JP3476458B2 - 生存哺乳動物中の通路の閉塞 - Google Patents

生存哺乳動物中の通路の閉塞

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Description

【発明の詳細な説明】 本出願は、1992年９月２日出願の同時係属中で同一人
に譲渡された米国第07/939,110号（この文献の全ての開
示は本明細書中で参考として援用される）の一部継続出
願である。
本発明は、生存哺乳動物中の通路（channel）を閉塞
するための方法、組成物、および装置に関し、そしてそ
のような方法、およびポリマー性組成物を哺乳動物の体
内に配置するか、または体と接触して配置する他の方法
に有用な、滅菌した組成物およびアセンブリに関する。
哺乳動物中の特定の通路を閉塞することが知られてお
り、例えば、乾性角結膜炎またはKCS（ドライアイ症候
群として一般に知られている）を軽減するためには涙
管、避妊のためにはファロピウス管、血液供給をせき止
めるためには血管、そしてピンを支持するためには骨腔
を閉塞する。例えば、予備形成栓（preformed plugs）
およびコラーゲン移植片が、涙管を閉塞するために用い
られてきた（米国特許第3,949,750号および第4,959,048
号を参照のこと）；そして、重合性モノマーからインサ
イチュで形成される栓が、ファロピウス管を閉塞するた
めの熱硬化性シリコーンから形成される栓、血管をシー
ルするためのシアノアクリレートモノマーから形成され
る栓、および骨腔を充填するためのメチルメタクリレー
トモノマーから形成される栓を含めて、種々の状況で用
いられてきた。これらの公知の方法は重大な問題をかか
えている。例えば、コラーゲン移植片は溶け出して涙管
を再度開放する。予備形成栓は挿入するのが困難であ
り、そして、それらは通路本来の形状と正確には一致し
得ないため、それらは容易に通路からはずれ、そして／
または通路を変形する。インサイチュでの重合による栓
の形成は、非常に困難な手法である。この組成物は正確
に正しい場所へ送達されなければならず、そして一度重
合すると、取り除くのが困難であるか、または不可能で
ある。シアノアクリレートモノマーは毒性であり、そし
て迅速に重合するため、それらを通路に供給するために
用いるカテーテルが、それを引き出し得る前にその場所
で接合しがちである。哺乳動物内の通路の流れを妨げる
ために用いられる他の手法としては、男性不妊を誘発す
るための精管切除（すなわち、精管を切断する）、およ
び女性不妊を誘発するためのファロピウス管の結紮が挙
げられる。これらの手法は、元通りにするのが非常に困
難であるという欠点を有する。精管内に閉じた機械バル
ブを挿入することもまた提案されているが、そのような
バルブは製造するのが困難であり、患者に損傷を与えず
に挿入するのが困難であり、そして再度開放するのが困
難である。
発明者らは、以下のような融点を有する熱可塑性ポリ
マー組成物を使用することによって、上記の多くの欠点
が克服され得ることを発見した：（ａ）組成物が高温
（この温度で組成物は液体であるが、それは通路に許容
され得る温度である）で通路に送達され得、そして
（ｂ）組成物が通路の正常な温度まで冷えると固化す
る。このような組成物を本明細書中では閉塞用組成物と
称する。好ましくは、この組成物は、液体から固体へ状
態が変化することを除けば、本方法においていかなる変
化も受けない。
本発明のひとつの局面において、本発明は、生存哺乳
動物中の通路を閉塞する方法を提供する。上記通路は該
生存哺乳動物中で温度TLを有し、上記方法は以下の工程
を包含する： （１）TLで固体である熱可塑性の閉塞用組成物を、この
組成物が流動可能である温度に加熱する工程； （２）加熱された組成物を通路中に配置する工程；およ
び （３）上記組成物を冷却し、そして上記通路中で固化さ
せる工程。
他の局面において、本発明は、生存哺乳動物中の通路
から閉塞栓を取り除く方法を提供する。上記通路は生存
哺乳動物中で温度TLを有し、そして上記栓は、TLで固体
である熱可塑性組成物でなり、そして上記栓は好ましく
は上記で定義された方法により通路中に配置される。こ
の方法は、（ａ）栓を、栓が通路から流れ得る温度まで
加熱する工程、または（ｂ）栓を、栓の融点を低下させ
る液体と接触する工程であって、その結果、栓が通路か
ら流れ出る工程を包含する。
本発明において使用されるのに適した多くの閉塞用組
成物が新規であり、それ自体で本発明の他の局面を形成
する。本発明のこの局面の好ましい新規組成物は以下を
含有する： （１）30℃〜50℃の融点を有する結晶性ポリマー、およ
び （２）ポリマー中に分布した少なくとも１種の以下の添
加剤 （ａ）Ｘ線不透過性である添加剤； （ｂ）少なくとも0.02cal/g、好ましくは少なくとも
0.03cal/gの比熱を有する粒子状充填剤；または （ｃ）生物学的に活性な物質、特に血液凝固剤、抗生
物質、殺精子剤または成長促進ホルモン； 上記添加剤は好ましくは上記組成物の少なくとも25重量
％で存在する金粉末である。
他の局面において、本発明は、上記で定義した方法に
従って、および／または、ポリマー性組成物を哺乳動物
の体内に配置するか、または体と接触して配置する他の
方法において、通路を閉塞するの適した新規組成物を提
供する。この局面において、本発明は、30℃〜50℃の融
点を有する結晶性ポリマーを含有する滅菌組成物、およ
び側鎖結晶化可能（side chain crystallizable）（SC
C）ポリマー、好ましくは30℃〜50℃の融点を有するSCC
ポリマー、を含有する滅菌組成物を提供する。これらの
滅菌組成物は上記で定義した添加剤を含有し得る。本発
明はまた、30℃〜50℃の融点を有する結晶性ポリマーを
含有する組成物またはSCCポリマーを含有する組成物を
含む容器をも包含し、上記容器および組成物は滅菌され
ている。
他の局面において、本発明は、本発明で使用するため
の新規なデバイスを提供する。好ましい新規なデバイス
は以下を備える： （ａ）固体の閉塞用組成物を含有するリザーバー； （ｂ）上記リザーバーと通じる注入ノズル；および （ｃ）閉塞用組成物上に圧力をかけるための加圧手段で
あって、該組成物が溶融した場合、圧力手段を操作する
ことにより注入ノズルを通して組成物が押し出され得
る； および好ましくは、 （ｄ）電気ヒーターであって、適切な電源に接続された
場合、閉塞用組成物を加熱し得、その結果上記組成物が
溶融する。
定義、単位、測定および略語 用語「通路」は、哺乳動物内の任意の天然または人工
の経路（passageway）または腔を意味して本明細書中で
用いられ、これには、流体（例えば、涙、精子、卵子ま
たは血液）を哺乳動物のある部分から他の部分へ移動す
るための経路が挙げられるが、これらに限定されない。
このような通路は、ときどき、管（tube）、ダクト、動
脈、孔、腔、管路（canal）、および脈管と称される。
それらには、ファロピウス管、鼻涙管（naso−lacrimal
duct）（涙管（tear duct）または涙小管（canalicula
r duct）としても知られている）、血管、精管、および
骨腔（例えば、頭蓋穿刺）ならびに金属ピンのための腔
（例えば、股関節部置換のための大腿骨管腔）が挙げら
れる。これらは、その哺乳動物により（例えば、筋肉収
縮により）随意に調節され得る流量調節部（例えば、括
約筋および毛細管床）を包含し得る。哺乳動物はヒトま
たは動物（例えば、馬、犬または猫）であり得る。
用語「閉塞」は、完全または部分的に遮断、充填また
は密閉することを意味して本明細書中で用いられる。多
くの場合、目的物は通路を完全に遮断するべきである。
しかしながら、他の場合では、目的物は、流体の流れを
制限するが塞がない中空のライニング、または通路の消
失を防止する中空のライニングを有する通路を提供する
ことによって、流体の流れが可能となることを確実にし
得る。他の可能な使用は、本明細書中に開示および当業
者自身の知識を考慮すると、当業者に明らかである。
本明細書中では、他に述べない限り、部、量およびパ
ーセントは重量基準である。温度は℃である。分子量は
ダルトンであり、THF（テトラヒドロフラン）でのゲル
浸透クロマトグラフィ（GPC）によりポリスチレン標準
で測定し、Mn値は数平均分子量であり、Mw値は重量平均
分子量である。伸長およびヤング率を、引張り試験機器
（例えば、Instron引張り試験機）を用い、25℃、クロ
スヘッド速度0.5インチ／分（1.27cm/分）で測定する。
粘度を25℃および固形分含量30％で測定し（発明者らは
Brookfield Viscometer Model LVTを用いた）、センチ
ポアズで表記する。一次転移点（融点としばしば呼ばれ
る）、ガラス転移点および融点熱を、二次熱サイクルお
よび10℃／分の加熱速度を用いた示差走査熱量計（DS
C）により測定する。閉塞用組成物に用いられるポリマ
ーに関して、DSC曲線の始まり（すなわち、溶け始め）
をToと呼び、そしてDSC曲線のピーク（すなわち、一次
転移点）をTqと呼ぶ。閉塞用組成物中に用いられる熱可
塑性エラストマー（TPE）の調製におけるハードブロッ
ク（hard block）の前駆物質として用いられるマクロマ
ーに関して、DSC曲線のピークをTmと呼ぶ。再結晶化時
間（XL時間）を２つの異なる方法のうちの１つにより測
定する。25℃におけるXL時間を以下の手順により測定す
る：（ａ）表面上に10ミクロン厚の組成物層を有するス
チールプレートを60℃まで加熱し、（ｂ）プレートを25
℃で維持される冷却面に置き、そして（ｃ）直径0.2cm
のガラス棒を閉塞用組成物中へ短い間隔で出し入れす
る；再結晶化時間は、プレートを冷却面に置いてから、
ガラス棒でプレートから組成物の細い糸を引くことがも
はや可能でなくなる時にまで経過した時間である。35℃
におけるXL時間は、組成物をDSCに配置し、50℃まで加
熱し、約4.5秒の時間で35℃まで冷却し、次いで35℃に
維持するという手順により測定される。35℃における再
結晶化時間は、組成物を35℃まで冷却してから最大の発
熱がDSC曲線上に現れる時までに経過した時間である。
閉塞用組成物 生存哺乳動物中の通路は正常に存在する温度範囲を有
し、そして通路自体または通路に隣接する哺乳動物の他
の部分は、通路が実質的にこの範囲を超える温度まで加
熱される場合に損傷し得る。このことは閉塞用組成物に
２つの必須要件を課す。第一に、溶融組成物が通路中で
固化し、そして固化した後に溶け出して偶発的に取り除
かれないように、組成物は通路本来の体温の範囲全体に
わたって固体でなければならない。第二に、組成物は、
その融点をはるかには超えない温度で、組成物が哺乳動
物を実質的に損傷しないことが確実な充分低い温度で、
溶融組成物が通路内に配置されることを可能にする粘度
を有しなければならない。
ヒトの体温は通常36℃〜38℃の範囲であるが、42℃程
度の高温でもあり得る（例えば、激しい運動中または病
気の間）。大部分のヒト体細胞は、約45℃までの温度を
数分間、そして約50℃までの温度を数秒間許容し得、そ
してヒトの骨は、骨腔内でメチルメタクリレートを重合
する間に出る温度（短い時間、約60℃またはそれ以上で
あり得る）を許容し得る。従って、ヒトに使用するため
の閉塞用組成物は、好ましくは、少なくとも39℃、特に
少なくとも40℃、特別には少なくとも42℃であり、そし
て45℃を超えず、特に44℃を超えず、特別には43℃を超
えないの融点を有するべきである。組成物は、融点と45
℃との間で、溶融組成物が45℃を超えない温度で通路内
に配置され得るような粘度を有することもまた好まし
く、このことによって、閉塞されるべき通路の粘膜表面
または身体の他の部分が損傷しない。
他の哺乳動物は異なる固有の体温、および損傷が引き
起こされる異なる温度を有し得、そしてこのような哺乳
動物に対しては、閉塞用組成物の特性はそれに応じて選
択されるべきである。好ましくは、閉塞用組成物は、通
路の最大正常温度を少なくとも２℃超える、特に、少な
くとも３℃超える融点を有する。
本プロセスにおける組成物の粘度およびそれが固化す
る速度もまた重要な因子である。低粘度を有し、かつゆ
っくりと固化する組成物は送達するのが容易であり、そ
して最初は通路によく順応するが、栓を形成する前に通
路から流れ出す（または、通路から洗い流される）傾向
にある。高粘度を有し、かつ迅速に固化する組成物は送
達するのが困難であり、そして通路にうまく順応しない
傾向にあるが、通路から流れ出す（または、通路から洗
い流される）おそれはない。適切な妥協点は、閉塞され
る通路のサイズ、および組成物が固化するときに通路か
ら流れ出す（または、通路から洗い流される）危険に主
に依存する。送達デバイスは、好ましくは、組成物を溶
融した状態に維持するヒーターを備えるのが、そのよう
なヒーターがない場合には、溶融組成物が送達デバイス
中に残留する時間を考慮することが重要である。いかな
る場合でも、閉塞される通路に到達する前に、組成物が
冷える（例えば、注入ノズルにおいて）程度を考慮する
ことが重要である。
本発明に用いられる閉塞用組成物はポリマー性成分を
含有し、そしてまた他の成分も含有し得る。以下に記載
するように、他の成分は、存在するならば、組成物の流
れ方および固化する方式に関して顕著な影響を有し得
る。しかしながら、支配的な影響はポリマー性成分の性
質にある。ポリマー性成分は好ましくは単一のポリマー
を含有し、そして本明細書中では単一のポリマーに関し
て主に記載される。しかしながら、この記載はまた２種
またはそれ以上のポリマーのブレンド（本発明の目的の
ために同一または類似の特性を有するブレンド）にも適
用可能である。閉塞用組成物の成分は、好ましくは、処
置される哺乳動物への刺激または他の副作用を避けるた
めに、生体適合性かつ非免疫原性である。
閉塞用組成物中のポリマーは、好ましくは、以下の特
性を１つまたはそれ以上有する： 再結晶化時間は一般に25℃で１〜10分、例えば、２〜５
分である。好ましい再結晶化時間は閉塞される通路に依
存する。涙小管などを閉塞するためには、35℃で0.8〜
３分、例えば、１〜1.5分の再結晶化時間が一般に好ま
しい。
組成物は、通路に配置されるとき、好ましくはその一次
転移点（Tq）を２〜６℃超える温度である。
本発明における使用に好ましいポリマーは、側鎖結晶
化可能ポリマー（SCCポリマーとしばしば呼ばれる）で
ある。そのようなポリマーは、以下の式の繰り返し単位
を含むポリマーとして広く定義され得る： ここで、Ｙは２価の有機基であり、そしてCyは結晶性部
分を含む。SCCポリマーとしては、ホモポリマー、２種
またはそれ以上の異なる上記式の単位を含むランダムコ
ポリマー、１種またはそれ以上の異なる上記式の単位お
よび１種またはそれ以上の上記式と異なるタイプの繰り
返し単位を含むランダムコポリマー、および少なくとも
１つのブロックがSCCポリマーブロックであるブロック
コポリマー（グラフトコポリマーを含む）が挙げられ
る。本発明における使用に特に好ましいのは、熱可塑性
エラストマー（しばしばTPEと呼ばれる）であって、こ
こで少なくともハードブロックがSCCポリマーブロック
であり、特に、上記で定義したような繰り返し単位が、
ポリマーの主鎖から延びるポリマーブロックの骨格の少
なくとも一部を提供するTPEである。
多くのSCCポリマーが知られている。それらとして
は、１種またはそれ以上のモノマー（例えば、置換およ
び未置換のアクリレート、フルオロアクリレート、ビニ
ルエステル、アクリルアミド、マレイミド、ａ−オレフ
ィン、ｐ−アルキルスチレン、アルキルビニルエーテ
ル、アルキルエチレンオキシド、アルキルホスファゼン
（alkyl phosphazenes）、およびアミノ酸）のポリマ
ー；ポリイソシアネート；ポリウレタン；ポリシラン；
ポリシロキサン；およびポリエーテル；が挙げられ、こ
のようなポリマーはすべて長鎖の結晶化可能基を含む。
適切なSCCは、例えば、以下の参考文献において第一頁
で示される論文に記載されている:J.Poly.Sci.60,19（1
962）,J.Poly.Sci,（Polymer Chemistry）７,3053（196
9），９,1835,3349,3351,3367,10,1657,3347,18,2197,1
9,1871,J.Poly.Sci,Poly−Physics Ed 18 2197（198
0）,J.Poly.Sci,Macromol.Rev,８,117（1974）,Macromo
lecules 12,94（1979），13,12,15,18,2141,19,611,JAC
S 75,3326（1953），76;6280,Polymer J 17,991（198
5）；およびPoly.Sci USSR 21,241（1979）． 式 の繰り返し単位において、Cy基中の結晶化可能部分は、
直接にポリマー骨格と結合し得るか、または２価の有機
または無機基（例えば、エステル、カルボニル、アミ
ド、炭化水素（例えば、フェニレン）、アミノ、または
エーテル結合）を介して、あるいはイオン性塩結合（例
えば、カルボキシアルキルアンモニウム、スルホニウ
ム、またはホスホニウムイオン対）を介してポリマー骨
格と結合し得る。Cy基中の結晶化可能部分は脂肪族また
は芳香族（例えば、少なくとも10個の炭素、好ましくは
14〜22個の炭素を有するアルキル、少なくとも６個の炭
素を有するフルオロアルキル、またはアルキルが６〜24
個の炭素を含むｐ−アルキルスチレン）であり得る。Cn
との表記は、ｎ個の炭素原子を含む直鎖の化合物または
基を示すために本明細書中で用いられ、そしてCnAとの
表記は、アルキル基がｎ個の炭素原子を含む直鎖アルキ
ルアクリレートを示すために用いられる；例えば、C22
アルキルアクリレートは、アルキル基が22個の炭素原子
を含む直鎖アルキル基であるアルキルアクリレート、す
なわち、ドコサニル（ベヘニルとしても知られる）アク
リレートである。ポリマーは、この一般式の２種または
それ以上の異なる繰り返し単位を含み得る。ポリマーは
また他の繰り返し単位も含み得るが、そのような他の単
位の量は、一般に、多くとも80％、好ましくは多くとも
50％、特に好ましくは多くとも35％である。SCCポリマ
ーの溶融熱は、一般に、５〜50J/g、好ましくは少なく
とも10J/g、例えば10〜35J/gである。
本発明に用いられるSCCポリマーにおいて、側鎖の炭
素原子総数は、骨格中の炭素原子総数の少なくとも４
倍、例えば、少なくとも５倍である。好ましい側鎖は、
14〜22個の炭素原子を含有する直鎖ポリメチレン部分を
含む。そのような側鎖を含むポリマーは、１種またはそ
れ以上の対応する直鎖脂肪族アクリレート、メタクリレ
ート、アクリルアミド、またはメタクリルアミドを重合
することによって、必要に応じて１種またはそれ以上の
他のコモノマー（好ましくは、他のアルキル、ヒドロキ
シアルキルおよびアルコキシアルキルアクリレート、メ
タクリレート（例えば、グリシダル（glycidal）メタク
リレート）、アクリルアミド、およびメタクリルアミ
ド；アクリルおよびメタクリル酸；アクリルアミド；メ
タクリルアミド；無水マレイン酸；およびアミン基を含
むコモノマーから選択される）と共に重合することによ
って調製され得る。そのような他のモノマーは、一般
に、50％未満、特に35％未満、特別には25％未満（例え
ば、０〜15％）の総量で存在する。アクリル酸が用いら
れる場合、その量は好ましくは10％未満である。これら
は、ポリマーの融点または接着性、あるいは他の物理的
特性を変更するために加えられ得る。このようなポリメ
チレン側鎖を含むポリマーの融点は、結晶化可能側鎖中
の炭素原子数によって主に決定され、そしてこのこと
は、本発明に使用するポリマーを選択する際には留意す
べきである。例えば、アルキル基がそれぞれ14、16、1
8、20、22、30、40および50個の炭素を含むｎ−アルキ
ルアクリレートのホモポリマーは、典型的には、20、3
6、49、60、71、76、96および102℃の融点を有し、一
方、対応するｎ−アルキルメタクリレートのホモポリマ
ーは、典型的には、10、26、39、50、62、68、91および
95℃の融点を有する。このようなモノマーのコポリマー
は一般に中間の融点を有する。他のモノマー（例えば、
アクリル酸またはブチルアクリレート）とのコポリマー
は、典型的には、いくらか低い融点を有する。
SCCポリマーの１つのクラスにおいて、式−Ｙ（Cy）
−の繰返し単位は以下の式を有する： ここで、Ｍは−（CH2）ｍ−CH−であり、ここでｍは
０、１または２であり； Ｓは−Ｏ−、−CH2−、 または−NR−であり、 ここで、Ｒは水素、または１〜16の炭素を含むアルキ
ルであり；そしてＣは、−（CH2）nCH3または−（CF2）
nCF2Hであり、ここでｎは６〜21までの数である。
閉塞用組成物で使用され得るSCCホモポリマーの特定
の例は、以下のモノマーのポリマーを含み、これらポリ
マーの融点は、括弧内に示される：ドデシルビニルエー
テル（33℃）、1,1−ジヒドロペルフルオロオクチルア
クリレート（35℃）、カプリルアルデヒド（35℃）、１
−デセン（40℃）、トランス−1,2−ジクロロ−ドデカ
メチレン（40℃）、ビニルパルミテート（41℃）、ヘキ
サデシル−アクリレート（43℃）、１−ドデセン（45
℃）、およびＮ−ヘキサデシル−アクリルアミド（45
℃）。
上記に簡単に注記したように、本発明で使用するため
に特に好ましいSCCポリマーは、SCCポリマー性ブロック
を含むTPEである。そのようなTPE（それらの多くは新規
である）は、同時係属中の、同一出願人による米国特許
出願第07/773,047号、第07/957,270号および第08/048,2
80号、ならびに1992年10月６日出願の対応国際（PCT）
出願番号PCT/US92/08508（Docket番号9213、9213.1、92
13.2および9213.1PCT）中に詳細に記載されている。上
記の４出願の開示全体は、各々、本明細書中に参考とし
て援用される。
SCC TPEは、単純なSCCホモポリマーまたはランダムコ
ポリマーが好ましく、なぜなら、哺乳類の体温において
より良い物理特性（特に、脆性が低い）を有し、そして
それらが結晶化する速度が、TPE中のSCCポリマーのハー
ドブロックの比率を変えることにより調整され得るから
である。
SCC TPEの好ましいクラスでは、ソフトブロックは非
晶質ポリマーに由来し、そしてハードブロックはSCCポ
リマーに由来する。TPEは一般に10〜80％、好ましくは1
5〜60％、特に30〜50％のハードブロックを含有し得
る。SCCのハードブロックは、上記のようにSCCポリマ
ー、特に長鎖のアクリレートなどの（必要に応じて１つ
またはそれ以上のモノマーとの）重合により調製された
SCCポリマーに由来し得る。ソフトブロックは、好まし
くはポリアクリレートであり、この用語は少なくとも１
種のアルキルアクリレート、メタクリレート、アクリル
アミド、またはメタクリルアミドの（必要に応じて、ア
クリル酸、メタクリル酸、アクリルアミド、メタクリル
アミド、アクリロニトリル、アクロレイン、ビニルエス
テルおよびスチレンのような他の共重合可能なモノマー
との）ポリマーを包含する。このように、ソフトブロッ
クがブチルアクリレートに由来する非晶質ブロックであ
り、そしてハードブロックがドコサニルアクリレートお
よびステアリルアクリレート（オクタデシルアクリレー
トとしても知られる）のランダムコポリマーに由来する
SCC TPEを用いて優れた結果を得た。
SCC TPEの他のクラスでは、ハードブロックは第１のS
CCポリマーに由来し、そしてソフトブロックは第２の、
より低い融点のSCCポリマーに由来する。そのようなTPE
は、第２のSCCポリマーブロックの融点未満では剛直な
固体であり、第１のSCCポリマーの融点と第２のSCCポリ
マーの融点との間ではエラストマーであり、そして第１
のSCCポリマーの融点を超えれば粘稠な液体である。
SCC TPEの融点は、主としてSCCのハードブロックの融
点により決まるが、上で注記したように、再結晶化時間
は、主としてSCCのハードブロックの比率に依存する。
例えば、ポリ（ブチルアクリレート）のソフトブロッ
ク、ならびにオクタデシルおよびヘキサデシルアクリレ
ートに由来するSCCのハードブロックを有するTPEは、SC
Cのハードブロックの濃度が約40％、約30％、および約2
0％のとき、25℃で、それぞれ、約16、約97、および約1
54秒の再結晶化時間を有する。
また、２つの異なるSCCのハードブロックを有するSCC
TPEを作成し得る。このようなSCC TPEは双峰の溶解挙
動を示し得る。
閉塞用組成物中のポリマーはまた、従来の結晶性ポリ
マー（すなわち、その結晶性は主鎖の結晶化の結果であ
る）であり得る。主鎖結晶化可能ポリマー（MCCP）の大
部分は、本発明で使用するには高すぎる融点（例えば75
℃〜320℃）を有する。しかし、30゜〜50℃の好適な範
囲にある融点を有するいくつかのMCCPがある。本発明で
使用するために好適なMCCPは、水に不溶性のポリアルキ
レンオキシド、低級アルキルポリエステル、およびポリ
テトラヒドロフラン（Tq37℃）を包含する。その他の好
適なMCCPは、通常はより高い分子量およびより高い融点
を有するポリマーの低分子量画分（しばしばオリゴマー
と呼ばれる）である。例えば、式Ｈ（CH2）nHのオリゴ
マーは、ｎがそれぞれ19、20、21および22のとき、約32
〜34℃、36〜38℃、40〜42℃および43゜〜45℃の融点を
有するが、一方ｎが1000以上のポリエチレンは143〜145
℃の融点を有する。ポリマーが、異なるタクチック形態
で存在し得るポリオレフィンであるとき、これらの形態
（アタクチック、シンジオタクチック（syndrotactic）
またはイソタクチック）の内の唯一の形態であるポリマ
ーを使用することが重要であり、その結果、ポリマーの
融点は十分にシャープになる。
30〜50℃の範囲にある融点を有するMCCPの特定の例
は、以下のモノマーのホモポリマーを包含し、これらポ
リマーの融点は括弧内に示される。２つまたはそれ以上
のコポリマーは同様の融点を有し得る。
2,2,3,3,4,4−ヘキサフルオロ−（ジアミン）−ペンタ
メチレンアジペート（34゜）、テトラメチレンスクシネ
ート（34゜）、N,N'−ジエチル−4,4'−メチレンジフェ
ニレンセバカミド（34゜）、トリメチレンマロネート
（34゜）、ジフルオロ−メチレンスルフィド（35゜）、
N,N'−ジイソプロピル2,2,3,3,4,4−ヘキサフルオロ−
（ジアミン）−ペンタメチレンアジパミド（35゜）、ト
リメチレンオキシド（36゜）、シス−２メチル−1,3−
ブタジエン（36゜）、4,メチル−（Ｒ＋）−７、ヒドロ
キシエナント酸（36゜）、トリメチレンピメレート（37
゜）、ヘキサメチレンジチオテトラメチレンジスルフィ
ド（38゜）、ヘキサメチレンオキシメチレンオキシド
（38゜）、トリメチレングルタレート（39゜）、テトラ
メチレンジスルフィド（39゜）、メチレンオキシペンタ
メチレンオキシド（39゜）、ジエチル−ジメチル−（S
i）−０−フェニレンジシロキサニレンジプロピオンア
ミド（40゜）、０−フェニレンジシロキサニレンジプロ
ピオンアミド（40゜）、N,N'−ジエチル−4,4'−メチレ
ンジフェニレンアゼラアミド（41゜）、トリメチレンス
ベレート（41゜）、シス−1,4−シクロへキシレンジメ
チレンアゼラエート（41゜）、ペンタメチレンアゼラエ
ート（41゜）、トランス−1,4−シクロへキシレンジメ
チレンピメレート（42゜）、テトラフルオロ−エレチン
オキシド（42゜）、イソブテン（44゜）、イソタクチッ
ク シス−1,3−ペンタジエン（44゜）、ペンタメチレ
ンジスルフィド（44゜）、オキシジエチレンセバケート
（44゜）、シクロプロピリデンジメチレンオキシド（45
゜）、エチレンｐ−（カルボキシフェノキシ）−カプロ
エート（45゜）、N,N'−ジブチル−3,3'−ジメチル−
（ジアミン）−4,4'−メチレンジフェニレンアジパミド
（45゜）、N,N'−ジイソアミル−3,3'−ジメチル−（ジ
アミン）−4,4'−メチレンジフェニレンアジパミド（45
゜）、デカメチレンジスルフィド（45゜）、トリメチレ
ンアジペート（45゜）、および2,2−ジメチル−（ジオ
ール）−トリメチレンアジペート（45゜）。
いくつかの場合では、閉塞用組成物が湿った条件下
（例えば湿った皮膚）で良好な粘着性を有することが好
ましい。これらの場合では、ポリマーはポリオキシアル
キレン単位（例えば、ポリオキシエチレン、ポリオキシ
プロピレン、またはポリオキシブチレン単位）の取り込
みにより、より極性にされ得る。
いくつかの場合では、閉塞用組成物が良好な水蒸気透
過速度（MVTR）を持つことが望ましい。これらの場合で
は、ポリマーは好ましくは、１種またはそれ以上の親水
性モノマー（例えば、アクリル酸；アクリルアミド；ヒ
ドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシエチルメタク
リレート、およびヒドロキシブチルアクリレートのよう
な、ヒドロキシアルキルアクリレートおよびヒドロキシ
アルキルメタクリレート；エトキシエチルアクリレー
ト、エトキシエトキシエチルアクリレート、エチルトリ
グリコールメタクリレート、および３−メトキシブチル
アクリレートのようなアルコキシアクリレートおよびア
ルコキシメタクリレート；分子量範囲50〜5,000のポリ
エチレングルコールの誘導体）に由来し得る。これらの
単位は骨格中にまたはペンダント基としてのいずれかで
取り込まれ得る。
閉塞用組成物の水蒸気透過速度および／または吸収特
性はまた、可溶性または不溶性の親水性材料（例えば、
カルボキシメチルセルロース、グアーガム、カラギーナ
ン、およびセルロース）を取り込むことにより改変され
得る。
上に簡単に注記したように、本発明で使用される閉塞
用組成物は、ポリマーに加えて他の成分を含有し得る。
そのような他の成分は以下を包含する： （ａ）固体の粒子状充填剤；そのような充填剤は、例え
ば、組成物の特性、特にＸ線に対する組成物の不透過
性、固体組成物の物理的特性（例えば、引張り強度、衝
撃強度および伸長）、あるいは溶融状態または固体と溶
融との間の遷移状態の組成物の物理的特性を改変するた
めに使用され得；このように充填剤は、熱吸収剤（heat
sink）として、増強充填剤として、粘度改変剤とし
て、または結晶化開始部位として作用し得る。そのよう
な充填剤は、好ましくは生物学的に不活性であり、そし
て例えば一般にＸ線不透過性の顔料、金粉末、銀粉末、
およびヒュームド（fumed）シリカを包含する。充填剤
は、ポリマーの融点以上の温度で、適切な溶媒（例え
ば、ペンタンまたはトルエン）中にポリマーを溶解し；
充填剤をこの溶液と混合し；そして一定の撹拌で、すべ
ての溶媒が蒸発するまで、高温で分散を維持することに
より、ポリマー中に分散され得る。
（ｂ）生物学的に活性な物質。これはポリマー中に分布
し（化学的に付着することを含む）、そして閉塞用組成
物が固化した後に哺乳動物に所望の効果を与える。この
活性物質は、例えば、身体の自然な機能（例えば、通常
の体液により浸出されることにより）、または特定の人
工的な手段（例えば、この目的のために身体に導入され
る流体）により、規則的なまたは不規則なスケジュール
で、閉塞用組成物の栓から放出される。そのような物質
は、例えば、凝血性化合物、抗生物質、殺精子剤、およ
び成長促進ホルモンを包含する。
閉塞用組成物が冷却される速度が重要なので、熱吸収
剤として作用する充填剤の存在は非常に重要であり得
る。例えば、閉塞用組成物は、組成物の重量を基準にし
て、25〜95重量％、好ましくは40〜85重量％、特に50〜
80重量％の、少なくとも0.02cal/g、好ましくは、少な
くとも0.03cal/gの比熱を有する粒子状充填剤を含有し
得る。好適な充填剤は、好ましくは0.5〜10μｍ（例え
ば１〜３μｍ）の直径を有し、そして好ましくは60〜80
％量の金粉末である。
溶融組成物の粘度が重要なので、その粘度を改変し得
る充填剤の存在が非常に重要であり得る。例えば、ヒュ
ームドシリカが、溶融組成物の粘度を増加するために使
用され得る。
先行する開示は閉塞用組成物に関するが、また本明細
書中の開示に関する当業者に明らかである改変により、
本発明の他の新規の組成物に適用可能である。
滅菌 滅菌組成物を作成するために、公知の滅菌手順が使用
され得る。しかし、放射線の使用の結果、ポリマーおよ
び放射線の条件、特に温度に依存して、ポリマー分子量
が増加または減少し得ることに注意すべきである。この
事実は、所望の方法で組成物の性質を改変することにお
いて使用され得る。しかし、一般には、熱滅菌または組
成物を実質的に変えない他の方法を使用することが好ま
しい。
注入デバイス 本発明が、治療の条件下で、容易に接近し得る通路
（それが身体の表面または表面近くにあり、または侵入
操作の過程で曝されたいずれかによる）を閉塞するため
に使用されるとき、本発明の方法は、好ましくは以下を
備えるデバイスを使用する：（ａ）その中で閉塞用組成
物が溶融状態（本明細書では時々「前栓（preplug）」
と呼ぶ）で維持され得るリザーバー、（ｂ）上記リザー
バーと通じる注入ノズル、および（ｃ）上記組成物が注
入ノズルを通じて押し出されるように、リザーバー中の
溶融した閉塞用組成物上に圧力をかけるための手段。好
ましくは、リザーバーの容量は、一回の使用に必要な組
成物の量、例えば、0.0005〜0.0015mLに等しい。好まし
くは、リザーバーは、デバイスが使用されるしばらく前
に、リザーバー中に溶融した閉塞用組成物を入れ、そし
てリザーバー中でそれを固化させることにより充填され
る。デバイスおよび組成物は、通常、組成物をデバイス
中に入れた後、一緒に滅菌される。しかし、デバイスと
組成物を別々に滅菌し、そして次いで、滅菌（いわゆる
「クリーン充填」）条件下でデバイス中に組成物を入れ
ることもまた可能である。充填されたデバイスはもちろ
んそれが使用されるまで滅菌条件下で維持される。使用
時には、ノズルを通じて押し出され得るように、組成物
は再溶融される。この再溶融は、デバイス全体を加熱す
ること（例えば、水浴、油浴またはオーブン）、または
デバイスの一部分を形成する電気ヒーターの操作により
成され得る。デバイスはまた、既に溶融された閉塞用組
成物を、溶融状態に維持する電気ヒーターを備え、例え
ば、組成物がノズルを通じて押し出されるにつれて組成
物を加熱するヒーターである。デバイスがヒーターを備
えるとき、このヒーターは、デバイスの一部分を形成す
る電池により、または外部電源により電力を供給され得
る。デバイスは、閉塞用組成物が適切な温度にあるとき
を示す手段、例えば、固体組成物中に埋め込まれたピン
（例えば、注入ノズルを通じて、そして組成物が溶融す
る前でなく溶融したとき容易に引き抜き得る）を備え得
る。デバイスは、一回または複数回使用のために設計さ
れたデバイスであり得る。
閉塞される通路が容易に接近できず、カテーテルなど
で到達され得るとき、本発明は、好ましくは、その先端
に電気ヒーターを取り付けたカテーテルを使用する。カ
テーテルは、カテーテルの先端が閉塞されるべき通路に
到達するまで循環系の脈管に沿って押し込まれる。細い
フィラメント状の閉塞用組成物は、カテーテルが所定の
位置に押し込まれる前にカテーテル中に配置され、また
はカテーテルが所定の位置に押し込まれた後に、カテー
テルを通じて押し込まれる。カテーテルの先端のヒータ
ーは、閉塞用組成物がカテーテルから通路中に押し出さ
れるとき、組成物を溶融するために使用される。
注入ノズルまたはカテーテルの好ましい外径は、閉塞
される通路に依存し、そして好ましい内径は、組成物が
送達される速度に依存する。例えば、涙小管（canalicu
lus）を遮断するために、24ゲージ針（内径0.037cm、外
径0.057cm）が、涙小管に至る涙点（punctum）の開口内
に容易に適合するので、一般に好適である；ファロピウ
ス管を遮断するためには、2mmのカテーテル（内径0.18c
m、外径0.21cm）が一般に好適である；骨腔を満たすた
めには、0.64cmカニューレ（内径約0.5cm、外径0.64c
m）が一般に好適である。
注入の先端またはノズルは、挿入および使用に容易な
形態であり得る。例えば、涙小管を遮断するとき、約９
゜、例えば、６゜から12゜の角度を有する先端が特に好
適であることが見いだされた。
多種の注入デバイスが医療業で公知であり、これら
は、プラスチックチューブ、カテーテル、カニューレ
（テーパー状のカニューレを含む）、シリンジおよび皮
下シリンジを含み、そして当業者は、本明細書の開示を
考慮した後に、本発明における使用に適切な注入デバイ
スを作成することは容易である。
使用の方法 本発明は、ドライアイ症候群を軽減するために涙管を
閉塞するために特に有用である。閉塞用組成物は、上涙
点を通じて上部涙小管通路を閉塞するために、または下
涙点を通じて下部涙小管通路を閉塞するために、または
その両方のために注入され得る。それはまた、妊娠を防
ぐためにファロピウス管を閉塞する；不妊を誘発するた
めに精管を閉塞する；血液供給を止めるために血管を閉
塞する（例えば、腫瘍領域への血流を遮断するために、
または脳、肝臓、腎臓、または脾臓中の出血を防ぐため
に、または動静脈吻合などの異常を正すために）；人工
の通路、例えば、放血のための一時的頭蓋穿刺を閉塞す
る；そして指、または、例えば、股間接部置換における
肢節骨の天然の管腔中の、ピン、特にスチールピンまた
はスパイクのための骨腔を閉塞するために有用である。
最後の方法においては、好ましくは、溶融閉塞用組成物
を骨腔中に配置し、そしてこの組成物がまだ熱い間に、
適切な温度まで予熱されたピンまたはスパイクを骨腔中
に押し込み、組成物を置き換え、組成物はピンまたはス
パイクの回りに流れ、ピンまたはスパイクおよび通路の
壁に適合する。当業者は、本明細書を読めば、本発明が
有効に使用され得る他の事例を容易に認識し得る。
通路中に配置される閉塞用組成物の量は、もちろん、
実質的に変化する。例えば、ドライアイの治療において
は、固化された栓は、通常、約８〜12mm長および約１〜
2mm直径であり得る。そのような栓の重量は、約75％の
金粉末を含む組成物を使用するとき、約40〜60gであ
る。閉塞用組成物を注入するために必要な時間は一般に
短くあるべきである。例えば、約３秒を超えない注入時
間が好ましい。
溶融した閉塞用組成物は通路中で冷却および固化さ
れ、このようにして少なくとも部分的にこの通路を遮断
する栓を形成する。好ましくは、組成物は、それが冷却
する前に、通路を完全に充填し、そして通路にぴったり
と適合し、通路を完全に遮断するがそれを膨張させない
栓を形成する。好ましくは、栓は、正常の身体条件下で
は、固体のままである材料でなり、従ってそれを除去す
るための積極的な工程が採られるまでその場所に残存す
る。
本発明が特に有利である点は、栓を除去すること、従
って通路を再び開くことが望まれる場合、簡単にそして
信頼性のある方法によりなされ得ることである。いくつ
かの事例では、固体の栓は、通路から、適切な締め具
（gripping device）を用いて引き抜かれ得、またはそ
れが害となり得ない身体の別の部分に通路を通じて押し
込まれ得る。しかし、ほとんどの事例では、栓は加熱さ
れ得、および／または少なくとも部分的にこの組成物を
溶解する液体組成物と接触され得、その結果、組成物は
流動可能になる。この目的のための好適な液体組成物
は、組成物中に溶解し、そしてその融点を低下させる、
油、好ましくは天然油、または脂肪酸エステルを含む、
親油性組成物である。次いで、組成物は、身体から、例
えば、穏やかな吸引または重力による流れにより、ある
いは適切な締め具、例えば、冷却された細いワイヤの補
助により除去され得る。このワイヤは栓中に押し込ま
れ、その結果栓の一部分が冷却されそしてワイヤに付着
（secure）し、次いで引き出される。あるいは、組成物
は、それが害となり得ない身体の他の部分中に流れ込み
得る。組成物の通路からの除去は、本来の体液の流れ、
および／または、この目的のための、例えば、生理食塩
水または空気の導入により補助され得る。
前に注記したように、本発明の好適な使用は、ドライ
アイ症候群を治療することである。ドライアイ症候群
は、涙腺が涙を産生できないことにより、または涙腺か
らの涙管の遮断により引き起こされる場合がある。この
場合、本願発明はそれを正すために使用され得ない。し
かし、ほとんどの場合、涙の産生は十分であり（たとえ
正常より少なくとも）そしてドライアイ症候群は、涙小
管通路に至る上涙点および下涙点の開口を通じて涙の過
剰排泄により引き起こされる。本願発明は、涙小管通路
の１つまたはそれ以上を閉塞するために使用され得るの
で、過剰排泄により引き起こされるドライアイの優れた
治療を提供する。さらに、ドライアイの原因が過剰の排
泄ではなく、不適当な涙産生であることが見いだされた
場合、栓は容易に除去され得る。閉塞用組成物の温度
は、それが先端に入るとき、好ましくは42℃を超えな
い。
本発明が、ファロピウス管または精管に使用されると
きは、通路が完全に遮断されるべきことが重要である。
従って、好ましくは、通路はその長さの大部分または全
てに渡って充填される。精管の通常温度は、37℃よりわ
ずかに低く、そしてこのことは、精管を閉塞するため
に、または精管中に存在する栓を除去するために本発明
の方法を用いるとき留意すべきである。
本発明を添付の図面で説明する。図１は、ヒト眼の涙
小管系の断面図である。ここで下部涙小管通路が本発明
の方法により閉塞されている。眼は下部涙小管通路２に
至る下涙点１および上部涙小管通路４に至る上涙点３を
含む。涙は涙小管通路を通じて眼から排泄され、そして
排泄の速度が涙産生速度を超える場合、眼はドライアイ
症候群を患う。フレキシブルノズル６は、注入デバイス
（ここではに示さない）の一部分を形成する。溶融した
閉塞用組成物７は、下部涙小管中に注入される。上部涙
小管は、以前に上涙点３を通じて注入された、固化した
閉塞用組成物の栓８により既に遮断されている。
図２は、本発明の方法で使用するために適切な、特に
ドライアイの治療において涙小管中に閉塞用組成物を注
入するために適切な注入デバイスを示す。このデバイス
は、ステンレス鋼チューブ101を備え、このチューブは
引き延ばされ、角度のある先端を有する注入ノズル102
を形成する。このチューブは、例えば、外径約0.06cmお
よび内径約0.025cmに引き延ばされた一端を有する、6.3
cm長さの19ゲージXTWステンレス鋼（内径約0.08cm）か
ら形成され得る。このチューブは、第１の絶縁層111に
より取り巻かれ、その周囲には電気抵抗ワイヤヒーター
12が巻き付いている。このヒーター12は、第２の絶縁層
112に入っている。ヒーター12は、リード線13を介して
ケース132内にある電池131に接続される。チューブ101
は、閉塞用組成物14のリザーバーを形成する。プランジ
ャー121は、チューブ101の末端を閉じ、そしてアーム12
2によって操作され得る。ピン140はノズル102を閉じ
る。操作中は、ヒーターはスイッチが入れられ組成物14
を溶融し、そして、このデバイスが使用されるべきと
き、ピン140がノズルから引き抜かれ、そして組成物が
プランジャー121を操作することによりノズルを通じて
押し出される。
図３について言えば、カテーテル10は、ガイドカテー
テルチューブ11、カテーテルの先端の周囲に取り付けら
れた小さな電気ヒーター12、およびヒーター12に電力を
供給するリード線ワイヤ13を備える。カテーテル10は脈
管18を通じてその先端が閉塞される部位に到達するまで
押し込まれる。閉塞用組成物の固体フィラメント14は、
カテーテルが所定の位置に置かれた後にチューブ11に沿
って押し込まれる。このフィラメントは、カテーテルの
先端から脱するとき溶融して液体15を形成するような速
度で、カテーテルの加熱された先端を通じて供給され
る。
図４、５、および６について言えば、これらは欠損し
た大腿骨球末端16を人工球末端21で置換する連続的な段
階を示す。最初に、図４に示されるように、欠損した球
末端が除去される。次に、人工球末端21のピン22が適合
し得るように大腿骨18内の通路17が拡大される。図５に
示されるように、所定量の溶融した閉塞用組成物21が、
例えば、約50℃の温度で、拡大された通路中に入れられ
る。そのすぐ後に、適切な温度、例えば、約50℃まで予
備加熱されたピン22が、通路中に押し込まれ、溶融閉塞
用組成物がその周囲および通路壁に沿って流れるように
し、図６に示すように、この通路を完全に充填する。球
末端は、組成物が固化するまでの間、正確な位置に精密
に保持され、そのようにして球末端をその場所に固定す
る。
本発明をさらに、以下の実施例により例示する。
実施例１−９ 実施例１−９では、表１に示される成分およびその量
を、本発明で使用するために適切な組成物を提供するた
めに用いた。
実施例１では、ポリマーおよび充填剤をトルエン（10
0部）に添加し、この混合物を約75℃まで加熱し、そし
て溶媒を、この混合物を約70℃で維持しながら真空下で
除去した。同様の手順を実施例１、２、６、および９で
使用し、ポリマー中に充填剤を分散した。
以下の試験を行った。
実施例１の組成物を50℃まで加熱した；組成物が50℃
である間にガラス棒をその中に置いた；粘稠な組成物を
約35℃まで冷却し、そしてその温度でガラス棒は固体と
なった組成物中に固定された；組成物を45℃まで再び加
熱し、ここでガラス棒が粘稠組成物から引き抜かれ得、
組成物で厚くコーティングされた；コーティングされた
ガラス棒を室温まで冷却した。組成物は、Ｘ線不透過性
であり、そして骨腔中に骨ピンを係留するために適切に
思われた。しかし、その粘度は、理想的な粘度に比べ幾
分高く、そしてその結晶化速度は理想的な速度に比べ幾
分低かった；より小さな分子量材料がよりよい結果を与
えるために期待され得る。
実施例２−６の角組成物をその融点以上に加熱し、そ
して次いで16ゲージ皮下注射針（内径約0.14cm）を通じ
て押し出し得、そして冷却すると、ちょうど融点を下回
る温度に達したとき急速に結晶化した。
実施例７では、組成物を約50℃まで加熱し、そして先
端を丸くした24ゲージ針（外径約0.06cm、内径約0.035c
m）を有する注射器中に入れた。約10mgの熱い組成物（5
0℃で約22センチポアズおよび45℃で約21センチポア
ズ）を次いで沈静化させた犬の上部涙小管の涙点に注入
した。組成物は直ちに固化した。類似の手順を実施例８
および９の組成物について試みた。実施例８では、金充
填剤が沈降する傾向にあり、そして実施例９のヒューム
ドシリカではこの傾向は低下したが、それはまた、粘度
を増大させ、その結果組成物は押し出すことがより困難
になった。
実施例10−17 実施例10−17では、表２に示される成分およびその量
を、本発明で使用するために適切なSCCポリマーを作成
するために用いた。
実施例10では、表に示された成分の混合物を、100℃
に維持した反応器に10ml/分の速度で添加した。同時に
0.15ml/分でｔ−ブチルペルオクトエートを添加した。
添加を完了した後、反応器を100℃で２時間維持し、次
いで冷却した。生成物を、トルエン／エタノール混合物
からの再結晶化により精製し、次いで真空下で乾燥した
（収率80部、残存C18A 374ppm、残存C4A、130ppm未満、
粘度1530cps（50゜）、2300cps（45℃））。
同様の手順を実施例11−17で用いた。
実施例18−25 実施例18−25は、本発明で使用されるために適切なTP
E中のハードブロックを提供するために使用され得る、
官能基化SCCポリマー（「マクロマー」）の調製の示
す。表３に示される成分およびその量が、表３に示され
る特性を持つSCCポリマーを作成するために使用され
た。これらのSCCポリマーは次いで、イソシアナトエチ
ルメタクリレート（IEMA）との反応により官能基化され
た。
実施例18では、SCCポリマーは、C16A（8g）およびC18
A（92g）を、キャッピング剤としてのメルカプトエタノ
ール（3.6g）および開始剤としてのAIBN（1g）ととも
に、トルエン（200mL）に添加し、そしてこの反応混合
物を窒素下60℃で14時間、撹拌しながら、そして次に、
残存AIBNを破壊するためにより高い温度で加熱して、調
製した。冷却後、IEMA（8.5g）およびジブチルスズジラ
ウラート（１滴）を添加し、そして反応混合物を室温で
16時間撹拌した。官能基化SCCポリマーを、エタノール
添加により沈澱させ、濾過し、そして減圧下で乾燥し
た。エタノールは残存モノマーを抽出し、そして任意の
残存IEMAと反応する。
同様の手順を、適切な改変、例えば、分子量をコント
ロールするための改変をして、実施例19−25で行った。
実施例26−42 実施例26−42では、表４に示された成分およびその量
を用いて、実施例18−25で作成されたマクロマーを、ブ
チルアクリレートとの反応によりTPEを作成するために
用いた。
実施例26のTPEは、実施例８のマクロマー（40g）、ブ
チルアクリレート（60g）、ドデシルメルカプタン（0.4
g）、およびAIBN（1g）をトルエン（200mL）に添加し、
そして窒素下60℃で撹拌しながら14時間加熱することに
より調製した。反応混合物を冷却し、そしてエタノール
中に注ぎ、TPEを沈澱物として回収し、そしてこの沈澱
物を減圧下で高温で乾燥した（収量80g、残存C18MA 562
ppm、残存C4A 624ppm、粘度7200cps（50℃）、16,000cp
s（46℃））。
実施例27−42のTPEを同様に調製した。
実施例43 実施例41のTPE（100部）を、金粉末（球状粒子、1.5
〜3.0ミクロン、250部）と、実施例１と同様の手順でブ
レンドした。この組成物を、50℃まで加熱し、そして出
口部分がNo.80のドリル孔（直径約0.03cm）である小さ
な油圧アプリケータ（hydraulic applicator）中に充填
した。23℃まで冷却した後は、組成物を少しでも出口部
分から押し出すことは不可能であった。このアプリケー
タおよび組成物を、次いで約50℃まで加熱し、そして約
10mgの組成物を、沈静化させた犬の上部涙小管の涙点中
に注入した。この組成物は、Ｘ線下で観察され得る栓を
形成した。この栓は60日後も同じ場所にあり、その時点
で46℃の等張性滅菌生理食塩水で洗い出した。
実施例44 実施例43の手順を実施例33のTPEを用いて行った。栓
は、Ｘ線下で３時間後には観察されたが48時間後には観
察されず、多分、涙小管の温度が、組成物が固化するこ
とを妨げるのに十分高かったためである。
実施例45 実施例42のTPE（2.5g）を、10gのペンタン（Omni−So
lvPx0167）中に、音波アジテータを用いて溶解し、そし
て蒸発するすべてのペンタンを置き換えた。この溶液
に、7.5gの金粉末（直径1.5〜3.0ミクロン、純度99.9＋
％、Leico Industries Inc.から入手可能）を添加し
た。この混合物を、一定の撹拌で約３時間、約50℃に維
持し、この時点ですべてのペンタンが蒸発した。得られ
る充填ポリマーは、それが滅菌された後、ヒトの涙小管
を閉塞するために適切であった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特表 平４−507425（ＪＰ，Ａ) 特表 昭56−501599（ＪＰ，Ａ) 英国特許出願公開2223025（ＧＢ，Ａ) 米国特許3422813（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61L 31/00 A61B 17/12 A61F 6/02 A61F 6/06 A61F 9/007

Claims (6)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】生存哺乳動物中の通路を閉塞する方法にお
    ける使用のための熱可塑性組成物であって、 非免疫原性で、そして生体適合性であり； 該通路の温度にて固体であり； 所定の温度まで加熱されると流体になり、該温度にて該
    哺乳動物の細胞を損傷することなく該通路に注入され
    得；そして 30〜50℃の結晶融点を有する結晶性熱可塑性ポリマーを
    含む； 熱可塑性組成物。
  2. 【請求項２】Ｘ線不透過性で生物学的に不活性な添加剤
    を含む、請求項１に記載の組成物。
  3. 【請求項３】前記結晶性ポリマーが側鎖結晶性ポリマー
    であり、そして前記添加剤が金粉である、請求項１また
    は２に記載の組成物。
  4. 【請求項４】前記結晶ポリマーが、側鎖結晶ポリマーブ
    ロックを含む熱可塑性エラストマーである、請求項１か
    ら３のいずれかに記載の組成物。
  5. 【請求項５】ヒトの涙管を閉塞する使用に適切であっ
    て、少なくとも39℃で45℃を超えない融点を有する、請
    求項１から４のいずれかに記載の組成物。
  6. 【請求項６】生存哺乳動物中の通路を閉塞する方法で使
    用するために適した注入デバイスであって、 （ａ）請求項１から５のいずれかに記載の、固体で、熱
    可塑性で、非免疫原性で、そして生体適合性の組成物
    （14）を含むリザーバー； （ｂ）該リザーバーと連絡する注入ノズル（102）； （ｃ）該閉塞用組成物（14）に対して圧力をかけるため
    の加圧手段（121）であって、該組成物が溶融している
    場合、該加圧手段を作動させることにより注入ノズル
    （102）を通じて該組成物が押し出され得る、加圧手
    段；および （ｄ）電気ヒーター（12）であって、適切な電源（13
    1）に接続された場合、該閉塞用組成物を加熱し、その
    結果該組成物が溶融する、電気ヒーター を備える、デバイス。
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