９９ｍＴｃ−ＥＣＤ、１３１Ｉ−ヒプラン（hippuran）、９９ｍＴｃ−ＤＴＰ
Ａ−オクトレオチド、９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−オクトレオタート（octreotate）
などの放射性医薬化合物の検出可能な量の投与と、Rabito ら（Ambulatory Clea
rance Function Monitor, U.S. Patent 5,301,673, 1994）によって記載された
ような非侵襲性の「腕バンド」放射分析手法の使用によって行える。磁気的方法
が望ましいならば、測定はガドリニウム錯体または超常磁性粒子などの常磁性物
質の検出可能な量の投与と、Tweedle ら（A Noninvasive Method for Monitorin
g Renal Status at Bedside, Investigative Radiology, 1997, 32, 802-805）
によって記載されたような磁気共鳴手法の使用によって行える。
学的方法によって達成できる。光学的方法が望ましければ、そのクリアランスま
たは蓄積の測定は、インドシアニングリーン、フルオロセイン、ローダミンなど
の染料の検出可能な量の投与と、Dorshow ら（Non-Invasive Fluorescence Dete
ction of Hepatic and Renal Function, Bull. Am. Phys. Soc. 1997, 42, 681
）または Kanda ら（Liver Function Testing Apparatus, U.S. Patent 5,178,1
41, 1993）によって記載されたような侵襲性または非侵襲性の光学的手法の使用
によって行える。検出方法には、当分野で周知の吸光、蛍光、または光散乱技法
が含まれる（Muller et al. (Eds.), Medical Optical Tomography, SPIE Volum
e IS11, 1993）。放射線的方法が望ましければ、測定は９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ、 ５１ Ｃｒ−ＥＤＴＡ、９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３、９９ｍＴｃ−ＨＩＤＡ、９９ｍＴ
ｃ−セスタミビ（sestamibi）、９９ｍＴｃ−テトラフォスミン（tetrafosmin）
、９９ｍＴｃ−ＥＣＤ、１３１Ｉ−ヒプラン（hippuran）、９９ｍＴｃ−ＤＴＰ
Ａ−オクトレオチド、９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−オクトレオタート（octreotate）
などの放射性医薬化合物の検出可能な量の投与と、Rabito ら（Ambulatory Clea
rance Function Monitor, U.S. Patent 5,301,673, 1994）によって記載された
ような非侵襲性の「腕バンド」放射分析手法の使用によって行える。磁気的方法
が望ましいならば、測定はガドリニウム錯体または超常磁性粒子などの常磁性物
質の検出可能な量の投与と、Tweedle ら（A Noninvasive Method for Monitorin
g Renal Status at Bedside, Investigative Radiology, 1997, 32, 802-805）
によって記載されたような磁気共鳴手法の使用によって行える。
【００１６】
好ましい実施態様では、多器官の機能または活性を評価する方法には、４００
から９００ｎｍまでの範囲の波長の可視または近赤外光を吸収または放出できる
染料からなる群から、２種またはそれ以上の発光団または発蛍光団を選択するこ
と；患者の体内に静脈注射で検出可能な量のトレーサーを投与すること；そして
、侵襲性または非侵襲性光学プローブおよび装置を使用してシグナルを検出する
こと、が含まれる。
から９００ｎｍまでの範囲の波長の可視または近赤外光を吸収または放出できる
染料からなる群から、２種またはそれ以上の発光団または発蛍光団を選択するこ
と；患者の体内に静脈注射で検出可能な量のトレーサーを投与すること；そして
、侵襲性または非侵襲性光学プローブおよび装置を使用してシグナルを検出する
こと、が含まれる。
【００１７】
他の好ましい実施態様では、多器官の機能または活性を評価する方法には、９ ９ｍ
Ｔｃ−ＤＴＰＡ、５１Ｃｒ−ＥＤＴＡ、９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３、９９ｍＴｃ
−ＨＩＤＡ、または１３１Ｉ−ヒプランからなる群から、２種またはそれ以上の
放射性医薬物質を選択すること；患者の体内に静脈注射で検出可能な量のトレー
サーを投与すること；そして、非侵襲性放射分析プローブおよび装置を使用して
シグナルを検出すること、が含まれる。
−ＨＩＤＡ、または１３１Ｉ−ヒプランからなる群から、２種またはそれ以上の
放射性医薬物質を選択すること；患者の体内に静脈注射で検出可能な量のトレー
サーを投与すること；そして、非侵襲性放射分析プローブおよび装置を使用して
シグナルを検出すること、が含まれる。
【００１８】
他の好ましい実施態様では、多器官の機能または活性を評価する方法には、Ｇ
ｄ−ＤＴＰＡ、Ｇｄ−ＤＴＰＡ−ビス（メトキシエチル）アミド、または超常磁
性酸化鉄粒子からなる群から、２種またはそれ以上の常磁性物質を選択すること
；患者の体内に静脈注射で検出可能な量のトレーサーを投与すること；そして、
非侵襲性磁気共鳴プローブおよび装置を使用してシグナルを検出すること、が含
まれる。
ｄ−ＤＴＰＡ、Ｇｄ−ＤＴＰＡ−ビス（メトキシエチル）アミド、または超常磁
性酸化鉄粒子からなる群から、２種またはそれ以上の常磁性物質を選択すること
；患者の体内に静脈注射で検出可能な量のトレーサーを投与すること；そして、
非侵襲性磁気共鳴プローブおよび装置を使用してシグナルを検出すること、が含
まれる。
【００１９】
他の好ましい実施態様では、多器官の機能または活性を評価する方法には、４
００から９００ｎｍまでの範囲の波長の可視または近赤外光を吸収または放出で
きる染料からなる群から１種またはそれ以上の発光団または発蛍光団を、そして
放射性医薬物質９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ、５１Ｃｒ−ＥＤＴＡ、９９ｍＴｃ−ＭＡ
Ｇ３、９９ｍＴｃ−ＨＩＤＡ、１３１Ｉ−ヒプランから、１種またはそれ以上を
選択すること；患者の体内に静脈注射で検出可能な量のトレーサーを投与するこ
と；そして、侵襲性または非侵襲性の、光学および放射分析のプローブおよび装
置を使用して、シグナルを検出すること、が含まれる。
００から９００ｎｍまでの範囲の波長の可視または近赤外光を吸収または放出で
きる染料からなる群から１種またはそれ以上の発光団または発蛍光団を、そして
放射性医薬物質９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ、５１Ｃｒ−ＥＤＴＡ、９９ｍＴｃ−ＭＡ
Ｇ３、９９ｍＴｃ−ＨＩＤＡ、１３１Ｉ−ヒプランから、１種またはそれ以上を
選択すること；患者の体内に静脈注射で検出可能な量のトレーサーを投与するこ
と；そして、侵襲性または非侵襲性の、光学および放射分析のプローブおよび装
置を使用して、シグナルを検出すること、が含まれる。
【００２０】
他の好ましい実施態様では、多器官の機能または活性を評価する方法には、４
００から９００ｎｍまでの範囲の波長の可視または近赤外光を吸収または放出で
きる染料からなる群から１種またはそれ以上の発光団または発蛍光団を、Ｇｄ−
ＤＴＰＡ、Ｇｄ−ＤＴＰＡ−ビス（メトキシエチル）アミド、または超常磁性酸
化鉄粒子からなる群から１種またはそれ以上の常磁性物質を選択すること；患者
の体内に静脈注射で検出可能な量のトレーサーを投与すること；そして、侵襲性
または非侵襲性の、光学および磁気共鳴のプローブおよび装置を使用して、シグ
ナルを検出すること、が含まれる。
００から９００ｎｍまでの範囲の波長の可視または近赤外光を吸収または放出で
きる染料からなる群から１種またはそれ以上の発光団または発蛍光団を、Ｇｄ−
ＤＴＰＡ、Ｇｄ−ＤＴＰＡ−ビス（メトキシエチル）アミド、または超常磁性酸
化鉄粒子からなる群から１種またはそれ以上の常磁性物質を選択すること；患者
の体内に静脈注射で検出可能な量のトレーサーを投与すること；そして、侵襲性
または非侵襲性の、光学および磁気共鳴のプローブおよび装置を使用して、シグ
ナルを検出すること、が含まれる。
【００２１】
他の好ましい実施態様では、多器官の機能または活性を評価する方法には、Ｇ
ｄ−ＤＴＰＡ、Ｇｄ−ＤＴＰＡ−ビス（メトキシエチル）アミド、または超常磁
性酸化鉄粒子からなる群から１種またはそれ以上の常磁性物質を、放射性医薬物
質９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ、５１Ｃｒ−ＥＤＴＡ、９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３、９９ｍ Ｔｃ−ＨＩＤＡ、または１３１Ｉ−ヒプランから１種またはそれ以上を選択する
こと；患者の体内に静脈注射で検出可能な量のトレーサーを投与すること；そし
て、侵襲性または非侵襲性の、磁気共鳴および放射分析のプローブおよび装置を
使用して、シグナルを検出すること、が含まれる。
ｄ−ＤＴＰＡ、Ｇｄ−ＤＴＰＡ−ビス（メトキシエチル）アミド、または超常磁
性酸化鉄粒子からなる群から１種またはそれ以上の常磁性物質を、放射性医薬物
質９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ、５１Ｃｒ−ＥＤＴＡ、９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３、９９ｍ Ｔｃ−ＨＩＤＡ、または１３１Ｉ−ヒプランから１種またはそれ以上を選択する
こと；患者の体内に静脈注射で検出可能な量のトレーサーを投与すること；そし
て、侵襲性または非侵襲性の、磁気共鳴および放射分析のプローブおよび装置を
使用して、シグナルを検出すること、が含まれる。
【００２２】
器官の機能は、正常および損なわれた細胞がトレーサーを血流から除去する様
式の差によって、または目的の組織または器官でのこれらのトレーサーの率また
は蓄積の測定によって、評価できる。血液プールクリアランスは、耳たぶまたは
指に見出されるもののような好都合な表面毛細血管から非侵襲的に測定し得、あ
るいは血管内カテーテルを使用して侵襲的に測定できる。目的の細胞内でのトレ
ーサーの蓄積は、同様にして評価できる。本発明は、生物機能の迅速なベッドサ
イドでの評価のために使用し得る。例えば、腎および肝機能と同様に、心拍出量
、高コレステロール血症の原因に関するデータを、単回の静脈注射から６０分以
内に、ベッドサイドで得られる。心拍出量は、フィックの原理のような既知の方
法と共に本発明を利用して測定し得る。球体濾過率は、フルオレセイン−スクシ
ニル化ポリ−ｄ−リジン、フルオレセイン−ポリアスパラギン酸またはフルオレ
セイン−イヌリンなどの蛍光物質、または９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３もしくはＧｄ−
ＤＴＰＡなどの物質のような、親水性の中性または陰イオン性化合物のクリアラ
ンスによって測定し得る。高コレステロール血症が、低下したＬＤＬクリアラン
スに起因するのか否かは、フルオレセイン標識化ＬＤＬのクリアランスを分析す
ることによって判定し得る。肝機能は、蛍光標識化アシアロ糖タンパク質または
インドシアニングリーンのような染料、９９ｍＴｃ−ＨＩＤＡ、または超常磁性
酸化鉄粒子のクリアランス率を測定することによって評価し得る。従って、イン
ビボ検出による腎または肝機能の同時評価は、本発明に包含される。本発明はま
た、血液透析の有効性をモニターするのにも使用できる。癌細胞または脳細胞も
、本発明によって標的にできる。
式の差によって、または目的の組織または器官でのこれらのトレーサーの率また
は蓄積の測定によって、評価できる。血液プールクリアランスは、耳たぶまたは
指に見出されるもののような好都合な表面毛細血管から非侵襲的に測定し得、あ
るいは血管内カテーテルを使用して侵襲的に測定できる。目的の細胞内でのトレ
ーサーの蓄積は、同様にして評価できる。本発明は、生物機能の迅速なベッドサ
イドでの評価のために使用し得る。例えば、腎および肝機能と同様に、心拍出量
、高コレステロール血症の原因に関するデータを、単回の静脈注射から６０分以
内に、ベッドサイドで得られる。心拍出量は、フィックの原理のような既知の方
法と共に本発明を利用して測定し得る。球体濾過率は、フルオレセイン−スクシ
ニル化ポリ−ｄ−リジン、フルオレセイン−ポリアスパラギン酸またはフルオレ
セイン−イヌリンなどの蛍光物質、または９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３もしくはＧｄ−
ＤＴＰＡなどの物質のような、親水性の中性または陰イオン性化合物のクリアラ
ンスによって測定し得る。高コレステロール血症が、低下したＬＤＬクリアラン
スに起因するのか否かは、フルオレセイン標識化ＬＤＬのクリアランスを分析す
ることによって判定し得る。肝機能は、蛍光標識化アシアロ糖タンパク質または
インドシアニングリーンのような染料、９９ｍＴｃ−ＨＩＤＡ、または超常磁性
酸化鉄粒子のクリアランス率を測定することによって評価し得る。従って、イン
ビボ検出による腎または肝機能の同時評価は、本発明に包含される。本発明はま
た、血液透析の有効性をモニターするのにも使用できる。癌細胞または脳細胞も
、本発明によって標的にできる。
【００２３】
複数の別々のトレーサー染料のクリアランスは、励起波長と放出された光子へ
のフィルターを選択することによって同時に測定され得る。濃度／時間曲線を、
マイクロプロセッサーによりリアルタイムで分析し得る。得られたクリアランス
率を、即座の臨床効果のために計算し、表示し得る。非標識の競合化合物が存在
する場合（例えば、ＬＤＬ、アシアロ糖タンパク質）、１つの血液試料をこれら
の競合化合物の濃度について分析し得、そしてその結果を、クリアランス経路を
通る流出率（マイクロモル／分）の計算に使用する。
のフィルターを選択することによって同時に測定され得る。濃度／時間曲線を、
マイクロプロセッサーによりリアルタイムで分析し得る。得られたクリアランス
率を、即座の臨床効果のために計算し、表示し得る。非標識の競合化合物が存在
する場合（例えば、ＬＤＬ、アシアロ糖タンパク質）、１つの血液試料をこれら
の競合化合物の濃度について分析し得、そしてその結果を、クリアランス経路を
通る流出率（マイクロモル／分）の計算に使用する。
【００２４】
本発明の有用性を論証するために、本発明による非侵襲性の蛍光検出システム
を脈管構造からの染料除去を継続的にモニターするのに採用した。ラットモデル
における正常および異常な器官機能の間の差異を、肝臓と腎臓の両方について示
した。図１を参照すると、光ファイバー１０が光源１２から耳１４へ光を伝えた
。耳１４の近くに位置する第２の光ファイバー１６が蛍光を検出システム２０に
伝えた。染料は静脈注射した。皮膚表面の近くに血管を含む身体の部分にレーザ
ーを照射した。
を脈管構造からの染料除去を継続的にモニターするのに採用した。ラットモデル
における正常および異常な器官機能の間の差異を、肝臓と腎臓の両方について示
した。図１を参照すると、光ファイバー１０が光源１２から耳１４へ光を伝えた
。耳１４の近くに位置する第２の光ファイバー１６が蛍光を検出システム２０に
伝えた。染料は静脈注射した。皮膚表面の近くに血管を含む身体の部分にレーザ
ーを照射した。
【００２５】
光学的トレーサー物質であるインドシアニングリーンは、もっぱら肝臓によっ
て血流から除かれることが知られている。正常肝機能に特徴的なクリアランス曲
線は、７８０ｎｍのレーザー光によるインビボでの励起と８３０ｎｍでの蛍光シ
グナルの検出により得られた。肝臓の一部を切除して、再度測定を実施し、クリ
アランス曲線は予想通り大きく延長された（図２に示す）。従って、肝機能の測
定は、単一の光学的トレーサー物質を用いるこの技法で評価し得る。
て血流から除かれることが知られている。正常肝機能に特徴的なクリアランス曲
線は、７８０ｎｍのレーザー光によるインビボでの励起と８３０ｎｍでの蛍光シ
グナルの検出により得られた。肝臓の一部を切除して、再度測定を実施し、クリ
アランス曲線は予想通り大きく延長された（図２に示す）。従って、肝機能の測
定は、単一の光学的トレーサー物質を用いるこの技法で評価し得る。
【００２６】
腎機能を上記の本発明の方法を使用して測定した。フルオレセイン標識化ポリ
アスパラギン酸を、４８８ｎｍのレーザー光でインビボで励起した。蛍光シグナ
ルを５２０ｎｍで検出した。正常な腎機能に特徴的なクリアランス曲線が得られ
た。両方の腎臓を結紮すると、クリアランス曲線は上昇して一定のままであり、
あるとしても非常に少ないクリアランスを示した（図３に示す）。従って、腎機
能の測定は、単一の光学的トレーサー物質を用いるこの技法で評価され得る。
アスパラギン酸を、４８８ｎｍのレーザー光でインビボで励起した。蛍光シグナ
ルを５２０ｎｍで検出した。正常な腎機能に特徴的なクリアランス曲線が得られ
た。両方の腎臓を結紮すると、クリアランス曲線は上昇して一定のままであり、
あるとしても非常に少ないクリアランスを示した（図３に示す）。従って、腎機
能の測定は、単一の光学的トレーサー物質を用いるこの技法で評価され得る。
【００２７】
非侵襲性の技法に加えて、必要な測定を実施するために、改変型肺動脈カテー
テルを使用することができる。現在、肺動脈カテーテルは、血管内の圧力、心排
出量および他の派生する血流の指標のみを測定している。致命的な病気の患者は
これらのパラメーターを使用して管理されるが、腎機能の評価のためには断続的
な血液採取と試験に依存している。これらの検査パラメーターは不連続なデータ
を表し、多くの患者集団において頻繁に誤りを招く。しかし、重要なのは、これ
らは、患者の評価、処置判断および薬物投与のために非常に頼りにされているこ
とである。現在、特定の腎機能（即ち、球体濾過率（ＧＦＲ））を評価するため
の、信頼性の有る、反復可能な、ベッドサイドにおける方法は存在しない。
テルを使用することができる。現在、肺動脈カテーテルは、血管内の圧力、心排
出量および他の派生する血流の指標のみを測定している。致命的な病気の患者は
これらのパラメーターを使用して管理されるが、腎機能の評価のためには断続的
な血液採取と試験に依存している。これらの検査パラメーターは不連続なデータ
を表し、多くの患者集団において頻繁に誤りを招く。しかし、重要なのは、これ
らは、患者の評価、処置判断および薬物投与のために非常に頼りにされているこ
とである。現在、特定の腎機能（即ち、球体濾過率（ＧＦＲ））を評価するため
の、信頼性の有る、反復可能な、ベッドサイドにおける方法は存在しない。
【００２８】
改変型肺動脈カテーテルは、標準的な肺動脈カテーテルの先端に、光センサー
を組込んでいる。この波長特異的光センサーは、設計した光学的に検出可能な化
学物質の腎機能特異的排出をモニターできる。従って、染料希釈曲線に類似の方
法によって、光学的に検出される化合物の消滅によりリアルタイムの腎機能をモ
ニターできる。標準的な肺動脈カテーテルの改変には、波長特異的光ファイバー
センサーの作成しか要さない。現在、混合静脈酸素飽和度を測定するために光フ
ァイバー技法を組込んだカテーテルは、存在する。
を組込んでいる。この波長特異的光センサーは、設計した光学的に検出可能な化
学物質の腎機能特異的排出をモニターできる。従って、染料希釈曲線に類似の方
法によって、光学的に検出される化合物の消滅によりリアルタイムの腎機能をモ
ニターできる。標準的な肺動脈カテーテルの改変には、波長特異的光ファイバー
センサーの作成しか要さない。現在、混合静脈酸素飽和度を測定するために光フ
ァイバー技法を組込んだカテーテルは、存在する。
【００２９】
様々な染料および染料結合体を、開示した方法に使用できる。使用できる染料
には、フェニルキサンテン類（例えば、フルオレセイン）、フェノチアジン類、
フェノセレナジン類（phenoselenazines）、シアニン類、インドシアニン類およ
びスクアライン類（squaraines）が含まれる。好ましい担体は、上記の染料に結
合し得る、医薬的に許容し得るポリ陰イオン性化合物である。使用できる担体に
は、ポリアクリル酸、ポリアスパラギン酸、ポリグルタミン酸、ポリヌクレオチ
ド類、ポリアルギニン、ポリセリン、ポリオルニチンおよびポリリジンが含まれ
る。
には、フェニルキサンテン類（例えば、フルオレセイン）、フェノチアジン類、
フェノセレナジン類（phenoselenazines）、シアニン類、インドシアニン類およ
びスクアライン類（squaraines）が含まれる。好ましい担体は、上記の染料に結
合し得る、医薬的に許容し得るポリ陰イオン性化合物である。使用できる担体に
は、ポリアクリル酸、ポリアスパラギン酸、ポリグルタミン酸、ポリヌクレオチ
ド類、ポリアルギニン、ポリセリン、ポリオルニチンおよびポリリジンが含まれ
る。
【００３０】
単回の注射で投与される光学的に検出可能な化学物質の混合物を使用すると、
標準的な肺動脈カテーテル上の光センサーによる検出が可能になり、かくして医
師は多数の重要な肝機能のリアルタイム評価を得られる。これらの肝機能は、解
毒、代謝、そして特に肝臓の排出機能を表すことができる。血清アルブミン、凝
固因子、グルコースなどの肝臓の合成機能は、通常の臨床検査で評価し続けるこ
とができる。しかし、鎮痛薬、抗不整脈剤、抗生物質、毒物、過量摂取、精神療
法剤などの、肝臓で代謝および／または排出される薬物の適切な用量についての
問題は、これらの特異的観点で肝臓の機能の状態を知っていることでよりよく予
測できる。
標準的な肺動脈カテーテル上の光センサーによる検出が可能になり、かくして医
師は多数の重要な肝機能のリアルタイム評価を得られる。これらの肝機能は、解
毒、代謝、そして特に肝臓の排出機能を表すことができる。血清アルブミン、凝
固因子、グルコースなどの肝臓の合成機能は、通常の臨床検査で評価し続けるこ
とができる。しかし、鎮痛薬、抗不整脈剤、抗生物質、毒物、過量摂取、精神療
法剤などの、肝臓で代謝および／または排出される薬物の適切な用量についての
問題は、これらの特異的観点で肝臓の機能の状態を知っていることでよりよく予
測できる。
【００３１】
本発明を、限定を企図しない以下の実施例によってさらに例示説明する。
【００３２】
実施例１
腎機能を測定するための改変型肺動脈カテーテルの使用
蛍光、吸光または光散乱を測定するために、所望の波長に特異的な光ファーバ
ーセンサーを作成して、標準的な肺動脈カテーテルを改変した。現在、混合静脈
酸素飽和度を測定するために光ファイバー技法を組込んだカテーテルは、存在す
る。光学的に検出可能なインジケーターを特異的リガンド、例えば、もっぱら腎
臓で排出されるもの、に結合させた。インジケーター−リガンド複合体を患者に
注射し、改変型肺動脈カテーテルを用いて記録を実施した。複合体の排出に続い
て、波長特異的光センサーによって標準曲線を生成させ、特別なコンピューター
アルゴリズムによってリアルタイムＧＦＲに変換した。実験は上記の実験に酷似
していたが、ここでは非侵襲性の検出器を使用するよりも、むしろ改変型肺動脈
カテーテルをシグナルの検出に使用した。
ーセンサーを作成して、標準的な肺動脈カテーテルを改変した。現在、混合静脈
酸素飽和度を測定するために光ファイバー技法を組込んだカテーテルは、存在す
る。光学的に検出可能なインジケーターを特異的リガンド、例えば、もっぱら腎
臓で排出されるもの、に結合させた。インジケーター−リガンド複合体を患者に
注射し、改変型肺動脈カテーテルを用いて記録を実施した。複合体の排出に続い
て、波長特異的光センサーによって標準曲線を生成させ、特別なコンピューター
アルゴリズムによってリアルタイムＧＦＲに変換した。実験は上記の実験に酷似
していたが、ここでは非侵襲性の検出器を使用するよりも、むしろ改変型肺動脈
カテーテルをシグナルの検出に使用した。
【００３３】
実施例２
肝機能を測定するための改変型肺動脈カテーテルの使用
カテーテルの先端に１個またはそれ以上の特異的な波長の光センサーを付加す
ることによる肺動脈カテーテルの改変によって、カテーテルをリアルタイムの肝
機能の測定に使用できるようになった。現在、混合静脈酸素飽和度の測定に特異
的な光センサーを備えたカテーテルは、存在する。このことは光ファイバー技法
を介して達成されており、他の波長に容易に適応できた。
ることによる肺動脈カテーテルの改変によって、カテーテルをリアルタイムの肝
機能の測定に使用できるようになった。現在、混合静脈酸素飽和度の測定に特異
的な光センサーを備えたカテーテルは、存在する。このことは光ファイバー技法
を介して達成されており、他の波長に容易に適応できた。
【００３４】
第２の重要な要素は、特定の肝臓の酵素システム（即ち、肝臓の機能）に特異
的なリガンドを有する光学的に検出可能な分子の設計であった。従って、肺動脈
カテーテル上のセンサーで検出されるこれらの染料分子の血液循環からの排出は
、単純な染料希釈曲線を示した。しかしながら、それらには、特定の肝臓の酵素
システムおよび肝臓特異的排出に関して、リアルタイムの肝臓の機能を示す能力
があった。
的なリガンドを有する光学的に検出可能な分子の設計であった。従って、肺動脈
カテーテル上のセンサーで検出されるこれらの染料分子の血液循環からの排出は
、単純な染料希釈曲線を示した。しかしながら、それらには、特定の肝臓の酵素
システムおよび肝臓特異的排出に関して、リアルタイムの肝臓の機能を示す能力
があった。
【００３５】
光学的に検出可能な化学物質の注入と排出は、光センサーまたは肺動脈カテー
テルに付加されたセンサーによって検出された。これらの分子は、肝機能特異的
なリガンドと、光学的に検出可能な部分の両方を有するように設計した。従って
、まさに染料希釈曲線と類似する技法を使用して、単一の光学的に検出可能な化
合物または光学的に検出可能な化合物の混合物を注入し、それらの排出を観察す
ることによって、特異的な肝機能または肝機能類を示すことができた。光学的に
検出可能な物質の混合物は、特異的な酵素システムの活性を測定するために設計
することができ、従って、肝臓での代謝および／または特異的な肝臓での排出を
要する薬物や化学物質のような、重要な臨床的物質の予想される代謝および／ま
たは排出に対応する。
テルに付加されたセンサーによって検出された。これらの分子は、肝機能特異的
なリガンドと、光学的に検出可能な部分の両方を有するように設計した。従って
、まさに染料希釈曲線と類似する技法を使用して、単一の光学的に検出可能な化
合物または光学的に検出可能な化合物の混合物を注入し、それらの排出を観察す
ることによって、特異的な肝機能または肝機能類を示すことができた。光学的に
検出可能な物質の混合物は、特異的な酵素システムの活性を測定するために設計
することができ、従って、肝臓での代謝および／または特異的な肝臓での排出を
要する薬物や化学物質のような、重要な臨床的物質の予想される代謝および／ま
たは排出に対応する。
【００３６】
実施例３
腎および肝機能を同時に測定するための、検出可能な物質の組合せの使用
インドシアニングリーン染料（０．４２ｍｇ／ｍＬ）およびフルオレセイン−
ポリアスパラギン酸バイオ結合体（８ｍｇ／ｍＬ）の水性溶液を共に混合した。
この合わせた溶液をラットに静脈注射し、蛍光を耳からモニターした。耳での入
射光は４８８ｎｍおよび７８０ｎｍであった。２個の蛍光検出器は、５２０ｎｍ
および８３０ｎｍに設定した。図４は結果を示す。２本のクリアランス曲線は、
容易に識別できる。ＩＣＧは血流から肝臓によって除去されることが知られてお
り、フルオレセイン−ポリアスパラギン酸は腎臓で除去される。図４の曲線は腎
および肝機能の同時測定を示す。
ポリアスパラギン酸バイオ結合体（８ｍｇ／ｍＬ）の水性溶液を共に混合した。
この合わせた溶液をラットに静脈注射し、蛍光を耳からモニターした。耳での入
射光は４８８ｎｍおよび７８０ｎｍであった。２個の蛍光検出器は、５２０ｎｍ
および８３０ｎｍに設定した。図４は結果を示す。２本のクリアランス曲線は、
容易に識別できる。ＩＣＧは血流から肝臓によって除去されることが知られてお
り、フルオレセイン−ポリアスパラギン酸は腎臓で除去される。図４の曲線は腎
および肝機能の同時測定を示す。
【００３７】
肝臓および腎臓の機能をモニターするための、非侵襲性の蛍光検出の有用性が
確立された。混合静脈酸素飽和度をモニターするための肺動脈カテーテルの使用
は十分に確立されており、標準的な肺動脈カテーテルと比較して異なる生理的機
能を測定するのに使用される点を除いて、改変型肺動脈カテーテルの使用は同様
に機能する。本発明の各段階は、生理的機能が変化しているか否かを判定するた
めに反復し得る。記載した実施例に対して、細部にわたる多数の改変、変動およ
び変化をなし得るので、前述の説明、および添付の図面中に示した全事項は、限
定的な意味ではなく例示説明として解釈されることを意図している。
確立された。混合静脈酸素飽和度をモニターするための肺動脈カテーテルの使用
は十分に確立されており、標準的な肺動脈カテーテルと比較して異なる生理的機
能を測定するのに使用される点を除いて、改変型肺動脈カテーテルの使用は同様
に機能する。本発明の各段階は、生理的機能が変化しているか否かを判定するた
めに反復し得る。記載した実施例に対して、細部にわたる多数の改変、変動およ
び変化をなし得るので、前述の説明、および添付の図面中に示した全事項は、限
定的な意味ではなく例示説明として解釈されることを意図している。
【図１】 ある実施態様によるインビボ蛍光検出装置の概略図である。
【図２】 肝機能評価のための、正常ラットおよび部分的に肝切除されたラ
ット中のインドシアニングリーン染料の血液クリアランスプロフィールを示す。
ット中のインドシアニングリーン染料の血液クリアランスプロフィールを示す。
【図３】 腎機能評価のための、正常ラットおよび両側腎摘出されたラット
中のフルオロセイン−ポリアスパラギン酸（分子量１０，０００）結合体の血液
クリアランスプロフィールを示す。
中のフルオロセイン−ポリアスパラギン酸（分子量１０，０００）結合体の血液
クリアランスプロフィールを示す。
【図４】 肝臓および腎臓の機能の同時評価のための、正常ラット中のイン
ドシアニングリーン染料およびフルオロセイン−ポリアスパラギン酸（分子量１
０，０００）結合体の血液クリアランスプロフィールを示す。
ドシアニングリーン染料およびフルオロセイン−ポリアスパラギン酸（分子量１
０，０００）結合体の血液クリアランスプロフィールを示す。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ
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Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ
，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，
ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
(72)発明者 ジョゼフ・イー・ブガジュ
アメリカ合衆国63303ミズーリ州セント・
チャールズ、ケッタリング・ドライブ2916
番
(72)発明者 ラガバン・ラジャゴパラン
アメリカ合衆国63043ミズーリ州メリーラ
ンド・ハイツ、ビンソン・コート13031番
(72)発明者 サミュエル・アイ・アチレフ
アメリカ合衆国63044ミズーリ州セント・
ルイス、サン・セビーリャ・コート3424番
Ｆターム(参考） 4C085 HH03 HH11 HH13 HH20 JJ01
Claims (29)
- 【請求項１】 少なくとも２つの生理的活性（activity）を測定する方法で
あって、該活性が、ｉ）単一のタイプの組織または器官の少なくとも２つの活性
、またはｉｉ）患者の体内の少なくとも２タイプの組織または器官の各々の少な
くとも１つの活性、であり、 ａ）ｉ）４００から９００ｎｍまでの範囲の波長の電磁放射を吸収または放出で
きる発光団または発蛍光団、ｉｉ）常磁性物質、ｉｉｉ）放射性医薬、からなる
群から選択される少なくとも２種のトレーサーの検出可能な量を該患者の体液内
に投与すること、但し少なくとも１種のトレーサーはグループ（ｉ）またはグル
ープ（ｉｉ）であり、該トレーサーは該体液から該組織または器官によって選択
的に除去されるものである、 ｂ）１）少なくとも１つの非侵襲性表面モニタープローブ（probe）、２）少な
くとも１つの侵襲性内視鏡装置、または３）少なくとも１つの非侵襲性表面モニ
タープローブおよび少なくとも１つの侵襲性内視鏡装置、を使用して、ｉ）使用
した該発光団または発蛍光団の各々についての電磁放射の吸収または放出、ｉｉ
）使用した該常磁性物質の各々によって産生される磁性シグナル、およびｉｉｉ
）使用した該放射性医薬の各々についての放射性崩壊、を測定することにより、
身体の少なくとも１つの部分から該体液中の該トレーサーの各々の量を検出する
こと、 ｃ）段階（ｂ）で検出された該体液中の各トレーサーの量に基づいて、該体液か
らの該トレーサーの各々のクリアランス率またはクリアランスプロフィールを判
定すること、そして ｄ）各トレーサーの該クリアランス率またはプロフィールを、該器官または組織
の該生理的活性の１つに対応させること、 の各段階を含むものであり、少なくとも２つの生理的活性が判定され、さらに、
段階（ｂ）中の少なくとも一時期の間、少なくとも２種のトレーサーが検出可能
な量で該体液中に同時に存在する、方法。 - 【請求項２】 該検出が、非侵襲性表面モニタープローブを使用して実施さ
れる、請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 該検出が、末梢静脈、中心静脈または肺動脈に設置された侵
襲性血管内プローブを使用して実施される、請求項１に記載の方法。 - 【請求項４】 該組織または器官が、腎臓、肝臓、脳、心臓および腫瘍から
なる群から選択される、請求項１に記載の方法。 - 【請求項５】 該器官が、肝臓および腎臓である、請求項１に記載の方法。
- 【請求項６】 少なくとも２種のトレーサーを同時に投与する、請求項１に
記載の方法。 - 【請求項７】 第１のトレーサーの投与に続いて、少なくとも１種のトレー
サーを投与する、請求項１に記載の方法。 - 【請求項８】 少なくとも２種のトレーサーの検出を同時に実施する、請求
項１に記載の方法。 - 【請求項９】 第１のトレーサーの検出を、第２のトレーサーの検出とは別
の時間に実施する、請求項１に記載の方法。 - 【請求項１０】 該検出を多数の時点で実施し、第１のトレーサーの検出が
、第２のトレーサーの検出時点とは異なる時点である、請求項１に記載の方法。 - 【請求項１１】 該検出を多数の時点で実施し、少なくとも２種のトレーサ
ーの検出が少なくとも１時点で同時に起こる、請求項１に記載の方法。 - 【請求項１２】 該生理的活性の少なくとも１つが変化するか否かを判定す
るために、段階（ａ）から（ｄ）までを反復する、請求項１に記載の方法。 - 【請求項１３】 該トレーサーを注射で投与する、請求項１に記載の方法。
- 【請求項１４】 該トレーサーを静脈注射で投与する、請求項１に記載の方
法。 - 【請求項１５】 該身体の少なくとも１つの部分が、該患者の皮膚表面に近
い血管を含む、請求項１に記載の方法。 - 【請求項１６】 該トレーサーが、ｉ）少なくとも２種の発光団、ｉｉ）少
なくとも２種の発蛍光団、またはｉｉｉ）少なくとも１種の発光団および少なく
とも１種の発蛍光団を含む、請求項１に記載の方法。 - 【請求項１７】 該発光団または発蛍光団が、シアニン類、インドシアニン
類、スクアライン（squaraine）類、フルオレセイン誘導体類、および、ポリ陰
イオン性フルオレセインバイオ結合体（bioconjugate）類からなる群から選択さ
れる、請求項１６に記載の方法。 - 【請求項１８】 該発蛍光団が、インドシアニングリーンおよびフルオレセ
イン−ポリアスパラギン酸バイオ結合体からなる群から選択される、請求項１６
に記載の方法。 - 【請求項１９】 該検出が蛍光の方法によって実施される、請求項１に記載
の方法。 - 【請求項２０】 該検出が吸光の方法によって実施される、請求項１に記載
の方法。 - 【請求項２１】 該検出が光散乱の方法によって実施される、請求項１に記
載の方法。 - 【請求項２２】 該トレーサーが少なくとも２種の常磁性物質を含む、請求
項１に記載の方法。 - 【請求項２３】 該常磁性物質が、Ｇｄ−ＤＴＰＡ、Ｇｄ−ＤＴＰＡ−ビス
（メトキシエチル）アミド、または超常磁性酸化鉄粒子からなる群から選択され
る、請求項２２に記載の方法。 - 【請求項２４】 該トレーサーが、ｉ）少なくとも１種の放射性医薬、およ
びｉｉ）少なくとも１種の発光団または発蛍光団、を含む、請求項１に記載の方
法。 - 【請求項２５】 ｉ）該放射性医薬が、９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ、５１Ｃｒ−
ＥＤＴＡ、９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３、９９ｍＴｃ−ＨＩＤＡ、９９ｍＴｃ−セスタ
ミビ（sestamibi）、９９ｍＴｃ−テトラフォスミン（tetrafosmin）、９９ｍＴ
ｃ−ＥＣＤ、１３１Ｉ−ヒプラン（hippuran）、９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−オクト
レオチド、９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−オクトレオタート（octreotate）からなる群
から選択され、そしてｉｉ）該発光団または発蛍光団が、シアニン類、インドシ
アニン類、スクアライン類、フルオレセイン誘導体類、および、ポリ陰イオン性
フルオレセインバイオ結合体類からなる群から選択される、請求項２４に記載の
方法。 - 【請求項２６】 該トレーサーが、ｉ）少なくとも１種の常磁性物質、およ
びｉｉ）少なくとも１種の発光団または発蛍光団、を含む、請求項１に記載の方
法。 - 【請求項２７】 ｉ）該常磁性物質が、Ｇｄ−ＤＴＰＡ、Ｇｄ−ＤＴＰＡ−
ビス（メトキシエチル）アミド、および超常磁性酸化鉄粒子からなる群から選択
され、そしてｉｉ）該発光団または発蛍光団が、シアニン類、インドシアニン類
、スクアライン類、フルオレセイン誘導体類、および、ポリ陰イオン性フルオレ
セインバイオ結合体類からなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。 - 【請求項２８】 該トレーサーが、ｉ）少なくとも１種の放射性医薬、およ
びｉｉ）少なくとも１種の常磁性物質、を含む、請求項１に記載の方法。 - 【請求項２９】 ｉ）該放射性医薬が、９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ、５１Ｃｒ−
ＥＤＴＡ、９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３、９９ｍＴｃ−ＨＩＤＡ、９９ｍＴｃ−セスタ
ミビ、９９ｍＴｃ−テトラフォスミン、９９ｍＴｃ−ＥＣＤ、１３１Ｉ−ヒプラ
ン、９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−オクトレオチド、および９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−オ
クトレオタートからなる群から選択され、ｉｉ）該常磁性物質が、Ｇｄ−ＤＴＰ
Ａ、Ｇｄ−ＤＴＰＡ−ビス（メトキシエチル）アミド、または超常磁性酸化鉄粒
子からなる群から選択される、請求項２８に記載の方法。
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