JP3457675B2 - 骨修復と置換のための生体適合材料と骨インプラント - Google Patents

骨修復と置換のための生体適合材料と骨インプラント

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は骨修復と置換のために有用な生体適合材料
と、脳顔面頭蓋用途、整形外科用途及び特に歯科用途の
インプラントとに関する。
歯科用途、脳顔面頭蓋用途及び整形外科用途のインプ
ラントの上首尾な骨統合（osteointegration）は口腔及
び骨格のリハビリテーションの中心となる問題である。
骨欠損の通常の治療は、形態と機能との上首尾な修復
のために、有機（骨由来）又は無機（人工）生体適合材
料、好ましくは相互連結した孔隙が生体適合材料の基層
を横切って存在する生体適合材料を必要とする。これは
生体適合材料の孔隙中への骨成長を可能にし、骨欠損部
の縁の周囲の生育性骨との生体適合材料の結合と骨統合
とを確保する。このようにそれらの孔隙中への骨成長を
可能にする多孔質の生体適合材料は骨伝導性（osteocon
ductive）の生体適合材料として定義される。
しかし、孔隙内への骨浸透の深さはインプラントの周
辺領域のみに限定されるので、骨伝導による充分な骨の
内部成長を保証するために多孔質生体適合材料に生育性
骨を直接接触させる必要性が、特に大きい骨欠損におけ
る限定要因である。さらに、インプラントに完全に適合
するように骨周縁を正確に用意することが必ずしも可能
ではないので、整形外科用途及び歯科用途の骨修復又は
置換のために設計されたインプラントの骨欠損部中への
完全な適合を達成することが技術的にしばしば困難であ
る。したがって、インプラントの設計と製造における技
術的な進歩にも拘わらず、骨統合がしばしば生じないか
又はインプラントの全表面に沿って維持されない。
したがって、幾つかの用途に関して、骨がより迅速に
孔隙中に成長すること、さらに骨が周囲の生育性骨から
独立的に生体適合材料内に形成されることが好ましい。
生育性骨の存在から独立した、多孔質生体適合材料内の
骨の形成（例えば生体適合材料を骨格外部位に移植する
場合）は骨誘導（osteoinduction）として定義される。
骨誘導材料を調製するためのアプローチの１つは、生体
適合材料の孔隙内での骨の分化を誘導することができる
外因性の成長及び形態発生因子を生体適合材料の表面に
吸着させることである。これらの分子状骨形成開始剤は
集合的に骨形態発生タンパク質（MPB）と呼ばれる。
しかし、これはネイティブBMP（有機骨マトリックス
−特にウシの骨から単離し、精製したもの）又は組換え
ヒトBMPのいずれかの、生体適合材料上への複合体化を
必要とし、限定された貯蔵寿命及び起こりうる不利な全
身効果という欠点を付随する。好ましい代替え策は、そ
の界面における生育性骨の存在とは独立して、孔隙内で
骨形成を自然に開始させることができる生体適合材料で
ある。
出願人は、Goniopora属のスクレラクチニアン（scler
actinian）サンゴ礁形成サンゴ［１］の本来の炭酸カル
シウム外骨格微細構造をヒドロキシアパタイトの無機レ
プリカ［２〜４］に転化させるリン酸塩との熱水化学置
換後に得られる、ヒドロキシアパタイト［Ca10（PO4）
６（OH）２］と呼ばれるリン酸カルシウムセラミックに
関係する今までの研究を知っている。ヒドロキシアパタ
イトへの転化は、ヒドロキシアパタイトレプリカが±90
％のヒドロキシアパタイトと10％のリン酸三カルシウム
とから成ることを示すＸ線回析像によってモニターされ
る。本発明者の一人、Dr.Ripamontiによるサンゴ由来の
ヒドロキシアパタイトを用いた以前の研究は、ヒドロキ
シアパタイトインプラントの形状と形態（以下では、
“ジオメトリー”と呼ぶ）がin vivoにおける骨形成の
開始を調節するという概念を紹介した［６］。これらの
研究は、齧歯類の骨格外部位において骨形態発生タンパ
ク質類（BMPs）（in vivoにおいて骨分化を開始させ
る）によって前処理した場合にも顆粒状ヒドロキシアパ
タイトのインプラント内に骨が形成されなかったが、ヒ
ドロキシアパタイトの多孔質ブロック中には骨形成が観
察されたことを示している［５〜８］。自然骨成長とい
う課題、特に骨成長の開始のための最適条件についての
研究の一部として、種々な形状のヒドロキシアパタイト
の霊長類への骨格外移植は、ヒドロキシアパタイトのジ
オメトリーが実際に重要であり、実際に骨誘導が生ずる
ために決定的でさえあることを実証している［５、７、
８］。顆粒状ヒドロキシアパタイトインプラントは、ヒ
ヒに筋肉内移植した場合に、骨の分化を誘導しなかった
が、同じ表面特徴を有するヒドロキシアパタイトの多孔
質ブロックでは再現可能な骨分化が観察された［５、
７、８］。
このように、前記発明者の研究から、ジオメトリー間
の決定的な差異は顆粒状ヒドロキシアパタイトにおける
凸面の存在と、これとは逆のヒドロキシアパタイトのブ
ロックにおける（孔隙の）凹部の存在であることが明ら
かであった。
したがって、インプラント表面の明確なマクロ構造、
特に、明確なジオメトリー形態を有する骨修復及び置換
用のインプラント、すなわち、ジオメトリー骨誘導性形
態を有するインプラントを提供することが、本発明の目
的である。
骨形成を自然に開始することができる骨置換用の生体
適合材料、すなわち、固有の骨誘導活性を有する生体適
合材料を提供することが、本発明の他の目的である。
出発物質としての合成ヒドロキシアパタイト粒子に由
来する焼結多孔質セラミック生体適合材料とそれらの製
造方法とを提供することが、本発明の他の目的である。
骨欠損部中に移植されたときに骨伝導可能な焼結セラ
ミック生体適合材料を提供することが、本発明の他の目
的である。
明確な多孔質セラミックマクロ構造、特に、明確なジ
オメトリー形態の多孔質構造（骨誘導形態）を有する骨
置換用の焼結セラミック生体適合材料を提供すること
が、本発明の他の目的である。
液体エッチング剤による多孔質焼結ヒドロキシアパタ
イトの前処理によって骨形成及び／又は骨成長の程度を
強化することが、本発明の他の目的である。
BMP類を非限定的に包含する成長及び形態発生因子を
吸着するための最適の基層を提供することが、本発明の
さらに他の目的である。
インプラントの孔隙内での骨形成を迅速に開始させる
ための多孔質セラミックのネイティブ又は組換えヒトBM
P類の複合体を提供することが、本発明のさらに他の目
的である。
本発明の他の重要な目的は、整形外科用途、脳顔面頭
蓋用途及び特に歯科用途の骨インプラントを提供するこ
とである。
下記開示を考慮するならば、本発明の目的が如何にし
て達成されるかが明らかになるであろう。
多孔質の骨誘導性生体適合材料又はインプラントを骨
欠損部位に挿入することによって、骨欠損部の修復を求
めることができるが、幾つかの場合には、大腿部及び膝
の置換のために一般に行われるように、骨格の一部と置
換する固体プロテーゼ（例えば、股関節部及び膝のプロ
テーゼ）の挿入を必要とする。
同様に、歯科用インプラント（通常は、ヒドロキシア
パタイト被膜を有する又は有さないチタン製）は歯の欠
けた顎の歯根の代理物として用いられる。整形外科用
途、脳顔面頭蓋用途及び歯科用途の多孔質生体適合材料
インプラントと固体プロテーゼインプラントの両方が上
首尾な骨統合のために宿主の生育性骨と統合することを
必要とする。整形外科用途、脳顔面頭蓋用途及び歯科用
途の固体プロテーゼインプラントの全表面に沿って骨統
合が生じないか又は維持されないことは常識である。イ
ンプラントの微細な動き及び感染に帰せられる失敗を除
いて、固体プロテーゼインプラントに沿った最適の骨統
合が生じないことは、インプラント表面のジオメトリー
形態が適切に考慮されていないことによると考えられ
る。
このように、骨修復と置換のためのインプラントのジ
オメトリーの重要性は内部の多孔質形態（多孔質生体適
合材料インプラントの場合のように）のみに限定される
のではなくて、整形外科用途及び歯科用途に用いられる
べき固体プロテーゼの外部設計にもあると考えられる。
本発明は、製品の特定の実施態様に用いるための特有
のインプラント外面を有する既製品として及び特有のイ
ンプラント表面と特有の多孔質形態の両方を有し、生育
性骨と直接接触しない場合にも骨形成の自然開始を誘導
することができる生体適合材料としての骨修復と置換用
の材料のジオメトリー形態の重要性に関する発明者の研
究と実験の結果の革新的な適用である。
本発明によると、大ざっぱには、対象の骨成長を必要
とする部位に移植するための骨インプラントであって、
該部位における骨成長の速度及び／又は量を誘導するか
又は強化するそれらの能力に関して、それらの形状及び
寸法に応じて選択される窪みを画定する外面を有するボ
ディを含むインプラントが提供される。
該窪みは約200μｍ〜約3000μｍの範囲内の、より好
ましくは1600μｍの直径と、約200μｍ〜約3000μｍの
範囲内の、より好ましくは約800μｍの深さとを有する
凹部の形状である。
以下の開示では、骨修復に適用するための多孔質生体
適合材料に骨誘導性ジオメトリー形態を与えることがで
きること（すなわち、インプラントの内部及び外面に特
定のジオメトリーの孔隙を有する多孔質生体適合材料を
製造することによって）並びに特定のジオメトリー形態
がインプラントの外面にのみに与えられた固体プロテー
ゼインプラントが明らかになるであろう。骨誘導性ジオ
メトリー形態を用意することによって、両方の生体適合
材料インプラントに固有の骨誘導活性が与えられる。
骨誘導性ジオメトリー形態を有する多孔質生体適合材
料インプラントのために、本発明によると、患者の骨成
長が必要である部位に移植されるべき骨インプラントの
少なくとも一部に使用可能である生体適合材料の製造方
法であって、該部位における骨成長の速度及び／又は量
を誘導するか又は強化する能力を生体適合材料に与える
ような形状及び寸法を有する凹部を含む相互連結孔質の
形態を有する焼結セラミックの生体適合材料を製造する
ことを包含する方法が提供される。
該生体適合材料は、不安定相（fugitive phase）方法
又はスポンジ含浸方法を非限定的に包含する、ある範囲
のセラミック加工方法によって製造されることができ
る。
該不安定相方法を用いる場合には、この方法は適当な
サイズのステアリン酸ビーズを選択又は製造し、セラミ
ック粉末にこのステアリン酸ビーズを混合し、得られた
混合物を圧縮し、圧縮体を焼結することを含む。
本発明の生体適合材料を製造するための典型的な不安
定相方法は次の通りである。
ステアリン酸をSMM Chemicalsから製品番号0224で入
手し、大体の必要なサイズ、典型的には１〜2mm直径ま
でにステアリン酸ビーズを製造する。この生成物を次に
ふるい分けして、必要なサイズを中心とした狭い分布を
得る。Merck S.A.から製品番号3196で入手されるヒド
ロキシアパタイト粉末と分類済みステアリン酸ビーズと
をビーズ70質量％の割合で添加剤なしでタンブリング
（tumbling）することによって混合する。得られた乾燥
混合物をプレス型に入れ、密封し、200MPaの圧力におい
て冷間等圧圧縮する。このようにして得られた未加工の
（green）圧縮体を必要に応じて機械加工する。未加工
圧縮体を白金ホイル上に置き、下記プログラムによって
焼結する。
セグメント 1 2 ３ ４ 5 温度（℃） 25 300 1200 1200 25 時間（時） ０ ６ ６ １ ６ スポンジ含浸方法を用いる場合には、この方法は連続
した相互連結孔を有するポリウレタンフォーム材料の表
面に合成ヒドロキシアパタイトの層を付着させることを
含む。この含浸フォームを次に熱的に処理して、三次元
連続孔を有する網状セラミックを形成する。さらに詳し
くは、この方法は下記工程： （ａ）生体適合材料の所望の形態のネガティブレプリカ
である三次元ネットワーク構造を有する有機樹脂を選択
する工程と； （ｂ）セラミックのスラリーを該有機樹脂に含浸させる
工程と； （ｃ）該スラリーを乾燥させる工程と； （ｄ）該有機樹脂を除去する工程と を包含する。
上記方法のいずれかを用いて製造された多孔質焼結ヒ
ドロキシアパタイト人工品は凹部の反復連続の合体（co
alescence）によって形成される孔隙の輪郭を描くヒド
ロキシアパタイトのフレームワークから成るであろう。
不規則な偏球形状の樹脂とそれらの相互連結は三次元
フォーム状ネットワークを生じ、得られたヒドロキシア
パタイト人工品はしばしば凸部によって分離された複数
個の凹部を有する孔隙を画定する、即ち、該ヒドロキシ
アパタイトは有機樹脂のレプリカである。ヒドロキシア
パタイトスラリーの焼結後に孔隙を形成する凹部の可変
な大きさは種々な大きさのポリウレタンフォームを用い
て出発樹脂材料の寸法を増減することによって得ること
ができ、ヒドロキシアパタイトスラリーの焼結時に大小
の凹部から形成される孔隙を得ることができる。
発明者によって判定されるような、多孔質生体適合材
料に特定の骨誘導性ジオメトリー形態を与える凹部の最
適寸法は次の通りである： 生体適合材料の内部ジオメトリーは実質的に球形の形
状であり、300μｍ〜3000μｍの範囲内の、好ましくは
約1600μｍの直径を有する孔を特徴とする。
孔隙の実質的な偏球形状が、上記不安定方法と含浸方
法との両方によって特に形成された単一凹部の、多孔質
生体適合材料内における並置によるものであることを指
摘することは重要である。
生体適合材料の特定のジオメトリー形態は多孔質生体
適合材料の外面にも与えられる。
したがって、生体適合材料の外面において、骨誘導性
ジオメトリー形態は約200μｍ〜約3000μｍの範囲内
の、より好ましくは1600μｍの最大直径と、約200μｍ
〜約3000μｍの範囲内の、より好ましくは800μｍの最
大深さとを有する凹部である。
したがって、本発明によると、内部孔隙と、生体適合
材料インプラントの外面上に形成された凹部との両方の
内部において骨を自然に誘導することができる、骨修復
用の生体適合材料インプラントが提供される。外面の凹
部における骨形成を誘導することができることは、患者
の骨成長が必要である部位に移植した場合に周囲の生育
性骨との骨統合の速度を促進するので、有利である。
本発明は、患者の骨成長が望ましい部位における骨成
長の速度と量とを誘導し、促進する方法であって、次に
工程： 骨欠損部位に適応するために適した全体形状とサイズ
とを有し、孔隙内と、約200μｍ〜約3000μｍの直径と
約200μｍ〜約1600μｍの深さとを有する外面凹部内と
の、好ましくは焼結ヒドロキシアパタイトの、多孔質フ
レームワークを含む多孔質生体適合材料インプラントを
選択する工程と； 患者の骨形成と成長とを必要とする骨欠損部位に該多
孔質インプラントを入れる工程と を包含する方法に及ぶ。
多孔質生体適合材料インプラントが焼結ヒドロキシア
パタイトから製造される場合には、この方法は、多孔質
インプラントの外面と内面とをエッチング剤によって処
理することを包含することができ、さらに、インプラン
トを骨成長が必要である部位に入れる前に、該インプラ
ントの孔隙上に骨形態発生性タンパク質を吸着させるこ
とを包含することができる。この場合に、BMP類の外因
性供給によって骨誘導活性が強化される。
生体適合材料の好ましい処理方法は、生体適合材料の
原料である焼結ヒドロキシアパタイトを、該ヒドロキシ
アパタイト基層上及び内に適当量（好ましくは1000μｇ
の焼結ヒドロキシアパタイトにつき約300μｌ）の5mM塩
酸をピペットで供給することによって濡らすことであ
る。この場合に、本発明の生体適合材料は骨形成及び成
長の速度と量を誘導するのみでなく、強化をもする。
歯科用途、脳顔面頭蓋用途及び整形外科用途の骨誘導
性ジオメトリー形態を有する固体インプラントのため
に、本発明によると、患者の骨置換が必要である部位に
移植するための固体インプラントであって、骨の自然開
始を誘導し、移植部位における骨の速度と量とを促進す
るそれらの能力に応じて選択される、特定のジオメトリ
ー形態を有する外面を備えたボディを含むインプラント
が提供される。
本発明者によって判定されるような、固体インプラン
トの外面の最適ジオメトリー形態は次の通りである： 固体生体適合材料インプラントの外面において、好ま
しいジオメトリー形態は約200μｍ〜約3000μｍの範囲
内の、より好ましくは1600μｍの最大直径と、約200μ
ｍ〜約3000μｍの範囲内の、より好ましくは800μｍの
最大深さとを有する凹部である。凹部の各周辺の外面の
領域は丸みをつけることができ、本発明による生体適合
材料の好ましい実施態様では、外面は一般に尖った縁を
有さず、凹み（indentation）は相互から約500μｍ〜約
3000μｍの範囲内の、好ましくは約2000μｍの距離を置
いて存在する。
本発明は、患者の骨置換が望ましい部位における骨成
長の速度と量とを誘導し、促進する方法であって、次の
工程： 該部位に適応するために適した全体形状とサイズとを
有し、約200μｍ〜約3000μｍの直径と約200μｍ〜約16
00μｍの深さとを有する凹部を画定する外面を有するボ
ディを含む固体インプラントを選択する工程と；患者の
骨置換と成長とを必要とする部位に該インプラントを入
れる工程と を包含する方法に及ぶ。
本発明の好ましい実施態様では、固体インプラントは
好ましくは焼結ヒドロキシアパタイト又は、例えばジル
コニアとアルミナのような、他のセラミックから成る。
本発明によると、骨の自然開始を誘導し、患者への移
植の部位における骨の速度と量とを促進するそれらの能
力に関して、それらの形状と大きさとに応じて選択され
る、特定のジオメトリー形態を有する焼結ヒドロキシア
パタイトから製造される固体インプラントが提供され
る。
外面上に形成された特定の凹部を有するヒドロキシア
パタイトの固体インプラントの製造は、セラミック粉末
（例えばヒドロキシアパタイト）を結合剤と混合し、特
定の凹部を有するダイとピストンとを用いて圧縮体をプ
レス成形し、前記圧縮体を焼結することを含む。
典型的な方法は下記を含む： ポリエチレングリコール1000結合剤（Merck製品番号8
07488）をエタノールに溶解し、ヒドロキシアパタイト
を加え、その後に混合しながらエタノールを蒸発させる
ことによって、この結合剤を15質量％の量でヒドロキシ
アパタイト粉末に加える。
この粉末をエタノール中ステアリン酸の溶液によって
潤滑した、ダイ中の２本のピストンの間で５〜20MPaの
圧力でプレス成形する。ピストンからの分離中の圧縮体
の損傷は、プレス成形の前に粉末とピストンとの間に薄
いポリエチレンシートを二重シートを挟むことによって
最小にした。該ピストンは平たいピストン表面に孔を掘
削し、1000μｍと2000μｍ直径の鋼球を１半径の深さに
ブレージングすることによってそれぞれ形成される1000
μｍと2000μｍ直径の半球状の突出部を含む。外面にそ
れぞれ1000μｍと2000μｍの凹部を有する任意の形状の
ヒドロキシアパタイト圧縮体が平たい表面上に形成され
る。未加工圧縮体を次に白金ホイルに載せ、包み、焼結
する。
この圧縮体の製造に用いるヒドロキシアパタイトがMe
rck S.A.からのヒドロキシアパタイト粉末（製品番号2
196）である場合には、圧縮体を下記プログラムによっ
て焼結する： セグメント 1 2 ３ ４ 5 温度（℃） 50 400 1150 1150 20 時間（時） １ 10 ４ １ ４ さらに、焼結ヒドロキシアパタイトの固体インプラン
トは、骨形成の誘導をさらに強化及び／又は促進するた
めに、その上に吸着されたBMP類を有することができ
る。
歯科用途及び整形外科用途に関して上述したような固
体インプラントの好ましい製造方法が焼結ヒドロキシア
パタイト又は、例えばジルコニアとアルミナのような、
他のセラミックを用いる方法であるが、本発明によって
（好ましくは、例えばチタンのような生体許容性（bio
−tolerant）の）金属製の固体インプラントを製造する
ことも可能である。
チタン又は他の生体許容性金属から製造された固体イ
ンプラントの場合には、該インプラントは上述したよう
な外面凹部上に付加的な生体適合材料の外部被膜を有す
る。この生体適合材料はヒドロキシアパタイト又は使用
中のインプラントの骨統合を助成することができるよう
な他の生体適合材料でありうる。このような被膜は生体
活性（bioactive）な、例えばヒドロキシアパタイト
（又は例えばフルオロアパタイトのような誘導体）、BI
OGLASS（登録商標）、CERAVITAL（登録商標）；生体不
活性な、例えばアルミナ、窒化ケイ素、熱分解炭素；生
体許容性の、例えばポリエトラフルオロエチレン（PTF
E）、ポリメチルメタクリレート（PMMA）；又は生体吸
収性の（bio−resorbable）、例えばポリグリコール酸
（DEXON Ｓ（登録商標））、90％ポリグリコール酸／
ポリ乳酸（VICRYL（登録商標）、ポリ（ヒドロキシブチ
レート）−ポリ（ヒドロキシバレレート）（PHB−PH
V）、リン酸三カルシウムであろう。典型的には、例え
ばヒドロキシアパタイトのような、リン酸カルシウムセ
ラミックをインプラントボディの外面に施用する。固体
インプラントの外側ボディに施用される被膜の厚さは約
50μｍから約400μｍ以上までの範囲内、好ましくは60
μｍ〜120μｍの範囲内でありうる。
さらに、好ましくはヒドロキシアパタイトの被膜は、
骨形成の誘導をさらに強化及び／又は促進するために、
その中に吸着されたBMP類を有することができる。
さらに、本発明によると、骨置換用のインプラントの
製造方法であって、患者の、骨置換及び成長が必要であ
る部位に移植するための適当な材料、好ましくはヒドロ
キシアパタイト又は他のセラミックと、サイズとのボデ
ィを形成し、このボディの外面に、移植部位における骨
成長の速度及び／又は量を誘導又は強化する形状とサイ
ズである凹部を与えることを包含する方法が提供され
る。
例えばチタンのような金属から製造された固体インプ
ラントのこのような場合には、この方法は骨統合を助成
する生体適合材料でインプラントを被覆することを包含
する。このような材料は好ましくは、例えばヒドロキシ
アパタイトのような、生体活性材料である。
インプラントの製造は、 （ａ）例えばレーザー切削加工、スパーク侵食のような
非接触機械加工、又は （ｂ）例えば旋削、ドリル、フライス削り、研削等のよ
うな、機械的手段による接触機械加工 のいずれかによって型彫りすることを包含することがで
きる。例えば、歯科では、適当な出発直径の純粋なチタ
ン又はチタン合金ロッドを旋盤上で移植（通常は下顎骨
又は上顎骨のいずれかにおける）のために適当な直径に
まで旋削することができる。その後に、機械加工によっ
て外面の凹部を与えることができる。
金属であるインプラントを被覆しないで用いる場合に
は、機械加工後に、例えば脱脂、清浄、不動態化及び滅
菌のような、標準の表面調製方法を実施することができ
る。例えばグリットブラスト仕上げのような表面処理を
移植前に及び清浄前に行うこともできる。
骨統合を助成するための例えばチタンのような金属か
ら製造されたインプラントに生体適合材料の被膜を与え
るには、幾つかの物理的及び化学的方法が利用可能であ
る。これらには非限定的に下記方法： 1.人工体液からの生物学的付着 2.基体へのヒドロキシアパタイト（HA）の接着剤による
結合 3.高周波スパッター 4.パルス化レーザー付着 5.熱間等圧プレス加工 6.反応性の物理的蒸着 7.スラリー塗布 8.電気泳動付着と焼結 9.高速度溶射 10.イオンビームスパッター付着 11.マグネトロンスパッター さらに、被覆後に、例えば、 1.高周波グロー放電処理 2.真空熱処理 3.イオン移植 のような、幾つかの後処理を実施することができる。
現在好ましい付着方法は熱吹付け技術、特に、真空プ
ラズマ溶射及びエアプラズマ溶射に基づく方法である。
次に、本発明を下記の非限定的実施例によってかつ添
付写真と図面を参照して説明する、この説明から、特定
のジオメトリー形態が多孔質生体適合材料と固体生体適
合材料の両方に、骨形成の自然開始を誘導する能力を与
えることが明らかになるであろう。
実施例において： 実施例１は、霊長類の骨格外部位に移植後の、特定のジ
オメトリー形態を有する多孔質ヒドロキシアパタイトイ
ンプラントの孔隙内での骨の自然誘導を説明する； 実施例２は、霊長類の骨格部位に移植後の、特定のジオ
メトリー形態を有する多孔質ヒドロキシアパタイトイン
プラント中への骨形成と成長とを説明する； 実施例３は、ヒドロキシアパタイト上にBMP類を吸着さ
せてから霊長類の骨格外部位に移植した後の、特定のジ
オメトリー形態を有する多孔質ヒドロキシアパタイトイ
ンプラントの孔隙内での骨形成の迅速な誘導を説明す
る； 実施例４は、ヒドロキシアパタイト上にBMP類を吸着さ
せてから霊長類の骨格部位に移植した後の、特定のジオ
メトリー形態を有する多孔質ヒドロキシアパタイトイン
プラント中への骨形成と成長の迅速な誘導を説明する； 実施例５は、霊長類の骨格外部位に移植したときに、焼
結ヒドロキシアパタイトの固体インプラント外面に特定
のジオメトリー形態が形成された場合にのみ骨の自然誘
導が生ずることを説明する； 実施例６は、霊長類の歯の欠けた顎に移植された、ヒド
ロキシアパタイトで被覆されたチタンの固体インプラン
トのジオメトリー形態に沿った、骨統合、骨形成と成
長、及び骨インターロッキング（interlocking）を説明
する、そして実施例６は、霊長類の筋肉組織と接触して
移植した場合の、ヒドロキシアパタイトで被覆されたチ
タンの固体インプラントの外面上に形成された特定のジ
オメトリー形態における細胞結合と組織マトリックス付
着とに及ぼすジオメトリー形態の影響の説明にも及ぶ。
写真と図面において： 図１と２は、霊長類に移植する前の多孔質焼結ヒドロ
キシアパタイトの拡大写真であり、特に図１は、ヒヒの
円形の頭蓋冠欠損部に移植するために適した、ヒドロキ
シアパタイトのフレームワークを形成する骨誘導性ジオ
メトリー形態を有する、ディスク形状で製造された多孔
質焼結ヒドロキシアパタイトの拡大写真であり、図２
は、本発明による凹部の反復連続を説明する、焼結多孔
質ヒドロキシアパタイトの走査電子顕微鏡写真である。
図３〜６は、霊長類の骨格外の筋肉内部位（腹直筋）
から回収した、本発明による焼結多孔質ヒドロキシアパ
タイトロッドから調製した切片の顕微鏡写真であり；特
に図３は、移植後90日目にヒヒの該筋肉内部位から回収
した焼結多孔質ヒドロキシアパタイトロッドの試験片か
ら調製した組織学的切片の顕微鏡写真を示す：骨（矢
印）はヒドロキシアパタイト基層の凹部に沿ってのみ自
然に形成されている；図４は、移植後90日目にヒヒの該
筋肉内部位から回収した焼結多孔質ヒドロキシアパタイ
トロッドの試験片から調製した組織学的切片の顕微鏡写
真を示す：骨（矢印）はヒドロキシアパタイト基層の凹
部に沿ってのみ自然に形成されている；図５は、焼結多
孔質ヒドロキシアパタイトを5mM塩酸で前処理した後の
骨の広範囲な誘導を示し；図６は、BMP類で前処理し
て、移植した後30日目のヒヒの該筋肉内部位から回収し
た、ロッド形状の焼結多孔質ヒドロキシアパタイトロッ
ドの試験片から調製した組織学的切片の顕微鏡写真を示
す：偏球状孔隙内での広範囲な骨誘導と骨髄の発生とを
示す。
図７〜９は、霊長類の頭蓋冠から回収した、本発明に
よる焼結多孔質ヒドロキシアパタイトディスクから調製
した顕微鏡写真であり；特に図７は、成熟したヒヒの頭
蓋冠に移植し、手術後90日目に回収した焼結多孔質ヒド
ロキシアパタイトディスクの孔隙中での完全な骨成長と
浸透を示す。矢印は手術によって生じた欠損部の縁を示
す；図８は、成熟したヒヒの頭蓋冠に移植し、手術後90
日目に回収した焼結ヒドロキシアパタイトの偏球状孔隙
（今や新たに形成された骨が占有）内での骨成長を実証
する、より高度な拡大図を示す；図９は、BMP類で前処
理して、移植した後30日目にヒヒの頭蓋冠から回収した
ディスク形状の焼結多孔質ヒドロキシアパタイトの試験
片から調製した組織学的切片の顕微鏡写真を示し：焼結
ヒドロキシアパタイトの孔隙内の広範囲な骨誘導を示
す。
図10と11は、本発明による特定のジオメトリー形態を
有する焼結ヒドロキシアパタイトから製造された固体イ
ンプラントから調製した切片の顕微鏡写真であり；特
に、図10は本発明の骨誘導性ジオメトリー形態を有する
焼結ヒドロキシアパタイトの固体インプラントの試験片
から調製した組織学的切片の顕微鏡写真を示す。固体ヒ
ドロキシアパタイトの外面に形成された凹部にのみ、骨
髄の発生（矢印）を伴う広範囲な骨形成と改造。成熟し
たヒヒの腹直筋中に移植した後の90日目に試験片を回収
した；図11は本発明の骨誘導性ジオメトリー形態を有す
る焼結ヒドロキシアパタイトの固体インプラントの試験
片から調製した組織学的切片の顕微鏡写真を示す。固体
ヒドロキシアパタイトの外面に形成された凹部にのみ、
骨髄の発生（矢印）を伴う広範囲な骨形成と改造。成熟
したヒヒの腹直筋中に移植した後の90日目に試験片を回
収した。
図12は本発明による典型的な固体インプラントを概略
的に説明する； 図13は、霊長類の骨部位に移植する直前の、ヒドロキ
シアパタイト被膜を有するチタンから製造され（例え
ば、歯科インプラント）、本発明による外面のジオメト
リー形態を有する、図12の固体インプラントと同様な固
体インプラントを説明する；この図はヒヒの骨部位に外
科手術によって挿入する直前の本発明の歯科インプラン
トの臨床上の写真を示し；矢印は該インプラントの外面
に形成された凹部を満たしている血液を示す。
図14と15は、ヒドロキシアパタイト被膜と本発明によ
る外面のジオメトリー形態とを有するチタンから製造
し、霊長類の顎から回収した固体インプラントから調製
した切片の顕微鏡写真であり；図14は、本発明によって
製造し、ヒヒの顎に外科手術によって挿入した後の90日
目に回収した歯科インプラントから調製した組織学的切
片の顕微鏡写真である。固体インプラントの外面上に形
成された凹部に沿って骨形成と成長、及び骨インターロ
ッキングが生じた；図15は前記切片（図14）のより高度
な拡大図であり、チタン上にプラズマ噴射したヒドロキ
シアパタイト被膜（矢印）に直接付加した骨形成と成長
を強調する。インプラントと接触した骨と周囲の顎骨と
の間で骨髄が発生したが、これは図15では見ることがで
きない；及び 図16〜18は、インプラントの外面に凹部の形成がない
標準インプラントと比較した場合に、インプラントの特
定ジオメトリー形態内の優先的な細胞結合と組織マトリ
ックス付着とを説明する、本発明によるヒドロキシアパ
タイトで被覆したチタン製の固体インプラントの拡大写
真であり；特に図16は、インプラントの外面に形成され
た凹部内の優先的な細胞結合と組織マトリックス付着と
を示す、本発明の歯科インプラントの走査電子顕微鏡写
真を示し；図17は、インプラントの外面に形成された凹
部内の優先的な細胞結合と組織マトリックス付着とを示
す、本発明の歯科インプラントの走査電子顕微鏡写真を
示し；図18は、インプラントの外面に凹部の無い標準歯
科インプラントの走査電子顕微鏡写真であり、細胞結合
と組織マトリックス付着とが存在しないことを実証す
る。
本発明による焼結多孔質ヒドロキシアパタイト生体適
合材料を次のように製造した： Merck S.A.から製品番号2196で得られた良好な分散
性ヒドロキシアパタイト粉末のスラリーをアルコール／
結合剤／可塑剤溶液中に調製して、ポリウレタンフォー
ムにこのスラリーを含浸させた。結合剤／可塑剤ミック
スの組成は次の通りであった:90gのポリエチレングリコ
ール＃6000;150gのポリビニルブチラール;240gの無水エ
タノール;600gのトリクロロエチレン。スラリーは次の
バッチ組成物:70gのヒドロキシアパタイト;50gの無水エ
タノール;1gのエンフォス（emphos）PS−21A解こう剤
（deflocculant）;36gの結合剤／可塑剤ミックスを用い
て調製した。商業的な低孔質、低密度ポリウレタンフォ
ーム＃30/14（密度／硬度）を用いた。
該フォームを最初に該スラリー中に浸漬し、反復的に
圧縮膨張させて、全孔壁の完全な被覆を保証した。次に
過剰なスラリーを除去し、被覆されたフォームを乾燥さ
せた。含浸させたフォームを数段階で加熱して、全有機
物質の完全な焼却を確実にし、最終的に下記焼成スケジ
ュール:90℃／時で250℃にして、２時間維持し;50℃／
時で650℃にして、５時間維持し;200℃／時で1200℃に
して、２時間維持し;200℃／時で周囲温度に冷却するを
用いてヒドロキシアパタイトを焼結することによって、
セラミック人工品を製造した。
この人工インプラントを霊長類に移植するためにディ
スク及びロッドに成形したが、インプラントが損傷した
又は欠損している骨部分に適合するように種々な寸法を
有する任意の他の形状でもありうることは理解するべき
である。
ロッドは20mmの長さ、7mmの直径であり、ディスクは2
5mmの直径、4mmの厚さであり、孔径は300μｍ〜2200μ
ｍの範囲内であった。
実施例1: 本発明の焼結多孔質ヒドロキシアパタイトの固有の骨
誘導活性を研究するために、骨格外移植のみが誘導によ
る骨形成の組織学的研究を可能にし、骨格内部位の考え
られる不明確さ（骨成長が骨欠損部の生育性骨との界面
から生じる場合に）を回避するので、ロッドを霊長類
（ヒヒ、Papio ursinus）の筋肉内に（腹直筋に）移植
した。移植前に、ロッドの幾つかを移植直前に5mM塩酸
から成る液体ビヒクルによって処理した。5mM塩酸（好
ましくは、1000gの焼結ヒドロキシアパタイトにつき300
μｌ）をヒドロキシアパタイト基層上及び内にピペット
で供給して、焼結多孔質ヒドロキシアパタイトロッドを
濡らすことによって、この処理を達成した。
実施例2: 骨修復及び置換のための生体適合材料としての焼結ヒ
ドロキシアパタイトの総合効果を研究するために、成熟
したヒヒの頭蓋冠に外科手術によって形成した直径25mm
の非治癒性の頭蓋欠損部に移植した。
実施例３と4: 成長因子と形態発生因子とのキャリヤー及び分配系と
しての焼結多孔質ヒドロキシアパタイトの効力を研究す
るために、ロッドとディスクの両方の形態のヒドロキシ
アパタイト上に5mM塩酸に可溶化したBMP類を吸着させる
ことによって、幾つかのインプラントを前処理し、次に
これらをヒヒの腹直筋及び頭蓋冠にそれぞれ移植した。
実施例5: 本発明の骨置換用の固体インプラントの固有の骨誘導
活性を研究するために、本発明によってディスクの外面
に形成した凹部を有するディスク形状（20mmの直径、4m
mの厚さ）のヒドロキシアパタイトの焼結固体インプラ
ントをヒヒの筋肉内（腹直筋）に移植した。
筋肉内に移植したロッドを移植後それぞれ30日目と90
日目に回収した。焼結多孔質ヒドロキシアパタイトのデ
ィスクも移植後30日目と90日目に回収した。周囲の筋肉
組織と頭蓋冠骨とを付随する、ロッド及びディスクをそ
れぞれ、組織学的分析のために処理して、連続的な組織
学的切片を調製し、慣用的な方法を用いて染色した。
筋肉内に移植した固体焼結ヒドロキシアパタイトのデ
ィスクを移植後の30日目と90日目にそれぞれ回収し、慣
用的な方法を用いて組織学的分析のために処理した。
筋肉内インプラント（ロッド）： 結果は、筋肉内移植後の30日目及び90日目までに自然
の骨形成が生じたことを実証した。移植後90日目にヒヒ
の筋肉内部位（腹直筋）から回収された焼結ヒドロキシ
アパタイトロッドから調製した切片から顕微鏡写真（図
３、４及び５に示す）を撮影した。図３と４における矢
印は、ヒドロキシアパタイト基層の凹部に沿って自然形
成された骨を指示する。図５は、焼結多孔質ヒドロキシ
アパタイトを5mM塩酸によって前処理した後の広範囲な
骨誘導と骨髄発生とを示す。
図６は、ヒドロキシアパタイト上にBMP類を吸着させ
た後に筋肉内に移植した後の30日目程度の早期の迅速で
広範囲な骨誘導と骨髄発生とを示す。
これらの顕微鏡写真から、焼結ヒドロキシアパタイト
インプラントの多孔質表面の凹部において骨形成が矛盾
なく生じたが、凸部においては生じなかったことが明ら
かであり、この観察は自然の骨誘導が生ずるためにイン
プラントのジオメトリー形態が決定的に重要であるとい
う見解を支持する。
さらに、図５に示すように、5mM塩酸を含む液体ビヒ
クルによって移植直前のインプラントを前処理すること
によって骨誘導の強化が得られる。
これが霊長類において生育性骨と接触しない身体部位
で達成されたことに注目し、骨形成の自然誘導のための
ヒドロキシアパタイト基層のジオメトリーの決定的な重
要性を強調することは重要である。
さらに、ヒドロキシアパタイト上にBMP類を予め吸着
させることによって迅速な骨誘導が達成されることがで
き（図６に示すように）、この観察は本発明の焼結多孔
質ヒドロキシアパタイトインプラントがヒドロキシアパ
タイト上に予め吸着された外因性BMP類の骨形成活性の
キャリヤーとしてかつ分配系として効果的であることを
実証する。
頭蓋冠インプラント（ディスク）： 結果は、移植後90日目に頭蓋欠損部内の多孔質焼結ヒ
ドロキシアパタイトインプラントの完全な組込みを示し
た。顕微鏡写真（図７と８参照）は手術後の90日目の成
熟したヒヒの頭蓋冠から回収された焼結多孔質ヒドロキ
シアパタイトディスクから調製した切片から撮影した。
図７の矢印は外科手術によって形成した頭蓋冠欠損部の
縁を指示する。図８は焼結多孔質ヒドロキシアパタイト
の偏球状孔隙（今や新たに形成された骨によって占有さ
れる）内の骨形成と成長を示すより高度な拡大図であ
る。
成熟したヒヒの頭蓋冠欠損部に挿入する前にヒドロキ
シアパタイトディスク上のBMP類の吸着は、図９に示す
ように、手術後の30日目程度の早期の広範囲な骨形成を
示した。
筋肉内インプラント（固体ディスク）： 結果は、本発明の固体ヒドロキシアパタイトインプラ
ントの筋肉内移植後の30日目と90日目までに自然の骨形
成が生じたことを示した。図10と11は移植後90日目にヒ
ヒの筋肉内部位から回収された固体ヒドロキシアパタイ
トディスクの凹部内のみでの骨形成と骨髄発生（矢印）
を示す。
これらの顕微鏡写真から、固体焼結ヒドロキシアパタ
イトインプラントの外面上に形成された凹部のみにおい
て骨形成の自然誘導が生じたことが明らかであり、この
観察は、骨誘導が生ずるために固体インプラントのジオ
メトリー形態が決定的に重要であること、及び特定のジ
オメトリー形態を有するヒドロキシアパタイトの外面を
備えた固体インプラントが固有の骨誘導活性を与えられ
ることを実証する。
図12では、参照番号10は次の物質:Ti−6Al−4Vから製
造されたボディ12を含む、本発明による固体インプラン
トを一般的に表示する。このボディは直径3.85mmを有す
る円形断面のロッドを含み、その前端に丸みをつけたヘ
ッド14とその後端に一体構造体16とを有し、この一体構
造体16は対象における所望の部位へのインプラントボデ
ィ12の配置を促進する。インプラントボディ12は、それ
ぞれが最大直径約1600μｍと最大深さ約800μｍを有す
る複数個の凹部20を画定する外面18を有する。凹部20は
約800μｍの間隔を置いて存在する。
図13は本発明によるインプラントの第２実施態様（霊
長類に外科手術によって移植する直前）であり、これは
殆どあらゆる点においてインプラント10（図12に図示）
に同じである。唯一の差異は、図13の実施態様はプラズ
マ溶射ヒドロキシアパタイト被覆インプラントであるこ
とである。被覆厚さは約60μｍ〜約80μｍの範囲内であ
る。任意に、骨形態発生タンパク質類（BMPs）をヒドロ
キシアパタイトに吸着させ、それによってネイティブ又
は組換えヒトBMP類の外因的供給によって付加的な骨誘
導を与えて、より迅速な骨統合を達成することができ
る。
慣用的な付着方法を用いて、適当に形成された（上記
参照）チタン基体にヒドロキシアパタイト被膜（高い結
晶性、低い孔質、高い粘着性）をエアプラズマ溶射する
ことによってインプラントボディ12にヒドロキシアパタ
イト被覆を与えた。35kWにおいてAr/H2プラズマで操作
するMetco 9MBプラズマ溶射ガンを用いて、被膜を付着
させた。ヒドロキシアパタイト（Metco−Plasma Techn
ikによって供給される粉末、製品AMDRY6020）を溶射す
る前に、チタン基体を被覆するように準備した、即ち、
アルミナグリットによるグリットブラスティングによっ
て粗面化して、下記表面プロフィルを得た： Ra＞３μｍ、Rt＞20μｍ、Rz＞15μｍ 典型的な溶射パラメータを以下に示す： プラズマガス：第１ガス アルゴン（5bar） 第２ガス 水素（5bar） ガン出力:25〜35kW 粉末供給速度:10〜30g/分 隔離距離:60〜100mm ガン速度:100mm/分 実施例6: 骨置換用の生体適合材料インプラントとしての本発明
の固体インプラントの総合効果と効力とを研究するため
に、ヒドロキシアパタイト被膜と固体インプラントの外
面に形成された凹部とを有するチタンの固体インプラン
トをヒヒの歯の欠けた顎に移植した。
ヒヒの歯の欠けた顎に移植した、ヒドロキシアパタイ
ト被膜を有するチタンの固体インプラントを外科手術に
よる移植後30日目と90日目とに回収した。
結果は、本発明のヒドロキシアパタイトによって被覆
したチタンの固体インプラントの凹部に沿って骨形成と
成長が生じたこと（図14に示すように）を実証した。図
15は、固体インプラントの外面に形成された凹部（矢
印）の領域のチタン上にプラズマ溶射したヒドロキシア
パタイトに直接付加する骨形成と成長とを示す高倍率図
である。凹部内の骨形成と成長は、インプラントとの骨
統合と、周囲の生育性骨によるインプラントの良好な固
定とを骨置換用インプラントの機能中に有利であるよう
に促進する。
図16と17は、インプラントの外面上に形成された凹部
内で優先的に生ずる細胞結合と組織マトリックス付着と
を示す拡大写真であり、この観察は、図19に示すよう
な、凹部の形成のない標準インプラントと比べた場合
に、組織分化と組織マトリックス付着とに対するジオメ
トリー形態の重要性を実証する。
本発明によるインプラントの上記例が歯科用途に特に
適した例であるが、本発明が歯科インプラントに限定さ
れると解釈すべきではないことを理解すべきである。実
際に、本発明の用途は骨置換用の固体プロテーゼインプ
ラント（例えば、整形外科実施におけるような、大腿及
び膝のプロテーゼ）として、脳顔面頭蓋用及び整形外科
用にまで及ぶ。
少なくとも例示したような、本発明の主な利点は、特
定のジオメトリーを有する本発明のインプラントが、イ
ンプラントが生育性骨に直接接触して配置されない場合
にも骨形成を誘導することができることである。本発明
の生体適合材料インプラントの究極のレシピエントであ
る人間に匹敵する骨生理学と骨改造とを有する霊長類
［９］、ヒヒに移植した場合に自然に骨誘導することが
できる、整形外科用途、脳顔面頭蓋用途及び歯科用途の
生体適合材料インプラントを本発明が提供することに注
目することは非常に重要である。
したがって、本発明は骨形成を自然に開始させること
ができる、骨修復と置換のための生体適合材料、即ち、
固有の骨形成活性を有する生体適合材料インプラントを
提供する。本発明はまた、骨欠損部に移植した場合に骨
伝導と骨誘導の両方が可能である、出発物質としての合
成ヒドロキシアパタイト粒子に由来する、焼結多孔質セ
ラミック生体適合材料とそれらの製造方法とを提供す
る。さらに、本発明は明確な多孔質マクロ構造と、多孔
質構造体の明確なジオメトリー形態とを有する骨置換用
の焼結多孔質セラミック生体適合材料を提供する。さら
にまた、本発明は、非限定的にBMP類を包含する、成長
因子及び形態発生因子を吸着させるための最適の基層を
与える多孔質焼結セラミック生体適合材料を提供する。
本発明の焼結ヒドロキシアパタイトは天然生成のサン
ゴから熱水交換によって誘導されるヒドロキシアパタイ
トを凌駕して下記利点を有する。本発明の焼結ヒドロキ
シアパタイトは（ａ）純粋な、高度に結晶性のヒドロキ
シアパタイトであり、（ｂ）このような純粋なヒドロキ
シアパタイトを含むインプラントの孔度とそれらの均一
性とが制御可能であり、（ｃ）孔の形状が有利にはより
丸みを帯び、実質的に球形の形態である。これに反し
て、天然生成のサンゴ物質に由来するヒドロキシアパタ
イトは（ａ）純粋なヒドロキシアパタイトではない（一
般に、約10％のホスフェート不純物を含む）、（ｂ）制
御可能な孔度を有さない、及び（ｃ）慣用的な材料から
製造されたインプラントの実質的に全幅又は全長さに沿
って延びるチャンネル形状の孔を含む。さらに、焼結ヒ
ドロキシアパタイトの多孔質インプラントと固体インプ
ラントの両方のインプラントの外面に形成された骨誘導
性ジオメトリー形態は、インプラントの外面上の凹部に
沿って骨形成の自然誘導を開始させ、それによってイン
プラントが霊長類の骨欠損部に入れられるときに周囲の
生育性骨との骨統合を強化するという利点を有する。サ
ンゴ由来ヒドロキシアパタイトでは、インプラントの外
面上に骨が決して観察されないことを指摘することが重
要である［５、７］。
それ故、少なくとも例証される本発明の主要な利点
が、特定のジオメトリーを備えた本発明のインプラント
が生育性骨と直接接触して配置されない場合にも骨形成
を誘導できることであることが理解されるであろう。本
発明の他の利点は、焼結後に得られる多孔質ヒドロキシ
アパタイトがインプラントの骨形成特性を付加的に強化
するBMP類を吸着させるための最適の基層であることで
ある。
本発明の焼結ヒドロキシアパタイト生体適合材料の多
孔質基層上に成長因子と形態発生因子とを結合させる好
ましい方法は、次の通りである： （ａ）生体適合材料をクロマトグラフィーカラムに入
れ、 （ｂ）BMP類をそのための適当な流体ビヒクル中に溶解
又は懸濁させ、 （ｃ）溶解又は懸濁したBMP類を制御した速度で該カラ
ムに導入し、 （ｄ）BMP類が該生体適合材料上に吸着されるように該
カラム中でBMP類を該生体適合材料と接触させる。
このような吸着方法の詳細な南アフリカ特許第92/360
8号から知ることができる。
この代わりに、そのための適当な流体ビヒクル（好ま
しくは、5mM塩酸）中に溶解又は懸濁させたBMP類を含む
ピペットを用いて、本発明による焼結ヒドロキシアパタ
イト生体適合材料上にBMP類を手動で負荷させることも
できる。
図の説明 図1: ヒドロキシアパタイトのフレームワークを形成する、
骨誘導性ジオメトリー形態を備えて、ヒヒの円形頭蓋冠
欠損部に移植するために適したディスク形状で製造され
た焼結多孔質ヒドロキシアパタイトの顕微鏡写真。
図2: 本発明による凹部の反復連続を説明する焼結多孔質ヒ
ドロキシアパタイトの走査電子顕微鏡写真。
図３と4: 移植後90日目にヒヒの筋肉内部位から回収した焼結多
孔質ヒドロキシアパタイトロッドの試験片から調製した
組織学的切片の顕微鏡写真；骨（矢印）はヒドロキシア
パタイト基層の凹部に沿ってのみ自然に形成されてい
る。
図5: 焼結多孔質ヒドロキシアパタイトを5mM塩酸で前処理
した後の骨の広範囲の誘導。
図6: BMP類で前処理し、移植後30日目にヒヒの筋肉内部位
から回収した、ロッド形状の焼結多孔質ヒドロキシアパ
タイトの試験片から調製した組織学的切片の顕微鏡写
真：偏球状孔隙内に広範囲な骨誘導と骨髄の発生。
図7: 成熟したヒヒの頭蓋冠中に移植し、手術後90日目に回
収した焼結多孔質ヒドロキシアパタイトディスクの孔隙
内の完全な骨形成と浸透。矢印は外科手術によって形成
された欠損部の縁を指示する。
図8: 成熟したヒヒの頭蓋冠中に移植し、手術後90日目に回
収した焼結ヒドロキシアパタイトの偏球状孔隙（今や新
たに形成された骨によって占有される）内の骨成長を示
すより高度な拡大図。
図9: BMP類で前処理し、移植後30日目にヒヒの頭蓋冠から
回収した、ディスク形状の焼結多孔質ヒドロキシアパタ
イトの試験片から調製した組織学的切片の顕微鏡写真：
焼結ヒドロキシアパタイトの孔隙内に広範囲な骨誘導。
図10と11: 本発明の骨誘導性ジオメトリー形態を備えた焼結ヒド
ロキシアパタイトの固体インプラントの試験片から調製
した組織学的切片の顕微鏡写真：固体ヒドロキシアパタ
イトの外面上に形成された凹部においてのみ骨髄の発生
（矢印）を伴う広範囲な骨形成と改造。試験片は成熟し
たヒヒの腹直筋内に移植後90日目に回収した。
図12: 本発明による特定のジオメトリー形態を備えた固体イ
ンプラントの概略図。
図13: ヒヒの骨部位に外科手術によって挿入する直前の本発
明の歯科インプラントの臨床写真。矢印はインプラント
の外面に形成された凹部を充填している血液を指示す
る。
図14: 本発明によって製造し、ヒヒの顎に外科手術によって
挿入した後の90日目に回収した歯科インプラントから調
製した組織学的切片の顕微鏡写真：固体インプラントの
外面に形成された凹部に沿って骨形成と成長及び骨イン
ターロッキングが形成されている。
図15: 前記切片（図14）のより高度な拡大図、チタン上にプ
ラズマ溶射したヒドロキシアパタイト被膜に直接付加し
た骨形成と成長を強調する（矢印）。インプラントに接
触する骨と周囲の顎骨との間に骨髄の発生が存在した
が、これは図15では見ることができない。
図16と17: 本発明の歯科インプラントの走査顕微鏡写真、インプ
ラントの外面に形成された凹部内の優先的な細胞結合と
組織マトリックス付着とを示す。
図18: インプラントの外面の凹部の無い標準歯科インプラン
トの走査顕微鏡写真、細胞結合と組織マトリックス付着
とが存在しないことを示す。
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ォメトリー,Calcif Tiss Int 1993;52:447〜454。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 カークブライド，アンソニー ナイジェ ル 南アフリカ国 0044 ガウテング，モア レタ パーク，ウィードリッフ ストリ ート 694 (56)参考文献 特開 平５−305134（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−280958（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−160663（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−56990（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61L 27/00 A61C 8/00 A61F 2/28

Claims (12)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】対象の骨成長が必要とされる部位に移植す
    るための骨インプラントであって、焼結された生体活性
    セラミック生体適合材料のボディを含み、該ボディが相
    互連結し合着した実質的に球状又は偏球状の内部孔隙の
    ネットワーク並びに該内部孔隙と相互連結した表面凹部
    を有し、かつ該ボディが固有の骨誘導活性を有する上記
    骨インプラント。
  2. 【請求項２】内部孔隙が300μｍ〜2000μｍの直径を有
    し、それによって、ボディの固有骨誘導活性を強化す
    る、請求項１記載の骨インプラント。
  3. 【請求項３】表面凹部が200μｍ〜3000μｍの直径と200
    μｍ〜3000μｍの深さとを有し、それによって、ボディ
    の固有骨誘導活性を強化する、請求項１又は請求項２に
    記載の骨インプラント。
  4. 【請求項４】表面凹部の周辺におけるボディの外面部分
    が丸みを帯びている、請求項１〜３のいずれか１項に記
    載の骨インプラント。
  5. 【請求項５】生体適合材料が終結ヒドロキシアパタイト
    であり、その内部に吸着されたネイティブ又は組換えヒ
    ト骨形態発生タンパク質を有する、請求項１〜４のいず
    れか１項に記載の骨インプラント。
  6. 【請求項６】ボディの外面が液体エッチング剤によって
    処理されている、請求項１〜５のいずれか１項に記載の
    骨インプラント。
  7. 【請求項７】対象の骨置換又は成長が必要とされる部位
    に移植するための骨インプラントであって、該インプラ
    ントが表面凹部を有する金属の固体ボディを含み、焼結
    生体活性セラミック生体適合材料の外部被膜がボディの
    外面を被覆し、該被膜が、相互連結し合着した実質的に
    球状又は偏球状の内部孔隙のネットワーク並びに該内部
    孔隙と相互連結した表面凹部を有し、かつ凹部の深さよ
    り小さい厚さを有し、該インプラントが固有骨誘導活性
    を有する上記骨インプラント。
  8. 【請求項８】凹部が半球状であり、1000μｍ〜2000μｍ
    の最大直径と500μｍ〜1000μｍの最大深さとを有し、
    それによって、ボディの固有骨誘導活性を強化する、請
    求項７に記載の骨インプラント。
  9. 【請求項９】ボディの金属がチタン又はチタン合金であ
    り、被膜の生体適合材料がヒドロキシアパタイトであ
    り、表面凹部の周辺におけるボディの外面部分が丸みを
    帯びており、該凹部が相互から500μｍ〜3000μｍの距
    離だけ間隔をおいて存在し、それによって、該ボディの
    固有骨誘導活性を強化する、請求項７又は請求項８に記
    載の骨インプラント。
  10. 【請求項１０】被膜の厚さが50μｍ〜400μｍである、
    請求項７〜９のいずれか１項に記載のバイオインプラン
    ト。
  11. 【請求項１１】被膜がそれに吸着されたネイティブ又は
    組換えヒト骨形態発生タンパク質類を有する、請求項７
    〜10のいずれか１項に記載の骨インプラント。
  12. 【請求項１２】被膜が液体エッチング剤によって処理さ
    れている、請求項７〜11のいずれか１項に記載の骨イン
    プラント。
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