JP3406360B2 - 液体からの無機燐酸塩の選択的除去のための薬剤 - Google Patents

液体からの無機燐酸塩の選択的除去のための薬剤

Info

Publication number
JP3406360B2
JP3406360B2 JP29184393A JP29184393A JP3406360B2 JP 3406360 B2 JP3406360 B2 JP 3406360B2 JP 29184393 A JP29184393 A JP 29184393A JP 29184393 A JP29184393 A JP 29184393A JP 3406360 B2 JP3406360 B2 JP 3406360B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
adsorbent
phosphate
drug
iron
inorganic phosphate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP29184393A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH0775669A (ja
Inventor
ボース カール−ジークフリート
ザイデル ディートリッヒ
シュペングラー クラウス
ヘンケ グードルーン
ラウ アンドレアス
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SeBo GmbH
Original Assignee
SeBo GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SeBo GmbH filed Critical SeBo GmbH
Publication of JPH0775669A publication Critical patent/JPH0775669A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3406360B2 publication Critical patent/JP3406360B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D15/00—Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/36—Other treatment of blood in a by-pass of the natural circulatory system, e.g. temperature adaptation, irradiation ; Extra-corporeal blood circuits
    • A61M1/3679—Other treatment of blood in a by-pass of the natural circulatory system, e.g. temperature adaptation, irradiation ; Extra-corporeal blood circuits by absorption
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/22—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof comprising organic material
    • B01J20/223—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof comprising organic material containing metals, e.g. organo-metallic compounds, coordination complexes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/281—Sorbents specially adapted for preparative, analytical or investigative chromatography
    • B01J20/286—Phases chemically bonded to a substrate, e.g. to silica or to polymers
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/30—Processes for preparing, regenerating, or reactivating
    • B01J20/3078—Thermal treatment, e.g. calcining or pyrolizing
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/30—Processes for preparing, regenerating, or reactivating
    • B01J20/3092—Packing of a container, e.g. packing a cartridge or column
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/30—Processes for preparing, regenerating, or reactivating
    • B01J20/32—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating
    • B01J20/3202—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating characterised by the carrier, support or substrate used for impregnation or coating
    • B01J20/3206—Organic carriers, supports or substrates
    • B01J20/3208—Polymeric carriers, supports or substrates
    • B01J20/321—Polymeric carriers, supports or substrates consisting of a polymer obtained by reactions involving only carbon to carbon unsaturated bonds
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/30—Processes for preparing, regenerating, or reactivating
    • B01J20/32—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating
    • B01J20/3202—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating characterised by the carrier, support or substrate used for impregnation or coating
    • B01J20/3206—Organic carriers, supports or substrates
    • B01J20/3208—Polymeric carriers, supports or substrates
    • B01J20/3212—Polymeric carriers, supports or substrates consisting of a polymer obtained by reactions otherwise than involving only carbon to carbon unsaturated bonds
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/30—Processes for preparing, regenerating, or reactivating
    • B01J20/32—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating
    • B01J20/3231—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating characterised by the coating or impregnating layer
    • B01J20/3242—Layers with a functional group, e.g. an affinity material, a ligand, a reactant or a complexing group
    • B01J20/3244—Non-macromolecular compounds
    • B01J20/3265—Non-macromolecular compounds with an organic functional group containing a metal, e.g. a metal affinity ligand
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/34—Filtering material out of the blood by passing it through a membrane, i.e. hemofiltration or diafiltration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/34—Filtering material out of the blood by passing it through a membrane, i.e. hemofiltration or diafiltration
    • A61M1/3472—Filtering material out of the blood by passing it through a membrane, i.e. hemofiltration or diafiltration with treatment of the filtrate
    • A61M1/3486—Biological, chemical treatment, e.g. chemical precipitation; treatment by absorbents
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2220/00—Aspects relating to sorbent materials
    • B01J2220/50—Aspects relating to the use of sorbent or filter aid materials
    • B01J2220/54—Sorbents specially adapted for analytical or investigative chromatography
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2220/00—Aspects relating to sorbent materials
    • B01J2220/50—Aspects relating to the use of sorbent or filter aid materials
    • B01J2220/58—Use in a single column

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Thermal Sciences (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、液体、特にタンパク質
を含有する体液、例えば全血、血漿、腸内容液並びに透
析液から、無機燐酸塩を選択的に除去するための薬剤、
及び前記液体から無機燐酸塩を選択的に除去するための
装置に関する。
【０００２】
【従来の技術】慢性腎不全患者は、周知のように、透析
（血液−又は生体透析；人工腎臓）により、長年にわた
り効果的に処置され、かつそれによって長期に生存され
得る。尿に移行すべき物質を人工腎臓を通して除去する
ことは、半透膜を介して行なわれる。その際、物質移行
の質及び量は、一連の因子、例えば透析膜の表面積、構
造及び厚さ、洗浄液（透析液）及び血液の流動率、限外
濾過率、透析処置時間、透析可能な物質と血液及び洗浄
液との濃度差並びに透析可能な物質の分子の大きさ及び
分子の形によって、決められる。
【０００３】しかしながら、持続的な血液透析の経過中
に、屡々、この患者群に特徴的である合併症が生じる。
すなわち、腎性骨病が重大な長期合併症に属する。透析
患者は、この病気によって、その全身状態において著し
く侵害されるばかりでなく、更に廃疾にも迫られる。こ
の病気像の要素は、尿毒性過燐酸塩血症を伴なう二次的
な上皮小体機能亢進症である。透析患者における燐酸塩
の慢性的蓄積は、強く高められた無機燐の血清濃度（６
ｍｇ／ｄｌよりも大きい）に結びつき、かつ透析膜によ
って減少された燐酸塩−クレアランスに基づく。
【０００４】従って、腎性骨萎縮の患者における予防的
及び治療的手段の目的は、第一に、域値１．８ミリモル
／ｌ（燐５．６ｍｇ／ｄｌ）以下の血清燐酸塩濃度の降
下である。燐酸塩供給の食事制限、及びそれに伴う血清
燐酸塩濃度の有効な降下は、不可能でないにしても、限
定される。それというのも、不十分なタンパク質供給、
及びそれで栄養不良の危険が生じるからである。すなわ
ち、例えば平均的な食事による燐酸塩供給３．８〜４．
７ｇ／日においては、透析（血液−又は生体透析）によ
って、１日当り燐酸塩約１ｇが除去され得るだけであ
る。従って、患者は制限にも拘らず、不所望な、陽性の
燐酸塩バランスを有する（ヘルクツ（Hercz）、G．et
al．、Kidney Int．Suppl．２２(１９８７)、２１５−
２２０)。
【０００５】この理由から、治療剤として、有利に胃腸
域における食物燐酸塩の吸収を阻止する経口投与可能な
燐酸塩結合剤が使用される。燐酸塩結合特性を有する公
知物質は、カルシウム塩（例えば酢酸カルシウム、炭酸
カルシウム、クエン酸カルシウム、アルギン酸カルシウ
ム、グルコン酸カルシウム、乳酸カルシウム及び硫酸カ
ルシウム）、炭酸マグネシウム及び水酸化マグネシウム
並びに水酸化アルミニウム及び炭酸アルミニウムであ
る。しかしながら、全てのこれらの塩が治療的に重要で
あるわけではない。水酸化アルミニウム（例えばアンチ
ホスフェート（Antiphosphat；登録商標）、グリファル
マ社（Grypharma GmbH）、炭酸カルシウム及び酢酸カ
ルシウム（米国特許（Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．）第４８７０１
０５号明細書（１９８９））が使用される。しかしなが
ら、腸の燐酸塩制限のためのこの薬剤は、不所望の副作
用を有する。すなわち、Ａｌ3+−化合物の慢性的投与に
おいては、小赤血球貧血又は極めて予後の悪い脳症が発
症し得るか、又は骨症が生じ得る。カルシウム塩での長
期治療における重大な欠点は、血管−及び軟部石灰化を
伴なう顕著な過カルシウム血症、並びに胃腸域疾患の発
症である（Dialyse Journal３７（１９９１）、１−４
０）。
【０００６】この種の塩の燐酸塩結合剤のほかに、西ド
イツ国特許（ＤＥ）第２８１５８１１号明細書Ｃ２（１
９７８）からは、巨大孔吸着剤が公知であり、これは、
その燐酸塩だけが難溶性である少なくとも１種の金属の
イオンが負荷している有機陽イオン交換体であることを
特徴とする。しかしながら、この吸着剤は、タンパク質
を含まない液体（例えば透析液）からの燐酸液の除去の
ためだけに適している。それというのも、全血又は血漿
からの燐酸液の除去のための体外系における使用の際
に、イオン結合した金属イオンが不所望な状態で遊離す
るからである（比較例１０参照）。
【０００７】更に、ブルト（Burt）、H．M．et al.
（J．Pharm．Sci．７５（１９８７）、３７９−３８
３）は、ドウエックス（ＤＯＷＥＸ登録商標）を基礎と
する陰イオン交換体を記載しており、これは官能基とし
て、三級又は四級アミンを有し、かつ無機燐酸塩を腸管
域内で吸着する。しかしながら周知のように、強塩基性
の陰イオン交換体、例えばコレスチラミン（Cholestyra
min）（ジョーンズ（Johns）、W．H．、バーテス（Bate
s）、T．R．、J．Pharm．Sci．５９（１９７０）、７８
８ｆｆ．）は、不所望にも、胆汁酸も結合し、かつそれ
で慢性的使用の際には、ビタミン不足症に至る。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の課題
は、水性の液体から、及び特にタンパク質を含有する体
液、例えば全血、血漿及び腸内容物から、一般にＨＰＯ
4 2~及びＨ2ＰＯ4~の形で生じる無機燐酸塩を、選択的に
除去することを可能とする、公知技術水準に比べて改善
された吸着物質を得ることである。その際、処置すべき
液体の残りの成分は、患者にとって不所望な、又は有害
な、吸着物質との相互作用を有してはならない。更に、
燐酸塩に対する吸着剤の結合能力は、最適の、実質的な
（治療的な）要求に応じ、かつ吸着物質は、熱−又は／
及びガンマ線で滅菌可能でなければならない。
【０００９】
【課題を解決するための手段】この課題は、本発明によ
り、液体から、特にタンパク質含有の体液、例えば全
血、血漿、腸内容液並びに透析液から、無機燐酸塩を、
選択的に除去するための薬剤において、多核性酸化金属
水酸化物（Metalloxidhydroxiden）で変性された吸着物
質を含有することによって解決される。
【００１０】多核性酸化金属水酸化物で変性された吸着
物質は公知である。ジャーナル・オブ・クロマトグラフ
ィー（Ｊｏｕｒｎａｌ of Chromatography：４８１巻
（１９８９年）、１７５〜１９９頁、Ｓ．ジエルテン
（Hjerten）及び共同著者）に、多核性酸化金属水酸化
物で被覆されている非孔性のアガロース−粒子の製造が
記載されている。しかしながら、この著者は、この粒子
をタンパク質混合物の分析的分離のためのクロマトグラ
フィー担体物質としてだけ使用している。この目的のた
めに、酸化金属水酸化物で被覆されたアガロース−粒子
を、燐酸塩溶液で平衡させ、かつそれによって、所望の
物質効率に必要な酸化金属水酸化物−燐酸塩−種類に変
えている。この吸着物質の治療的使用は教示されていな
い。
【００１１】更に、鉄欠乏の腸管外治療の際に、獣医学
において、水溶液としての多核性酸化鉄（ＩＩＩ）水酸
化物−ポリオール−錯体の使用が公知である。この種の
巨大分子の酸化鉄（ＩＩＩ）水酸化物−錯体の製造及び
構造を、Ａ．ミューラー（Mueller）が記載している（A
rzneimittelforschung、８号（１９６７年）、９２１〜
９３１頁）。体液からの無機燐酸塩の選択的除去のため
の治療的使用は、提出されていない。
【００１２】本発明による吸着物質の使用は、すでに公
知の、かつ前記の陰イオンもしくは陽イオン交換体に比
べて、それが無機燐酸塩を高い親和力で結合するという
驚異的な利点を有する。従って、燐酸塩の除去は、処理
すべき液体中のその濃度とは無関係である（例５、６、
８、９）。この特性は、特に医学的目的に有利であり、
それというのも、これによって、今までは未だ実施不可
能であった、すなわち制御されかつ治療的に適した無機
燐酸塩の除去が行なわれ得るからである。
【００１３】本発明による使用のための、多核性酸化金
属水酸化物で変性された吸着物質の製造の際には、異な
る金属原子の間に酸素橋形成が生じることに注意しなく
てはならない。この目的のために、先ず、多核性酸化金
属水酸化物を製造し、次いで基礎物質（Basismateria
l）と結合させるか、又は殊に基礎物質自体上に、しか
も適当な金属塩の懸濁液又は特に有利に溶液に基礎物質
を浸し、引続いて、場合により加熱下で、強アルカリ性
条件にｐＨ−値を上昇させる（ｐＨ≧１０）ことによっ
て製造することができる。水溶性の鉄デキストランの製
造は、例えば米国特許（ＵＳ−Ａ）第４９２７７５６号
明細書に記載されている。同様の方法で、本発明により
好適な全ての担体を製造することができる。基礎物質に
金属をしっかり結合させるために、この上に、十分に遊
離している反応性の基、殊に有機又は／及び無機ＯＨ−
基が存在することが重要である。
【００１４】多核性酸化金属水酸化物で変性された担体
物質の製造のための出発物質として、どんな多孔性基礎
物質も使用することができる。しかしながら、有機又は
／及び無機ヒドロキシル−官能性（ＯＨ−基）を有する
ような担体を殊に使用する。すなわち、例えば有機性の
担体、例えば網状化炭水化物、有機ポリマー又はコポリ
マー、天然、半合成又は合成、直鎖又は／及び分枝鎖、
可溶又は不溶のポリヒドロキシ−化合物、例えばアガロ
ース、デキストラン、デキストリン、セルロース又は／
及びポリビニルアルコールを、基礎物質として使用する
ことができる。詳細な例は、トリサクリル（Trisacry
l）ＧＦ（架橋結合したＮ−アクリロイル−２−アミノ
−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール；
プロダクター社（Fa．ＬＫＢ Produkter ＡＢ）、ブ
ロンマ、スウェーデン）、ＴＳＫ−ゲル（Gele）（エチ
レングリコール、グリシジルメタクリレート及びペンタ
エリストールジメタクリレートよりなるコポリマー、例
えばＴＳＫ ＨＷ６５；メルク社（Fa．E．Merck）、ダ
ルムスタット）、架橋したアガロース（例えばセファロ
ース（Sepharose）；Fa．Pharmacia）、ウプサラ、スウ
ェーデン）、セルロース−ゲル（例えばセファセル（Se
phacel）；ファルマシア社、ウプサラ、スウェーデン）
である。他方、無機担体、特に二酸化珪素−又は／及び
珪酸塩を基礎とするもの、例えばグリセリル−変性ガラ
ス（例えばビオラン（Bioran：登録商標）−ＣＰＧ、Ｏ
Ｈ−変性体（Fa．Schott Glaswerke社、マインツ）及
びグリセリル−変性珪酸ゲル（例えばリヒロプレプ−ジ
オール（LiChroprep−Diol）、Ｅ．メルク社、ダルムス
タット）を使用することもできる。
【００１５】酢酸ビニル及びジビニルエチレン−尿素よ
りなる鹸化コポリマー（ＶＡ−ヒドロキシ・ビオシンス
（ＶＡ−Hydroxy Biosynth登録商標）、リーデル・デ
・ヘン社（Fa．Riedel de Haen）、シールゼ（Seelz
e））（例２）、レワチット（Lewatit）Ｒ−系列のコポ
リマー（例えばレワチットＲ２４９−Ｋ；Fa．BeyerAG
社レバクーゼン）（例３）及びデキストラン（分子量：
５×１０3×５×１０6ダルトン）を用いて、当業者に公
知の方法によって変性された無機（珪酸ゲル、ガラス）
又は有機多孔性担体を、本発明により有利に使用する。
【００１６】特に有利な出発物質は、デキストラン−ゲ
ル（例１）、例えば１０2〜１０6、有利に１０4よりも
小さい平均分子排出限界を有するドルマゲル（Dormage
l）Ｎ（登録商標）系列の生成物（Fa．Pfeiffer＆Lange
n社、ドルマゲン）である。デキストランへのカップリ
ングは、例えばアフィニティー・クロマトグラフィー
（Affinity Chromatography）ＩＲＬ−プレス（Pres
s）、オックスフォード（１９８５年）に記載された方
法により行なわれ得る。
【００１７】変性吸着物質のための基礎物質は、殊に、
平均粒度５〜５００μｍを有する多孔性粒子状物質であ
る。
【００１８】多核性酸化金属水酸化物としての使用のた
めに、多数の金属、例えば全ての遷移金属、例えばジル
コニウム、またアルミニウムも、好適である。しかしな
がら、特に有利な金属として、鉄が使用され、それとい
うのも、金属のできるだけ僅かな脱離の場合に、鉄が、
身体にとって最も害のないものとして見なされる金属そ
のものであるからである。従って、他の金属も、無機燐
酸塩に関するその結合性に基づいて、使用可能ではある
が、生理学的な理由から、三価の鉄が金属として、最も
有利である。
【００１９】本発明により使用される吸着物質は驚異的
にも、それが、共有結合もしくは配位結合で担体に結合
された多核性の酸化金属水酸化物もしくは金属イオン、
特に有利に使用される鉄（ＩＩＩ）化合物を、タンパク
質含有の液体、例えば全血及び／又は血漿との接触の際
にも、言うに値する程には、遊離せず（例７及び１０参
照）、かつ従って本発明による治療的な体外又は／及び
経口使用の際に、不所望な副作用、例えば腸の鉄吸収の
障害又は細胞の、及び特に赤血球の鉄代謝の障害を引き
起こさないことを、特徴とする。
【００２０】更に、本発明により使用される吸着物質
は、体液の残りの成分との不所望な相互作用を起さず、
かつ例えば全血との接触で、凝固系又は溶血の活性化を
引き起こさない（例７、８）。従って、本発明により使
用される吸着物質は、特に有利な方法で、透析条件の過
燐酸塩血症における体外灌流系での体液、例えば血漿又
は／及び全血からの、又は透析液からの無機燐酸塩の選
択的除去のために好適である。この全血認容性は、医学
的−治療的観点から、重要であり、それというのも、そ
れによって、燐酸塩の除去が血液透析処置と同時に行な
われ得るからである（例９）。それによって赤血球の分
離及び返流のための高価かつ複雑な装置が省略され、か
つ方法の実質的な簡素化及び値下げが達成される。体外
灌流系における本発明による使用のために、平均粒径１
００〜５００μｍ、特に有利に２００〜５００μｍを有
する担体物質を使用するのが有利である。
【００２１】従って、また本発明によれば、体外灌流系
における体液、例えば全血又は／及び血漿から、又は透
析液から、無機燐酸塩は選択的に除去され、この場合に
は、処置すべき液体を、多核性酸化金属水酸化物、殊
に、酸化Ｆｅ（ＩＩＩ）水酸化物で変性された吸着物質
に通す。
【００２２】従って、本発明のもう１つの目的は、水性
液体、特に透析液、全血又は／及び血漿からの無機燐酸
塩の医学的−治療的体外除去のための装置である。この
装置は、多核性の酸化金属水酸化物で変性された吸着物
質が充填されている、流入口及び流出口を備えた、殊に
円筒状の容器から成る。この容器は、殊にその前面末端
に被蓋が備えられていて、それぞれ中央流入管もしくは
流出管を有する（例９）。この円筒状の容器は、特に有
利に、直径３〜２０ｃｍ、殊に５〜１０ｃｍ及び長さ１
〜４０ｃｍ、殊に１０〜２０ｃｍを有する。容器のため
の有利な材料は、ガラス又はプラスチックである。
【００２３】この本発明による装置には、殊に、円筒状
容器の被蓋に、１０〜３００μｍ孔径の篩が、粒子の除
去のために補足されている。本発明による装置は、一括
して、放射線（例えばガンマー線）又は熱によって滅菌
可能であり、従って特に体外灌流系での使用に、又は／
及び透析液の浄化に好適である。
【００２４】本発明によれば、無機燐酸塩の腸管吸着も
しくは除去のための、経口製剤の形の吸着物質が使用さ
れる。不可逆性で、かつ従って投与量について良好に制
御可能な結合特性もしくは一能力、中性の味及び簡単な
ガレヌス的調製が、経口的投与形のために特に有利であ
ることが明らかである。この目的のために、本発明によ
り使用される吸着物質は、粒度５〜２００μｍ、有利に
５〜２０μｍで、又は／及び粉末として、当業者に公知
の方法により、圧縮され、かつ胃酸−耐性化層（例えば
ユードラギット（Eudragit））Ｌ３０Ｄ、（Fa．Roehm
Pharma社、バイターシュタット）で被覆されるか、又
は酸耐性カプセルに充填される。
【００２５】従って、本発明によれば、無機燐酸塩の選
択的除去のための、経口的に投与すべき薬剤の製法が記
載され、この方法により、多核性金属水酸化物で変性さ
れた吸着物質は、そのものとして、又は粉末形で圧縮し
て、胃酸−耐性化層で被覆されるか、又は酸耐性カプセ
ルに充填される。
【００２６】本発明によれば、経口的使用のために、有
利に平均粒径５〜２００μｍ、殊に５〜２０μｍを有す
る担体物質が使用される。
【００２７】本発明によれば、多核性酸化金属水酸化物
−ポリオール錯体の経口使用のために、網状化多糖類−
担体の相応するポリオール−基礎構成要素、例えば、ア
ガロース、デキストラン、デキストリン、デキストラン
誘導体、セルロース及びセルロース誘導体は使用されて
もよい。比較可能な製剤は、鉄（ＩＩＩ）−化合物とし
て市場で得られ、かつ鉄欠乏で抗貧血剤として使用され
る（例えば、トルマファー（Dormafer：登録商標）、フ
ェルム−ハウスマン（Ferrum−Hausmann：登録商
標））。可溶性酸化金属水酸化物−ポリオール−錯体
は、燐酸塩もしくは燐を、燐酸塩水溶液からも、並びに
標準化された腸内容物からも、定量的、かつ不可逆的形
で、吸着することができる（例１１及び１２）。腸にお
ける金属の遊離は言うに値する程には行なわれない。
【００２８】経口的生体内使用のために、可溶性酸化金
属水酸化物−ポリオール−錯体をカプセルに入れるか、
又は酸耐性被覆を備え、それによって、酸性の胃液によ
る鉄（ＩＩＩ）イオンの不所望な遊離は起こり得ない。
更に、生体内使用のために、炭水化物基礎上の担体物質
におけるα１−４グリコシド結合、もしくはα１−６グ
リコシド結合は、酸化金属水酸化物との反応による不所
望の酵素的分解の回避のために、変性される。
【００２９】前記の吸着剤の化学的変性は、鉄（ＩＩ
Ｉ）塩を用いる優れた実施態様の例で、説明される（製
造例１〜３参照）：三価の鉄は、中心原子として、水溶
液中で、配位的に６個の水分子を結合する。この水分子
の１個又は数個は、強アルカリ性条件下で（ｐＨ１０よ
りも大きい）、担体物質の１個の官能性ＯＨ−基と交換
される。この過程は、担体表面上の鉄（ＩＩＩ）−アコ
ー錯体の配位結合となる。更に、強アルカリ性環境は、
鉄−中心原子に配位結合した水の脱プロトン化を促進す
る。脱プロトン化の水分子は、その後に、２個の隣接し
た鉄−中心原子の間で０2~−橋を形成する。この過程
は、鉄−アコー錯体の三次元結合となる。担体表面上に
結合した、多核性酸化鉄（ＩＩＩ）水酸化物−錯体より
なる網状結合が生じる。
【００３０】本発明を、次の実施例によって、図１及び
図２と関連させて、詳説する。
【００３１】図１は、ヒト血液からの、無機燐酸塩の除
去のための装置を示す。
【００３２】図２は、燐酸塩水溶液からの、可溶性酸化
金属水酸化物−ポリオール錯体による、無機燐酸塩の除
去を示す。
【００３３】
【実施例】例 １ デキストラン−鉄（ＩＩＩ）−錯体担体の合成 乾燥デキストラン担体（ファイファー（Pfeiffer）＆ラ
ンゲン（Langen）ドルマゲル（Dormagel）Ｎ２５Ｃ登録
商標）４０ｇに、撹拌下（羽根撹拌機７５ｒｐｍ）で、
塩化鉄（ＩＩＩ）（メルク、ダルムスタット、ＦｅＣｌ
3×６Ｈ2Ｏ（１００ｇ）を、２回蒸留した水で、２００
ｍｌ容積に調整、５０％溶液に相応）２００ｍｌを加え
る。懸濁液を、約１２時間、膨潤過程に委ね、引続いて
成分を、強撹拌下（羽根撹拌機５００ｒｐｍ）で、０.
７Ｎ苛性ソーダ溶液２Ｌ中に入れる。１５分間撹拌した
後に、脱イオン水でｐＨ９まで洗浄する。５分間の超音
波処理後に、新たに脱イオン水でｐＨ−値７.５まで洗
浄する。
【００３４】鉄もしくは酸化鉄（ＩＩＩ）水酸化物−錯
体の担体物質の含量は、原子吸光法もしくは放射分光法
を介し、誘導結合プラズマを用いて、調査する。
【００３５】担体の鉄含量は、塩化鉄（ＩＩＩ）の量を
介して、又は／及び相応する前記の合成方法（第１表参
照）の変換率の数を介して、照準され、かつ再現可能で
変えられる。
【００３６】
【表１】
【００３７】例 ２ 酢酸ビニル−コポリマー鉄（ＩＩＩ）−錯体担体の合成 乾燥酢酸ビニル−ヒドロキシコポリマー−担体（Biosyn
th；Riedel de Haen）１０ｇを、手動撹拌下で、５０
％（ｗ／ｗ）鉄（ＩＩＩ）・６水和物溶液（メルク、ダ
ルムシュタット）２０ｍｌと混合する。懸濁液の膨潤過
程は約１時間に達し、引続いて、合成成分を５分間超音
波処理する。強撹拌下（羽根撹拌機５００ｒｐｍ）で、
成分を１Ｎ苛性ソーダ溶液２００ｍｌ中に入れる。引続
いて、酸化鉄（ＩＩＩ）水酸化物−変性担体を、脱イオ
ン水で、ｐＨ−値９まで洗浄し、新たに超音波処理し
（５分間）、かつ脱イオン水で洗浄してｐＨ−値７.５
に調整する。
【００３８】鉄（ＩＩＩ）の含量は１７％である（原子
吸光法により調査）。
【００３９】例 ３ ジビニルベンゾールコポリマー−鉄（ＩＩＩ）−錯体担
体の合成 乾燥ジビニルベンゾールコポリマー（レワチット（Lewa
tit）Ｒ１８３６／２４９／２５７−２６０、バイエル
社（Fa．Bayer）、レバークーゼン）５０ｇを、ヒドロ
キシド−活性形に変える（９６％エタノール（メルク
社、ダルムシュタット）２倍の“バッチ容量”で２時間
振出し、濾過後に、２Ｎ−硫酸（メルク社、ダルムシュ
タット）２倍の“バッチ容量”を加えかつ濾過後に洗浄
する）。ヒドロキシ−活性化担体（５０ｇ）に、塩化鉄
（ＩＩＩ）六水和物５０ｇ及び２回蒸留した水５ｍｌを
加え、かつ均一になるまで手動撹拌する。５分間の超音
波処理した後に、懸濁液を１Ｎ苛性ソーダ溶液７５０ｍ
ｌ中に入れる。１５分間撹拌（羽根撹拌機５００ｒｐ
ｍ）後に、担体を脱イオン水でｐＨ９まで洗浄し、超音
波処理し（５分間）かつ新たにｐＨ７.５まで洗浄す
る。
【００４０】担体の鉄（ＩＩＩ）−含量は、種類に応じ
て、鉄６.４〜１０％である（原子吸光法により測
定）。
【００４１】例 ４ 酸化鉄（ＩＩＩ）水酸化物−変性担体物質の滅菌 吸着剤： １．デキストラン−鉄（ＩＩＩ）−錯体担体（ＤＥ） ２．酢酸ビニル−コポリマー−鉄（ＩＩＩ）−錯体担体
（ＶＡ） ３．ジビニルベンゾールコポリマー鉄（ＩＩＩ）−錯体
担体（ＤＶＢ Ｔｙｐ２６０） 吸着剤物質１〜３を、合成の後に、メスシリンダー中
で、５０ｍｌ容量に調整し、引続いて水１００ｍｌと共
に、ゴム栓で閉鎖可能なガラスビンに移しかえ、かつＦ
015−熱滅菌条件下で、滅菌する。
【００４２】平行して、吸着剤物質を乾燥箱中で、６０
℃で乾燥させ、アルホイル（Alufolien）中で、真空下
で発汗させ（Eingeschweizt）、かつ同様にＦ015−条件
下で、熱滅菌する。
【００４３】滅菌の前及び後に、鉄含量を試験する。結
果を第２表に示す。滅菌過程によって、担体の鉄含量
は、決して損なわれない。
【００４４】
【表２】
【００４５】例 ５ 燐酸塩水溶液及び燐酸塩含有の透析液からの無機燐酸塩
に対する、例１〜３による担体物質の結合能力 吸着剤： １．デキストラン−鉄（ＩＩＩ）−錯体担体（ＤＥ） ２．酢酸ビニル−コポリマー−鉄（ＩＩＩ）−錯体担体
（ＶＡ） ３．エステル−変性ジビニルベンゾールコポリマー鉄
（ＩＩＩ）−錯体担体（ＤＶＢ Ｔｙｐ２６０） 試験実施： Ａ．燐酸塩水溶液（燐１０ｍｇ／１００ｍｌ） 製造： ＮａＣｌ ５.８ｇ／ｌ＝１００ｍｍｏｌ／ｌ ＫＣｌ ０.２９ｇ／ｌ＝４ｍｍｏｌ／ｌ Ｎａ2Ｓｏ4 ０.０７ｇ／ｌ＝０.５ｍｍｏｌ／ｌ Ｎａ2ＨＰＯ4×２Ｈ2Ｏ ０.２８ｇ／ｌ＝１.６ｍｍｏ
ｌ／ｌ ＮａＨ2ＰＯ4×２Ｈ2Ｏ ０.２４ｇ／ｌ＝１.６ｍｍｏ
ｌ／ｌ Ｂ．透析液：ＨＤＹ３１４（ブラウン・メルズンゲン
（B．Braun Melsungen AG））に、Ｎａ2ＨＰＯ4×２
Ｈ2Ｏ及びＮａＨ2ＰＯ4×２Ｈ2Ｏ各１.６ｍｍｏｌ／ｌ
を加える。
【００４６】吸着剤物質（１〜３）を、２回蒸留した水
で、Ｇ３ヌッチェ上で洗浄し、クロマトグラフィーカラ
ム（ビオラド（Biorad）１２０ｍｍ×１０ｍｍ）に充填
し、かつ引続いてトリス−ＨＣｌ ５０ｍｍｏｌ／ｌ
（３００ｍｌ）でｐＨ７.４に平衡する（カラム床容
量：３ｍｌ）。
【００４７】溶液Ａ又はＢ３５０ｍｌを、室温で、カラ
ム上に加え、かつポンプでカラムを通過させる（容積流
１ｍｌ／分）。前溶離液４ｍｌの後に、各々フラクショ
ン１０ｍｌを得て、その燐酸塩−もしくは燐含量を分光
的燐−モリブデン−試験により、調査した。
【００４８】燐酸塩結合力（％）は、次の式から算出す
る：
【００４９】
【外１】
【００５０】
【表３】
【００５１】例 ６ ヒト血漿からの、無機燐酸塩に対する担体物質の結合能
力 吸着剤： １．デキストラン−鉄（ＩＩＩ）−錯体担体（ＤＥ） ２．酢酸ビニル−コポリマー−鉄（ＩＩＩ）−錯体担体
（ＶＡ） ３．ジビニルベンゾールコポリマー−鉄（ＩＩＩ）−錯
体担体（ＤＶＢ Ｔｙｐ２６０） ４．ジビニルベンゾールコポリマー−鉄（ＩＩＩ）−錯
体担体（ＤＶＢ Ｔｙｐ１８３６／８８、粒度分布１０
０〜２５０μｍ） ５．ジビニルベンゾールコポリマー−鉄（ＩＩＩ）−錯
体担体（ＤＶＢ ＴｙｐＲ２４９、粒度分布２００〜５
００μｍ） 試験実施：例５と同様にして、ヒト血漿１００ｍｌを、
１ｍｌ当りＮａ−ヘパリン（Ｂ．ブラウン・メルズンゲ
ンＡＧ）３単位で安定化し、かつカラム上にポンプ出し
する。第４表に、使用した種類の担体の燐酸塩吸着能力
を示す。
【００５２】
【表４】
【００５３】例 ７ ヒト血漿からの、無機燐酸塩の除去に関する吸着剤の選
択性 吸着剤： １．デキストラン−鉄（ＩＩＩ）−錯体担体（ＤＥ） ２．ジビニルベンゾールコポリマー−鉄（ＩＩＩ）−錯
体担体（ＤＶＢ ＴｙｐＲ２４９） 試験実施：例６と同様にして、不感容積４ｍｌの後に各
々１０個の溶離フラクションを１０ｍｌずつ得て、次い
でこれを、ヒト血漿の臨床的−化学的に関連のパラメー
ターについて検査する。
【００５４】この実験の結果を、吸着剤１については第
５表に、かつ吸着剤４については第６表に示す。
【００５５】
【表５】
【００５６】Ｅ１−Ｅ１０＝溶離物１−溶離物１０ Ａｎｆ．＝初値 Ｋｏｎｚ．＝濃度 換算率：燐酸塩ｍｇ中の燐ｍｇ＝３．１６１
【００５７】
【表６】
【００５８】Ｅ１−Ｅ１０＝溶離物１−溶離物１０ Ａｎｆ．＝初値 Ｋｏｎｚ．＝濃度 換算率：燐酸塩ｍｇ中の燐ｍｇ＝３．１６１例 ８ 血液認容性−吸着剤の血液適合性 吸着剤 １．デキストラン−鉄（ＩＩＩ）−錯体担体（ＤＥ Ｎ
２５ｃ；例１に依る） 試験実施： ヘパリン化全血からの燐酸塩−除去 両末端に１００μｍ−フィルターを備えている３５ｍｌ
薬筒に、吸着剤１を充填し、二回蒸留の水（５００ｍ
ｌ）で、かつ引続いてリンゲル液（Ｎａ−ヘパリン５Ｉ
Ｅ／ｍｌ、Ｂ．ブラウン・メルズンゲン）で洗浄する。
その後に、新たに得られる、ヘパリン化全血（ヘパリン
４ＩＥ／ｍｌ）を、静水圧によって、薬筒上に、２０ｍ
ｌ／分の流量で、５３０ｍｌを導入し、かつ各々４５ｍ
ｌを有する１２のフラクションを得て、かつその血液像
を検査する。第７、８及び９表に、この実験の結果を示
す。
【００５９】
【表７】
【００６０】
【表８】
【００６１】
【表９】
【００６２】本発明による吸着物質と血漿もしくは血液
との接触前及び後の特性値の比較は、凝固系が処理によ
って不都合には妨げられないことを示す。
【００６３】例 ９ ポンプ操作の薬筒系を経るヒト血液の試験管内循環実験 実験の目的は、例１及び２に依る本発明による燐酸塩吸
着剤が充填された薬筒系を通過してくり返し再循環され
るヒト血液の、流動機構的負荷可能性及び圧力特性の検
査である。
【００６４】吸着剤： １．デキストラン−鉄（ＩＩＩ）−錯体担体（ＤＥ） ２．酢酸ビニル−コポリマー−鉄（ＩＩＩ）−錯体担体
（ＶＡ） 試験実施：円筒状のカプセル（直径５５ｍｍ、容積２８
ｍｌ、補足された篩組織を有する一メッシュ巾９２μ
ｍ）に、各々熱滅菌した吸着剤１又は２を積め、かつト
リス−ＨＣｌ ５０ミリモル／ｌ緩衝液１.５ｌでｐＨ
７.４に平衡させる（５０ｍｌ／分、２０ｍｍＨｇ）。
生理食塩溶液１.５ｌで系を洗浄した後に、１ｍｌ当り
Ｎａ−ヘパリン（Ｂ．ブラウン・メルズンゲンＡＧ）６
単位を加えてあるヒト血液３５０ｍｌを、循環工過に導
入する（図１参照）。前もって装入した全血液容積を、
各々連続的に、交換循環で、溶血反応の発生まで、薬筒
を経てもしくは導管を通って、容積流５０ｍｌ／分で、
ポンプで送る。試料採取（ヒト血液１ｍｌ）は、各交換
循環後に、３方コック（第１図参照）を経て行なわれ
る。
【００６５】得られた血液フラクションを、その燐酸塩
含量について、並びにその溶血活性について検査する。
実験の結果を、第１０表に示す。５もしくは２５回の交
換循環後に、溶離物の値は、吸光度Ｅ≧０.０３の血液
透析ＤＩＮ５８３５２の限界値を越える。吸着剤２は、
粒度分布５０〜２００μｍを有し、これは、ヒト血液の
流動機構的負荷可能性及び圧力特性に不利であることを
示す。
【００６６】
【表１０】
【００６７】例１０ タンパク質含有の液体による吸着物質からの鉄（ＩＩ
Ｉ）−イオンの遊離のための比較検査 吸着剤： １．例１による。
【００６８】２．公知技術水準による鉄（ＩＩＩ）−負
荷性イミノジ酢酸−陽イオン交換体（レワチットＲ２５
１Ｋ、バイエルＡＧ社、レバクーゼン）。
【００６９】イミノジ酢酸で官能化された、スチロール
及びジビニルベンゾールよりなるコポリマーは、西ドイ
ツ国特許（ＤＥ）第２８１５８１１号明細書における吸
着剤Ｎｏ.１に相応する。陽イオン交換体を先ず、１Ｎ
ＨＣｌでＨ+−型に変換し、塩化鉄（ＩＩＩ）−溶液５
０ミリモル／ｌで飽和し、かつ最後に２回蒸留の水で洗
浄した。
【００７０】試験実施：各々の吸着剤を充填され（カラ
ム床容積２ｍｌ）、かつリンゲル液で平衡されたカラム
上に、ヒト血清１０ｍｌを加える。最初のフラクション
１ｍｌを捨て（希釈効果）、かつ残りのフラクション１
ｍｌ中で、鉄の含量を測定する。
【００７１】
【表１１】
【００７２】得られる値は明らかに、西ドイツ国特許
（ＤＥ）第２８１５８１１号明細書による吸着剤の使用
の際の血清タンパクによる鉄（ＩＩＩ）−イオンの不所
望な遊離を示し、一方では、本発明による吸着剤の場
合、鉄（ＩＩＩ）−イオンの著しい遊離は起らない。
【００７３】例１１ 燐酸塩水溶液からの、可溶性酸化金属水酸化物／ポリオ
ール−錯体による無機燐酸塩の除去 吸着剤： １．フェルム（Ferrum；登録商標）−液（ハウスマン社
（Fa．Hausmann）、St．ガレン）（ＨＳ） ２．ドルマファー（Dormapher；登録商標）−溶液（フ
ァイファー−ランゲン社）（Fa．Pfeiffer−Langen）、
ドルマゲン）（ＰＬ） 試験実施： 燐酸塩水溶液（燐１０ｍｇ／１００ｍｌ） 製造： ＮａＣｌ ５.８ｇ／ｌ＝１００ｍｍｏｌ／ｌ ＫＣｌ ０.２９ｇ／ｌ＝４ｍｍｏｌ／ｌ Ｎａ2ＳＯ4 ０.０７ｇ／ｌ＝０．５ｍｍｏｌ／ｌ Ｎａ2ＨＰＯ4×２Ｈ2Ｏ ０.２８ｇ／ｌ＝１.６ｍｍｏ
ｌ／ｌ ＮａＨ2ＰＯ4×２Ｈ2Ｏ ０.２４ｇ／ｌ＝１.６ｍｍｏ
ｌ／ｌ 吸着剤１及び２各４０ｍｌを、限外濾過単位（撹拌セル
８２００／アミコン（Amicon）、圧力３バール）に充填
し、かつ前記の燐酸塩溶液を連続的に加える。ホスフェ
ートイオンを吸着する酸化金属水酸化物−ポリオール−
錯体を膜（フィルトロン・オメガ（Filtron Omega）Ｎ
Ｍ ＢＬ ３Ｋ）を通して保留する。溶離した溶液を、
前溶離物４０ｍｌの後に、フラクション１０ｍｌで集
め、かつその燐酸塩−／燐濃度を例５により測定する。
図２は、燐酸塩水溶液からの、可溶性酸化金属水酸化物
／ポリオール−錯体による、無機燐酸塩の持続する除去
を示す。
【００７４】例１２ 標準化された腸内容物からの無機燐酸塩に対する可溶性
酸化金属水酸化物−ポリオール−錯体の結合能力 吸着剤： １．フェルム（Ferrum；登録商標）−液（ハウスマン
社、St．ガレン）（ＨＳ） ２．フェルム一滴（ハウスマン社、St．ガレン）（Ｈ
Ｆ） ３．ドルマファー（Dormapher；登録商標）−溶液（フ
ァイファー−ランゲン社、 ドルマゲン）（ＰＬ） 試験実施： 標準化腸内容物 製造： ＫＨ2ＰＯ4 ６.８ｇ／ｌ＝５０ｍｍｏｌ／ｌ パンクレアチン １０ｇ／ｌ ｐＨ７.５ 吸着剤１〜３各５０ｍｌを前記の溶液各１ｌと混合し、
透析管（ＮＭＷＬ １Ｋスペトロポール（Spetropo
r））に充填し、水に対して７２時間透析し、かつ例５
により、透析液中の燐酸塩／燐濃度を測定する。
【００７５】
【表１２】
【図面の簡単な説明】
【図１】ヒト血液からの、無機燐酸塩の除去のための装
置の構成を示す。
【図２】燐酸塩水溶液からの、可溶性酸化金属水酸化物
−ポリオール−錯体による、無機燐酸塩の除去を示すグ
ラフである。
【符号の説明】
Ａ 血液槽 Ｂ 燐酸塩吸着剤カプセル Ｃ ポンプ Ｄ 気泡受器 Ｅ 圧力計
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (73)特許権者 598149507 ゼボ ゲゼルシャフト ミット ベシユ レンクテル ハフツング ＳｅＢｏ ＧｍｂＨ ドイツ連邦共和国 エルバッハ オッペ ルツヴェーク ６ Ｏｐｐｅｒｔｓｗｅｇ６，Ｄ−64711 Ｅｒｂａｃｈ，Ｂ．Ｒ．Ｄｅｕｔｓｃｈ ｌａｎｄ (74)上記１名の代理人 100061815 弁理士 矢野 敏雄 （外２名） (72)発明者 カール−ジークフリート ボース ドイツ連邦共和国 ガウティング エリ ーザベトシュトラーセ ４ (72)発明者 ディートリッヒ ザイデル ドイツ連邦共和国 フェルダフィング プショルシュトラーセ 21 (72)発明者 クラウス シュペングラー ドイツ連邦共和国 ニーデンシュタイン −キルヒベルク ヴェルクトーア ８ (72)発明者 グードルーン ヘンケ ドイツ連邦共和国 メルズンゲン シュ ロートヴェーク 10 (72)発明者 アンドレアス ラウ ドイツ連邦共和国 カッセル ヘルクレ スシュトラーセ ５ (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61M 1/36 B01J 20/02 B01J 20/10 B01J 20/22

Claims (13)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 液体からの無機燐酸塩の選択的除去のた
    めの薬剤において、この薬剤が水中で不溶性であり、多
    核性酸化金属水酸化物で変性された吸着物質を含有する
    ことを特徴とする、液体からの無機燐酸塩の選択的除去
    のための薬剤。
  2. 【請求項２】 請求項１記載の吸着物質が有機及び／又
    は無機ヒドロキシル基を有する基礎担体物質から製造さ
    れている、請求項１に記載の薬剤。
  3. 【請求項３】 請求項１記載の吸着物質が分子の排除限
    界１０２〜１０６ダルトンを有する多孔構造を有する基
    礎担体物質から製造されている、請求項１又は２記載の
    薬剤。
  4. 【請求項４】 請求項１記載の吸着物質が平均粒度５〜
    ５００μｍを有する基礎担体物質から製造されている、
    請求項１から３までのいずれか１項に記載の薬剤。
  5. 【請求項５】 請求項１記載の吸着物質が天然、半合成
    又は合成の、直鎖又は／及び分枝鎖の可溶性又は不溶性
    のポリヒドロキシ化合物である基礎担体物質から製造さ
    れている、請求項１から４までのいずれか１項に記載の
    薬剤。
  6. 【請求項６】 請求項１記載の吸着物質が珪酸塩−又は
    二酸化珪素をベースとする物質から成る群からなる基礎
    担体物質から製造されている、請求項１から５までのい
    ずれか１項に記載の薬剤。
  7. 【請求項７】 請求項１記載の吸着物質が多孔性珪酸ゲ
    ル、ガラス(CPG)、有機ポリマー又はコポリマーから成
    る基礎担体物質から製造されており、その際この基礎担
    体物質は多糖類、特にデキストランで変性されている、
    請求項６に記載の薬剤。
  8. 【請求項８】 請求項１記載の吸着物質がアガロース、
    デキストラン、デキストリン、セルロース又は／及びポ
    リビニルアルコールから選択された基礎担体物質から製
    造されている、請求項７に記載の薬剤。
  9. 【請求項９】 請求項１記載の吸着物質が多核形の酸化
    Ｆｅ(ＩＩＩ)−水酸化物で変性されている、請求項１か
    ら８までのいずれか１項に記載の薬剤。
  10. 【請求項１０】 多核性酸化金属水酸化物で変性された
    吸着物質を含有する、水中で不溶性の組成物を含み、流
    入口及び流出口を備えた容器を包含する、無機燐酸塩を
    選択的に除去するための装置。
  11. 【請求項１１】 容器は、円筒状であり、長さ１〜４０
    ｃｍ及び直径３〜２０ｃｍを有し、かつ流入管もしくは
    流出管を有する蓋をその前面末端に備えている、請求項
    １０に記載の装置。
  12. 【請求項１２】 容器の流入口及び流出口に孔巾１０〜
    ３００ｍｍを有する篩がある、請求項１０又は１１に記
    載の装置。
  13. 【請求項１３】 容器は、放射線又は熱により滅菌可能
    である、請求項１０から１２までのいずれか１項に記載
    の装置。
JP29184393A 1992-11-24 1993-11-22 液体からの無機燐酸塩の選択的除去のための薬剤 Expired - Lifetime JP3406360B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4239442.2 1992-11-24
DE4239442A DE4239442C2 (de) 1992-11-24 1992-11-24 Verwendung eines mit polynuklearen Metalloxidhydroxiden modifizierten Adsorptionsmaterials zur selektiven Elimination von anorganischem Phosphat aus proteinhaltigen Flüssigkeiten

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH0775669A JPH0775669A (ja) 1995-03-20
JP3406360B2 true JP3406360B2 (ja) 2003-05-12

Family

ID=6473505

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP29184393A Expired - Lifetime JP3406360B2 (ja) 1992-11-24 1993-11-22 液体からの無機燐酸塩の選択的除去のための薬剤

Country Status (6)

Country Link
US (3) US5514281A (ja)
EP (1) EP0600347B1 (ja)
JP (1) JP3406360B2 (ja)
AT (1) ATE199322T1 (ja)
DE (2) DE4239442C2 (ja)
ES (1) ES2155064T3 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2018212269A1 (ja) * 2017-05-17 2020-01-16 旭化成メディカル株式会社 血液処理用リン吸着剤、血液処理システム及び血液処理方法

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19547356A1 (de) * 1995-12-19 1997-06-26 Vifor Int Ag Adsorbens für Phosphat aus wäßrigem Medium, dessen Herstellung und Verwendung
US5753706A (en) * 1996-12-16 1998-05-19 Hsu; Chen Hsing Methods for treating renal failure
GB9720061D0 (en) * 1997-09-19 1997-11-19 Crosfield Joseph & Sons Metal compounds as phosphate binders
US6114466A (en) * 1998-02-06 2000-09-05 Renal Tech International Llc Material for purification of physiological liquids of organism
DE19924138A1 (de) 1999-05-26 2000-11-30 Henkel Kgaa Lösbare Klebeverbindungen
US6838004B1 (en) * 1999-09-07 2005-01-04 Industrial Science & Technology Network, Inc. Nanopore reactive adsorbents for the high-efficiency removal of waste species
AU7353000A (en) * 1999-09-07 2001-04-10 Industrial Science & Technology Network, Inc. Nanopore reactive adsorbents for the high-efficiency removal of waste species
DE19951599A1 (de) * 1999-10-27 2001-05-23 Henkel Kgaa Verfahren zur adhesiven Trennung von Klebeverbunden
GB0006552D0 (en) 2000-03-17 2000-05-10 For Research In Earth And Spac System for removing phosphorus from waste water
DE10037884A1 (de) * 2000-08-03 2002-02-21 Henkel Kgaa Verfahren zur beschleunigten Klebstoffaushärtung
US6706008B2 (en) 2001-03-06 2004-03-16 Baxter International Inc. Automated system and method for withdrawing compounds from blood
US6884228B2 (en) 2001-03-06 2005-04-26 Baxter International Inc. Automated system adaptable for use with different fluid circuits
US6582386B2 (en) 2001-03-06 2003-06-24 Baxter International Inc. Multi-purpose, automated blood and fluid processing systems and methods
DE10128511A1 (de) * 2001-06-13 2002-12-19 Sebo Gmbh Verwendung eines Phosphatadsorbers gegen Gefäßerkrankungen
US6887897B2 (en) 2001-07-31 2005-05-03 Mission Pharmacal Company Calcium glutarate supplement and phosphorus binder
US7241272B2 (en) 2001-11-13 2007-07-10 Baxter International Inc. Method and composition for removing uremic toxins in dialysis processes
KR20020003344A (ko) * 2001-12-17 2002-01-12 유형선 철분 보급제 경구 투여 제제 조성물
US20050107253A1 (en) * 2001-12-21 2005-05-19 Hiroyuki Sano Adsorbent for phosphoric acid
US6884829B2 (en) * 2002-10-18 2005-04-26 Robert L. Albright Hemocompatible coated polymer and related one-step methods
US7629049B2 (en) * 2002-10-18 2009-12-08 Medasorb, Inc. Hemocompatible polymer systems and related devices
US7112620B2 (en) 2002-10-18 2006-09-26 Albright Robert L Hemocompatible polymer systems & related methods
TWI335218B (en) 2003-02-19 2011-01-01 Panion & Bf Biotech Inc Ferric organic compounds, uses thereof and methods of making same
US8093423B2 (en) 2003-02-19 2012-01-10 Globoasia, Llc Pharmaceutical-grade ferric organic compounds, uses thereof and method of making same
US6861473B2 (en) 2003-02-28 2005-03-01 Baxter International Inc. Macromolecular ketoaldehydes
US20060147536A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-06 Fiore Robert A Method for removing fluids containing dissolved or suspended carbohydrates, lipids, metals, salts, and/or toxins from biological systems
US20060147559A1 (en) * 2005-01-06 2006-07-06 National Research Laboratories, Ltd. Methods for Altering the Mineral Content of Foods
ES2699447T3 (es) 2006-01-30 2019-02-11 Panion & Bf Biotech Inc Citrato férrico para revertir, prevenir, retrasar o estabilizar la calcificación de tejidos blandos
MY157620A (en) * 2006-01-31 2016-06-30 Cytochroma Dev Inc A granular material of a solid water-soluble mixed metal compound capable of binding phosphate
US9604196B2 (en) 2006-11-20 2017-03-28 Cytosorbent, Inc. Size-selective hemocompatible polymer system
PT2319804E (pt) * 2006-12-14 2014-11-24 Novartis Ag Adsorvente de fosfato à base de ferro (iii)-carboidrato
EP1932807A1 (en) * 2006-12-14 2008-06-18 Novartis AG Inorganic compounds
DK2319804T3 (en) * 2006-12-14 2015-01-19 Novartis Ag Iron (III) -carbohydrat-based phosphatadsorbens
JP2010512939A (ja) 2006-12-21 2010-04-30 ネーデルランド オルガニサティ フォール トウゲパストナチュールウェテンスカッペリューク オンデルツォイック ティーエヌオー 血液から毒性物質を除去するための装置
MX2009008281A (es) * 2007-02-06 2009-08-25 Medical Res Council Materiales de ion metalico de poli-oxo-hidroxi modificados con ligando, sus usos y procesos para su preparacion.
CA2625522A1 (en) * 2007-04-20 2008-10-20 Rohm And Haas Company Method for removing phosphate from aqueous solutions
GB0714670D0 (en) * 2007-07-27 2007-09-05 Ineos Healthcare Ltd Use
GB0720220D0 (en) * 2007-10-16 2007-11-28 Ineos Healthcare Ltd Compound
TWI468167B (zh) * 2007-11-16 2015-01-11 威佛（國際）股份有限公司 藥學組成物
EP2273995B2 (en) * 2008-03-20 2023-11-15 Baxter International Inc. Destruction of microbial products by enzymatic digestion
EP2300153A2 (en) * 2008-06-13 2011-03-30 Novartis AG Manufacture process for the preparation of an iron containing phosphate adsorbent
GB0814326D0 (en) * 2008-08-05 2008-09-10 Medical Res Council Phosphate binding materials and their uses
CN109223724A (zh) 2009-07-21 2019-01-18 凯克斯生物制药公司 柠檬酸铁剂型
GB0913525D0 (en) 2009-08-03 2009-09-16 Ineos Healthcare Ltd Method
DE102009045899B4 (de) 2009-10-21 2012-03-22 Freie Universität Berlin Bismuthaltige Zusammensetzung zur Reduzierung der Phosphatkonzentration in Flüssigkeiten
GB201001779D0 (en) 2010-02-04 2010-03-24 Ineos Healthcare Ltd Composition
CN101794922A (zh) * 2010-03-31 2010-08-04 上海奥威科技开发有限公司 一种超级电容器和铅酸电池混合式化学电源
WO2011133671A2 (en) * 2010-04-20 2011-10-27 The University Of North Carolina Adsorption devices, systems and methods
EP2548562A1 (de) 2011-07-18 2013-01-23 SeBo GmbH Kombinationstherapie mit Eisen-basierenden Phosphatadsorbern
RU2496722C1 (ru) * 2012-04-10 2013-10-27 Леонид Асхатович Мазитов Способ очистки сточной воды от фосфатов
US10624855B2 (en) 2013-11-27 2020-04-21 Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma Ltd. Pharmaceutical composition, comprising phosphate binder particles
WO2015181205A1 (en) 2014-05-28 2015-12-03 Biaqua B.V. Method for removing phosphate from water fractions
EP3191219A1 (en) 2014-09-10 2017-07-19 Lupin Limited A manufacturing process for an iron containing adsorbent
WO2017082423A1 (ja) 2015-11-11 2017-05-18 旭化成メディカル株式会社 血液処理用リン吸着剤、血液処理システム及び血液処理方法
CN107397758A (zh) * 2016-05-19 2017-11-28 欣凯医药化工中间体（上海）有限公司 一种磷结合剂及其制备方法
DE102018104177A1 (de) * 2018-02-23 2019-08-29 B. Braun Avitum Ag Vorrichtung zur Entfernung von Noxen aus Blut, extrakorporales Perfusionssystem mit einer solchen Vorrichtung sowie Verfahren zur Herstellung einer solchen Vorrichtung
TR201921099A2 (tr) 2019-12-23 2021-07-26 Akdeniz Ueniversitesi Anyoni̇k ve katyoni̇k yapidaki̇ organi̇k bi̇leşi̇kleri̇ seçi̇mli̇ olarak ayirmak i̇çi̇n nanoli̇f formunda yeni̇ bi̇r kompozi̇t membran ve bu membrani hazirlama yöntemi̇
CN114873623B (zh) * 2022-05-25 2023-02-03 四川农业大学 具有还原性和吸附性的可回收水滑石及其制备方法和应用
WO2024073717A1 (en) * 2022-09-29 2024-04-04 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Adsorption technology

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2885393A (en) * 1956-02-24 1959-05-05 R K Laros Company Dextran-iron complex and process for making same
US3697502A (en) * 1969-11-03 1972-10-10 Christensen Henry M Method of making iron dextran-preparations
NL7703937A (nl) * 1977-04-12 1978-10-16 Organon Teknika Bv Inrichting voorzien van een sorbent voor het zuiveren van bloed; een voor orale toepassing geschikt sorbent en een werkwijze voor vervaar- diging van het sorbent.
US4180567A (en) * 1977-09-02 1979-12-25 Pharmachem Corporation Iron preparations and methods of making and administering the same
DE3026868C2 (de) * 1980-07-16 1986-03-13 Laboratorien Hausmann AG, St. Gallen Verfahren zur Herstellung von Eisen(III)hydroxid-Dextran-Komplexen und sie enthaltende pharmazeutische sterile wäßrige Lösung
US4569836A (en) * 1981-08-27 1986-02-11 Gordon Robert T Cancer treatment by intracellular hyperthermia
EP0330801A1 (en) * 1983-02-08 1989-09-06 Schering Aktiengesellschaft Ferromagnetic, diamagnetic or paramagnetic particles useful in the diagnosis and treatment of disease
JPS6066978A (ja) * 1983-09-21 1985-04-17 Yakult Honsha Co Ltd ビフイドバクテリウム菌増殖促進物質の製造法
DE3422249A1 (de) * 1984-06-15 1985-12-19 Pfeifer & Langen, 5000 Köln Wasserloesliches eisendextran und verfahren zu seiner herstellung
DE3572440D1 (en) * 1984-06-19 1989-09-28 Basf Ag Gastro-resistant cylindrical pancreatine-microtablets
US5055288A (en) * 1987-06-26 1991-10-08 Advanced Magnetics, Inc. Vascular magnetic imaging method and agent comprising biodegradeable superparamagnetic metal oxides
US4827945A (en) * 1986-07-03 1989-05-09 Advanced Magnetics, Incorporated Biologically degradable superparamagnetic materials for use in clinical applications
US4970079A (en) * 1989-06-05 1990-11-13 Purdue Research Foundation Method and composition of oxy-iron compounds for treatment of hyperphosphatemia
IL98744A0 (en) * 1990-07-06 1992-07-15 Gen Hospital Corp Method of studying biological tissue using monocrystalline particles
US5234697A (en) * 1992-06-22 1993-08-10 Digestive Care Inc. Compositions of gastric acid-resistant microspheres containing salts of bile acids

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2018212269A1 (ja) * 2017-05-17 2020-01-16 旭化成メディカル株式会社 血液処理用リン吸着剤、血液処理システム及び血液処理方法
US11224871B2 (en) 2017-05-17 2022-01-18 Asahi Kasei Medical Co., Ltd. Phosphate adsorbing agent for blood processing, blood processing system and blood processing method
JP7076437B2 (ja) 2017-05-17 2022-05-27 旭化成メディカル株式会社 血液処理用リン吸着剤、血液処理システム及び血液処理方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP0600347A3 (en) 1994-07-13
ES2155064T3 (es) 2001-05-01
US5514281A (en) 1996-05-07
DE59310148D1 (de) 2001-04-05
US6103126A (en) 2000-08-15
US5846426A (en) 1998-12-08
DE4239442C2 (de) 2001-09-13
JPH0775669A (ja) 1995-03-20
DE4239442A1 (de) 1994-06-01
EP0600347A2 (de) 1994-06-08
EP0600347B1 (de) 2001-02-28
ATE199322T1 (de) 2001-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3406360B2 (ja) 液体からの無機燐酸塩の選択的除去のための薬剤
JP2929516B2 (ja) 水性液体から腫瘍壊死因子または／およびリポ多糖を定量的、選択的に除去するかまたは／および調製的に製取する方法、液体から腫瘍壊死因子および／またはリポ多糖を体外除去する装置、装置ユニットおよび吸着材料
EP0237659B1 (en) Process for the production of protein a-silica immunoadsorbent
US6844372B2 (en) Crosslinked anion-exchange resin or salt thereof and phosphorus adsorbent comprising the same
JP3956363B2 (ja) 透析液を洗浄するのに有用なカートリッジ
US7326182B2 (en) Method of using device for bio-affinity material for treatment of blood or plasma
JP2004525747A5 (ja)
JP7048425B2 (ja) タンパク質結合尿毒症性毒素の透析のための血液適合性吸着体
JP2003511354A (ja) エンドトキシンの体外除去方法
JPH119688A (ja) タンパク質を含有する溶液を浄化する装置、その装置のための支持材料を生産する方法及びその装置の使用方法
US20090123566A1 (en) Use of a phosphate adsorbent to combat vascular diseases
US6071412A (en) Extracorporeal device containing immobilized chelator on silica substrate and use thereof
US20150273131A1 (en) Phosphate and urea adsorption for dialysis
CA3193778A1 (en) Removing ions from bodily fluids
JPS59196738A (ja) 吸着体およびその製造法
CN103340827A (zh) 蔗糖铁注射液及其制法
JP2884124B2 (ja) リン吸着剤
TW555574B (en) Humor absorber
JPH08198760A (ja) 経口用リン酸イオン吸着剤
JP2584261B2 (ja) ヘモグロビンの吸着剤
CN116618024A (zh) 一种血液净化吸附剂及其制备方法
Tabak et al. Novel composite sorbent beads for paraquat removal by hemoperfusion
JPH05146509A (ja) ヘモグロビン吸着材
Meikle Novel carbon-based materials for use in extracorporeal systems
Melillo et al. APPLICATION OF CARBON ADSORBENTS IN RENAL FAILURE TREATMENT

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080307

Year of fee payment: 5

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090307

Year of fee payment: 6

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100307

Year of fee payment: 7

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110307

Year of fee payment: 8

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110307

Year of fee payment: 8

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120307

Year of fee payment: 9

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130307

Year of fee payment: 10

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130307

Year of fee payment: 10

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140307

Year of fee payment: 11

EXPY Cancellation because of completion of term