JP3474195B2 - エアゾル化のための新規および改良されたアミノグリコシド処方物 - Google Patents

エアゾル化のための新規および改良されたアミノグリコシド処方物

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    • A61P31/04—Antibacterial agents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 発明の分野 本発明はエアゾル化による送達のための新規および改
良されたアミノグリコシド処方物に関する。特に、本発
明は、5.5〜6.5のpHを有する5mlの1/4正常食塩水中に処
方されるアミノグリコシドの濃縮溶液からなる処方物に
関する。処方物は、気道の肺気管支内腔へのアミノグリ
コシドの送達を、主に１〜５μの主要媒体平均直径を有
するエアゾルで可能にし、そしてそれに適している。調
製され送達されるアミノグリコシドの有効量は、特に細
菌Pseudomonas aeruginosaにより引き起こされる急性お
よび慢性気管支内感染症の治療および予防に十分であ
る。新規の処方物は少量であるが、効果的な用量のアミ
ノグリコシドを感染部位へ送達する。
背景技術および関連技術の開示 Pseudomonas aeruginosaは気管支内腔で増殖し、そし
て感染者の痰中に見い出される。感染症の増悪の間、そ
のような増殖は肺胞でも起こる。細菌Pseudomonas aeru
ginosaによる気管支内感染症の最も一般的で代表的な疾
患は、嚢胞性線維症である。
嚢胞性線維症（CF）は、肺組織の炎症および進行性の
破壊を特徴とする一般的な遺伝子性疾患である。CF患者
の肺の衰弱は、H.influenzae、staphylococcus aureaus
およびPseudomonas aeruginosaにより引き起こされる慢
性気管支内感染症の結果、産生される化膿性痰の蓄積に
関連する。CFを患うほとんど全ての個体は最終的に呼吸
不全で死亡する。トブラマイシンのような抗Pseudomona
s抗生物質（antipseudomonal antibiotic）のアミノグ
リコシドが出現したことによりCF患者の死亡率が減少
し、生存期間が延びた。
トブラマイシンは、Pseudomonas aeruginosaに対して
特異的に活性なアミドグリコシドである。それが短時間
で非経口的に送達されると、CF患者に起こる増悪の治療
に成功することが明らかにされている。
現在、Pseudomonas aeruginosaに対して活性なアミノ
グリコシドおよびβ−ラクタム活性の非経口投与は、CF
患者に見られる慢性気管支炎または気管支拡張炎の特に
優れた治療法である。しかし、気管支分泌物へのアミノ
グリコシドの浸透は最高血清濃度が約12％と弱い（Rev.
Infect.Dis.,3:67（1981））。Advances in Pediatric
Infections Diseases,8:53（1993）によれば、痰そのも
のは、その高いイオン強度および２価陽イオンの存在の
ため、アミノグリコシドの生物活性に阻害的である。ま
た、痰はアミノグリコシドと結合するムチン糖タンパク
質およびDNAを含有する。この阻害活性は、痰中のアミ
ノグリコシド濃度を特定のPseudomonas aeruginosa分離
株の最小阻害濃度の10倍に上昇させることで克服し得る
（J.Infect.Dis.,148:1069（1983））。
アミドグリコシドの痰への浸透は弱く、それゆえ痰中
で治療濃度を達成するためには大量の非経口投与が必要
である。これは、血清が高いアミノグリコシド濃度を含
有するため、耳毒性および腎毒性を包含する全身的毒性
の危険を増加させる。静脈内注入療法は患者に対する負
担を増加し得、度々入院を必要とするため、治療費が上
昇し、そして患者は他の感染の可能性にさらされる。
エアゾルによりアミノグリコシドを投与する試みは既
に行われた。トブラマイシンのようなアミノグリコシド
の高用量がエアゾル化により肺に投与されるとき、痰の
トブラマイシンレベルは最高になり、そして血清レベル
は最低になる。このように、エアゾル化によるアミノグ
リコシド投与は、痰における抗生物質の有効濃度を提供
する一方、全身性毒性を低減させる利点を有する。気管
支関門（bronchial barrier）はエアゾル化されたアミ
ノグリコシドの移動を制限し、アミノグリコシドが高い
全身レベルに到達するのを妨げる。不幸にも、アミノグ
リコシドの物理的特性はエアゾル化のために比較的高用
量の薬物を必要とし、さらにそのような治療は相当な高
額になる。
CF治療のためにエアゾル化された抗生物質を用いた最
初の研究の１つが、Lancet,22:1377−９（1981）に報告
された。20名のCF患者におけるコントロールされた二重
盲検試験は、カルベニシリンおよびアミノグリコシドの
ゲンタマイシンのエアゾル投与はCF患者の健康を改善し
得ることを示した。それ以来、一般にアミノグリコシ
ド、特にトブラマイシンのエアゾル送達を試験した文献
の報告が散見されている。しかし、これらの研究の臨床
的評価および比較は、抗生物質処方物、呼吸技術、ネブ
ライザーおよびコンプレッサーの差異のため、しばしば
困難である。さらに、エアゾル送達は、処方物、エアゾ
ル化装置、投薬、粒子のサイズ摂取などの差異のため評
価するのがしばしば困難である。例えば、エアゾルが多
数の５μより大きなMMADを有する粒子を含有する場合、
これらは上気道に沈着し、呼吸器管下部の感染部位へ送
達される抗生物質の量が減少する。Arch.Dis.Child.,6
8:788（1993）で公開された記事は手順の標準化およびC
F患者に対する薬物のエアゾル化投与の改善の必要性を
強調した。
トブラマイシンのエアゾル化が具体的に試みられ、そ
してCF患者に使用されて、Pseudomonas aeruginosa感染
症を抑制し、それにより肺炎を軽減し、そして肺機能を
改善した。
アミノグリコシドのエアゾル化は、全身的な吸収は低
く、気道に直接的に高濃度の薬物を送達し得る利点を有
する。これにより、より安全で長期間の治療の開発が可
能になった。しかし、有効なエアゾル投与は現在のとこ
ろ、無添加剤のものはなく、そして生理学的にバランス
のとれた処方物ではないこと、および特にある種のネブ
ライザーは小さくかつ一定の粒子サイズのエアゾルを作
製不能であることに甘んじている。薬物を気管支内腔の
感染部位に送達するために必要とされるエアゾル化され
る粒子の範囲は１〜５μである。アミノグリコシドをエ
アゾル化する多くのネブライザーは、50〜100μの範囲
の多数のエアゾル粒子を生成する。治療上有効であるた
めには、エアゾル化されるアミノグリコシド粒子の大多
数が、１〜５μより大きなMMADを有するべきでない。エ
アゾルが５μより大きなMMADを有する多数の粒子を含有
するとき、これらは上気道に沈着し、呼吸器管下部の感
染部位に送達される抗生物質の量が減少する。アミノグ
リコシドは容易には粘液膜を通過して全身に吸収されな
いが、依然、幾名かの患者で発症する全身性毒性の若干
の危険性がある。
より小さな気管支または細気管支を塞ぎ、それゆえ細
菌の存在する気管支内腔への薬物の送達を妨げること
は、Pseudomonas aeruginosa感染症の治療に、現在有効
であり利用されるエアゾルに関して起こり得る１つの障
害である。さらに、より大きな粒子が薬物が有効でない
場所へ送達される間に起こる薬物の浪費は、多大な経済
的損失を生じ、そして治療費を増大する。
現在有効な２つのタイプのネブライザー、ジェットタ
イプおよび超音波タイプは１〜５μのサイズのエアゾル
粒子を生成し、そして送達し得る。これらはPseudomona
s aeruginosa感染症の治療に最適の粒子サイズである。
しかし、これらのネブライザーは、正常食塩水中で標準
的な方法で処方された小容量の濃縮アミノグリコシドを
噴霧し得ないため、アミノグリコシド、特にトブラマイ
シンをいかなる有効な方法でも送達し得ない。
典型的に、トブラマイシンのようなアミノグリコシド
のエアゾル化の従来技術は、例えば、DeVilbiss超音波
ネブライザー（1mlの正常食塩水あたり20mgのトブラマ
イシンが一般に30mlで処方される）によるエアゾル化に
適した処方物のような高容量を含有する処方物を利用し
得たにすぎなかった。これは、痰における不必要な高濃
度の薬物の蓄積、副作用の発症、薬物の浪費、治療期間
の長期化、大きな容量を扱うネブライザーの必要性をも
たらし、そして一般的に、これは高価で、労力を要し、
そして実施不可能である。大きな容量を扱うネブライザ
ーが必要なことから、家庭用または歩行用セッティング
の使用を困難にし、または排除しており、それゆえ通院
または入院を余儀なくされる。
従って、ジェットおよび超音波ネブライザーの両方で
有効にエアゾル化され得る処方物を提供することは大い
に有利である。
適切な処方物に対する別の必要性は、その充分な有効
期間である。通常、アミノグリコシド、特にトブラマイ
シンの静脈用溶液は、フェノールまたはその他の保存剤
を含有して効力を維持し、そしてアミノグリコシド溶液
を着色し得る分解産物の生成を最小にする。しかし、フ
ェノールおよび他の保存剤はエアゾル化された場合、嚢
胞性線維症のような肺疾患の患者に所望しない事態であ
る気管支痙攣を誘発する。
それゆえ保存剤を含有せず、そのpHは変色を遅める、
または妨げるレベルに適合され、それゆえに商業的流
通、保存および使用に適した処方物の充分な有効期間を
与えるアミノグリコシド処方物を提供することは大変有
利である。
従来のアミノグリコシドエアゾル送達技術に関する全
ての問題および不利益を考慮すると、できる限り少容量
の溶液を含有し、エアゾル化され主として気管支内腔に
送達され得る濃縮形態のトブラマイシンのようなアミノ
グリコシドの十分な用量を送達するための処方物および
システムを提供することは大いに有利である。
それゆえ、ジェットおよび超音波ネブライザーの両方
において噴霧により主に１〜５μの範囲内のエアゾル粒
子サイズに有効にエアゾル化され得る薬物を十分ではあ
るが過剰ではない濃度で含有し、そしてその塩度は、患
者が十分に耐え得るアミノグリコシドエアゾルの作製を
可能にするように適合しており、処方物がさらに充分な
有効期間を有するアミノグリコシドの濃縮処方物を提供
することが本発明の主な目的である。
要旨 本発明の１つの局面は、細菌性気管支内感染症を患う
患者の気管支内腔へのアミノグリコシドの有効な送達に
適した濃縮処方物である。
本発明の別の局面は、細菌Pseudomonas aeruginosa気
管支内感染症を患う患者の気管支内腔へのトブラマイシ
ンの有効な送達に適した処方物である。
本発明にさらに別の局面は、1/4正常食塩水濃度に希
釈された1mlの生理食塩水中に40〜100mgのアミノグリコ
シドを含有する処方物である。ここで上記の処方物は5.
5〜6.5のpHを有し、そして5mlの濃縮形態でエアゾル化
により送達される。
本発明のさらに別の局面は、浸透度、イオン強度およ
び塩化物濃度を許容値に平衡化する適当な強度に希釈し
た1mlの生理食塩水中に50〜70mgのトブラマイシンを含
む処方物である。ここで、上記の処方物は5.5〜6.5のpH
を有し、5mの濃縮形態でエアゾル化により送達される。
本発明のさらに別の局面は、1/4正常食塩水濃度に希
釈された1mlの生理食塩水中に、60〜80mgのアミノグリ
コシドを含む処方物である。ここで、上記の処方物は5.
5〜6.5のpHを有し、そして5mlの濃縮形態で、大量平均
直径（mass medium average diameter）が主に１〜５μ
であるエアゾル粒子で送達される。ここで上記の処方物
はジェットまたは超音波ネブライザーを用いて噴霧され
る。
本発明のさらに別の局面は、1/4正常食塩水濃度に希
釈された1mlの生理食塩水中に60mgのトブラマイシンを
含む処方物である。ここで上記の処方物は5.5〜6.5のpH
を有し、そして5mlの濃縮形態で、大量平均直径が主に
１〜５μであるエアゾル粒子で送達され、ここで上記の
処方物はジェットまたは超音波ネブライザーを用いて噴
霧される。
本発明のさらに別の局面は、感染性細菌により引き起
こされる肺感染症の治療法である。この治療は、1/4正
常食塩水濃度に希釈した1mlの生理食塩水中に40〜100mg
のアミノグリコシドを含む処方物を、このような治療を
必要とする被験者に投与することによる。ここで上記の
処方物は5.5〜6.5のpHを有し、そしてジェットまたは超
音波ネブライザーにより5mlの濃縮形態で、大量平均直
径が主に１〜５μのサイズの粒子を生成するエアゾルで
送達される。
本発明のさらに別の局面は、Pseudomonas aeruginosa
により引き起こされる肺感染症の治療方法である。この
治療は1/4正常食塩水濃度に希釈した1mlの生理食塩水中
に、60mgのトブラマイシンを含む処方物をこのような治
療を必要とする被験者に投与することによる。ここで、
上記の処方物は5.5〜6.5のpHを有し、そしてジェットネ
ブライザーにより5mlの濃縮形態で大量平均直径が主に
１〜５μのサイズの粒子を生成するエアゾルで送達され
る。
定義 本明細書で使用される場合： 「正常食塩水」は、0.9％のNaClを含有する水溶液を
意味する。
「希釈食塩水」は、0.9％のNaClを含有する正常食塩
水を希釈してそれより低い濃度にした食塩水を意味す
る。
「1/4正常食塩水」または「1/4 NS」は、正常食塩水
を希釈してその４分の１の濃度、0.225％ NaClにした食
塩水である。
図面の簡単な説明 図１は、肺内気道の細別および構造を示す。
図２は、トブラマイシンの構造を表す。
図３は、濃縮アミノグリコシド溶液のエアゾル化に適
したジェットネブライザーを示す。
発明の詳細な説明 本発明は、エアゾル化による気管支内腔へのアミノグ
リコシドの有効な送達に適した濃縮アミノグリコシド処
方物に関する。本発明は、最も好ましくはPseudomonas
aeruginosa感染症を治療するための気管支内腔へのトブ
ラマイシンの有効な送達に必要な、１〜５μのトブラマ
イシンのエアゾル粒子サイズを生成するジェットまたは
超音波ネブライザーによるエアゾル化のための濃縮トブ
ラマイシン処方物に適する。処方物は、患者が十分に耐
え得るアミノグリコシドエアゾルの作製を可能にする
が、しかし気管支痙攣および咳のような２次的な所望し
ない副作用の発生を妨げるように調整された塩度を有す
る、できる限り小容量の生理学的に受容可能な溶液中で
処方された、最小であるが有効な量のアミノグリコシド
を含有する。
エアゾル化される任意の処方物に第１に必要なのは、
安全性および効果である。さらなる利点としては、より
低いコスト、使用の実用性、長期の有効期間、保存、お
よびネブライザーの操作性である。
エアゾル処方物は主に、嚢胞線維症の患者においてPs
eudomonas aeruginosa細菌または他の感染性細菌が存在
する終末細気管支および呼吸細気管支へ送達され得る粒
子サイズで噴霧される。
肺内気道の細別および構造を図１に示す。Pseudomona
s aeruginosaは、気道内、気管支および細気管支にわた
りいたるところに存在する。しかし、終末細気管支およ
び呼吸細気管支が最も顕著である。感染が増悪する間
に、細菌はまた、肺胞に存在し得る。それゆえ、いずれ
の治療処方物も内皮樹（endothelial tree）から終末細
気管支のいたるところに送達されなければならないのは
明らかである。
エアゾル化されるアミノグリコシド処方物は、アミノ
グリコシドの肺気管支内腔への有効な送達のために処方
される。特定のジェットまたは超音波ネブライザーが、
大量平均直径が主に１〜５μであるアミノグリコシドエ
アゾル粒子を形成するように選択される。処方され、そ
して送達される量のアミノグリコシドは、気管支内感
染、特にアミノグリコシドのトブラマイシンが使用され
る場合は細菌Pseudomonas aeruginosaにより引き起こさ
れる感染症の治療および予防に有効である。処方物は、
患者が十分に耐え得るアミノグリコシドエアゾルの作製
を可能にするように調整した塩度を有する。さらに、処
方物は浸透度、イオン強度および塩化物濃度を平衡化し
ている。処方物は、有効な用量のアミノグリコシドを感
染部位に送達し得る、エアゾル化され得るできる限りの
少容量を有する。さらに、エアゾル化される処方物は、
気道の機能を損なうような障害はせず、そして所望しな
い副作用も引き起こさない。
I. エアゾルアミノグリコシド処方物 本発明のアミノグリコシドは、ゲンタマイシン、アミ
カシン、カナマイシン、ストレプトマイシン、ネオマイ
シン、ネチルマイシンおよびトブラマイシンのような抗
生物質である。
本発明による処方物は、5mlの1/4正常食塩水あたり20
0〜500、好ましくは300mgの硫酸アミノグリコシドを含
有する。これは40〜100、好ましくは60mg/mlのアミノグ
リコシドに対応し、これは気管支内腔でPseudomonas ae
ruginosa感染症を抑制する最小であるが有効な量のアミ
ノグリコシドである。
典型的に、約300mgのアミノグリコシドは、典型的に
0.225％のNaClを含有する希釈1/4正常食塩水の5mlに溶
解される。今回、約0.225％塩化ナトリウムである1/4正
常食塩水は、気管支内腔へのアミノグリコシドの送達に
最も適したビヒクルであることが発見された。
それぞれ独立したアミノグリコシドの有効用量は、そ
の効力および使用目的に依存する。例えば、少なくとも
気管支内感染の治療において、ゲンタマイシンは最適に
は80mg/ml用量で使用されるが、トブラマイシンは最適
には60mg/mlの用量で使用される。
II. エアゾルトブラマイシン処方物 トブラマイシンは、図２に示される化学構造を有する
アミノグリコシドである。トブラマイシンは気管支内の
Pseudomonas aeruginosa感染症の治療および予防の選択
薬である。
典型的に、200〜400、好ましくは300mgのトブラミシ
ンが5mlの溶液、好ましくは0.225％のNaClを含有する希
釈1/4正常食塩水に溶解する。
本発明による最も好ましいエアゾルトブラマイシン処
方物は、5mlの1/4正常食塩水あたり300mgの硫酸トブラ
マイシンを含有する。これは、60mg/mlのトブラマイシ
ンに対応し、これは気管支内腔でのPseudomonas aerugi
nosa感染症を抑制するための最小であるが有効な量のト
ブラマイシンである。
ジェットおよび超音波ネブライザーは、処方物の浸透
度の影響を受けやすい。超音波ネブライザーは、処方物
のpHおよびイオン強度の影響をさらに受けやすく、それ
ゆえ正常食塩水中で処方されたトブラマイシンのような
アミノグリコシドをエアゾル化することが時々困難であ
る。今回この問題は、アミノグリコシドが0.225％の塩
化ナトリウムを含有する生理食塩水である1/4正常食塩
水により処方されることにより簡便に解決されること、
そして1/4 N生理食塩水は、気管支内腔へのトブラマイ
シン送達に適切なビヒクルであることが発見された。
慢性気管支内感染を患う嚢胞性線維症患者および他の
患者は、気管支痙攣性および喘息性の気道の発生率が高
い。これらの気道は、低拡張性または高拡張性のエアゾ
ル、永久的なイオン（permanent ion）の存在、特に塩
化物のようなハロゲン化物、ならびに酸性または塩基性
のエアゾルの影響を受けやすい。気道を刺激することの
影響は咳または気管支痙攣により臨床的に明らかにされ
得る。これらの条件はどちらも気管支内腔への有効なエ
アゾル化トブラマイシンの送達を妨げる。
1mlの1/4 NSあたり60mgのトブラマイシンを含む1/4 N
Sを含有するトブラマイシン処方物は、165〜190mOsm/l
の範囲の浸透度を有する。これは、嚢胞性線維症患者へ
投与されるエアゾルの安全な範囲内にある。この溶液の
安全性については研究され、そして証明されている。本
研究については実施例４に記載されている。60mg/mlの
トブライシンを含む0.255％ NS溶液のさらなる利点は、
実施例２に示されるように、0.9％正常食塩水溶液中に
処方されるトブラマイシンに比較して、この処方物が超
音波ネブライザーによってより効果的に噴霧されること
である。従って、必要な薬物は２分の１より少ない。
処方物のpHは同じくエアゾル送達に重要である。上記
のように、エアゾルが酸性あるいは塩基性であるとき、
気管支痙攣および咳を引き起こし得る。pHの安全な範囲
は相対的である；弱酸性のエアゾルに耐え得る患者もい
れば、気管支痙攣を引き起こす患者もいる。pHが4.5よ
り小さい、いずれのエアゾルも、通常は影響を受けやす
い個体で気管支痙攣を誘発する;4.5〜5.5のpHを有する
エアゾルは、場合よってはこの問題を引き起こす。pH5.
5〜7.0のエアゾルが安全と考えられる。7.0より高いpH
を有するいずれのエアゾルも、身体組織はアルカリ性エ
アゾルを緩和できず、その結果、気管支痙攣を伴う刺激
が発生するので、避けるべきである。
pHは、処方物の安定性に対しても同じく重要である。
pHが7.0より大きいとき、明らかにトブラマイシンの分
解が起こる。実施例６に記載された0.225％生理食塩
水、60mg/mlのトブラマイシン溶液に関する安定性の研
究において、40℃、pH7.0で安定性試験を加速したが、
１カ月で明らかに溶液が黄変化したことから、発色団の
分解産物の存在を示唆した。この結果は予想されておら
ず、そしてアミノグリコシド分解に関する文献には予測
されていなかった（Drug Develop Industr.Pharm.,18:1
423−36（1992））。この反応は、pH5.5または6.5では
それほど明らかでなかった。そのようなpHのとき、明ら
かに分解は存在しないかまたはかなり遅かった。これら
の理由により、そして患者の気管支痙攣を回避するた
め、エアゾル処方物に最適のpHはpH5.5〜6.5の間に決定
された。実施例７に記載の拡張安定性研究において、６
カ月を超える安全な安定性が５℃、pH6で見出された。2
5℃で６カ月貯蔵される処方物は、安定であるが５℃よ
りは劣ることが見出された。そこでは15 KSユニット〜5
2 KSユニットで色形成が増加した。
本発明の処方物は、主にPseudomonas aeruginosa細菌
が存在する終末細気管支および呼吸細気管支（図１）へ
の薬物の送達を可能にする粒子サイズで噴霧される。気
道の肺気管支内腔へのエアゾルでのトブラマイシンの有
効な送達のために、大量平均直径が主に１〜５μのエア
ゾル粒子の形成が必要である。気管支内感染症、特に細
菌Pseudomonas aeruginosaにより引き起こされる感染症
の治療と予防のために処方され、そして送達される量の
トブラマイシンは、細菌により産生される痰を効果的に
標的にすべきである。処方物は、有効用量のアミノグリ
コシドを感染部位へ送達し得る、できる限り少ないエア
ゾル化され得る容量を有しなければならない。処方物は
さらに、気道の機能性に有害に影響しない状態を提供し
なければならない。従って、処方物は、所望しない反応
を避けつつ有効な送達を可能にする条件下で処方された
薬物を、十分な量含有しなければならない。本発明によ
る新規の処方物は、これらのすべての要求を満たす。
ネブライザーの選択もまた、重大である。入手できる
ネブライザーのなかで、Medicaidからの入手されるSide
stream およびPari Respiratory Equipment,Richmond,
Virginiaから入手されるPari LC として公知のジェッ
トネブライザーは、潜在的に呼吸可能な特性を有する抗
生物質のエアゾルを生成することが見出された。１〜５
μの適切な粒子サイズを生成し、そして5mlのリザーバ
ー容量を有する２つの超音波ネブライザーは、DeVilbis
sによるAerosonicおよびOmronによるUltraAireである。
これらのジェットおよび超音波ネブライザーはまた、本
発明で有効に使用され得る。
1/4希釈食塩水で処方した60mg/mlの量が最も有効な送
達に最適であることが見い出されている。いくつかの例
いおいては、より少ないまたはより多い量の両方（代表
的に40〜80mg/ml）が有利に使用され得るが、トブラマ
イシンの60mg/ml用量が好ましい。より濃縮されたトブ
ラマイシン溶液は３つの欠点を有する。第１に、溶液が
トブラマイシンの溶解度（160mg/ml）に達すると、保存
中に沈殿が予想される。第２に、臨床用に必要とされる
より高い濃度のトブラマイシンは経済的に不利である。
第３に、より濃縮された溶液では、溶液の浸透度が上昇
し、それゆえジェットおよび超音波ネブライザーによる
処方物の産出が減少する。もしくは、より少ない総容量
のより濃縮された溶液の代替物もまた不利である。殆ど
のネブライザーは1ml量のデッドスペース容量を有す
る。これは，最後の1mlの溶液が、ネブライザーが十分
に作動しないことにより無駄になることを意味する。そ
れゆえ、例えば、2mlの溶液は50％が無駄になり、5mlの
溶液（ネブライザーの容量）は20％が無駄になる。さら
に、小さな粒子での十分な薬物のエアゾル化がないため
に、大きな粒子または溶液としての薬物は上気道に沈着
し、咳を誘導し、そしてまた気管支痙攣を引き起こし得
る。大きな粒子はまた薬物の送達を制限する。
希釈正常食塩水1mlあたりトブラマイシン60mgより少
ない用量は、細菌を抑制し、そして感染症を治療するの
に十分でない。より低い濃度のトブラマイシンは少なく
とも90％の患者で十分に有効ではない。これは、実施例
４および５で観察されるように、患者の解剖上の多様性
により起こる痰のトブラマイシンのレベルの多様性によ
り、そしてPseudomonas aeruginosaの最小阻害濃度もま
た変化するためである。表４で見られるように、総量で
300mgの用量が最適であることが見出されている。以前
の研究（Pediat.Pulmonol.,6:91−８（1989））では、8
0mgの用量が効果的であると報告された。しかし、この
用量は、約60〜70％の患者で有効であると予測された。
ある程度の薬物耐性が生じれば、わずかな割合の患者し
か効果的に治療され得ない。
エアゾル化される粒子のサイズが重大であることが見
出された。１〜５μより大きな粒子は上気道に衝突し、
気管支内腔の上、中咽頭および口腔中に沈着した。この
結果、薬物の送達は障害され、多くの量の薬物が無駄に
なり、患者の治療が遅延されるかまたは著しく障害さ
れ、治療コストが上昇した。さらに、中咽頭に沈着した
薬物は、飲み込まれ、そして消化器官からアミノグリコ
シドのいくらかの吸収があり得る。アミノグリコシドの
耳毒性および腎毒性が累積するため、薬物の吸収は患者
にとって不都合である。
本発明によれば、アミノグリコシドは嚢胞性線維症の
患者の吸入治療を意図した投薬形態で処方される。CF患
者は世界中に存在するため、当然処方物が相当長期の有
効期間を有することが絶対必要である。それゆえ、保存
条件、およびパッケージングが重要になる。
上記のように、溶液のpHは、トブラマイシンの分解を
防止するために重要である。5.5〜6.5の間、好ましくは
6.0のpHが、保存およびより長い有効期間について最も
適していることが見出された。
処方物は、典型的に5mlの低密度ポリエチレン（LDP
E）バイアル中に保存される。バイアルはブローフィル
シールプロセス（blow−fill−seal process）を使用し
て無菌的に充填される。バイアルはホイルオーバーポー
チ（overpouch）で、オーバーポーチあたり６つがシー
ルされる。このパッケージング方式は、都合のよいこと
に、１日あたり２回治療で、１回治療あたり１バイアル
の投薬レジュメによる、オーバーポーチあたり３日分の
製品補給を提供する。
処方物の安定性は、有効な処方物にとって非常に重要
なもう一つの問題である。薬物がエアゾル化前に分解す
ると、それゆえ治療が障害され、アミノグリコシドに対
する耐性の発症を導き得る症態を誘発する。なぜならよ
り少量の薬物しか肺に送達しないからである。送達され
る用量が少な過ぎるからである。さらに、トブラマイシ
ン分解産物は気管支痙攣および咳を誘発し得る。
実施例６および７に記載の安定性および拡張安定性の
研究は、トブラマイシン処方物が５℃および25℃で６カ
月にわたって安定であることを示している。40℃では、
処方物は５℃および25℃程安定でない。最高の安定性は
５℃で達成され、この温度では６カ月の保存後に色の変
化は測定され得なかった。
60mg/mlの提唱された濃度でトブラマイシンの分解を
防止するため、そして受容可能な安定性を提供するた
め、低酸素含有量の生産物が、オーバーポーチあたり６
バイアルのホイルオーバーポーチを含む酸素防御パッケ
ージングによるLDPEバイアルのパッケージングにより生
産される。以前のバイアル充填においては、混合タンク
の溶液は脱窒素され、環状オーバーポーチヘッドスペー
スは窒素除去される。このように、アミノグリコシドの
加水分解および酸化の両方が阻害される。
II. ネブライザー 本発明の不可分の部分は、本発明の処方物を主に１〜
５μの範囲のエアゾル粒子サイズで噴霧し得るジェット
または超音波ネブライザーである。この主な適用は、す
べての作製されたエアゾル粒子の少なくとも70％、好ま
しくは90％を超えて１〜５μの範囲内であることを意味
する。
Pseudomonas aeruginosa感染症の治療に最適な１と５
μとの間の粒子サイズの粒子を生成し、送達し得るジェ
ットおよび超音波ネブライザーのような２つのタイプの
ネブライザーは、現在入手可能である。ジェットネブラ
イザーは、空気圧により作動し、液体溶液を粉砕してエ
アゾルの小滴にする。超音波ネブライザーは圧電気結晶
により作動し、液体を剪断し小さなエアゾルの小滴にす
る。しかし、両方の装置が処方物のpHおよびイオン強度
の影響を受けやすいため、いくつかのアミノグリコシ
ド、特にトブラマイシンの処方物のみが両方のネブライ
ザーにより有効に噴霧され得る。噴霧され得る処方物
は、典型的には大容量のエアゾル中で送達される多量の
アミノグリコシドを含有なければならない。
より高濃度のアミノグリコシド（50mg/mlまたはそれ
以上）を有する従来技術のエアゾル化される処方物は、
超音波ネブライザーによっては効率的に噴霧されない正
常食塩水溶液を使用した。
範囲の異なるネブライザーが入手可能であるが、これ
らのネブライザーのうち限られた数しか本発明の目的に
適さない。本発明の目的に適するネブライザーを図３に
表す。
図３は、主に１〜５μの領域に粒子サイズを有するエ
アゾルに対するトブラマイシンおよび他のアミノグリコ
シドのエアゾル化に有用なジェットネブライザー10を示
す。ネブライザー10は外ケース14、吸入口30、キャップ
16でカバーしたネブライザーカップ22、ベンチュリチャ
ンバー28、空気供給チューブ24、水剤カップ22、および
バッフル18からなる。
液体処方物は、ネブライザーカップ22へ、カップのキ
ャップ（16）を取り外して元へ戻すことにより設置され
る。キャップ16は、室内の空気をベンチュリチャンバー
28へ飛沫化し得る１つまたはそれ以上の空気摂取孔（2
0）を有する。ベンチュリチャンバー28により飛沫化さ
れた室内空気をエアゾルと混合して薬物の伝達を増加し
得る。空気供給チューブ24（代表的に（8 1/M））は、
ネブライザーの水剤カップ22に連結される。空気は、カ
ップ22を通りジェットネブライザーのオリフィス26へ行
き、ここで液体溶液を細い液体の糸に剪断し、それがバ
ッフル18に衝突する時に粉砕されて小さな粒子になるこ
とによりエアゾルを作製する。ネブライザー10はさら
に、エアゾル吸入のための吸入口30を含む。吸入口はフ
ラッパー弁12を含有し、排出を可能にしている。吸入口
30はネブライザー10のメインボディーに連結される。
本発明での使用に有効かつ適したネブライザーを同定
するために２つの別の研究が行われた。
第１の研究（下記）は、どのネブライザーがエアゾル
化される抗生物質の送達に重要な基準を満たすかをイン
ビトロで決定することである。超音波およびジェットネ
ブライザーの両方が研究された。第２の研究は、エアゾ
ル送達の有効性の尺度である痰中のアミノグリコシドの
薬力学を決定することである。
トブラマイシン処方物の送達に使用されるUltraneb 9
9（DeVilbiss）超音波ネブライザーの主な限界は、その
高コスト、薬物の浪費、および不便さである。表１に見
られるように、このネブライザーは30mlの薬物溶液およ
び1200mlの大きなエアゾルリザーバを必要とする。アミ
ノグリコシドのエアゾル治療が広く利用され得、嚢胞性
線維症患者が歩行用または家庭用セッティングで使用さ
れるためには、使用がさらに効率的かつ容易なネブライ
ザーが必要である。
この研究は、最初のジェットネブライザーが超音波ネ
ブライザーに代わり得、そして適当な痰のアミノグリコ
シドのレベルが、ジェットネブライザーにより得られる
かどうか試験する第１工程であった。次の研究は長期の
臨床効果を包含した。
インビトロでの比較研究では、他のジェットネブライ
ザーのうち、MarquestのAcorn II 、HudsonのＴ−Updr
aft 、MedicaidのSidestream 、およびPariのPari LC
を包含する様々の購入可能なジェットネブライザーが
検討された。PulmoAide コンプレッサーが、その信頼
性およびCF集団での広範囲の実用性のため選ばれた。
これらすべてのネブライザーをさらに観察することに
よって、これらの大部分は吸入可能なミストの送達に比
較的非効率的であることが明らかにされた。臨床プロト
コルで使用される３つの選択されたネブライザー、超音
波DeVilbiss 99、Pari LCジェット、およびMedicaid Si
destreamジェットは、トブラマイシンエアゾルの気管支
内腔への送達が可能なことを示唆する特性を示した。３
つの中で、２つのジェットネブライザーは、明らかに超
音波DeVilbissネブライザーよりも優れていた。それゆ
え、これらのうちどちらが最高量の薬物を気道へ供給で
きるかインビトロで決定するために検討され、そして２
つのジェットネブライザーが要求を満たすことが見い出
された。
Ultraneb 99 DeVilbiss（超音波）と、２つのジェッ
トネブライザー、SidestreamおよびPulmoAcideコンプレ
ッサーを用いたPari LCとについて、インビトロで最高
の特徴を示す、特徴の比較を表１に示す。
表１から見られるように、超音波ネブライザーシステ
ムとジェットネブライザーシステムとの間には重要な差
異がある。２つのジェットネブライザーは、約６倍少な
い溶液の容量を必要とし、そしてエアゾルが吸入され得
る大きなリザーバを有さないかまたは必要としない。用
量については、例えば、600mgの用量がDeVilbiss 99超
音波ネブライザーで使用されるが、ジェットネブライザ
ーの使用ではその２分の１の量でも十分であることが見
出された。ジェットネブライザーで600mgの用量を達成
するためには、ジェットネブライザーで必要とされる処
方物は、5mlの溶液中120mg/mlであり、これは要求量の
２倍である。これらの条件下で、容質の張性は減少し
て、溶液の生理学的浸透度を維持する必要がある。浸透
度は、溶液中のアミノグリコシドおよび食塩水のオスモ
ル（osmole）の総計である。生理学的浸透度は、気管支
痙攣または咳を誘発しない範囲である。
表１で比較された２つのジェットネブライザーのう
ち、Sidestreamは、より小さな（2.2μ）サイズの粒子
の産出のため下気道へのアミドグリコシドの送達におい
てより効率的である。対照的に、Pari LCはより大きな
粒子サイズ（4.5μ）をより高い産出量で生成し、それ
ゆえ送達時間および患者の不快感を減少させる。両ジェ
ットネブライザーとも、吸気中に薬物送達を増加させる
ベンチュリのデザインを有する。より小さな器具のサイ
ズは、患者による吸気の前に起こるエアゾル化される粒
子の降下を減少させる。ジェットネブライザー、Sidest
reamおよびPari LCはまた、再使用、使い捨ての両方の
ユニットを利用できる利点を有する。
また表１に見られるように、３つのすべてのネブライ
ザーは、約30mg/mlのアミノグリコシドを気道に送達す
るが、超音波DeVilbiss 99ネブライザーは、33mg/mlの
送達のために、２つのジェットネブライザーにおいては
300mgであるのに比較して２倍の600mgのアミノグリコシ
ドを必要とした。
超音波DeVilbissネブライザーを介して送達されるア
ミノグリコシドの高用量レジュメ（600mg）は、NEJM,32
8:1740（1993）に記載のように、肺機能を改善し、30日
間の投与後痰中のP.aeruginosa密度を1000倍に減少させ
た。超音波DeVilbiss Ultraneb 99ネブライザーを介す
る高用量のエアゾル化されるアミノグリコシドの投与
は、トブラマイシンのエアゾル治療の安全性および有効
性を示したが、この送達システムに必要な薬物のコスト
のために、患者および医師の容認は制限されている。で
きる限り最小のアミノグリコシド用量を利用するコスト
効果様式で、下気道へのアミノグリコシドの適当に効率
的な用量を提供するためには、少なくとも超音波Ultran
eb 99システムと同等のアミノグリコシド効力を送達す
るネブライザーが必要である。
本発明は、超音波ネブライザーで必要な用量の僅か２
分の１を使用することにより同等のトブラマイシン効力
を送達し得る２つのジェットネブライザーを試験し同定
した。
一回換気量0.6L、呼吸数18呼吸／分、吸息対呼息比1:
3、および方形波の呼吸パターンでの試験肺のセットの
臨床条件下でのネブライザーのインビトロ試験に基づい
て、患者へ送達される予測薬物用量を、6.4ミクロンよ
り大きなエアゾル化粒子を除去する濾過システムを介し
てエアゾル化薬物の通過した後に、回収されたアミノグ
リコシドの量を測定することにより測定した。
上記の研究ではまた、ジェットネブライザーは臨床条
件下で約10％の効率であるが、超音波ネブライザーは約
５％の効率でしかないことを確認した。肺に沈着し、そ
して吸収された量は10％のうちごく少量であり、それゆ
えネブライザーの多量の薬物にかかわらず、全身的な暴
露の危険性は低い。
上で試験したジェットネブライザーに加えて、２つの
小型超音波ネブライザー、DeVilbissのAerosonicおよび
OmronのUltraAireがまた試験され、そして本発明の処方
物の送達に適することが見い出された。これらの超音波
ネブライザーはUltraNebb 99超音波と異なる。なぜな
ら、それらはより小さなリザーバを有し、そしてより小
容量の溶液を使用し得る。
III. 効力 エアゾル化されるアミノグリコシドの送達および効力
は、痰中のアミノグリコシドの存在および濃度により測
定し、そして予測される。痰中に見い出されるアミノグ
リコシドの濃度が細菌感染症を抑制するに十分であるな
ら、その時、処方物／ネブライザーの組み合わせは肺へ
の薬物の送達において効果的である。しかし、同時に、
治療レベルに達するためにエアゾル化される薬物の量が
また非常に大量ならば、その時は、極めて明白に、その
処方物は効果的でなく、そして薬物の浪費をもたらす。
最も効果的な処方物は、エアゾル化される薬物の量が非
常に大多数の患者（＞90％）で治療上十分であり、ここ
で、すべてまたはほとんどすべての薬物が感染部位に送
達され、そして送達される薬物量はなお、痰中の細菌を
抑制するに十分である。この場合の効力の測定は、患者
集団の極めて大多数（＞90％）の痰中に噴霧される薬物
の十分量を知ることである。効果的なトブラマイシン送
達は、試験された患者の90％以上で90％のPseudomonas
aeruginosa病原体の中間阻害濃度（MIC）の10倍以上の
痰中濃度（すなわち128mg/ml）を達成することと定義さ
れる。
本研究の第２の問題はそれゆえ、効力の測定としての
痰中のアミノグリコシドの適当な標的濃度に関係した。
標的アミノグリコシド濃度の測定は、本来の構造上およ
び生理的要因による患者間の痰中に見られる、アミノグ
リコシドの濃度の代表的に10倍の可変性を考慮する必要
がある。このような測定におても、中間阻害濃度（MI
C）の範囲が臨床上の単離体で観察されなけらばならな
い。
エアゾル化されるアミノグリコシドの効力について調
べる研究は、一貫してCF患者の改善を示す。発明者Smit
hによりN.Engl.J.Med.,328:1740（1993）に記載の今日
までの最も広範囲な研究では、71名の患者が多施設、二
重盲検、プラセボコントロール、３期間、クロスオーバ
ー治験に参加し、CF患者のP.aeruginosaによる気管支内
感染症の治療のためのエアゾル化されるアミノグリコシ
ドの効力を測定した。患者を２つのグループに分けた。
グループ１には、超音波ネブライザーにより１日３回60
0mgのエアゾル化されたアミノグリコシドを28日間投与
した。これに続き２回連続する28日間の期間、プラセボ
を投与した。グループ２には最初の28日間にプラセボを
投与し、続いて２回連続する28日間の期間、アミノグリ
コシドを与えた。
最初の28日間の終了後のグループ１とグループ２との
データの比較から、アミノグリコシドは、最大努力呼気
肺活量、努力肺活量および痰中のP.aeruginosaのコロニ
ー形成ユニット（CFU）の減少を包含する数値化可能な
種々の試験の好適な変化に関連することが示された。
すべての３期間の研究の終了後のデータの比較から、
顕著な改善がエアゾル化されるトブラマイシン治療に関
連することが示された。この改善は、最初の28日間の期
間の後により大きな程度で生じた。しかし、すべての３
つの期間において、100の係数だけ痰中のP.aeruginosa
の密度の減少が観察された。
以前研究は、13,500μg/gmより高い痰中のトブラマイ
シン濃度は吸入により達し得ることを明らかにしてい
る。
IV. 薬動力および臨床研究 本発明が開発される間は、できる限り最小の用量を用
いることにより最大の効果を達成することを第１の目的
としていたが、最初、エアゾル投与後の痰中のトブラマ
イシンの薬動力学が20名のCF患者について研究されてい
る。以後の診療治験（即ち、超音波Ultraneb 99ネブラ
イザーによる30mlの1/2正常食塩水中20mg/ml硫酸トブラ
マイシンの用量を200回の吸入）で利用したのと同じ吸
入プロトコルを用いて、最高痰レベルが治療後10〜30分
の間に達成された。これらのレベルは310.4μg/gm〜5,9
41μg/gmの範囲であり、中間レベルは1,606μg/gmであ
った。痰レベルは30分後急速に減少し、４時間目に最低
になった。
表３に記載（右欄）されている最大密度の単離体のMI
Cを見ると、上の研究で得られた痰レベルは必要以上に
高く、そして超音波Ultraneb 99ネブライザーレジュメ
により達成される痰レベルより低い痰レベルで十分であ
ることは明らかである。128μg/gmの痰レベルは全ての
単離体の98％のMICより大きいかまたは等しく、全ての
単離体の90％のMICの約10倍である。それゆえ、効果的
なプロトコルの目的は、約128μg/gm、しかしこれより
低くはなくまたはそれ程は高くもない痰濃度を達成する
ことを目標として、いくつかの超音波およびジェットネ
ブライザーシステムを比較することであった。
これらの予備研究の後、実施例３〜５に詳細に記載さ
れる２つの臨床治験が行われた。
研究の第１部としての第１の臨床治験において、２つ
のジェットネブライザーのエアゾル送達効果の薬力学的
評価が痰中での適当なトブラマイシンの適切な標的濃度
を決定する主要な目的でもって行われた。この研究は、
最適なトブラマイシン処方物とは、特定のネブライザー
と特定の処方物の組み合わせが約98％の患者で約128μg
/gの痰トブラマイシン濃度を達成する処方物であると結
論した。このような濃度は最小阻害濃度（MIC）の98％
に相当する。
臨床研究の第２部においては、２つのジェットネブラ
イザー、SidestreamとPari LCとを、128μg/gと1000μg
/gとの間のトブラマイシンの痰中濃度を達成する能力の
側面から比較し、そして検討された。両ジェットネブラ
イザーは、1/4 NS 5ml中300mgを含有する処方物が使用
されたとき、痰中のトブラマイシンの標的濃度を達成し
得ることが見出された。
臨床治験IIは臨床治験Ｉで得られた結果を確認し、そ
して２つのジェットネブライザーおよび１つの超音波ネ
ブライザーでの臨床治験Ｉで試験されたトブラマイシン
処方物の送達を比較した。ジェットネブライザーによる
用量は300mgトブラマイシン/5mlであった。超音波ネブ
ライザーによる用量は600mg/30mlであった。気管支内腔
で治療に効果的なトブラマイシンの濃度を達成するに
は、ジェットネブライザーにより送達される用量の半分
で十分であった。
臨床治験では、ジェットネブライザーとの組み合わせ
で新規トブラマイシン処方物を使用することにより、十
分な濃度のトブラマイシンを気管支内腔へ送達し、Pseu
domonas aeruginosaにより引き起こされる気管支内感染
症の抑制を達成することを確認した。1/4正常食塩水中
のトブラマイシンの新規処方物の組み合わせはジェット
ネブライザーにより容易にエアゾル化され、そして生成
されるエアゾル粒子は主に１〜５μのサイズを有する。
新規処方物とジェットネブライザーとの組み合わせは、
従来技術の処方物および送達手段に対し相当な向上をも
たらす。より高い効果を提供するこの組み合わせはより
安全であり、そして従来技術の治療により達成されるの
と同じ結果を達成するのに必要な薬物の50％までの節約
を提供する。
有用性 本発明の有用性は、小容量で、高いアミノグリコシド
濃度の処方物がジェットまたはハンディタイプの超音波
ネブライザーのいずれかにより使用され得、そしてアミ
ノグリコシドに感受性の細菌または他の感染症により引
き起こされる慢性気管支炎および気管支拡張を患うヒト
患者の気管支内腔に有効な濃度の薬物が送達され得ると
いう所見に基づいている。処方物は安全で価格効率が非
常に高い。さらに、処方物は窒素環境内にpHが制御され
て保たれると、長期の有効期間および保存を有する。本
処方物およびその保存方法は広範な商品の流通に対し適
切に長い有効期間を提供する。
実施例１ トブラマイシン処方物 本実施例は本発明の処方物の調製を説明する。
1. 注入用熱湯を20Lミリポア製品容器へ完全に流し込
んだ（WFI）。
2. トブラマイシン効力（g/L）をアッセイし、製品容
器へ加えた。
3. トブラマイシンの量を正確に秤量し、広口の標本瓶
に入れラベルをした。
4. 11.25kgのWFIをきれいな20Lミリポア製品容器へ分
散した。
5. 適度に撹拌しながら33.75gの塩化ナトリウム、USP
をゆっくり加え、溶解するまで混合した。
6. WFIを製品容器に12Kgまで加え、５分間混合した。
7. 継続して混合しながら、最終処方物のWFI各１リッ
トルに100mLの5N H2SO4（硫酸）を注意深く加えた。
8. 製品容器を窒素（N2）でスパージ（sparge）する。
9. 約15分のスパージング（sparging）後、溶存酸素
（O2）を探針を使用してタンク内の溶存酸素を継続的に
モニターすることにより計測した。
10. 溶存O2の計測を、５回連続して継続して測定値≦
溶解O23ppmとなるまで続けた。
11. N2のスパージングおよび適度の混合を継続しなが
ら、トブラマイシンを加え、そして溶解するまで混合し
た。
12. 製品処方物から20mLのサンプルを取り出し、pHを
計測した。製品処方物を最終pH値が6.0に達するように
調節した。
13. 製品処方物のアリコートをサンプリングし、そし
てトブラマイシン濃度を分析した。
14. 製品処方物のアリコートをpHについて分析した。
15. 製品処方物を溶存O2について（三連で）分析し
た。
16. バッチ（batch）が品質管理試験の基準を満たした
場合は、製品を合格とした。
実施例２ トブラマイシンの送達ならびに正常および希釈生理食塩
水の効果 本実施例は、正常および1/4の濃度に希釈した生理食
塩水の、10分間にわたり送達したエアゾル化された量の
薬物における効果を説明する。
ハンディタイプのポータブル超音波ネブライザーから
の放出を試験するために、OmronのUltraAirsを使用し
た。この超音波ネブライザーは、超音波水晶の上に再利
用可能な薬物カップを有する。薬剤カップを秤量し、5m
lのトブラマイシン溶液（60mg/ml）を加え、そしてカッ
プを再度秤量した。溶質は、正常食塩水（0.9％ W/V）
または1/4正常食塩水（0.225％ W/V）のいずれかであっ
た。噴霧を行って10分後、カップを再度秤量した。放出
量は秤量前後の重さの差である。それぞれの溶液を14回
試験した。添付の表がその結果を示す。
結果の統計的分析は、1/4正常溶液は10分間の期間で
より多くの薬物を送達することを示す（ｐ＝0.031）。
結果を表２に示す。
希釈した食塩水中で処方されたトブラマイシンは、希
釈しない食塩水中で処方されたものより多くの量が送達
された。
実施例３ 臨床治験−Ｉ エアゾル送達効力の薬力学的評価 本実施例は、臨床治験−エアゾル送達効果の薬力学的
評価を説明する。
研究デザイン 本研究はシアトル子供病院（Children's Hospital in
Seattle）におけるすべての微生物学的記録の年次報告
書である。嚢胞性線維症患者に生じた全てのポジティブ
なPseudomonas aeruginosa培養データを照合した。１つ
の個体から多数の培養が得られる場合は、最初の培養を
代表と見なした。次いで個体数および細菌の増殖を阻害
するのに必要なトブラマイシンのレベルそれぞれの特徴
に基づいてデータベースを作成した。
本臨床研究の主要な目的は、Pseudomonas aeruginosa
感染症を治療するための痰中の適切なトブラマイシンの
標的濃度に関する。標的トブラマイシン濃度は、本来の
解剖学および生理学的要因により患者間の痰中に見られ
るトブラマイシン濃度の代表的に10倍の可変性も考慮す
る必要がある。それらはまた、臨床上の単離体で観察さ
れる中間阻害濃度（MIC）の範囲を説明するものでなけ
ればならない。
表３および４は、トブラマイシン耐性および通常のPs
eudomonas aeruginosa単離体で観察されたMICを説明す
る。
シアトル子供病院の患者由来のP.aeruginosaの単離体
に対するトブラマイシンのMICは、0.25μg/ml〜256μg/
mlの範囲であり、MIC90は16g/mlであった（表３）。MIC
90とは、90％のPseudomonas aeruginosa単離体阻害する
薬物の濃度である。CF患者からの痰のサンプルを個々の
コロニー形成ユニット（CFU）を産生するために培養し
た。次いで、個々のCFUに対してMICを測定した。MICが
異なる場合は、CFUは異なる単離体とした。
これらの単離体の頻度（表４）は、治療レベルに達す
るには超音波ネブライザー（Ulyraneb 99）レジュメで
達成される痰中レベルより低い痰中レベルで十分である
ことを示す。128μg/gmの痰中レベルは、表３に見られ
るすべての単離体の98％に対するMICより大きいかまた
は等しく、そして表４に見られるすべての分離帯の90％
に対するMICより約10倍大きい。痰が90％までのトブラ
マイシンと結合するようであるため、MICより10倍大き
いトブラマイシンの初期標的濃度が必要である。最適な
トブラマイシン処方物は、少なくともCF患者60名中56名
で128μg/gmとり大きいトブラマイシンの痰中濃度を達
成する、ネブライザーと処方物との組み合わせである処
方物である。
表３および表４に見られるように、128μg/mlのトブ
ラマイシンは、最も耐性かつ最も多いPseudomonas aeru
ginosaの単離体98％の阻害を達成することが見出され
た。
実施例４ 研究２−ネブライザー試験 臨床治験Ｉの研究２をワシントン大学（the Universi
ty of Washington）で行い、PulmoAideコンプレッサー
を使用するSidestreamジェットネブライザーおよびPulm
oAideコンプレッサーを使用するPari LCジェットネブラ
イザーからのエアゾル投与の終了後10分での128μg/gm
と1000μg/gmとの間の痰中濃度を達成するのに必要なト
ブラマイシン処方物を測定した。
５名のCF患者に、２つのジェットネブライザーのそれ
ぞれから連続して300mg量のトブラマイシン（1/4 NS中6
0mg/ml溶液の5ml）を投与した。投薬は少なくとも２日
そして５日以内の間隔を空けた。最高血清濃度および痰
中濃度を評価し、そして結果を表５および表６に示す。
結果は、1/4 NS中の60mg/ml溶液5mlでエアゾル化され
るトブラマイシン量が標的濃度（＞128μg/gm痰）を達
成したことを示す。また、血清濃度（1.6μg/ml）は警
告最高治療濃度（５〜10μg/ml）より十分に低いため、
この投薬量はきわめて安全と考えられる。
実施例５ 臨床治験II 本実施例は、臨床研究ＩおよびII（実施例３および
４）の結果を確認し、そして嚢胞性線維症患者への３つ
の異なるネブライザー送達システムにより投与したトブ
ラマイシン処方物の効果および薬動力学を比較する臨床
治験の結果を示す。
本研究の主要な目的は、３つの試験したネブライザー
システム、ジェットおよび超音波のどれが、CF患者の少
なくとも85％で噴霧の終了10分後に128μg/mgのまたは
それ以上の最高痰中トブラマイシン濃度を達成するのに
十分な硫酸トブラマイシンをエアゾル化し得るかを決定
することであった。第２の目的は、128μg/gmまたはそ
れ以上の最高痰中濃度を達成するために必要なトブラマ
イシン濃度が安全で、そして患者が十分に耐えるかを決
定することであった。
研究デザイン これは、オープンラベル（open label）、多施設、無
作為抽出、クロスオーバーの３部門（three arm）研究
であった。それぞれの部門は異なるネブライザー送達シ
ステムであった。２つの部門は同じトブラマイシン処方
物を送達する。
1. 標準方法:20mg/mlのトブラマイシンの1/2正常食塩
水（NS）溶液30mlを含有するUltrasonic DeVilbissネブ
ライザーを200回呼息の間吸入した。1/2 NS中に20mg/ml
にトブラマイシンの溶液30mlを含有するUltrasonic DeV
ilbissネブライザーを200回呼息の間吸入した。超音波
処方物は、より低いトブラマイシン濃度が両方の溶液で
の同様の浸透度を維持するため、1/4 NSよりむしろ1/2
NSを含有する。
2. 試験方法A:60mg/mlのトブラマイシンの1/4 NS溶液5
mlを含有するPulmoAideコンプレッサー付Sidestreamジ
ェットネブライザー（8L/分）を。ネブライザーがスパ
ッタリング（sputtering）するまで吸入した。必要とさ
れた吸入回数を記録した。
3. 試験方法B:60mg/mlのトブラマイシンの1/4 NS溶液5
mlを含有するPulmoAideコンプレッサー付Pari LCジェッ
トネブライザー（8L/分）を、ネブライザーがスパッタ
リングするまで吸入した。必要とされた吸入回数を記録
した。
患者の選択 合計60名の患者を加入させた。４つの医療施設が患者
の加入に参加した。すべての患者に３つのエアゾル化さ
れたトブラマイシンレジュメのそれぞれを無差別順に投
与した。各場所とも最小限の患者を加入させ得た。嚢胞
性線維症を主訴する疾患を伴う患者、（男性および／ま
たは女性）は、本研究の参加に適切であった。
処方物 pH6.95±0.05に調節した保存剤なしの硫酸トブラマイ
シン（Lilly ）が、Home Health Care of Washington
（HHCW）により内側にホイルバッグをシールされたプラ
スティック容器入りで供給された。
エアゾルネブライザー装置 ネブライザーは、PulmoAideコンプレッサー付sidestr
eamジェットネブライザー（8L/分）、PulmoAideコンプ
レッサー付（8L/分）Pari LCネブライザーのいずれかで
あった。
試験薬物用量 1. 標準方法:20mg/mlのトブラマイシンの1/2 NS溶液30
mlを含有する超音波DeVilbiss「Ultraneb 99」ネブライ
ザー（超音波処方物は、より低いトブラマイシン濃度の
ために1/4 NSよりむしろ1/2 NSを含有し、それゆえ両溶
液は同様の浸透度を維持する）を200回吸息の間吸入し
た。ネブライザーを吸息の１分前に作動させ、放出を直
線的にした。
2. 試験方法A:60mg/mlのトブラマイシンの1/4 NS溶液5
mlを含有するPulmoAideコンプレッサー付Sidestreamジ
ェットネブライザー（8L/分）を、ネブライザーがスパ
ッタリングするまで吸入した。
3. 試験方法B:60mg/mlのトブラマイシンの1/4 NS5ml溶
液を含有するPulmoAideコンプレッサー付Pari LCネブラ
イザー（8L/分）を、ネブライザーがスパッタリングす
るまで吸入した。
効果および安全性評価 本研究において、以下の効果および安全性のパラメー
ターを評価した： 効果は、それぞれのネブライザーについて、噴霧終了
10分後の痰中トブラマイシン濃度を測定することにより
測定した。痰の128μg/gm以上の濃度が適切とした。
以下の安全性パラメーターを評価した： 1. 異なるネブライザー送達システムによるエアゾル化
されるトブラマイシンの投与の間に起こる有害反応に関
連する治療の発生率。
2. 薬物投与時の急性気管支痙攣 3. 全身循環系へのトブラマイシンの吸収 4. 試験方法Ｂでの、60mg/mlの硫酸トブラマイシンの1
/4 NS溶液5mlを含有するPulmoAideコンプレッサー付Par
i LCジェットネブライザー（8L/分）。
60名の患者を加入させた。それぞれの患者は無差別順
にそれぞれのネブライザー送達システムから１回投与し
た。それぞれのエアゾル投与は最小で48時間の間隔を空
けた。痰サンプルを、ベースライン、エアゾル薬物投与
の終了１時間および２時間後で採取し、トブラマイシン
濃度を測定した。ベースライン、エアゾル投与後１時間
目および２時間目に血清サンプルを採取して、トブラマ
イシンレベルを測定した。気道刺激および急性気管支痙
攣を、エアゾル投与直前および終了30分後に肺活量を測
定することで計測した。この30分の方の肺活量試験にお
けるFEV1の15％を越える減少は、気管支痙攣の証拠と考
えられた。
本研究の主な目的は、試験したジェットネブライザー
が、噴霧終了10分後に測定したCF患者の少なくとも85％
で128μg/gmまたはそれ以上の最高痰中トブラマイシン
濃度を達成するのに十分な硫酸トブラマイシンをエアゾ
ル化し得るかどうか測定することであった。以前研究で
使用されたように超音波ネブライザーを用いた用量（30
mlの1/2 NS中20mg/ml）はコントロールとして含まれ
る。ジェットネブライザーによる用量（濃度および量の
両方）は、実施例４に記載の研究に基づいていた。
第２の目的は、128μg/gmまたはそれ以上の最高痰中
濃度を達成するのに必要なトブラマイシン濃度が安全で
あり、そして患者が十分耐えるかどうかを測定すること
であった。
超音波処方物（標準方法）は、より低い高希釈、それ
ゆえトブラマイシン濃度のため、1/4 NSよりむしろ1/2
NSを含有し、それゆえ両方の溶液で同様の浸透度を維持
する。
患者の治療 本プロトコルで特定される基準に包含／除外基準によ
り参加が確認された嚢胞性線維症（CF）を主訴とする疾
患を伴うすべての患者は、本研究への加入に適切であっ
た。参加したCF施設の研究者らは、すべての包含基準お
よび１つの除外基準を満たす患者を選択した。
適切な患者達は、研究の日に研究施設に入院し、そし
てかれらが参加基準を満たしていた場合、エアゾル治療
を施した。
初回のエアゾル治療に限り、医師またはRCナーセリア
ー（nurcerior）により身体的検査が施された。
生命徴候、身長、体重、酸素測定、現行の呼吸状態の
評価、および簡単な医療歴（medical history）を使用
した。
痰および血清サンプルを採取して、ベースラインのト
ブラマイシン濃度を測定した。
患者は座位にさせ、そしてエアゾル投与の間鼻栓を使
用した。エアゾル治療を完了するために必要な総時間お
よび吸入数を記録した。喘鳴および呼吸窮迫のあらゆる
証拠ならびに投与期間の呼吸困難または過剰な咳のた
め、被験者に必要な休憩期間数を記録した。
エアゾル治療の終了直後、被験者は、マウントを介し
て30mlの正常食塩水でゆすぎ、５〜10秒うがいをし、そ
してゆすぎ物を吐き出した。合計３回のゆすぎを繰り返
した。痰標本を、口腔のゆすぎの10分後、およびエアゾ
ル薬物投与完了の２時間後に採取した。血清を、トブラ
マイシンレベルの測定のためエアゾル薬物投与完了の１
および２時間後採取した。肺活量をエアゾル薬物投与30
分後に得た。本研究の最後のエアゾル治療後、患者は、
後肺活量を測定した後に簡単な身体的検査を受けた。
これらは、４つの異なる施設から得た噴霧後の20名の
患者からのトブラマイシン痰中レベル（μg/gm）の総平
均である。SidestreamおよびPari LCのデータは、5mlの
0.225 NS中300mg（60mg/ml）の新規処方物を使用し、Ul
traNebは0.45％ NS中600mgの大量（30ml）の処方物を使
用した。
本研究の結果は、ジェットネブライザーで使用した場
合、この処方物は、MICと、痰中トブラマイシンレベル
と、臨床効果の公知の関係に基づいた有効な範囲内にあ
る濃度のトブラマイシンを気管支内腔へ送達することを
示す。
実施例６ トブラマイシン処方物の安定性 窒素富化環境でパッケージングしたLDPEバイアル中の
0.225％ NS中60mg/mlトブラマイシンの加速安定性研究
を35日間40℃で行った。より高い温度を選択して、任意
の分解プロセスを加速した。標的pH5.5、6.5および7.0
のバイアルを０日目および35日目で研究した。色調は、
Klett−Summerson（KS）U.S.スケールで検査した。KSは
液体製薬処方物での色調および色の変化を測定するため
に使用される。KS値０は無色溶液、200は典型的に濃い
琥珀色である。ヒトの目はKSスケール約20で初めて濃淡
（tint）を検出し得る。典型的に、０〜20の範囲（無色
溶液）から200より大きい値へのKSスケールの変化は、
処方物中の薬物がなお有効であっても、安全性の研究で
は制限要因である。
Drug Develop Industr.Pharm.,18:1423−36（1992）
がトブラマイシンの主な分解プロセスは酸素によること
を詳述していることから、パッケージングを窒素富化環
境中で行った。結果は表８である。
３つのpHレベルのLDPEバイアルまたは0.225％ NS中60
mg/mlのトブラマイシンを5mlの総容量でホイルオーバー
ポーチの窒素富化環境中で保存した。色調および実際の
pH試験を、保存時および35日間40℃での保存後行った。
表８に見られる結果は、着色処方物が処方物のpHに依
存すると思われるため、驚くべきものである。色調の進
展はトブラマイシン分解および所望しない生産物の特徴
の早期のマーカーである。pHに対する処方物の依存性
は、トブラマイシン処方物に最適なpHは5.5〜6.5の範囲
にあることを示す。
さらに、40℃での溶液の急速な着色は、冷蔵を包含す
る５℃〜25℃のようなより低い温度での保存が望ましい
ことを教示する。
実施例７ 拡張安定性研究 トブラマイシンの拡張安定性研究は以下の研究デザイ
ンを有した。
トブラマイシンの２つの独立したバッチをpH6.0で1/4
正常食塩水中で60mg/mlのトブラマイシンに処方した。
溶液を低密度ポリエチレンバイアルにバイアルあたり5m
lでパッケージングし、窒素置換したホイルオーバーポ
ーチで保存した。試験ポイントあたり３つのサンプルの
安定性研究を５℃および25℃で開始した。
第１の２つのバッチ（ＩおよびII）は、５℃で６カ月
間ポーチ中に保存した。第２の２つのバッチ（IIIおよ
びIV）サンプルは、25℃で６ヶ月間ポーチ中に保存し
た。これらのすべてのバッチにおいて、色調、トブラマ
イシン濃度、トブラマイシン不純物、pH安定性、および
酸素をアッセイした。
表９〜12からわかるように、トブラマイシン溶液の色
調は変化せず、記載した研究条件下でのトブラマイシン
溶液の良好な安定性を確認した。
５℃で６カ月後において、２つのバッチはいずれも設
定限界値外のいずれの変化も示さなかった。25℃での保
存で、唯一観察された変化は、低レベルの色調の処方物
であり、２つのバッチは15KS単位〜52KS単位および22KS
単位〜73KS単位の上昇を示した。
至適pH6での高濃度の処方物は、それゆえ５℃で完全
に安定である。25℃で６カ月後において、処方物は効果
的に安定であり、色調の許容範囲内に充分にとどまる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 スミス， アーノルド エル. アメリカ合衆国 ミズーリ 65203， コロンビア，リメリック レーン 2609 (72)発明者 ラムシー， ボニー ダブリュー. アメリカ合衆国 ワシントン 98112, シアトル，22エヌディー イースト 1627 (72)発明者 モンゴメリー， アラン ビー. アメリカ合衆国 ワシントン 98004, ベルビュー，エバーグリーン ポイン ト ロード 3455 (56)参考文献 特開 平２−264730（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−273821（ＪＰ，Ａ) 特表 平８−508504（ＪＰ，Ａ) 国際公開91／017766（ＷＯ，Ａ１) Ｌｅ Ｃｏｎｔｅ，Ｐｈｉｌｉｐｐ ｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｌｕｎｇ ｄｉｓｔ ｒｉｂｕｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｈａｒｍ ａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ａｅｒ ｏｓｏｌｉｚｅｄ ｔｏｂｒａｍｙｃｉ ｎ，Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉ ｓ．，Ｖｏｌ．147，Ｎｏ．５，ｐ. 1279−1282，1993 Ｖａｌｃｋｅ，Ｙ．Ｊ．ｅｔ ａ ｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｏｂ ｒａｍｙｃｉｎ ｉｎ ｔｈｅ ａｌｖ ｅｏｌａｒ ｌｉｎｉｎｇ ｆｌｕｉｄ ｏｆ ｔｈｅ ｒａｔ ａｆｒｅｒ ｅｎｄｏｔｒａｃ，Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅ ｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．，Ｖｏｌ．144，Ｎ ｏ．５，ｐ．1199−1201，1991 Ｐａｒｒｙ，Ｍｉｃｈａｅｌ Ｆ．ｅ ｔ ａｌ．，Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｎ− ａｃｅｔｙｌｃｙｓｔｅｉｎｅ ｏｎ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ ａｃｔｉｖｉｔ ｙ ａｎｄ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｇｒ ｏｗｔｈ ｉｎ ｖｉｔｒｏ，Ｊ．Ｃｌ ｉｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．，Ｖｏｌ. ５，Ｎｏ．１，ｐ．58−61，1977 Ｃｏｏｎｅｙ，Ｇ．Ｆ．ｅｔ ａ ｌ．，Ａｂｓｏｌｕｔｅ ｂｉｏａｖａ ｉｌａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ａｂｓｏ ｒｐｔｉｏｎ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓ ｔｉｃｓ ｏｆ ａｅｒｏｓｏｌｉｚｅ ｄ ｔｏｂｒａｍｙｃｉｎ ｉｎ ａｄ ｕｌｔｓ ｗｉｔｈ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａ ｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．34，Ｎｏ．３, ｐ．255−259，1994 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/702 - 31/73 A61K 9/12 - 9/72 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (16)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】気管支内感染症を患う患者の気管支内腔で
    感受性細菌を抑制および阻害するためのエアゾル処方物
    であって、 該処方物が、0.225％の塩化ナトリウムを含有する5mlの
    溶液に溶解する200mg〜400mgのアミノグリコシドを含
    み； 該処方物が5.5と6.5との間のpHを有し； 該処方物が、主に１μと５μとの間のエアゾル粒子サイ
    ズを生成し得るジェットまたは超音波ネブライザーを使
    用するエアゾル化により投与される、エアゾル処方物。
  2. 【請求項２】前記pHが6.0である、請求項１に記載のエ
    アゾル処方物。
  3. 【請求項３】ジェットネブライザーを使用するエアゾル
    化により投与される、請求項２に記載のエアゾル処方
    物。
  4. 【請求項４】超音波ネブライザーを使用するエアゾル化
    により投与される、請求項２に記載のエアゾル処方物。
  5. 【請求項５】Pseudomonas aeruginosa感染症を患う患者
    の気管支内腔におけるPseudomonas aeruginosa細菌を抑
    制および阻害するためのエアゾル処方物であって、 該処方物が0.225％の塩化ナトリウムを含有する5mlの溶
    液に溶解する300mgのトブラマイシンを含み； 該処方物が5.5と6.5の間のpHを有し； 該処方物が、主に１μと５μとの間のエアゾル粒子サイ
    ズを生成し得るジェットまたは超音波ネブライザーを使
    用するエアゾル化により投与される、エアゾル処方物。
  6. 【請求項６】前記pHが6.0である、請求項５に記載のエ
    アゾル処方物。
  7. 【請求項７】ジェットネブライザーを使用するエアゾル
    化により投与される、請求項６に記載のエアゾル処方
    物。
  8. 【請求項８】超音波ネブライザーを使用するエアゾル化
    により投与される、請求項６に記載のエアゾル処方物。
  9. 【請求項９】Pseudomonas aeruginosa細菌の気管支内感
    染症の治療のためのエアゾル処方物であって、該処方物
    が0.225％の塩化ナトリウムを含有する1mlの溶液あたり
    50〜70mgのトブラマイシンを含み； 該処方物が5.5と6.5との間のpHを有し； 該処方物が、主に１μと５μとの間のエアゾル粒子サイ
    ズを生成し得るジェットまたは超音波ネブライザーを使
    用するエアゾル化により投与される、エアゾル処方物。
  10. 【請求項１０】前記pHが6.0である、請求項９に記載の
    エアゾル処方物。
  11. 【請求項１１】ジェットネブライザーを使用するエアゾ
    ル化により投与される、請求項10に記載のエアゾル処方
    物。
  12. 【請求項１２】超音波ネブライザーを使用するエアゾル
    化により投与される、請求項10に記載のエアゾル処方
    物。
  13. 【請求項１３】Pseudomonas aeruginosa細菌の気管支内
    感染症の治療のためのエアゾル処方物であって、該処方
    物が、0.225％の塩化ナトリウムを含有する1mlの溶液あ
    たり40mg〜100mgのアミノグリコシドを含み； 該処方物が5.5と6.5との間のpHを有し； 該処方物が、主に１μと５μとの間のエアゾル粒子サイ
    ズを生成し得るジェットまたは超音波ネブライザーを使
    用するエアゾル化により投与される、エアゾル処方物。
  14. 【請求項１４】前記pHが6.0である、請求項13に記載の
    エアゾル処方物。
  15. 【請求項１５】ジェットネブライザーを使用するエアゾ
    ル化により投与される、請求項14に記載のエアゾル処方
    物。
  16. 【請求項１６】超音波ネブライザーを使用するエアゾル
    化により投与される、請求項14に記載のエアゾル処方
    物。
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