JP3370668B2 - ペプチド化合物、特にｌｈｒｈ−拮抗物質 - Google Patents
ペプチド化合物、特にｌｈｒｈ−拮抗物質Info
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、ペプチド化合物、特にLHRH−拮抗物質、そ
の製造及び医薬としての使用、更に側鎖に窒素を有する
アミノ酸及びその製造に関する（LHRH＝黄体形成ホルモ
ン放出ホルモン）。
の製造及び医薬としての使用、更に側鎖に窒素を有する
アミノ酸及びその製造に関する（LHRH＝黄体形成ホルモ
ン放出ホルモン）。
黄体形成ホルモン放出ホルモン
pyroGlu1−His2−Trp3−Ser4−Tyr5−Gly6−Leu7−Arg8
−Pro9−Gly10−NH2、 は哺乳類で視床下部で製造される。これは、脳下垂体で
黄体形成ホルモン（LH）及び濾胞成熟ホルモン（FSH）
の放出を刺激する。これは更に生殖器でアンドロゲン及
びエストロゲンの製造を抑制する。
−Pro9−Gly10−NH2、 は哺乳類で視床下部で製造される。これは、脳下垂体で
黄体形成ホルモン（LH）及び濾胞成熟ホルモン（FSH）
の放出を刺激する。これは更に生殖器でアンドロゲン及
びエストロゲンの製造を抑制する。
LHRH又は合成アゴニストの一回の投与によって、ステ
ロイドホルモン（例えばテストステロン）の製造を増強
することができる。これに対して、慢性投与によりホル
モン製造の低下が惹起される。この作用はすこし前から
ホルモンによる腫瘍（前立腺CA）の治療に使用されてい
る。
ロイドホルモン（例えばテストステロン）の製造を増強
することができる。これに対して、慢性投与によりホル
モン製造の低下が惹起される。この作用はすこし前から
ホルモンによる腫瘍（前立腺CA）の治療に使用されてい
る。
この治療は随伴作用は抑制すべきホルモンの初期の刺
激である。ホルモン依存性腫瘍で一過性の腫瘍増大（腫
瘍再発）を生じるこの作用は、LHRH−拮抗物質の使用に
より阻止することができる。カルテン（Karten）その他
（Endocrine Rev.7、44、1986）及びドゥッタ（Dutt
a）（Drugs of the Future13、761、1988）はLHRH−
拮抗物質の開発について詳説している。
激である。ホルモン依存性腫瘍で一過性の腫瘍増大（腫
瘍再発）を生じるこの作用は、LHRH−拮抗物質の使用に
より阻止することができる。カルテン（Karten）その他
（Endocrine Rev.7、44、1986）及びドゥッタ（Dutt
a）（Drugs of the Future13、761、1988）はLHRH−
拮抗物質の開発について詳説している。
しかし６及び８位に塩基性アミノ酸を有する有効なLH
RH−拮抗物質は、不所望にも多量のヒスタミンを遊離す
る。ヒスタミン遊離を減少させるための様々な試みがな
されている。欧州特許公開公報第097031号明細書には６
位のアルギニン−誘導体が記載されている。欧州特許公
開公報第0277829号明細書には６位及び８位のアミノ酸
誘導体が記載されている。欧州特許公開公報第0299402
号明細書は６位のシトルリン及び８位のアルギニンの組
合せを開示しているが、その際確かにヒスタミンの遊離
は僅かである。
RH−拮抗物質は、不所望にも多量のヒスタミンを遊離す
る。ヒスタミン遊離を減少させるための様々な試みがな
されている。欧州特許公開公報第097031号明細書には６
位のアルギニン−誘導体が記載されている。欧州特許公
開公報第0277829号明細書には６位及び８位のアミノ酸
誘導体が記載されている。欧州特許公開公報第0299402
号明細書は６位のシトルリン及び８位のアルギニンの組
合せを開示しているが、その際確かにヒスタミンの遊離
は僅かである。
さて、Ω−窒素で置換されているリジン誘導体での６
位及び８位の交換により、作用上昇又はヒスタミン遊離
減少を達成することができることを見出した。
位及び８位の交換により、作用上昇又はヒスタミン遊離
減少を達成することができることを見出した。
本発明により、式Ｉのペプチド化合物を特許請求す
る： ［式中、ｘはナフトイル−、ナフチルアセチル−、ナフ
チルプロピオニル−、ベンゾイル基又はＣ原子１〜７個
を有するアシル基を表わし、X1はＤ−（１）−Nal、Ｄ
−（２）−Nal、Ｄ−Phe、Ｄ−（４−Ｙ）−Phe、Ｄ−
（３）−Qal又は直接結合を表わし、その際、ＹはＦ
−、Br−又はCl−基であり、X2はＤ−Phe、Ｄ−（４−
Ｙ）−Phe又は直接結合を表わし、その際、Ｙは前記の
ものを表わし、X3はＤ−Trp、Ｄ−Phe、Ｄ−（４−Ｙ）
−Phe、Ｄ−（３）−Pal、Ｄ−（２）−Nal又は直接結
合を表わし、その際、ＹはX1で記載たものを表わし、X6
はＤ−Cit、Ｄ−Hci、Ｄ−Orn、Ｄ−Lys又はＤ−Neuを
表わし、X8は、Ｌ−Orn、Ｌ−Arg、Ｌ−Lys又はＬ−Neu
を表わし、その際、基X6及びX8の少なくとも１個はNeu
であり、及びX10はＤ−Ala−NH2、Gly−NH2、アザグリ
シン、NHEt又は−NH（CO）−NH2を表わし、その際、Neu
は式II: （式中、Ｚは基： を表わすが、その際、−R1は水素原子又はC1−〜C4−ア
ルキル基であり、−R2は水素原子、C1−〜C4−アルキル
基又はアミノ基であり、ｎは１〜８を表わし、ｍはＺが
基−（CH2）−、−CO−又は−CH（OH）−である場合に
は１〜３を表わすか又はｍはＺが基−Ｏ−、−Ｓ−、−
SO−、−SO2−、−NR1−又は−Ｎ（CO）R2−である場合
には２及び３を表わし、ｐは１〜３を表わす）の基を表
わすか、又はNeuは式III: （式中、ｎは１〜８を表わす）の基を表わすか、又はNe
uは式IV: （式中、Ｗは基： 表わし、ｎは１〜８の数を表わす）の基を表わす］。
る： ［式中、ｘはナフトイル−、ナフチルアセチル−、ナフ
チルプロピオニル−、ベンゾイル基又はＣ原子１〜７個
を有するアシル基を表わし、X1はＤ−（１）−Nal、Ｄ
−（２）−Nal、Ｄ−Phe、Ｄ−（４−Ｙ）−Phe、Ｄ−
（３）−Qal又は直接結合を表わし、その際、ＹはＦ
−、Br−又はCl−基であり、X2はＤ−Phe、Ｄ−（４−
Ｙ）−Phe又は直接結合を表わし、その際、Ｙは前記の
ものを表わし、X3はＤ−Trp、Ｄ−Phe、Ｄ−（４−Ｙ）
−Phe、Ｄ−（３）−Pal、Ｄ−（２）−Nal又は直接結
合を表わし、その際、ＹはX1で記載たものを表わし、X6
はＤ−Cit、Ｄ−Hci、Ｄ−Orn、Ｄ−Lys又はＤ−Neuを
表わし、X8は、Ｌ−Orn、Ｌ−Arg、Ｌ−Lys又はＬ−Neu
を表わし、その際、基X6及びX8の少なくとも１個はNeu
であり、及びX10はＤ−Ala−NH2、Gly−NH2、アザグリ
シン、NHEt又は−NH（CO）−NH2を表わし、その際、Neu
は式II: （式中、Ｚは基： を表わすが、その際、−R1は水素原子又はC1−〜C4−ア
ルキル基であり、−R2は水素原子、C1−〜C4−アルキル
基又はアミノ基であり、ｎは１〜８を表わし、ｍはＺが
基−（CH2）−、−CO−又は−CH（OH）−である場合に
は１〜３を表わすか又はｍはＺが基−Ｏ−、−Ｓ−、−
SO−、−SO2−、−NR1−又は−Ｎ（CO）R2−である場合
には２及び３を表わし、ｐは１〜３を表わす）の基を表
わすか、又はNeuは式III: （式中、ｎは１〜８を表わす）の基を表わすか、又はNe
uは式IV: （式中、Ｗは基： 表わし、ｎは１〜８の数を表わす）の基を表わす］。
本明細書では若干略語を使用するが、下記にこれらの
意味を記載する。その後、IUPAC−IUB委員会により生化
学的命名法に関して確立された規則に従う（Biochemist
ry 11:1726（1972）及びBiochem.J.219:345（198
4））。付加的に下記の略語及びその組合せを使用す
る： Ape ２−アミノ−ペンタン酸、（１）−Nal ３−（ナ
フチ−１−イル）−アラニン、 Ahx ２−アミノ−ヘキサン酸、（２）−Nal ３−（ナ
フチ−２−イル）−アラニン、 Ahp ２−アミノ−ヘプタン酸、（３）−Pal ３−（３
−ピリジル）−アラニン、 Aoc ２−アミノ−オクタン酸、（３）−Qal ３−（キ
ノール−３−イル）−アラニン、 Ano ２−アミノ−ノナン酸、Hci ホモシトルリン、 Mor モルフォリン−４−イル、1Im イミダゾール−１
−イル−、 Pip ピペリジン−１−イル、4Tr 1,3,4−トリアゾー
ル−４−イル−、 Pyr ピロリジン−１−イル、1Tr 1,3,4−トリアゾー
ル−１−イル−、 Tht テトラヒドロ−1,4−チアジン−４−イル−、1Py
ピラゾール−１−イル、 Mpz ４−メチル−ピペラジン−１−イル、 Cpz ４−カルバモイル−ピペラジン−１−イル、 Pon ４−ピペリドン−１−イル、Cpa ４−クロル−フ
ェニルアラニン、 Hpi ４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル−、 Aps ４−アザ−ペンタメチレンスルホン−４−イル
−。
意味を記載する。その後、IUPAC−IUB委員会により生化
学的命名法に関して確立された規則に従う（Biochemist
ry 11:1726（1972）及びBiochem.J.219:345（198
4））。付加的に下記の略語及びその組合せを使用す
る： Ape ２−アミノ−ペンタン酸、（１）−Nal ３−（ナ
フチ−１−イル）−アラニン、 Ahx ２−アミノ−ヘキサン酸、（２）−Nal ３−（ナ
フチ−２−イル）−アラニン、 Ahp ２−アミノ−ヘプタン酸、（３）−Pal ３−（３
−ピリジル）−アラニン、 Aoc ２−アミノ−オクタン酸、（３）−Qal ３−（キ
ノール−３−イル）−アラニン、 Ano ２−アミノ−ノナン酸、Hci ホモシトルリン、 Mor モルフォリン−４−イル、1Im イミダゾール−１
−イル−、 Pip ピペリジン−１−イル、4Tr 1,3,4−トリアゾー
ル−４−イル−、 Pyr ピロリジン−１−イル、1Tr 1,3,4−トリアゾー
ル−１−イル−、 Tht テトラヒドロ−1,4−チアジン−４−イル−、1Py
ピラゾール−１−イル、 Mpz ４−メチル−ピペラジン−１−イル、 Cpz ４−カルバモイル−ピペラジン−１−イル、 Pon ４−ピペリドン−１−イル、Cpa ４−クロル−フ
ェニルアラニン、 Hpi ４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル−、 Aps ４−アザ−ペンタメチレンスルホン−４−イル
−。
即ち、例えばAoc（Mor）＝６−モルホリン−４−イル
−２−アミノ−オクタン酸、Ape（Pip）＝５−ピペリジ
ン−４−イル−２−アミノ−ペンタン酸及びAhx（1Im）
＝６−（イミダゾール−１−イル）−２−アミノヘキサ
ン酸を表わす。
−２−アミノ−オクタン酸、Ape（Pip）＝５−ピペリジ
ン−４−イル−２−アミノ−ペンタン酸及びAhx（1Im）
＝６−（イミダゾール−１−イル）−２−アミノヘキサ
ン酸を表わす。
ペプチドは省略形で表わすが、その際、LHRHと比較し
て変わったアミノ酸及びその位置のみを記載する。即
ち、例えばpyroGlu1−His2−Trp3−Ser4−Tyr5−Ｄ−Na
l6−Leu7−Arg8−Pro9−Ｄ−Ala10−NH2は、［Ｄ−Na
l6,D−Ala10］LHRHである。
て変わったアミノ酸及びその位置のみを記載する。即
ち、例えばpyroGlu1−His2−Trp3−Ser4−Tyr5−Ｄ−Na
l6−Leu7−Arg8−Pro9−Ｄ−Ala10−NH2は、［Ｄ−Na
l6,D−Ala10］LHRHである。
明細書に記載のアルキル基は、直鎖又は分枝鎖状であ
り、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチ
ル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキ
シル、ヘプチル、イソヘプチルを表わす。
り、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチ
ル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキ
シル、ヘプチル、イソヘプチルを表わす。
本発明によるペプチド−化合物の利点は、ペプチド化
合物の薬理学的作用が非常に高く、ヒスタミン遊離の形
の副作用が僅かに保たれることである。
合物の薬理学的作用が非常に高く、ヒスタミン遊離の形
の副作用が僅かに保たれることである。
Neuが式IX:
［式中、Z1は基：
又は直接結合を表わし、n1は３〜６を表わす］の基を表
わすペプチド化合物が有利である。
わすペプチド化合物が有利である。
Neuが式X:
［式中、n1は３〜６を表わす］の基を表わすペプチド化
合物が有利である。
合物が有利である。
Neuが基：
を表わすペプチド化合物がより有利である。
式中、NeuがX6又はX8を表わすペプチド化合物が最も
有利である。
有利である。
その他の有利な態様は、Neuが式XIIIを表わすもので
ある。
ある。
その他の有利な態様は、Neuが式XIVを表わすものであ
る： Ｈ及びＪの位置の他にその他別の位置も変えることが
できる。即ち、式中Ｘがエタノイル基を表わし、X1がＤ
−Nalを表わし、X2がＤ−Cpaを表わし、X3がＤ−Palを
表わし、そしてX10がＤ−Ala−NH2を表わすペプチド化
合物が有利である。
る： Ｈ及びＪの位置の他にその他別の位置も変えることが
できる。即ち、式中Ｘがエタノイル基を表わし、X1がＤ
−Nalを表わし、X2がＤ−Cpaを表わし、X3がＤ−Palを
表わし、そしてX10がＤ−Ala−NH2を表わすペプチド化
合物が有利である。
その他の有利な態様は、位置X6及び／又はX8で下記の
基少なくとも１個を有する:Ahx（Hpi）、Ahx（Aps）、A
hx（Mpz）、Aoc（Mor）、Ahx（1Py）、Ape（Pyr）又はA
pe（Tht）。
基少なくとも１個を有する:Ahx（Hpi）、Ahx（Aps）、A
hx（Mpz）、Aoc（Mor）、Ahx（1Py）、Ape（Pyr）又はA
pe（Tht）。
最も有利なペプチド化合物は、Ac−Ｄ−Nal−Ｄ−Cpa
−Ｄ−Pal−Ser−Tyr−Ｄ−Cit−Leu−Ahx（Mor）−Pro
−Ｄ−Ala−NH2である。
−Ｄ−Pal−Ser−Tyr−Ｄ−Cit−Leu−Ahx（Mor）−Pro
−Ｄ−Ala−NH2である。
更に本発明は、構成成分として本発明によるペプチド
化合物中に存在するアミノ酸誘導体も包含する。
化合物中に存在するアミノ酸誘導体も包含する。
アミノ酸誘導体は、一般式XVII:
［式中、Ｗは基：
を表わし、Ｚは基：
を表わし、−R1は水素原子又はC1〜C4−アルキル基であ
り、−R2は水素原子、C1〜C4−アルキル基又はアミノ基
であり、ｎは１〜８を表わし、ｍはＺが基−（CH2）
−、−CO−又は−CH（OH）−である場合には、１〜３を
表わすか、又はｍはＺが基−Ｏ−、−Ｓ−、−SO−、−
SO2−、−NR1−又は−Ｎ（CO）R2−である場合には、２
及び３を表わし、ｐは１〜３を表わし、R3はペプチド鎖
のペプチド結合の一部としてＨ、保護基又はカルボニル
基を表わす、R3はＨ又はC1〜C3−アルキルを表わし、R4
はペプチド鎖のペプチド結合の一部としてＯ−R4又はア
ミノ基を表わし、Ｒ′４はＨ又は保護基を表わすか又は
Ｗは基： を表わし、R3、Ｒ′３及びR4は前記のものを表わす］の
基に属す。
り、−R2は水素原子、C1〜C4−アルキル基又はアミノ基
であり、ｎは１〜８を表わし、ｍはＺが基−（CH2）
−、−CO−又は−CH（OH）−である場合には、１〜３を
表わすか、又はｍはＺが基−Ｏ−、−Ｓ−、−SO−、−
SO2−、−NR1−又は−Ｎ（CO）R2−である場合には、２
及び３を表わし、ｐは１〜３を表わし、R3はペプチド鎖
のペプチド結合の一部としてＨ、保護基又はカルボニル
基を表わす、R3はＨ又はC1〜C3−アルキルを表わし、R4
はペプチド鎖のペプチド結合の一部としてＯ−R4又はア
ミノ基を表わし、Ｒ′４はＨ又は保護基を表わすか又は
Ｗは基： を表わし、R3、Ｒ′３及びR4は前記のものを表わす］の
基に属す。
保護基はフーベン−ウェイル（Houben−Weyl、1974年
eorg Thieme Verlag、第４版）に記載されている。文
献に記載の一連の保護基は開示の一部である。
eorg Thieme Verlag、第４版）に記載されている。文
献に記載の一連の保護基は開示の一部である。
一般式XVIII:
［式中、Z1は基：
又は直接結合を表わし、n1は３〜６を表わし、R3及びR4
は前記のものを表す］を有するアミノ酸誘導体が有利で
ある。
は前記のものを表す］を有するアミノ酸誘導体が有利で
ある。
一般式XIX:
式中、n1は３〜６を表わし、R3及びR4は前記のものを
表す］を有するアミノ酸誘導体が更に有利である。
表す］を有するアミノ酸誘導体が更に有利である。
式XX:
［式中、R3及びR4は前記のものを表す］を有するアミノ
酸誘導体が最も有利である。
酸誘導体が最も有利である。
更に有利な態様は、一般式XXII:
［式中、R3及びR4は前記のものを表す］を有する本発明
によるアミノ酸誘導体である。
によるアミノ酸誘導体である。
ペプチド化合物の使用：
ａ）本発明は、一種又は数種の式Ｉの化合物及び常用の
助剤及び賦形剤を含有する医薬を包含する。本発明は、
病気を治療するための製薬的組成物も包含するが、その
際組成物は式Ｉのペプチド化合物を含有し、組成物は更
に薬理学的に認容性の塩及び／又は薬理学的に認容性の
賦形剤を含有する。
助剤及び賦形剤を含有する医薬を包含する。本発明は、
病気を治療するための製薬的組成物も包含するが、その
際組成物は式Ｉのペプチド化合物を含有し、組成物は更
に薬理学的に認容性の塩及び／又は薬理学的に認容性の
賦形剤を含有する。
本発明によるペプチド化合物、その塩及び薬理学的に
無害の賦形剤及び添加物との混合物は、有効で、長時間
持続するLHRH−拮抗作用を有する。
無害の賦形剤及び添加物との混合物は、有効で、長時間
持続するLHRH−拮抗作用を有する。
ペプチド化合物は良性の前立腺肥大及び前立腺癌の治
療で使用される。従って、テストステロン低下力を検査
する。このためには排卵抑制を誘発するためにより、同
じ拮抗物質によって一般に著しく高い用量が必要であ
る。本明細書で使用した試験方法では、無傷の大人の雄
ラッテを被験物質で皮下処理した。24時間後の血清テス
トステロン濃度に対する作用を放射免疫検定法（Kit d
er Firma Biermann）により調べる。
療で使用される。従って、テストステロン低下力を検査
する。このためには排卵抑制を誘発するためにより、同
じ拮抗物質によって一般に著しく高い用量が必要であ
る。本明細書で使用した試験方法では、無傷の大人の雄
ラッテを被験物質で皮下処理した。24時間後の血清テス
トステロン濃度に対する作用を放射免疫検定法（Kit d
er Firma Biermann）により調べる。
実施例13の物質（6.1.）は、体重1kg当り0.5〜5mgの
用量範囲で対照と比較して80〜97％の血清テストステロ
ン−濃度の抑制を惹起する。体重1kg当り0.25mgの用量
でもなお26％の抑制が観察される。
用量範囲で対照と比較して80〜97％の血清テストステロ
ン−濃度の抑制を惹起する。体重1kg当り0.25mgの用量
でもなお26％の抑制が観察される。
テストステロン値の低下の他に、ヒスタミン遊離が重
要である。即ち、試験した用量（皮下0.1〜5mg/体重k
g）では、ヒスタミン遊離で典型的であるような顔及び
／又は四肢の浮腫変化は起こらない。生体内試験の方が
頻繁に使用される脂肪細胞試験（Mastzell−Test）より
遥かに重要である。それにも拘らず、脂肪細胞試験で
も、例13のペプチド化合物を使用する場合にヒスタミン
遊離のED50は0.01mg/kgでなお達成されないことが示さ
れる。
要である。即ち、試験した用量（皮下0.1〜5mg/体重k
g）では、ヒスタミン遊離で典型的であるような顔及び
／又は四肢の浮腫変化は起こらない。生体内試験の方が
頻繁に使用される脂肪細胞試験（Mastzell−Test）より
遥かに重要である。それにも拘らず、脂肪細胞試験で
も、例13のペプチド化合物を使用する場合にヒスタミン
遊離のED50は0.01mg/kgでなお達成されないことが示さ
れる。
その他のLHRH−拮抗物質の効力に関する試験方法は、
ｉ）LHRHにより誘発されるラッテにおけるFSH−及びLH
−遊離の抑制（Vilchez−Martinez J.A.その他、1975
年、Endocrinology、96巻、1130頁）及びii）放射免疫
学試験により試験されるような、分配された早期下垂体
細胞培養によるLH−及びFSH−遊離の抑制（Valeその
他、1972年、Endocrinology、91巻、562頁）である。
ｉ）LHRHにより誘発されるラッテにおけるFSH−及びLH
−遊離の抑制（Vilchez−Martinez J.A.その他、1975
年、Endocrinology、96巻、1130頁）及びii）放射免疫
学試験により試験されるような、分配された早期下垂体
細胞培養によるLH−及びFSH−遊離の抑制（Valeその
他、1972年、Endocrinology、91巻、562頁）である。
前記した本発明によるペプチド化合物の効力により、
これらから誘導される一連の用途が導かれる： aa）良性前立腺肥大の治療； bb）両方の性で生殖腺−ホルモン製造により惹起される
病気、特に前立腺癌の治療、 cc）子宮内膜様増殖症の治療、 dd）女性の妊娠調整 ee）排卵抑制又は排卵遅延、 ff）排卵の同期性、 hh）発情抑制、 ii）雌動物の発育促進、 kk）月経誘発、 ll）早期の最初の３箇月の流産、 mm）胸の嚢腫の治療、 nn）多嚢性卵巣症候群（Stein−Leventhal）の治療、 oo）男性における授精能調整、 pp）食肉製造における雄動物の機能的精巣摘出術及び qq）更年期障害症候群の抑制 特に前立腺癌及び子宮内膜様増殖の治療に有利であ
る。
これらから誘導される一連の用途が導かれる： aa）良性前立腺肥大の治療； bb）両方の性で生殖腺−ホルモン製造により惹起される
病気、特に前立腺癌の治療、 cc）子宮内膜様増殖症の治療、 dd）女性の妊娠調整 ee）排卵抑制又は排卵遅延、 ff）排卵の同期性、 hh）発情抑制、 ii）雌動物の発育促進、 kk）月経誘発、 ll）早期の最初の３箇月の流産、 mm）胸の嚢腫の治療、 nn）多嚢性卵巣症候群（Stein−Leventhal）の治療、 oo）男性における授精能調整、 pp）食肉製造における雄動物の機能的精巣摘出術及び qq）更年期障害症候群の抑制 特に前立腺癌及び子宮内膜様増殖の治療に有利であ
る。
実際に、作用量の式Ｉのペプチド化合物又は式Ｉペプ
チド化合物及び賦形剤及び／又は添加物を含有する有効
量の混合物をこの種の治療が必要なヒト又は動物に投与
する。ペプチド化合物又は混合物は種々の形式で投与す
ることができるが、その際、これらを経口、静脈内、皮
下、筋肉内、膣内、直腸又は鼻に投与することができ
る。相応する投薬様式は、治療の形式及び用量によって
決められる。用途に応じてデポー形、埋め込み又は作用
物質を徐々に遊離するガレヌス形を使用することができ
る。
チド化合物及び賦形剤及び／又は添加物を含有する有効
量の混合物をこの種の治療が必要なヒト又は動物に投与
する。ペプチド化合物又は混合物は種々の形式で投与す
ることができるが、その際、これらを経口、静脈内、皮
下、筋肉内、膣内、直腸又は鼻に投与することができ
る。相応する投薬様式は、治療の形式及び用量によって
決められる。用途に応じてデポー形、埋め込み又は作用
物質を徐々に遊離するガレヌス形を使用することができ
る。
ヒトにおける前立腺癌の治療（高い用量を用いる治
療）では、一人当り１〜10mg、有利には２〜4mgの範囲
の一日用量を投与する。
療）では、一人当り１〜10mg、有利には２〜4mgの範囲
の一日用量を投与する。
正確な用量及び投与形式は詳細には、式１のペプチド
化合物、投与形式（血路の経路）及び治療すべき状態の
種類及び重症度に左右される。
化合物、投与形式（血路の経路）及び治療すべき状態の
種類及び重症度に左右される。
ｂ）本発明は、更にaa）からqq）の事項の用途に式Ｉの
ペプチド化合物を使用することを包含する。本発明は同
様に、式Ｉのペプチド化合物をaa）からqq）の事項によ
る治療用の医薬を製造するために使用することを包含す
る。同じく本発明は、この種の使用が必要なヒト及び哺
乳類でaa）からqq）の事項による投与方法にも関する
が、その際、この使用にはヒト及び哺乳類におえる薬理
学的に安全で有効な量の式Ｉのペプチド化合物の投与も
含まれる。
ペプチド化合物を使用することを包含する。本発明は同
様に、式Ｉのペプチド化合物をaa）からqq）の事項によ
る治療用の医薬を製造するために使用することを包含す
る。同じく本発明は、この種の使用が必要なヒト及び哺
乳類でaa）からqq）の事項による投与方法にも関する
が、その際、この使用にはヒト及び哺乳類におえる薬理
学的に安全で有効な量の式Ｉのペプチド化合物の投与も
含まれる。
ｃ）本発明は、式Ｉのペプチド化合物を前立腺癌の治療
に使用することを包含する。本発明は同様に、式Ｉのペ
プチド化合物を前立腺癌の治療用の医薬を製造するため
に使用することを包含する。同じく本発明は、この種の
使用が必要なヒト及び哺乳類で前立腺癌を治療する方法
にも関するが、その際、この治療はヒト及び哺乳類にお
ける薬理学的に安全で有効な量の式Ｉのペプチド化合物
の投与も包含する。
に使用することを包含する。本発明は同様に、式Ｉのペ
プチド化合物を前立腺癌の治療用の医薬を製造するため
に使用することを包含する。同じく本発明は、この種の
使用が必要なヒト及び哺乳類で前立腺癌を治療する方法
にも関するが、その際、この治療はヒト及び哺乳類にお
ける薬理学的に安全で有効な量の式Ｉのペプチド化合物
の投与も包含する。
ｄ）本発明は、有利には式Ｉのペプチド化合物を子宮内
膜様増殖症の治療用に使用することを包含する。本発明
は同様に、式Ｉのペプチド化合物を子宮内膜様増殖症の
治療用の医薬を製造するために使用することも包含す
る。同じく本発明は、この種の使用が必要なヒト及び哺
乳類で子宮内膜様増殖症を治療する方法にも関するが、
その際、この治療はヒト及び哺乳類における薬理学的に
安全で有効な量の式Ｉのペプチド化合物の投与も包含す
る。
膜様増殖症の治療用に使用することを包含する。本発明
は同様に、式Ｉのペプチド化合物を子宮内膜様増殖症の
治療用の医薬を製造するために使用することも包含す
る。同じく本発明は、この種の使用が必要なヒト及び哺
乳類で子宮内膜様増殖症を治療する方法にも関するが、
その際、この治療はヒト及び哺乳類における薬理学的に
安全で有効な量の式Ｉのペプチド化合物の投与も包含す
る。
ｅ）本発明は、有利には、式Ｉのペプチド化合物を妊娠
調整に使用することを包含する。本発明は、同様に、式
Ｉのペプチド化合物を妊娠調整用の医薬を製造するため
に使用することも包含する。同じく本発明は、この種の
使用が必要なヒト及び哺乳類で妊娠調整する方法にも関
するが、その際、この治療はヒト及び哺乳類における薬
理学的に安全で有効な量の式Ｉのペプチド化合物の投与
も包含する。
調整に使用することを包含する。本発明は、同様に、式
Ｉのペプチド化合物を妊娠調整用の医薬を製造するため
に使用することも包含する。同じく本発明は、この種の
使用が必要なヒト及び哺乳類で妊娠調整する方法にも関
するが、その際、この治療はヒト及び哺乳類における薬
理学的に安全で有効な量の式Ｉのペプチド化合物の投与
も包含する。
一般式XXIV:
［式中、R5は水素原子又は一般式XXV:
SO2−C6H5−R8 （XXV）
（R8が水素原子又はメチル基を表わす）のアリールスル
ホニル基を表わし、R6及びR7は同一又は異なるものであ
り、最高２個の水素原子及び／又は最高２個の、場合に
より最高３個の水素原子、窒素原子又は硫黄原子により
中断されているか及び／又は最高２個のヒドロキシ基、
シアノ基及び／又はオキソ基により置換されている炭素
原子12個までを有する炭化水素基を表わす］のN6−置換
されたリジン誘導体の製法も本発明の一部であるが、こ
れは３−アミノ−ヘキサヒドロ−２−アゼピノンを塩基
の存在で一般式XXVI: Cl−SO2−C6H5−R8 （XXVI） （R8は前記のものを表わす）のアリールスルホニル酸ク
ロリドと反応させ、生成された一般式XXVII: （R8は前記のものを表わす）のアリールスルホンアミド
ヘキサヒドロ−２−アゼピノンを鉱酸を用いて分解して
一般式XXVIII: （R8は前記のものを表わす）のN6−非置換N2−アリール
スルホニル誘導体にし、これを所望により一般式XXIX: ［式中、R9及びR10は、置換分R9及びR10が水素とは異な
り、R8が前記したものを表わすという条件でR6及びR7と
同じものを表わす］のN6−アリールスルホニル−リジン
−誘導体にＮ−アルキル化又はＮ−アシル化し、これを
場合によりアンモニア中でナトリウムと反応させること
によって、一般式XXX: ［R9及びR10は前記したものを表わす］のN6−置換され
たリジン誘導体に変えることを特徴とする。
ホニル基を表わし、R6及びR7は同一又は異なるものであ
り、最高２個の水素原子及び／又は最高２個の、場合に
より最高３個の水素原子、窒素原子又は硫黄原子により
中断されているか及び／又は最高２個のヒドロキシ基、
シアノ基及び／又はオキソ基により置換されている炭素
原子12個までを有する炭化水素基を表わす］のN6−置換
されたリジン誘導体の製法も本発明の一部であるが、こ
れは３−アミノ−ヘキサヒドロ−２−アゼピノンを塩基
の存在で一般式XXVI: Cl−SO2−C6H5−R8 （XXVI） （R8は前記のものを表わす）のアリールスルホニル酸ク
ロリドと反応させ、生成された一般式XXVII: （R8は前記のものを表わす）のアリールスルホンアミド
ヘキサヒドロ−２−アゼピノンを鉱酸を用いて分解して
一般式XXVIII: （R8は前記のものを表わす）のN6−非置換N2−アリール
スルホニル誘導体にし、これを所望により一般式XXIX: ［式中、R9及びR10は、置換分R9及びR10が水素とは異な
り、R8が前記したものを表わすという条件でR6及びR7と
同じものを表わす］のN6−アリールスルホニル−リジン
−誘導体にＮ−アルキル化又はＮ−アシル化し、これを
場合によりアンモニア中でナトリウムと反応させること
によって、一般式XXX: ［R9及びR10は前記したものを表わす］のN6−置換され
たリジン誘導体に変えることを特徴とする。
更に、本発明は、N6−ベンジルオキシカルボニル−N2
−トシル−リジン及びN6,N6−ジメチル−N2−トシル−
リジンは除いて、式中R8、R9及びR10が前記のものを表
わす一般式XXIXのN6−置換されたN2−アリールスルホニ
ル−誘導体に関する。
−トシル−リジン及びN6,N6−ジメチル−N2−トシル−
リジンは除いて、式中R8、R9及びR10が前記のものを表
わす一般式XXIXのN6−置換されたN2−アリールスルホニ
ル−誘導体に関する。
本発明の方法により、この一般式XXXのN6−置換され
たリジン誘導体を簡単な方法で良好な収率で合成するこ
とができる。本発明による方法は一般に使用可能であ
り、一般式XXXの光学活性のリジン誘導体を高い純度で
合成するために好適である。
たリジン誘導体を簡単な方法で良好な収率で合成するこ
とができる。本発明による方法は一般に使用可能であ
り、一般式XXXの光学活性のリジン誘導体を高い純度で
合成するために好適である。
本発明による方法の出発化合物は、３−アミノ−ヘキ
サヒドロ−２−アゼピノン（＝α−アミノ−ε−カプロ
ラクタム）であり、これはラセミ体としてでも、その光
学対掌体の形でも市販されている。このラセミ体を塩基
の存在で一般式XXVIのアリールスルホニルクロリド（ベ
ンゼンスルホン酸塩化物又は有利にはｐ−トルエンスル
ホン酸クロリド）と当業者に公知の条件下で反応させる
［Methoden der Organischen Chemie（Houben−Wey
l）;Georg Thieme Verlag、DEシュツットガルト；第
４版、第XV/1巻、1974年、223頁］。好適な方法は例え
ばラクタム体を水相中で過剰のアリールスルホニルクロ
リドと水酸化ナトリウム溶液の存在で反応させることで
ある。
サヒドロ−２−アゼピノン（＝α−アミノ−ε−カプロ
ラクタム）であり、これはラセミ体としてでも、その光
学対掌体の形でも市販されている。このラセミ体を塩基
の存在で一般式XXVIのアリールスルホニルクロリド（ベ
ンゼンスルホン酸塩化物又は有利にはｐ−トルエンスル
ホン酸クロリド）と当業者に公知の条件下で反応させる
［Methoden der Organischen Chemie（Houben−Wey
l）;Georg Thieme Verlag、DEシュツットガルト；第
４版、第XV/1巻、1974年、223頁］。好適な方法は例え
ばラクタム体を水相中で過剰のアリールスルホニルクロ
リドと水酸化ナトリウム溶液の存在で反応させることで
ある。
こうして相応する一般式XXVIIの３−アリールスルホ
ンアミド−ヘキサヒドロ−２−アゼピノンが得られ、こ
れを鉱酸を用いて分解させ、意外にもほぼ定量的に相応
する一般式XXVIIIのN2−アリールスルホニルリジン−誘
導体にすることができる。好適な鉱酸は、例えば12重量
％までの塩酸水溶液である。反応は有利には沸騰溶液中
で実施する。この反応で、光学活性の３−アリールスル
ホンアミド−２−アゼピノンを使用すると、相応する光
学活性のN2−アリールスルホニルリジン−誘導体が生成
される。
ンアミド−ヘキサヒドロ−２−アゼピノンが得られ、こ
れを鉱酸を用いて分解させ、意外にもほぼ定量的に相応
する一般式XXVIIIのN2−アリールスルホニルリジン−誘
導体にすることができる。好適な鉱酸は、例えば12重量
％までの塩酸水溶液である。反応は有利には沸騰溶液中
で実施する。この反応で、光学活性の３−アリールスル
ホンアミド−２−アゼピノンを使用すると、相応する光
学活性のN2−アリールスルホニルリジン−誘導体が生成
される。
一般式XXVIIIのN2−アリールスルホニルリジン−誘導
体は既に公知である。しかし、これらは一般式XXXのN6
−置換されたリジン−誘導体の合成には使用されない
で、一般式XXVIIの３−アリールスルホアミド−ヘキサ
ヒドロ−２−アゼピノンの製造（J.Chem.Soc.、1957
年、4830〜４頁）又は光学活性のＬ−２−ピペリジルカ
ルボン酸の製造（Ｌ−ピペコール酸;Bull.Chem.Soc.Jap
an、第48巻、1975年、1341〜２頁）に使用された。
体は既に公知である。しかし、これらは一般式XXXのN6
−置換されたリジン−誘導体の合成には使用されない
で、一般式XXVIIの３−アリールスルホアミド−ヘキサ
ヒドロ−２−アゼピノンの製造（J.Chem.Soc.、1957
年、4830〜４頁）又は光学活性のＬ−２−ピペリジルカ
ルボン酸の製造（Ｌ−ピペコール酸;Bull.Chem.Soc.Jap
an、第48巻、1975年、1341〜２頁）に使用された。
一般式XXIXのN2−アリールスルホニルリジン−誘導体
は、Ｎ−アルキル化又はＮ−アシル化することによっ
て、相応する一般式XXIXのN2−アリールスルホニルリジ
ン−誘導体に変えることができる。
は、Ｎ−アルキル化又はＮ−アシル化することによっ
て、相応する一般式XXIXのN2−アリールスルホニルリジ
ン−誘導体に変えることができる。
N6−置換されたN2−アリールスルホニルリジン−誘導
体が置換分R6及びR7として種々の基を含有することがで
きることは当業者に公知である。
体が置換分R6及びR7として種々の基を含有することがで
きることは当業者に公知である。
例えば置換基R6は水素原子であってよい。置換基R7は
場合により最高３個の酸素原子、窒素原子又は硫黄原子
により中断されている及び／又は最高２個のヒドロキシ
基及び／又はオキシ基により置換された炭素原子12個ま
でを有する炭化水素基であってよい。この炭化水素基は
飽和又は不飽和であってよく、脂環式、環式又は混合環
式であってもよい。環式又は混合環式−脂環式炭化水素
は非芳香族、芳香族及び／又は複素環式環系であっても
よいし、又はこれらを含有することができる。
場合により最高３個の酸素原子、窒素原子又は硫黄原子
により中断されている及び／又は最高２個のヒドロキシ
基及び／又はオキシ基により置換された炭素原子12個ま
でを有する炭化水素基であってよい。この炭化水素基は
飽和又は不飽和であってよく、脂環式、環式又は混合環
式であってもよい。環式又は混合環式−脂環式炭化水素
は非芳香族、芳香族及び／又は複素環式環系であっても
よいし、又はこれらを含有することができる。
酸素原子により中断された炭化水素は、例えば、エー
テル基、例えばメトキシ基、ｔ−ブチルオキシ基又はベ
ンジルオキシ基を含有するようなものである。この種の
エーテルは場合により、ヒドロキシ基を含有する物質を
合成するために使用することができる。酸素原子により
中断されているその他の炭化水素は例えば、フラン環、
テトラヒドロフラン環、ピラン環又は1,3−ジオキソラ
ン環を含有するようなものである。最後のものは、場合
によりカルボニル基を含有する物質を合成するために使
用される。
テル基、例えばメトキシ基、ｔ−ブチルオキシ基又はベ
ンジルオキシ基を含有するようなものである。この種の
エーテルは場合により、ヒドロキシ基を含有する物質を
合成するために使用することができる。酸素原子により
中断されているその他の炭化水素は例えば、フラン環、
テトラヒドロフラン環、ピラン環又は1,3−ジオキソラ
ン環を含有するようなものである。最後のものは、場合
によりカルボニル基を含有する物質を合成するために使
用される。
オキソ基により置換されている炭化水素は、例えば、
カルボアニル基を介してリジンのN6−アミノ基と結合し
ているようなもの、即ちアミドである。他方、この種の
炭化水素は、アミノ基又はカルボニルオキシ基を含有す
るようなものである。
カルボアニル基を介してリジンのN6−アミノ基と結合し
ているようなもの、即ちアミドである。他方、この種の
炭化水素は、アミノ基又はカルボニルオキシ基を含有す
るようなものである。
窒素原子により中断されている炭化水素は、例えば、
ジアルキルアミノ基、例えばジメチルアミノ基、ピロリ
ノ基（Houben−Weyl、第４版、第XVII巻、1974年、293
頁）又はジベンジルアミノ基を含有するようなものであ
る。
ジアルキルアミノ基、例えばジメチルアミノ基、ピロリ
ノ基（Houben−Weyl、第４版、第XVII巻、1974年、293
頁）又はジベンジルアミノ基を含有するようなものであ
る。
これらの種類の基に、芳香族Ｎ−複素環又はこの種の
Ｎ−複素環を含有する炭化水素も含まれる。
Ｎ−複素環を含有する炭化水素も含まれる。
硫黄原子により中断されている炭化水素基は例えば、
チオエーテル及びチオエーテル環を含有するような炭化
水素である。
チオエーテル及びチオエーテル環を含有するような炭化
水素である。
他方、一般式XXIXのN6−置換されたN2−アリールスル
ホニルリジン−誘導体は、置換基R9及びR10として前記
有機基２個を含有することもできる。これらの基は同一
又は異なるものであってもよい。更に、二つの基R9及び
R10は一緒に場合により酸素原子、窒素原子又は硫黄原
子により中断された及び／又はヒドロキシ基及び／又は
オキソ基により置換された炭化水素基を表わし、従って
窒素原子と一緒に有利には５〜６員環の複素環を形成す
ることができ、これを再び前記方法で置換することがで
きる。
ホニルリジン−誘導体は、置換基R9及びR10として前記
有機基２個を含有することもできる。これらの基は同一
又は異なるものであってもよい。更に、二つの基R9及び
R10は一緒に場合により酸素原子、窒素原子又は硫黄原
子により中断された及び／又はヒドロキシ基及び／又は
オキソ基により置換された炭化水素基を表わし、従って
窒素原子と一緒に有利には５〜６員環の複素環を形成す
ることができ、これを再び前記方法で置換することがで
きる。
一般式XXIXのN6−置換されたN2−アリールスルホニル
リジン−誘導体は、例えば、一般式XXXI: ［式中、R8は前記したものを表わし、二つの基Raは各々
炭素原子４個までを有するアルキル基を表わす］のよう
なものである。これらの化合物は例えば、一般式XXVIII
のN6−置換された化合物から、臭化アルキル又は沃化ア
ルキルと公知条件下で反応させることによって製造する
ことができる（Houben−Weyl、第４版、第XI/1巻、1957
年、24頁以降）。一般式XXXI（Ra＝CH3）のN,N−ジメチ
ル化合物を製造する場合には、これを有利には、N6−非
置換化合物をホルムアルデヒド及び触媒活性水素と又は
ホルムアルデヒドと蟻酸の存在で還元的にアルキル化す
るという方法で行うことができる（Houben−Weyl、第４
版、第XI/2巻、1958年、330及び331頁）。
リジン−誘導体は、例えば、一般式XXXI: ［式中、R8は前記したものを表わし、二つの基Raは各々
炭素原子４個までを有するアルキル基を表わす］のよう
なものである。これらの化合物は例えば、一般式XXVIII
のN6−置換された化合物から、臭化アルキル又は沃化ア
ルキルと公知条件下で反応させることによって製造する
ことができる（Houben−Weyl、第４版、第XI/1巻、1957
年、24頁以降）。一般式XXXI（Ra＝CH3）のN,N−ジメチ
ル化合物を製造する場合には、これを有利には、N6−非
置換化合物をホルムアルデヒド及び触媒活性水素と又は
ホルムアルデヒドと蟻酸の存在で還元的にアルキル化す
るという方法で行うことができる（Houben−Weyl、第４
版、第XI/2巻、1958年、330及び331頁）。
一般式XXIXのN6−置換されたN2−アリールスルホニル
リジン−誘導体は更に、一般式XXXII: ［式中、R8は前記したものを表わし、R11及びR12は同一
又は異なるものであり、酸素原子、シアノ基、炭素原子
最高６個を有するアルキル基、場合により炭素原子最高
４個を有するアルキル基１〜３個又は炭素原子最高４個
を有するアルコキシ基１〜３個により置換されたフェニ
ル基又はピリジル基を表わし、Znは炭素−炭素結合、メ
チレン基、酸素原子又は硫黄原子を表わす］のようなも
のである。
リジン−誘導体は更に、一般式XXXII: ［式中、R8は前記したものを表わし、R11及びR12は同一
又は異なるものであり、酸素原子、シアノ基、炭素原子
最高６個を有するアルキル基、場合により炭素原子最高
４個を有するアルキル基１〜３個又は炭素原子最高４個
を有するアルコキシ基１〜３個により置換されたフェニ
ル基又はピリジル基を表わし、Znは炭素−炭素結合、メ
チレン基、酸素原子又は硫黄原子を表わす］のようなも
のである。
この種の化合物は例えば、６位でピロリジノ基、３−
ピリジニル−ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルフォリ
ノ基、３−シアノモルフォリノ基又は1,4−テトラヒド
ロチアジノ基により置換されているようなものである。
ピリジニル−ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルフォリ
ノ基、３−シアノモルフォリノ基又は1,4−テトラヒド
ロチアジノ基により置換されているようなものである。
これらの化合物は、一般式XXXIII:
R11CO−CH2−Zn−CH2COR12 （XXXIII）
［式中、R11、R12及びZnは前記したものを表わす］の相
応するジカルボニル化合物及びN6−非置換N2−アリール
スルホニルリジン−誘導体から還元性アルキル化によ
り、これらの成分を水素化金属、水素化硼素ナトリウム
又は有利にはシアノ水素化硼素ナトリウムと反応させる
ことによって製造することができる（Synthesis 1975
年、135〜146頁;J.Amer.Chem.第29巻、1986年、1225〜1
230、J.Org.Chem.第28巻、1963年、3259〜3261年）。
応するジカルボニル化合物及びN6−非置換N2−アリール
スルホニルリジン−誘導体から還元性アルキル化によ
り、これらの成分を水素化金属、水素化硼素ナトリウム
又は有利にはシアノ水素化硼素ナトリウムと反応させる
ことによって製造することができる（Synthesis 1975
年、135〜146頁;J.Amer.Chem.第29巻、1986年、1225〜1
230、J.Org.Chem.第28巻、1963年、3259〜3261年）。
即ち、この還元的アルキル化は例えば、成分に極性の
−有利には含水−不活性溶剤、例えばヘキサンメチル燐
酸トリアミド、アセトニトリル等又は水自体中でpH値６
〜８でシアノ水素化硼素ナトリウムを室温で作用させる
ことによって実施することができる。
−有利には含水−不活性溶剤、例えばヘキサンメチル燐
酸トリアミド、アセトニトリル等又は水自体中でpH値６
〜８でシアノ水素化硼素ナトリウムを室温で作用させる
ことによって実施することができる。
前記一般式XXIXのN6置換されたN2−アリールスルホニ
ルリジン−誘導体は、また、一般式XXXIV: ［式中、R8は前記したものを表わし、R13及びR14はCH−
基と一緒に５−及び／又は６−員のイソ環式環系を形成
するか又はR13は炭素原子６個までを有するアルキル基
又は場合により炭素原子４個までの有するアルキル基１
〜３個又は炭素原子４個までを有するアルコキシ基１〜
３個により置換されたフェニル基又はピリジル基を表わ
し、R14はR13と同じものを表わすか又は水素原子を表わ
す］のようなものである。
ルリジン−誘導体は、また、一般式XXXIV: ［式中、R8は前記したものを表わし、R13及びR14はCH−
基と一緒に５−及び／又は６−員のイソ環式環系を形成
するか又はR13は炭素原子６個までを有するアルキル基
又は場合により炭素原子４個までの有するアルキル基１
〜３個又は炭素原子４個までを有するアルコキシ基１〜
３個により置換されたフェニル基又はピリジル基を表わ
し、R14はR13と同じものを表わすか又は水素原子を表わ
す］のようなものである。
この種の化合物は，例えば、６位でアルキルアミノ基
−例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルア
ミノ基、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ基、ｔ−ブ
チルアミノ基、シアノアルキルアミノ基、例えばシクロ
ペンチルアミノ基、２−アダマチルアミノ基又は１−フ
ェニルエチルアミノ基−により置換された式XXXIVの化
合物である。
−例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルア
ミノ基、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ基、ｔ−ブ
チルアミノ基、シアノアルキルアミノ基、例えばシクロ
ペンチルアミノ基、２−アダマチルアミノ基又は１−フ
ェニルエチルアミノ基−により置換された式XXXIVの化
合物である。
これらの化合物は、同じく、還元性アルキル化により
相応する一般式XXXV: R13−CO−R14 （XXXV） ［式中、R13及びR14は前記のものを表わす］のカルボニ
ル化合物及びN6−非置換N2−アリールスルホニルリジン
−誘導体から、成分を前記条件下で水素化金属、例えば
水素化硼素ナトリウム又はシアノ水素化硼素ナトリウム
又は触媒量の活性水素と反応させることによって製造す
ることができる。
相応する一般式XXXV: R13−CO−R14 （XXXV） ［式中、R13及びR14は前記のものを表わす］のカルボニ
ル化合物及びN6−非置換N2−アリールスルホニルリジン
−誘導体から、成分を前記条件下で水素化金属、例えば
水素化硼素ナトリウム又はシアノ水素化硼素ナトリウム
又は触媒量の活性水素と反応させることによって製造す
ることができる。
これは、例えば、成分を極性溶剤、例えば酢酸中で水
素化硼素ナトリウムと室温で反応させることによって行
うことができる。
素化硼素ナトリウムと室温で反応させることによって行
うことができる。
一般式XXIVのN6−置換されたN2−アリールスルホニル
リジン−誘導体としては、最後に，一般式XXXVI: ［式中、R8は前記したものを表わし、R15は炭素原子最
高12個を有するカルボン酸R15COOHを表わす］のN6−ア
シル化化合物も挙げられる。
リジン−誘導体としては、最後に，一般式XXXVI: ［式中、R8は前記したものを表わし、R15は炭素原子最
高12個を有するカルボン酸R15COOHを表わす］のN6−ア
シル化化合物も挙げられる。
この種の基R15は、例えば炭素原子６個までを有する
アルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、
イソプロピル基、ブチル基又はｔ−ブチル基、シクロペ
ンチル基又はシクロヘキシル基、シクロアルキルアルキ
ル基、例えばシクロペンチルメチル基又は２−シクロプ
ロピル−エチル基又は場合によりヒドロキシ基、、炭素
原子４個までを有するアルキル基１〜３個又は炭素原子
４個までを有するアルコキシ基１〜３個により置換され
たフェニル基、１−又は２−ナフチル基又はピリジル基
である。
アルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、
イソプロピル基、ブチル基又はｔ−ブチル基、シクロペ
ンチル基又はシクロヘキシル基、シクロアルキルアルキ
ル基、例えばシクロペンチルメチル基又は２−シクロプ
ロピル−エチル基又は場合によりヒドロキシ基、、炭素
原子４個までを有するアルキル基１〜３個又は炭素原子
４個までを有するアルコキシ基１〜３個により置換され
たフェニル基、１−又は２−ナフチル基又はピリジル基
である。
これらのアミドは、カルボン酸の相応する反応性誘導
体、例えば酸塩化物又は酸無水物から当業者に公知の方
法を用いて合成される（Houben−Weyl、第XV/1巻、1974
年）。
体、例えば酸塩化物又は酸無水物から当業者に公知の方
法を用いて合成される（Houben−Weyl、第XV/1巻、1974
年）。
一般式XXIXのN6−置換されたN2−アリールスルホニル
リジン−誘導体からスルホン酸基を脱離させることがで
きる。これは、有利には、ナトリウムと沸騰アンモニア
中で反応させることによって（Houben−Weyl、第XV/1
巻、1974年、228頁以降）行われ、一般式XXXの６−置換
されたリジン−誘導体が良好な収率及び良好な光学的純
度で得られる。
リジン−誘導体からスルホン酸基を脱離させることがで
きる。これは、有利には、ナトリウムと沸騰アンモニア
中で反応させることによって（Houben−Weyl、第XV/1
巻、1974年、228頁以降）行われ、一般式XXXの６−置換
されたリジン−誘導体が良好な収率及び良好な光学的純
度で得られる。
一般に、「比較的複雑で、ただ厳しい条件及びまれに
しか副反応なしに達成されないＮ−トシル−遮蔽の中止
によりますます、−ω−アミノ−又はグアニド官能基の
遮断用の−これらの保護基の使用からその他の基へ目を
転じることになる」ことが一般に知られている（Houben
−Weyl、第XV/1巻、1974年、241頁）ので、これは当業
者にとって意外である。
しか副反応なしに達成されないＮ−トシル−遮蔽の中止
によりますます、−ω−アミノ−又はグアニド官能基の
遮断用の−これらの保護基の使用からその他の基へ目を
転じることになる」ことが一般に知られている（Houben
−Weyl、第XV/1巻、1974年、241頁）ので、これは当業
者にとって意外である。
更に本発明は、本発明によるアミノ酸誘導体の製法を
包含するが、その際、Ｎ−α保護されたω−アミノ−α
−アミノ酸をシアルデヒドを用いて還元剤の存在で反応
させ、引き続き保護基を脱離させる。
包含するが、その際、Ｎ−α保護されたω−アミノ−α
−アミノ酸をシアルデヒドを用いて還元剤の存在で反応
させ、引き続き保護基を脱離させる。
本発明は、また、アミノ酸誘導体を均一な相で又は固
体相方法により縮合することによって、本発明によるペ
プチド化合物を公知アミノ酸誘導体及び少なくとも一種
類の本発明によるアミノ酸誘導体を使用して製造する方
法も包含するが、その際、ａ）アミノ基及び場合により
側鎖の官能基が保護基を有する結合すべきアミノ酸誘導
体のカルボキシル末端を結合すべきアミノ酸誘導体又は
結合すべきペプチドフラグメントの遊離アミノ末端と縮
合試薬の存在で反応させ、ｂ）引き続き結合したアミノ
酸誘導体のα−アミノ−保護基を脱離させ、場合により
その他のアミノ酸誘導体を合成すべきペプチド鎖の前記
の二つの工程後に結合させ、最後のアミノ酸の結合後に
固体相法の場合にはペプチド化合物を固体相から脱離さ
せる。
体相方法により縮合することによって、本発明によるペ
プチド化合物を公知アミノ酸誘導体及び少なくとも一種
類の本発明によるアミノ酸誘導体を使用して製造する方
法も包含するが、その際、ａ）アミノ基及び場合により
側鎖の官能基が保護基を有する結合すべきアミノ酸誘導
体のカルボキシル末端を結合すべきアミノ酸誘導体又は
結合すべきペプチドフラグメントの遊離アミノ末端と縮
合試薬の存在で反応させ、ｂ）引き続き結合したアミノ
酸誘導体のα−アミノ−保護基を脱離させ、場合により
その他のアミノ酸誘導体を合成すべきペプチド鎖の前記
の二つの工程後に結合させ、最後のアミノ酸の結合後に
固体相法の場合にはペプチド化合物を固体相から脱離さ
せる。
次に本発明による方法を下記実施例により詳説する。
ペプチドの一般的合成
本発明のペプチドはペプチド合成の分野の当業者に公
知の方法により製造することができる。これらの多くの
方法の総括は、J.M.シュツワート（Stewart）及びJ.D.
ヤング（Young）、サンフランシスコ、1969年及びJ.マ
イエンホファー（Meienhofer）著“ホルモナール プロ
テイン アンド ペプチドズ（Hormonal Proteins an
d Peptides）”第２巻、46頁、アカデミック プレス
（Academic Press）（ニューヨーク）、1973年に固体
相法に関して、及びE.シュロデル（Schroder）及びK.ル
ブケ（Lubke）、ザ ペプタイズ（The Peptides）第１
巻アカデミック プレス（ニューヨーク）1965年に液体
相法に関して記憶されている。合成工程は、欧州特許公
開公報第0097031号明細書に記載されている。欧州特許
公開公報からの一般的方法工程を本発明によるペプチド
化合物の合成にも転用することができる。
知の方法により製造することができる。これらの多くの
方法の総括は、J.M.シュツワート（Stewart）及びJ.D.
ヤング（Young）、サンフランシスコ、1969年及びJ.マ
イエンホファー（Meienhofer）著“ホルモナール プロ
テイン アンド ペプチドズ（Hormonal Proteins an
d Peptides）”第２巻、46頁、アカデミック プレス
（Academic Press）（ニューヨーク）、1973年に固体
相法に関して、及びE.シュロデル（Schroder）及びK.ル
ブケ（Lubke）、ザ ペプタイズ（The Peptides）第１
巻アカデミック プレス（ニューヨーク）1965年に液体
相法に関して記憶されている。合成工程は、欧州特許公
開公報第0097031号明細書に記載されている。欧州特許
公開公報からの一般的方法工程を本発明によるペプチド
化合物の合成にも転用することができる。
特に記載すれば、本発明によるペプチドは下記のよう
にして合成することができる。
にして合成することができる。
ペプチドは、FMOC−Ｄ−Alaを用いて記載の方法によ
り開始させることによって、ACT−シンセサイザーでNH2
約0.5モル当量/gを含有するベンズヒドリルアミン−
樹脂上で段階的に合成される。
り開始させることによって、ACT−シンセサイザーでNH2
約0.5モル当量/gを含有するベンズヒドリルアミン−
樹脂上で段階的に合成される。
カップリングは、方法Ａにより下記のようにして実施
される： 方法Ａ 試薬： 1.FMOC−アミノ酸（２〜３ミリモル／樹脂ｇ） 2.使用したアミノ酸に対して計算して４当量のヒドロキ
シベンゾチアゾール−水和物 3.BOP−試薬 ４当量 4.ジイソプロピルエチルアミン ４当量 溶剤としてN,N−ジメチルホルムアミドを使用する。
カップリング時間は約30分間である。
される： 方法Ａ 試薬： 1.FMOC−アミノ酸（２〜３ミリモル／樹脂ｇ） 2.使用したアミノ酸に対して計算して４当量のヒドロキ
シベンゾチアゾール−水和物 3.BOP−試薬 ４当量 4.ジイソプロピルエチルアミン ４当量 溶剤としてN,N−ジメチルホルムアミドを使用する。
カップリング時間は約30分間である。
脱ブロッキングは方法Ｂにより実施する：
方法Ｂ
5.ジメチルホルムアミドで洗浄（２回）
6.ジメチルホルムアミド中20％ピペリジン、３分間に３
回 7.ジメチルホルムアミドで洗浄（２回）。
回 7.ジメチルホルムアミドで洗浄（２回）。
要約すればFMOCはα−アミノ基を保護するために使用
される。tBuはSerのヒドロキシ基及びTryのフェノール
性ヒドロキシ基の保護基として使用される。Argのグア
ニド−官能基の保護にはMtr−基が使用される。
される。tBuはSerのヒドロキシ基及びTryのフェノール
性ヒドロキシ基の保護基として使用される。Argのグア
ニド−官能基の保護にはMtr−基が使用される。
保護されたペプチド−樹脂を脱離させ、脱保護するた
めに、トリフルオル酢酸で少なくとも１時間に渡り処理
する。トリフルオル酢酸を溶解しなかった樹脂から分離
し、真空中で蒸発濃縮させる。残分から、調製HPLCによ
り公知方法により所望のペプチドを純粋な形で単離す
る。
めに、トリフルオル酢酸で少なくとも１時間に渡り処理
する。トリフルオル酢酸を溶解しなかった樹脂から分離
し、真空中で蒸発濃縮させる。残分から、調製HPLCによ
り公知方法により所望のペプチドを純粋な形で単離す
る。
実施例
1.1. ５−（１−アザ−シクロアルキ−１−イル）−２
−アセトアミド−２−エトキシカルボニル−ペンタン酸
エチルエステルの製造（一般的方法） アセトアミド−マロン酸エステル5.0g（23ミリモル）
に先ずベンゼン10ml及びナトリウム−メトキシド１ミリ
モルを添加する。次いでアクロレイン23ミリモルを30分
間で滴加し、その際、氷水で外部冷却することによって
反対温度が＋35℃を越えないように注意する。60分間後
攪拌し（その際、温度は約＋10℃に上昇する）、酢酸で
pH7に調整する（湿らせた指示紙）。反応溶液を真空中
で蒸発濃縮し、油状残分をメタノール（分子篩、4Aで乾
燥させた）20ml中に溶解させる。
−アセトアミド−２−エトキシカルボニル−ペンタン酸
エチルエステルの製造（一般的方法） アセトアミド−マロン酸エステル5.0g（23ミリモル）
に先ずベンゼン10ml及びナトリウム−メトキシド１ミリ
モルを添加する。次いでアクロレイン23ミリモルを30分
間で滴加し、その際、氷水で外部冷却することによって
反対温度が＋35℃を越えないように注意する。60分間後
攪拌し（その際、温度は約＋10℃に上昇する）、酢酸で
pH7に調整する（湿らせた指示紙）。反応溶液を真空中
で蒸発濃縮し、油状残分をメタノール（分子篩、4Aで乾
燥させた）20ml中に溶解させる。
再び氷水で冷却し、アザ−シクロアルカン23ミリモ
ル、酢酸ナトリウム45ミリモル、分子篩（４Å）2.5g及
び最後にシアノ水素化硼素ナトリウム46ミリモルを順次
添加する。ガス発生終了後、16時間＋20℃で攪拌する。
炭酸ナトリウム水溶液でpH10に調整し、酢酸エチルエス
テル各々100mlで３回抽出し、有機相を合し、飽和塩化
ナトリウム溶液で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、濾液を蒸発濃縮する。
ル、酢酸ナトリウム45ミリモル、分子篩（４Å）2.5g及
び最後にシアノ水素化硼素ナトリウム46ミリモルを順次
添加する。ガス発生終了後、16時間＋20℃で攪拌する。
炭酸ナトリウム水溶液でpH10に調整し、酢酸エチルエス
テル各々100mlで３回抽出し、有機相を合し、飽和塩化
ナトリウム溶液で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、濾液を蒸発濃縮する。
1.2. ３種類のペンタン酸エチルエステルの製造
1.2.1. 例1:5−（モルフォリン−４−イル）−２−
アセトアミド−２−エトキシカルボニル−ペンタン酸エ
チルエステルの製造： アセトアミドマロン酸エステル21.7gから出発して、
粗生成物34.5gが得られ、これからシリカゲル−クロマ
トグラフィー（ジクロルメタン、メタノール 95:5;v/
v）により純生成物（油状物）12.8gが得られる。
アセトアミド−２−エトキシカルボニル−ペンタン酸エ
チルエステルの製造： アセトアミドマロン酸エステル21.7gから出発して、
粗生成物34.5gが得られ、これからシリカゲル−クロマ
トグラフィー（ジクロルメタン、メタノール 95:5;v/
v）により純生成物（油状物）12.8gが得られる。
1.2.2. 例2:5−（ピロリジン−１−イル）−２−ア
セトアミド−２−エトキシカルボニル−ペンタン酸エチ
ルエステルの製造： アセトアミドマロン酸エステル5.0gから出発して、粗
生成物6.6gが得られ、これを更に精製することなしに引
き続いて反応させる。
セトアミド−２−エトキシカルボニル−ペンタン酸エチ
ルエステルの製造： アセトアミドマロン酸エステル5.0gから出発して、粗
生成物6.6gが得られ、これを更に精製することなしに引
き続いて反応させる。
1.2.3. 例3:5−（チオモルフォリン−４−イル）−
２−アセトアミド−２−エトキシカルボニル−ペンタン
酸エチルエステルの製造： アセトアミドマロン酸エステル5.0gから出発して、粗
生成物7.5gが得られ、これからシリカゲル−クロマトグ
ラフィー（ジクロルメタン、メタノール 95:5;v/v）に
より純生成物が得られる。
２−アセトアミド−２−エトキシカルボニル−ペンタン
酸エチルエステルの製造： アセトアミドマロン酸エステル5.0gから出発して、粗
生成物7.5gが得られ、これからシリカゲル−クロマトグ
ラフィー（ジクロルメタン、メタノール 95:5;v/v）に
より純生成物が得られる。
2. ６−ブロム−２−アセトアミド−２−エトキシカル
ボニル−ヘキサン酸エチルエステルの製造（例４） アセトアミドマロン酸エステル86.9g、1,4−ジブロム
ブタン215.9g、トリエチルベンジル−アンモニウム−ク
ロリド4g、炭酸カリウム82.8g及びアセトニトリル400ml
から成る混合物を124時間還流下で加熱する。溶解しな
かった成分をセライトを用いて濾別し、濾液を真空中で
蒸発濃縮させ、残分を水各々500mlを用いて３回真空中
で蒸発濃縮させる。残分をジエチルエーテル500mlで浸
漬し、１夜＋５℃で放置する。不溶性物と分けた濾液を
真空中で蒸発濃縮させる。残分をシリカゲル−クロマト
グラフィー（ｔ−ブチル−メチルエーテル、ヘキサン;
7:3;v/v）により精製する。純精製物64gが得られる。融
点61〜62℃。
ボニル−ヘキサン酸エチルエステルの製造（例４） アセトアミドマロン酸エステル86.9g、1,4−ジブロム
ブタン215.9g、トリエチルベンジル−アンモニウム−ク
ロリド4g、炭酸カリウム82.8g及びアセトニトリル400ml
から成る混合物を124時間還流下で加熱する。溶解しな
かった成分をセライトを用いて濾別し、濾液を真空中で
蒸発濃縮させ、残分を水各々500mlを用いて３回真空中
で蒸発濃縮させる。残分をジエチルエーテル500mlで浸
漬し、１夜＋５℃で放置する。不溶性物と分けた濾液を
真空中で蒸発濃縮させる。残分をシリカゲル−クロマト
グラフィー（ｔ−ブチル−メチルエーテル、ヘキサン;
7:3;v/v）により精製する。純精製物64gが得られる。融
点61〜62℃。
3.1. ６−（１−アザ−シクロアルキル−１−イル）−
２−アセトアミド−２−エトキシカルボニル−ヘキサン
酸エチルエステルの製造（一般的方法） ６−ブロム−２−アセトアミド−２−エトキシカルボ
ニル−ヘキサン酸エチルエステル（例４参照）352mgを
ジエチルエーテル2ml中のアザ−シクロアルカン2mlの溶
液に添加し、12時間20℃で攪拌する。反応溶液を真空中
で蒸発濃縮し、残分に水10mlを加える。酢酸エチルエス
テル各々10mlで３回抽出後、有機相を合し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させる。濾液を真空中で蒸発濃縮させる。
２−アセトアミド−２−エトキシカルボニル−ヘキサン
酸エチルエステルの製造（一般的方法） ６−ブロム−２−アセトアミド−２−エトキシカルボ
ニル−ヘキサン酸エチルエステル（例４参照）352mgを
ジエチルエーテル2ml中のアザ−シクロアルカン2mlの溶
液に添加し、12時間20℃で攪拌する。反応溶液を真空中
で蒸発濃縮し、残分に水10mlを加える。酢酸エチルエス
テル各々10mlで３回抽出後、有機相を合し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させる。濾液を真空中で蒸発濃縮させる。
1.3.2. 多種類のヘキサン酸エチルエステルの製造
3.2.1. 例5:6−（モルフォリン−４−イル）−２−
アセトアミド−２−エトキシカルボニル−ヘキサン酸エ
チルエステルの製造： ６−ブロム−２−アセトアミド−２−エトキシカルボ
ニル−ヘキサン酸エチルエステル70gから出発して、モ
ルホリンとの反応及びシリカゲル−クロマトグラフィー
（ジクロルメタン、メタノール／傾斜溶液:0〜10％メタ
ノール;v/v）後に、純生成物35gが得られる。融点 58
〜59℃。
アセトアミド−２−エトキシカルボニル−ヘキサン酸エ
チルエステルの製造： ６−ブロム−２−アセトアミド−２−エトキシカルボ
ニル−ヘキサン酸エチルエステル70gから出発して、モ
ルホリンとの反応及びシリカゲル−クロマトグラフィー
（ジクロルメタン、メタノール／傾斜溶液:0〜10％メタ
ノール;v/v）後に、純生成物35gが得られる。融点 58
〜59℃。
3.2.2. 例6:6−（ピロリジン−１−イル）−２−ア
セトアミド−２−エトキシカルボニル−ヘキサン酸エチ
ルエステルの製造： ６−ブロム−２−アセトアミド−２−エトキシカルボ
ニル−ヘキサン酸エチルエステル352mgから出発して、
ピロリジンとの反応及びシリカゲル−クロマトグラフィ
ー（ジクロルメタン、メタノール 7:3、v/v）後に、純
生成物251mgが得られる。融点 79〜81℃。
セトアミド−２−エトキシカルボニル−ヘキサン酸エチ
ルエステルの製造： ６−ブロム−２−アセトアミド−２−エトキシカルボ
ニル−ヘキサン酸エチルエステル352mgから出発して、
ピロリジンとの反応及びシリカゲル−クロマトグラフィ
ー（ジクロルメタン、メタノール 7:3、v/v）後に、純
生成物251mgが得られる。融点 79〜81℃。
3.2.3. 例7:6−（１−メチル−ピペラジン−４−イ
ル）−２−アセトアミド−２−エトキシカルボニル−ヘ
キサン酸エチルエステルの製造： ６−ブロム−２−アセトアミド−２−エトキシカルボ
ニル−ヘキサン酸エチルエステル352mgから出発して、
１−メチル−ピペラジンとの反応及びシリカゲル−クロ
マトグラフィー（ジクロルメタン、メタノール 7:3、v
/v）後に、純生成物が得られる。
ル）−２−アセトアミド−２−エトキシカルボニル−ヘ
キサン酸エチルエステルの製造： ６−ブロム−２−アセトアミド−２−エトキシカルボ
ニル−ヘキサン酸エチルエステル352mgから出発して、
１−メチル−ピペラジンとの反応及びシリカゲル−クロ
マトグラフィー（ジクロルメタン、メタノール 7:3、v
/v）後に、純生成物が得られる。
3.2.4. 例8:6−（ピペリジン−１−イル）−２−ア
セトアミド−２−エトキシカルボニル−ヘキサン酸エチ
ルエステルの製造： ６−ブロム−２−アセトアミド−２−エトキシカルボ
ニル−ヘキサン酸エチルエステル352mgから出発して、
ピペリジンとの反応及びシリカゲル−クロマトグラフィ
ー（ジクロルメタン、メタノール 7:3、v/v）の後に、
純生成物148mgが得られる。融点 73〜75℃。
セトアミド−２−エトキシカルボニル−ヘキサン酸エチ
ルエステルの製造： ６−ブロム−２−アセトアミド−２−エトキシカルボ
ニル−ヘキサン酸エチルエステル352mgから出発して、
ピペリジンとの反応及びシリカゲル−クロマトグラフィ
ー（ジクロルメタン、メタノール 7:3、v/v）の後に、
純生成物148mgが得られる。融点 73〜75℃。
3.2.5. 例8:6−（イミダゾール）−２−アセトアミ
ド−２−エトキシカルボニル−ヘキサン酸エチルエステ
ルの製造： ６−ブロム−２−アセトアミド−２−エトキシカルボ
ニル−ヘキサン酸エチルエステル352mgから出発して、
イミダゾールとの反応及びシリカゲル−クロマトグラフ
ィー（ジクロルメタン、メタノール／傾斜溶液;0 10％
メタノール;v/v）後に、純生成物が得られる。
ド−２−エトキシカルボニル−ヘキサン酸エチルエステ
ルの製造： ６−ブロム−２−アセトアミド−２−エトキシカルボ
ニル−ヘキサン酸エチルエステル352mgから出発して、
イミダゾールとの反応及びシリカゲル−クロマトグラフ
ィー（ジクロルメタン、メタノール／傾斜溶液;0 10％
メタノール;v/v）後に、純生成物が得られる。
3.2.6. 例8:6−（ピラゾール）−２−アセトアミド
−２−エトキシカルボニル−ヘキサン酸エチルエステル
の製造： ６−ブロム−２−アセトアミド−２−エトキシカルボ
ニル−ヘキサン酸エチルエステル352mgから出発して、
ピラゾールとの反応及びシリカゲル−クロマトグラフィ
ー（ジクロルメタン、メタノール 7:3;v/v）の後に、
純生成物が得られる。
−２−エトキシカルボニル−ヘキサン酸エチルエステル
の製造： ６−ブロム−２−アセトアミド−２−エトキシカルボ
ニル−ヘキサン酸エチルエステル352mgから出発して、
ピラゾールとの反応及びシリカゲル−クロマトグラフィ
ー（ジクロルメタン、メタノール 7:3;v/v）の後に、
純生成物が得られる。
4.（Ｓ）−６−（チオモルホリン−1,1−ジオキシド−
４−イル）−２−アミノ−ヘキサン酸の製造（例12） 4.1.（Ｓ）−６−アミノ−２−ベンジルカルボニルア
ミノ−ヘキサン酸ベンジルエステル（Ｚ−Lys−OBzl）
の製造 化合物を公知方法により製造した；例えば:E.ヴンシ
（Ｗnsch）、“メトーデン デル オルカニッシェン
ヒェミー（Methoden der Organischen Chemie）”
第XV/1巻：“シンセーゼ フォン ペプチデン（Synthe
se von Peptiden）”（Georg Thieme Verlag、1974
年）。B.ベザス（Bezas）、L.ゼルヴァス（Zervas）；
ジャーナル オブ ジ アメリカン ケミカル ソサイ
アティー（Journal of the American Chemical So
ciety）第83巻、719頁（1961年）。
４−イル）−２−アミノ−ヘキサン酸の製造（例12） 4.1.（Ｓ）−６−アミノ−２−ベンジルカルボニルア
ミノ−ヘキサン酸ベンジルエステル（Ｚ−Lys−OBzl）
の製造 化合物を公知方法により製造した；例えば:E.ヴンシ
（Ｗnsch）、“メトーデン デル オルカニッシェン
ヒェミー（Methoden der Organischen Chemie）”
第XV/1巻：“シンセーゼ フォン ペプチデン（Synthe
se von Peptiden）”（Georg Thieme Verlag、1974
年）。B.ベザス（Bezas）、L.ゼルヴァス（Zervas）；
ジャーナル オブ ジ アメリカン ケミカル ソサイ
アティー（Journal of the American Chemical So
ciety）第83巻、719頁（1961年）。
4.2.（Ｓ）−６−（チオモルホリン−1,1−ジオキシ
ド−４−イル）−２−ベンジルカルボニルアミノ−ヘキ
サン酸ベンジルエステル： Ｚ−Lys−OBzl5.6gをメタノール750ml及びジクロルメ
タン750mlから成る混合物に溶解させる。ジビニルスル
ホン1.8gの添加後、＋20℃で６時間攪拌する。溶剤を真
空中で溜去し、残分をシリカゲルでクロマトグラフィー
により精製する（傾斜溶液０〜10％酢酸エチル/t−ブチ
ル−メチルエーテル）。収量:1.8g（油状物）。
ド−４−イル）−２−ベンジルカルボニルアミノ−ヘキ
サン酸ベンジルエステル： Ｚ−Lys−OBzl5.6gをメタノール750ml及びジクロルメ
タン750mlから成る混合物に溶解させる。ジビニルスル
ホン1.8gの添加後、＋20℃で６時間攪拌する。溶剤を真
空中で溜去し、残分をシリカゲルでクロマトグラフィー
により精製する（傾斜溶液０〜10％酢酸エチル/t−ブチ
ル−メチルエーテル）。収量:1.8g（油状物）。
4.3.（Ｓ）−６−（チオモルホリン−1,1−ジオキシ
ド−４−イル）−２−アミノ−ヘキサン酸 保護基の脱離は公知方法により実施する；例えば、E.
ヴンシュ（Wunsch）、“メトーデン デル オルカニッ
シェン ヒェミー（Methoden der Organischen Chem
ie）”第XV/1巻：“シンセーゼ フォン ペプチデン
（Synthese von Peptiden）”（Georg Thieme Verl
ag、1974年）。
ド−４−イル）−２−アミノ−ヘキサン酸 保護基の脱離は公知方法により実施する；例えば、E.
ヴンシュ（Wunsch）、“メトーデン デル オルカニッ
シェン ヒェミー（Methoden der Organischen Chem
ie）”第XV/1巻：“シンセーゼ フォン ペプチデン
（Synthese von Peptiden）”（Georg Thieme Verl
ag、1974年）。
5.（１−アザ−シクロアルキル−１−イル）−２−アセ
トアミド−２−エトキシカルボニル−ペンタン酸−又は
−ヘキサン酸エチルエステルの相応する保護されてない
α−アミノ酸への変換 製造方法に相応して光学的対掌体として存在する前記
前駆段階を、化学者に公知の方法により、先ず部分的に
鹸化して、（１−アザ−シクロアルキル−１−イル）−
２アセトアミド−２−カルボキシ−ペンタン酸−又は−
ヘキサン酸エチルエステルにし、次いで脱カルボキシル
化して（１−アザ−シクロアルキル−１−イル）−２−
アセトアミド−ペンタン酸又はヘキサン酸にする。酵素
的ラセミ体分離後に、全加水分解により光学的対掌体的
に純粋なアミノ酸が得られる。
トアミド−２−エトキシカルボニル−ペンタン酸−又は
−ヘキサン酸エチルエステルの相応する保護されてない
α−アミノ酸への変換 製造方法に相応して光学的対掌体として存在する前記
前駆段階を、化学者に公知の方法により、先ず部分的に
鹸化して、（１−アザ−シクロアルキル−１−イル）−
２アセトアミド−２−カルボキシ−ペンタン酸−又は−
ヘキサン酸エチルエステルにし、次いで脱カルボキシル
化して（１−アザ−シクロアルキル−１−イル）−２−
アセトアミド−ペンタン酸又はヘキサン酸にする。酵素
的ラセミ体分離後に、全加水分解により光学的対掌体的
に純粋なアミノ酸が得られる。
これらの方法は例えば下記に詳説されている：
C.K.アコスタ（Acosta）その他;J.Chem.Research（Ｍ）
第11巻、914〜934頁（1991年） K.フォルカーズ（Folkers）その他;Int.J.Pept.Prot.Re
s.第24巻、197〜200頁（1984年）。
第11巻、914〜934頁（1991年） K.フォルカーズ（Folkers）その他;Int.J.Pept.Prot.Re
s.第24巻、197〜200頁（1984年）。
6.ペプチドの製造
ペプチドは固体相方法によって製造することもできる
し、古典的な溶液法により製造することもできる。
し、古典的な溶液法により製造することもできる。
固体相方法は、例えば、J.M.シュツワート（Stewar
t）及びJ.D.ヤング（Young）、ソリッド ファーゼ ペ
プタイド シンセシーズ、Pierce Chem.Company、Rock
ford III 1984年に記載されており、溶液法は、例え
ば、メトーデン デル オーカニッシェン ヒェミー
（Methoden der Organischen Chemie）（Houben/Wey
l）第15巻/1及び２万、ブンシュ（出版社）、Thieme V
erlagシュツットガルト、1974年に記載されている。
t）及びJ.D.ヤング（Young）、ソリッド ファーゼ ペ
プタイド シンセシーズ、Pierce Chem.Company、Rock
ford III 1984年に記載されており、溶液法は、例え
ば、メトーデン デル オーカニッシェン ヒェミー
（Methoden der Organischen Chemie）（Houben/Wey
l）第15巻/1及び２万、ブンシュ（出版社）、Thieme V
erlagシュツットガルト、1974年に記載されている。
これらの全ての合成の共通の特徴は、α−アミノ基を
選択的に遊離することができるという方法のα−アミノ
基及び場合により存在する反応性側鎖基の遮断である。
この戦略により、Ｎ−保護されたアミノ酸のカルボキシ
ル基の２個のアミノ酸の一つの遊離α−アミノ基との活
性化及び選択的反応が可能になる。カップリングが行わ
れた後、α−アミノ保護基を脱離させ、次のカップリン
グを行うことができる。固体相合成の場合には、Ｃ−末
端カルボキシル基は賦形剤樹脂と結合しており、溶液法
ではこれは好適な基により保護されている。両方の方法
で個々のアミノ酸の代わりに好適なペプチドフラグメン
トも結合することができる。両方の方法により、保護さ
れたか又は部分的に保護された側鎖官能基を有するポリ
ペプチドが得られる。保護基の脱離後に、HPLCによって
所望のペプチドを純粋な状態で得ることができる。
選択的に遊離することができるという方法のα−アミノ
基及び場合により存在する反応性側鎖基の遮断である。
この戦略により、Ｎ−保護されたアミノ酸のカルボキシ
ル基の２個のアミノ酸の一つの遊離α−アミノ基との活
性化及び選択的反応が可能になる。カップリングが行わ
れた後、α−アミノ保護基を脱離させ、次のカップリン
グを行うことができる。固体相合成の場合には、Ｃ−末
端カルボキシル基は賦形剤樹脂と結合しており、溶液法
ではこれは好適な基により保護されている。両方の方法
で個々のアミノ酸の代わりに好適なペプチドフラグメン
トも結合することができる。両方の方法により、保護さ
れたか又は部分的に保護された側鎖官能基を有するポリ
ペプチドが得られる。保護基の脱離後に、HPLCによって
所望のペプチドを純粋な状態で得ることができる。
例13〜15
ペプチド化合物の例としてその製造が以前に記載され
ている３種類のデカペプチドが挙げられる。３種類のデ
カペプチドの特性は一覧表で記載する。略語の説明は例
15の終わりに記載する。
ている３種類のデカペプチドが挙げられる。３種類のデ
カペプチドの特性は一覧表で記載する。略語の説明は例
15の終わりに記載する。
6.1. 例13
FAB−MS分子ピーク m/e 1472.6（＋Ｈ）。計算値のモ
ル質量 1473.1 例13のペプチド化合物は有利な態様である。
ル質量 1473.1 例13のペプチド化合物は有利な態様である。
6.2. 例14
FAB−MS分子ピーク m/e 1471.9（＋Ｈ）。計算値のモ
ル質量 1472.2 6.3. 例15 FAB−MS分子ピーク m/e 1513.8（＋Ｈ）。計算値のモ
ル質量 1514.2 ａ）ASA＝加水分解物のアミノ酸分析 加水分解条件:6M HCl−溶液、110℃、24時間。
ル質量 1472.2 6.3. 例15 FAB−MS分子ピーク m/e 1513.8（＋Ｈ）。計算値のモ
ル質量 1514.2 ａ）ASA＝加水分解物のアミノ酸分析 加水分解条件:6M HCl−溶液、110℃、24時間。
ｂ）RAC＝不所望な光学的掌体の含分（％）。H.フラン
ク（Frank）、G.J.ニコルソン（Nicholson）及びE.バイ
エル（Bayer）、（J.Chromatogr.Science第15巻、174頁
（1977年）。
ク（Frank）、G.J.ニコルソン（Nicholson）及びE.バイ
エル（Bayer）、（J.Chromatogr.Science第15巻、174頁
（1977年）。
ｃ）被験Cit−及びAhx（Mor）−誘導体が同じガスクロ
マトグラフィー滞留時間を有するので、測定は不可能で
ある。
マトグラフィー滞留時間を有するので、測定は不可能で
ある。
ｄ）Ｄ−Ahx（Mor）対Ｌ−Ahx（Mor）の比は1:1であ
る。
る。
7. N6−置換されたリジン−誘導体の製造
7.1. 例16
Ｄ−３−トシルアミドヘキサヒドロ−２−アゼピノンの
製造 Ｄ−３−アミノ−ヘキサヒドロ−２−アゼピノン18g
を水180ml中に溶解させ、微細顆粒状水酸化ナトリウム
5.6g及び塩化トシル29.5gを加える。懸濁液を強力に攪
拌する。pH値が減少したら直ちに、水酸化ナトリウムで
pH＝９に調整する。混合物を１夜攪拌し、沈澱した生成
物を濾過し、水で洗浄し、熱メタノールから再結晶する
か又は温浸させる。こうして融点213℃のＤ−３−トシ
ルアミド−ヘキサヒドロ−２−アゼピノン25.5gが得ら
れる。
製造 Ｄ−３−アミノ−ヘキサヒドロ−２−アゼピノン18g
を水180ml中に溶解させ、微細顆粒状水酸化ナトリウム
5.6g及び塩化トシル29.5gを加える。懸濁液を強力に攪
拌する。pH値が減少したら直ちに、水酸化ナトリウムで
pH＝９に調整する。混合物を１夜攪拌し、沈澱した生成
物を濾過し、水で洗浄し、熱メタノールから再結晶する
か又は温浸させる。こうして融点213℃のＤ−３−トシ
ルアミド−ヘキサヒドロ−２−アゼピノン25.5gが得ら
れる。
［α］23＝−120.8゜。
7.2. 例17
N2−トシル−Ｄ−リジン−ヒドロクロリドの製造
12％塩酸1.21中のＤ−３−トシルアミドヘキサヒドロ
−２−アゼピノン14.8gの懸濁液を、透明な溶液が生成
するまで、1.5〜２時間還流下で加熱する。次いで溶液
を真空中で蒸発乾固させる。残分を熱ヘキサン／イソプ
ロパノールで温浸し、白色結晶を吸引濾過し、濾液を少
し濃縮させ、−20℃で更に結晶させる。こうして融点18
9℃のN2−トシル−Ｄ−リジン−ヒドロクロリド15.1gが
得られる。
−２−アゼピノン14.8gの懸濁液を、透明な溶液が生成
するまで、1.5〜２時間還流下で加熱する。次いで溶液
を真空中で蒸発乾固させる。残分を熱ヘキサン／イソプ
ロパノールで温浸し、白色結晶を吸引濾過し、濾液を少
し濃縮させ、−20℃で更に結晶させる。こうして融点18
9℃のN2−トシル−Ｄ−リジン−ヒドロクロリド15.1gが
得られる。
［α］23＝−2.18゜。
7.3. 例18
2,2'−オキシビス（アセトアルデヒド）の製造
1,4−アンヒドロメソ−エリシット25gを水400ml中に
溶解させる。次いで溶液に氷冷下で固体過沃素酸ナトリ
ウム41.1gを加え、混合物を１夜攪拌し、固体の炭酸水
素ナトリウムでpH7.4に調整する。これにアセトニトリ
ル400mlを加え、無機塩を濾別し、こうして2,2'−オキ
シビス（アセトアルデヒド）の溶液が得られる。
溶解させる。次いで溶液に氷冷下で固体過沃素酸ナトリ
ウム41.1gを加え、混合物を１夜攪拌し、固体の炭酸水
素ナトリウムでpH7.4に調整する。これにアセトニトリ
ル400mlを加え、無機塩を濾別し、こうして2,2'−オキ
シビス（アセトアルデヒド）の溶液が得られる。
7.4. 例19
N2−トシル−６−（モルホリン−１−イル）−２−Ｄ−
アミノヘキサン酸の製造 N2−トシル−Ｄ−リジン37.8gを３回蒸留した水22l中
に溶解させ、溶液を炭酸水素ナトリウムでpH7.4に調整
する。次いでシアノ水素化ほう素ナトリウム14.1gを添
加し、新たに調製した2,2'−オキシビス（アセトアルデ
ヒド）−溶液を添加する。反応混合物を12日間室温で保
存し、次いで徐々に真空中で濃縮させる。残分を高真空
中で乾燥させ、無水メタノール／ジクロルメタン（１＋
１）中に入れ、無機塩を濾別し、得られた粗生成物をシ
リカゲルを用いて無水メタノール／ジクロルメタン１＋
１により粗クロマトグラフィーにかける。
アミノヘキサン酸の製造 N2−トシル−Ｄ−リジン37.8gを３回蒸留した水22l中
に溶解させ、溶液を炭酸水素ナトリウムでpH7.4に調整
する。次いでシアノ水素化ほう素ナトリウム14.1gを添
加し、新たに調製した2,2'−オキシビス（アセトアルデ
ヒド）−溶液を添加する。反応混合物を12日間室温で保
存し、次いで徐々に真空中で濃縮させる。残分を高真空
中で乾燥させ、無水メタノール／ジクロルメタン（１＋
１）中に入れ、無機塩を濾別し、得られた粗生成物をシ
リカゲルを用いて無水メタノール／ジクロルメタン１＋
１により粗クロマトグラフィーにかける。
こうしてN2−トシル−６−（モルホリン−１−イル）
−２−Ｄ−アミノヘキサン酸25.6gが、120℃からの分解
点を有する粗生成物として得られる。
−２−Ｄ−アミノヘキサン酸25.6gが、120℃からの分解
点を有する粗生成物として得られる。
［α］23＝−9.3゜（水 ｃ＝１）。
7.5. 例20
６−（モルホリン−１−イル）−２−Ｄ−アミノヘキサ
ン酸の製造 N2−トシル−６−（モルホリン−１−イル）−２−Ｄ
−アミノヘキサン酸16.8gを−70℃で液体アンモニア500
ml（水酸化カリウム上で乾燥）中に溶解させ、次いで−
40〜−33℃で少なくとも３分間強力な青色着色が起こる
まで、ナトリウム小片を加える。次いで溶液を酢酸数滴
の添加によって脱色させ、アンモニアを１夜蒸発除去す
る。得られた残分から高真空中で残りのアンモニアを除
去し、３回蒸留した水に入れ、希塩酸でpH4に調整す
る。アミノ酸を強酸性イオン交換体で吸引し、これをカ
ラムで３％塩酸及び水で洗浄し、化合物を3Nの水性アン
モニアで溶離する。溶剤を真空中で、引き続き高真空中
で蒸留し、６−（モルホリン−１−イル）−２−Ｄ−ア
ミノヘキサン酸8.7gが得られ、これを少量のメタノール
／ジクロルメタン中で温浸する。融点は325℃より上で
ある。［α］23＝22.3゜（ｃ＝１ 6N塩酸）。
ン酸の製造 N2−トシル−６−（モルホリン−１−イル）−２−Ｄ
−アミノヘキサン酸16.8gを−70℃で液体アンモニア500
ml（水酸化カリウム上で乾燥）中に溶解させ、次いで−
40〜−33℃で少なくとも３分間強力な青色着色が起こる
まで、ナトリウム小片を加える。次いで溶液を酢酸数滴
の添加によって脱色させ、アンモニアを１夜蒸発除去す
る。得られた残分から高真空中で残りのアンモニアを除
去し、３回蒸留した水に入れ、希塩酸でpH4に調整す
る。アミノ酸を強酸性イオン交換体で吸引し、これをカ
ラムで３％塩酸及び水で洗浄し、化合物を3Nの水性アン
モニアで溶離する。溶剤を真空中で、引き続き高真空中
で蒸留し、６−（モルホリン−１−イル）−２−Ｄ−ア
ミノヘキサン酸8.7gが得られ、これを少量のメタノール
／ジクロルメタン中で温浸する。融点は325℃より上で
ある。［α］23＝22.3゜（ｃ＝１ 6N塩酸）。
光学対掌体過剰 100％
7.6. 例21
N6−イソプロピル−N2−トシル−Ｄ−リジンの製造
Ｎ−トシル−Ｄ−リジン−ヒドロクロリド2gに氷酢酸
5ml、無水酢酸ナトリウム1.5g、水10ml及びアセトン5ml
を加える。次いで攪拌下で更に透明な溶液が生じるよう
な量の氷酢酸を添加する。混合物を０℃に冷却し、攪拌
下で少量の合計2gの水素化硼素ナトリウムを添加する。
引き続き、もう一度アセトン5ml及びもう一度合計2gの
水素化硼素ナトリウムを少量ずつ添加する。
5ml、無水酢酸ナトリウム1.5g、水10ml及びアセトン5ml
を加える。次いで攪拌下で更に透明な溶液が生じるよう
な量の氷酢酸を添加する。混合物を０℃に冷却し、攪拌
下で少量の合計2gの水素化硼素ナトリウムを添加する。
引き続き、もう一度アセトン5ml及びもう一度合計2gの
水素化硼素ナトリウムを少量ずつ添加する。
得られた懸濁液を真空中で、引き続き高真空中で濃縮
し、残分を熱メタノール中に溶解させる。10℃に冷却す
る際に、N6−イソプロピル−N2−トシル−Ｄ−リジン1.
2gが晶出する。
し、残分を熱メタノール中に溶解させる。10℃に冷却す
る際に、N6−イソプロピル−N2−トシル−Ｄ−リジン1.
2gが晶出する。
融点251℃の白色針状結晶。
［α］23＝＋11.29゜
母液から結晶化により化合物が更に得られる。
7.7. 例22
N6−イソプロピル−Ｄ−リジンの製造
7.5.の例の条件下でN6−イソプロピル−N2−トシル−
Ｄ−リジン342mgを反応させる。融点224℃のN6−イソプ
ロピル−Ｄ−リジン170mgが得られる。
Ｄ−リジン342mgを反応させる。融点224℃のN6−イソプ
ロピル−Ｄ−リジン170mgが得られる。
［α］23＝18.9゜（ｃ＝1;6N塩酸）
光学対掌体過剰 98.6％。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 ブルムビー，トーマス
ドイツ連邦共和国 Ｄ−1000 ベルリン
62 ハウプトシュトラーセ 13
(72)発明者 ムルツァー，ヨハン
ドイツ連邦共和国 Ｄ−1000 ベルリン
28 フリードリヒスターラー ヴェー
ク 20
(72)発明者 シュレーダー，フリーチョフ
ドイツ連邦共和国 Ｄ−1000 ベルリン
33 ポドビールスキーアレー 81
(72)発明者 ハーベニヒト，ウルズラ
ドイツ連邦共和国 Ｄ−1000 ベルリン
37 イム シェーンオーヴァー パル
ク １
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07K 7/23
ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ)
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ／ＰＩＲ／ＧｅｎｅＳ
ｅｑ
Claims (7)
- 【請求項１】式I: ［式中、Ｘは、ナフトイル−、ナフチルアセチル−、ナ
フチルプロピオニル−、ベンゾイル基又はＣ原子１〜７
個を有するアシル基を表わし、X1は、Ｄ−（１）−Na
l、Ｄ−（２）−Nal、Ｄ−Phe、Ｄ−（４−Ｙ）−Phe又
はＤ−（３）−Qalを表わし、その際、ＹはＦ、Br又はC
l基であり、X2は、Ｄ−Phe又はＤ−（４−Ｙ）−Pheを
表わし、その際、Ｙは、前記のものを表わし、X3は、Ｄ
−Trp、Ｄ−Phe、Ｄ−（４−Ｙ）−Phe、Ｄ−（３）−P
al又はＤ−（２）−Nalを表わし、その際、Ｙは、X1で
記載したものを表わし、X6は、Ｄ−Cit、Ｄ−Hci、Ｄ−
Orn、Ｄ−Lys又はＤ−Neuを表わし、X8は、Ｌ−Orn、Ｌ
−Arg、Ｌ−Lys又はＬ−Neuを表わし、その際、基X6及
びX8の少なくとも１個は、Neuであり、及びX10は、Ｄ−
Ala−NH2、Gly−NH2、アザグリシン、−NHEt又は−NH
（CO）−NH2を表わし、その際、Neuは、式IX又はIV: （式中、Z1は基： 又は直接結合を表わし、ｎは１〜８を表わし、n1は３〜
６を表わし、Ｗは基 の１つを表わす）の基を表わす］のペプチド化合物。 - 【請求項２】式中のNeuが、式X: ［式中、n1は３〜６を表わす］の基を表わす、請求項１
に記載のペプチド化合物。 - 【請求項３】式中のNeuが、基： を表わす、請求項２に記載のペプチド化合物。
- 【請求項４】式中のNeuが、X6又はX8を表わす、請求項
３に記載のペプチド化合物。 - 【請求項５】式中のNeuが、式XIII: を表す、請求項１に記載のペプチド化合物。
- 【請求項６】式中のＸが、エタノイル基を表わし、X
1が、Ｄ−Nalを表わし、X2が、Ｄ−Cpaを表わし、X
3が、Ｄ−Palを表わし、そしてX10が、Ｄ−Ala−NH2を
表わす、請求項１から５のいずれか１項に記載のペプチ
ド化合物。 - 【請求項７】Ac−Ｄ−Nal−Ｄ−Cpa−Ｄ−Pal−Ser−Ty
r−Ｄ−Cit−Leu−Ahx（Mor）−Pro−Ｄ−Ala−NH2であ
る、請求項１から４のいずれか１項に記載のペプチド化
合物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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| DE4117507.7 | 1991-05-24 | ||
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