FI114026B - Peptidiyhdisteitä erityisesti LHRH-antagonisteja, joita käytetään hedelmällisyyden kontrollointiin - Google Patents
Peptidiyhdisteitä erityisesti LHRH-antagonisteja, joita käytetään hedelmällisyyden kontrollointiin Download PDFInfo
- Publication number
- FI114026B FI114026B FI991441A FI991441A FI114026B FI 114026 B FI114026 B FI 114026B FI 991441 A FI991441 A FI 991441A FI 991441 A FI991441 A FI 991441A FI 114026 B FI114026 B FI 114026B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- neu
- group
- peptide compounds
- phe
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/23—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
114026
Peptidiyhdisteitä, erityisesti LHRH-antagonisteja, joita käytetään hedelmällisyyden kontrollointiin
Keksintö koskee peptidiyhdisteitä, erityisesti LHRH-5 antagonisteja, jotka ovat käyttökelpoisia hedelmällisyyden kontrollointiin (LHRH = luteinisoivan hormonin vapautumista säätelevä hormoni)
Nisäkkäillä luteinisoivan hormonin vapautumista säätelevää hormonia pyroGlu1-His2-Trp3-Ser4-Tyr5-Gly6-Leu7-10 Arg8-Pro9-Gly10-NH2 tuottaa alanäkö kukkula. Se stimuloi aivolisäkkeessä luteinisoivan hormonin (LH) ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) eritystä. Nämä puolestaan kontrolloivat androgeenien ja esterogeenien tuotantoa sukupuolielimissä .
15 Antamalla yksittäisiä annoksia LHRH:ta tai syn teettisiä agonisteja voidaan päästä steroidihormonien (esim. testosteronin) lisääntyneeseen tuotantoon. Krooninen anto johtaa sitä vastoin hormonituotannon laskuun. Tätä vaikutusta on jo jonkin aikaa käytetty hormoniriippuvaisten 20 kasvainten (eturauhassyövän) hoitoon.
Tämän hoidon sivuvaikutus on vähennettävien hormo-nien ensin tapahtuva stimulointi. Tämä vaikutus, joka joh-taa hormoniriippuvaisilla kasvaimilla ohimenevään kasvaimen lit kasvuun ("tumour flare-up"), voidaan välttää käyttämällä " 25 LHRH-antagonisteja. Karten et ai. [Endocrine Rev. 7 (1986) t t i · ^—— 44] ja Dutta [Drugs of the Future 13 (1988) 761] ovat
• I
'· ’ kuvanneet LHRH-antagonistien kehittämistä.
• » · V ' Tehokkaista LHRH-antagonisteista, joissa on emäksi siä aminohappoja asemissa 6 ja 8, vapautuu kuitenkin epä-30 toivottavan korkeita määriä histamiinia. On ryhdytty eri-laisiin ponnistuksiin histamiinin vapautumisen vähentämi- • » * . \ seksi. Julkaisussa EP-OS 097 031 kuvataan arginiinijohdan-
< I I
'I.V naisia asemassa 6. Julkaisussa EP-OS 0 277 829 esitellään * i emäksisiä aminohappoj ohdannaisia asemissa 6 ja 8. Julkaisi : 35 sussa EP-OS 0 299 402 julkistetaan yhdistelmä, jossa on 2 114026 sitrulliini asemassa 6 ja arginiini asemassa 8, jolloin histamiinia vapautuu varsin vähän.
Nyt havaittiin yllättäen, että vaihtamalla asemat 6 ja 8 lysiinijohdannaisiin, jotka on substituoitu omega-5 typessä, voidaan päästä vaikutuksen nousuun histamiinin vapautumisen laskun osalta.
Keksinnön kohteena ovat peptidiyhdisteet, joiden kaava on I: 10 X-Xj-X2-X3-L-Ser-L-Tyr-X6-L-Leu-Xe-L-Pro-X10 (I) 123 4 56 78 9 10 jossa X on naftoyyli-, naftyyliasetyyli-, naftyylipropio-15 nyyli-, bentsoyyliryhmä tai asyyliryhmä, jossa on 1 - 7 hiiliatomia,
Xx on D-(1)-Nal, D-(2)-Nai, D-Phe, D-(4-Y)-Phe, D-(3)-Qal tai suora sidos, jolloin Y on F-, Br- tai Cl-ryhmä, 20 X2 on D-Phe, D-(4-Y)-Phe tai suora sidos, jolloin Y on edellä määritelty, •I X3 on D-Trp, D-Phe, D-(4-Y)-Phe, D-(3)-Pal, D-(2)-
Nai tai suora sidos, * * * jolloin Y merkitsee samaa kuin X1 edellä 25 X6 on D-Cit, D-Hci, D-Orn, D-Lys tai D-Neu, • , , X8 on L-Orn, L-Arg, L-Lys tai L-Neu, jolloin ainakin * · ; / yksi tähteistä X6 ja X8 on Neu, ja * · ’ X10 on D-Ala-NH2, Gly-NH2, atsaglysiini, -NHEt tai
-NH(CO)NH2, jolloin Neu on ryhmä, jolla on kaava IX tai IV
I* 30 : |H2 fH2 : CV/CH2 f (IX) : 35 (CH ) i 2 nl
H
3 114026 w (CH )
.AY ,IVI
3 Ϊ Y
H
jossa Z1 on ryhmä
XX X
10 ^CH2 , ^CH(OH) ,
XX X
/5 ' /S°2 · /NCH3 tai suora sidos, 15 n on 1 - 8, n-L on 3 - 6 ja W on tähde
Cy tai C/ 20 XN7 X N ^
I I
Teksti käsittää muutamia lyhenteitä, joiden merki- •j* tys esitetään jäljempänä. Tällöin seurataan tahon IUPAC- ·· IUB-komission biokemialliselle nimikkeistölle lukkoonlyö- 25 miä sääntöjä [Biochemistry 11 (1972) 1726 ja Biochem.J.
219 (1984) 345] . Lisäksi käytetään seuraavia lyhenteitä ja #.;.t niiden yhdistelmiä: • > ·
Ape 2-aminopentaanihappo 30 Ahx 2-aminoheksaanihappo • * *
Ahp 2-aminoheptaanihappo ' Aoc 2-amino-oktaanihappo
Ano 2-aminononaanihappo • Mor morfolin-4-yyli- : ’· 35 Pip piperidin-l-yyli- 4 114026
Pyr pyrrolidin-l-yyli-
Tht tetrahydro-1,4-tiatsin-4-yyli-
Mpz 4-metyylipiperatsin-l-yyli-
Pon 4-piperidon-l-yyli- 5 Hpi 4-hydroksipiperidin-l-yyli-
Aps 4-atsapentametyleenisulfon-4-yyli- (1) -Nal 3-(naft-1-yyli)alaniini (2) -Nal 3-(naft-2-yyli)alaniini (3) -Pal 3-(3-pyridyyli)alaniini 10 (3)-Qal 3-(kinol-3-yyli)alaniini
Hci homositrulliini 11m imidatsol-l-yyli- 4Tr 1,3,4-triatsol-4-yyli- lTr 1,3,4-triatsol-l-yyli- 15 lPy pyratsol-l-yyli-
Cp z 4 -karbamoyy1ip ipe r a t s in -1 - yy 1 i -
Cpa 4-kloorifenyylialaniini Täten esim. Aoc(Mor) merkitsee 6-morfolin-4-yyli-2-20 amino-oktaanihappoa, Ape(Pip) merkitsee 5-piperidin-4-yy- li-2-aminopentaanihappoa ja Ahx(llm) merkitsee 6-(imidat-,,,,: sol-l-yyli) -2-aminoheksaanihappoa.
i ·
Peptidit esitetään lyhennetyssä muodossa, jolloin esitetään vain suhteessa LHRH:hon muutetut aminohapot ja " *. 25 niiden asema. Näin esim. sekvenssistä pyroGlu1-His2-Trp3-
Ser4-Tyr5-D-Nal6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2 tulee [D-Nal6, V ; D-Ala10] LHRH.
V · Tekstissä mainitut alkyyliryhmät ovat suoraketjui- sia tai haarautuneita ja merkitsevät metyyliä, etyyliä, :· 30 propyyliä, isopropyyliä, n-butyyliä, sek-butyyliä, isobu- : tyyliä, tert-butyyliä, pentyyliä, isopentyyliä, neopentyy- liä, heksyyliä, isoheksyyliä, heptyyliä, isoheptyyliä.
t ;,· Keksinnön mukaisten peptidiyhdisteiden edut ovat ·’ siinä, että peptidiyhdisteiden biologinen vaikutus on hy- 5 114026 vin korkea ja sivuvaikutukset histamiinin vapautumisen muodossa pidetään vähäisinä.
Edullisia ovat peptidiyhdisteet, joissa Neu on kaavan X mukainen ryhmä: 5 0 / \ CM CH, | 2 · | 2 CH» CH,
Ky 2 , x N (X) ICH,) , i 2 nl
10 VflX
I 0
H
jossa n·,, on 3 - 6.
Edullisempia ovat peptidiyhdisteet, joissa Neu on 15 tähde 0 / \ f"« f", e\ /c">
N
20 N.
; X
:· h 25
Kaikkein edullisimpia ovat peptidiyhdisteet, joissa Neu on X6 tai X8.
·’ Toinen edullinen suoritusmuoto saadaan, kun Neu on kaavan XIII mukainen ryhmä: ;· 30 :> Γ\ V / (XIII) : : x M x ί .» s s
H II
I o
H
6 114026
Toinen edullinen suoritusmuoto käsittää peptidiyh-disteet, joissa Neu on kaavan XIV mukainen ryhmä: u
N
k (XIV)
10 N
I o
H
Asemien H ja J ohella voidaan muitakin vaihtuvia asemia muuttaa. Täten edullisia ovat peptidiyhdisteet, 15 joissa X on etanoyyliryhmä, X3 on D-Nal, X2 on D-Cpa, X3 on D-Pal, ja 20 X10 on D-Ala-NH2.
Muissa edullisissa suoritusmuodoissa on asemassa X6 it. ja/tai X8 ainakin yksi seuraava tähde: Ahx(Hpi), Ahx(Aps), , Ahx(Mpz), Aoc(Mor), Ahx(lPy), Ape(Mor), Ape(Pyr) tai * · 'j Ape(Tht).
» · : 25 Kaikkein edullisin peptidiyhdiste on • Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Ahx(Mor)-
Pro-D-Ala-NH2.
: Peptidiyhdisteiden käyttö:
Keksinnön mukaisilla peptidiyhdisteillä, niiden 30 suoloilla ja seoksilla biologisesti hyväksyttävien kanto- . ja lisäaineiden kanssa on vaikutuksekas ja pitkäkestoinen I f LHRH-antagonistivaikutus.
1 · ! : Testimenetelmiä LHRH-antagonistien vaikutukselle ovat esimerkiksi i) LHRH:n indusoiman FSH- ja LH-vapautu-35 misen rotissa inhibitio [Vilchez-Martinez, J.A., et ai. .
I » * · i * » » 7 114026
Endocrinology 96 (1975) 1130] ja ii) LH- ja FSH-vapautumisen inhibitio jakautuneiden, varhaisten aivolisäkesoluvil-jelmien toimesta näiden radioimmuunitestissä osoittaman mukaisesti [Vale et ai, Endocrinology 91 (1972) 562] .
5 Keksinnön mukaisten peptidiyhdisteiden vaikutus, joka on esitetty edellä, johtaa sarjaan siitä johdettuihin käyttöihin: a) hedelmällisyyskontrolli naisilla; b) munasolun irtoamisen vähentäminen ja munasolun 10 irtoamisen esto; c) munasolun irtoamisen synkronointi; d) kiiman vähentäminen; e) miesten hedelmällisyyskontrolli.
Käytön mukaan (yhdisteestä (I) voidaan käyttää va-15 rastomuotoa, istutusta tai vaikuttavaa ainetta hitaasti vapauttavaa galeenista muotoa.
Keksintö käsittää kaavan I mukaisen peptidiyhdis-teen käytön hedelmällisyyskontrolliin antamalla farmakologisesti varma ja vaikuttava määrä kaavan I mukaista pepti-20 diyhdistettä ihmisille ja nisäkkäille.
Kaavan (I) mukaisia, peptidiyhdisteitä valmistetaan .. .j käyttämällä tunnettuja tai uusia aminohappojohdannaisia, jolloin menetelmän mukaan aminohappojohdannainen konden- soidaan homogeenisessa faasissa tai kiinteäfaasimenetel- " 25 mällä, jolloin • » * · a) kytkettävän aminohappojohdannaisen, jonka amino- • · * ryhmät ja mahdollisesti sivuketjun funktionaaliset ryhmät V · käsittävät suojaryhmän, karboksyylipää saatetaan reagoi maan kytkettävän aminohappojohdannaisen tai kytkettävän j* 30 peptidifragmentin vapaan aminopään kanssa kondensointirea-: genssin läsnä ollessa, minkä jälkeen b) kytketyn aminohappojohdannaisen a-aminosuojaryh-mä lohkaistaan pois, ja mahdollisesti muita aminohappojoh-dannaisia kytketään syntetisoitavaan peptidiketjuun edellä ; : 35 kuvatuilla kahdella vaiheella, minkä jälkeen, kun viimei- * · e 114026 nen aminohappo on kytketty kiinteätaasimenetelmän kyseessä ollessa, peptidiyhdiste lohkaistaan kiinteästä faasista.
Seuraavien suoritusesimerkkien tehtävänä on valmistusmenetelmän lähempi havainnollistaminen.
5 Peptidien yleinen synteesi
Keksinnön mukaiset peptidit voidaan valmistaa tekniikoilla, jotka ovat peptidisynteesialan ammattilaisille tuttuja. Yhteenvetoon monista näistä tekniikoista voidaan tutustua julkaisuissa J.M. Stewart ja J.D. Young, San 10 Fransisko, 1969, ja J. Meienhofer, "Hormonal Proteins and Peptides", osa 2, Academic Press, New York, 1973, s. 46 kiinteäfaasimenetelmälle ja julkaisussa E. Schroder ja K. Lubke, "The Peptides", osa 1, Academic Press, New York, 1965 nestefaasimenetelmälle. Synteesivaiheita kuvataan 15 julkaisussa EP-OS 0 097 031.
Yleiset menetelmävaiheet EP-hakemusjulkaisusta voidaan analogisesti siirtää tässä kuvattujen keksinnön mukaisten peptidiyhdisteiden synteesiin.
Tarkemmin esitettynä keksinnön mukaiset peptidit 20 voidaan valmistaa seuraavasti:
Peptidit rakennetaan vaiheittain noin 0,5 mekv.
>.j NH2/g sisältävälle bentshydryyliamiinihartsille ACT-synte- tisaattorilla, jolloin aloitettiin FMoc-D-Ala:11a kuvattu-j jen menetelmien mukaan.
25 Kytkennät suoritetaan kaavion A mukaan seuraavasti: • · 9 114026
Liuottimena käytetään N,N-dimetyyliformamidia.
Kytkentäaika on noin 30 minuuttia.
Suojaryhmänpoisto suoritetaan kaavion B mukaan:
5 Kaavio B
5. Huuhtominen dimetyyliformamidilla (2 kertaa) 6. 20 % piperidiiniä dimetyyliformamidissa, 3 kertaa 3 minuutissa 7. Huuhtominen dimetyyliformamidilla (2 kertaa) 10 Yhteenvetona FMoc:tä käytetään a-aminoryhmien suojaksi. tBu:ta käytetään suojaryhmänä Ser:in hydroksyyli- ryhmälle ja Tyr:in fenolihydroksyyliryhmälle. Arg:in gua-nidinofunktioiden suojaksi käytetäään Mtr-ryhmää.
Suojatun peptidihartsin lohkaisemiseksi ja suoja-15 ryhmien poistamiseksi siitä käsitellään trifluorietikka- hapolla ainakin 1 tunnin pituinen aika. Trifluorietikka-happo erotetaan ei-liuenneesta hartsista ja (hartsi) haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Jäännöksestä eristetään prepa-ratiivisella HPLC:llä tuttujen menetelmien mukaan haluttu 20 peptidi puhtaassa muodossa.
Esimerkkejä 1.1. 5- (1-atsasykloalk-l-yyli) -2-asetamido-2-etok-sikarbonyylipentaanihappoetyyliesterin valmistus (yleiset i ! ohjeet) > · 25 5,0 g:aan (23 mmol) asetamidomaloniesteriä lisätään ensin 10 ml bentseeniä ja 1 mmol natriummetoksidia. Sitten lisätään tipoittain 23 mmol akroleiinia 30 minuutissa, jona aikana ulkoisesti jäävedellä jäähdyttämällä huolehditaan siitä, ettei reaktiolämpötila ylitä 35 °C:ta. Seosta :* 30 sekoitetaan 60 minuutin ajan (jolloin lämpötila kohoaa noin +10 °C:seen) ja pH säädetään lisäämällä etikkahappoa 7:ksi (kostutettu indikaattoripaperi). Reaktioliuos haih-dutetaan tyhjössä kuiviin ja öljyinen jäännös liuotetaan ;·' 20 ml: aan metanolia (kuivattu molekyyliseula-aineella, 35 4 Ä) .
I I
·_· Seosta jäähdytetään toistamiseen jäävedellä ja sii hen lisätään peräkkäin 23 mmol atsasykloalkaania, 46 mmol 10 114026 natriumasetaattia, 2,5 g molekyyliseula-ainetta (4 Ä) ja lopuksi 46 mmol natriumsyaaniborohydridiä. Kaasun kehittymisen loputtua sekoitetaan 16 tunnin ajan 20 °C:ssa. Seoksen pH säädetään natriumkarbonaatin vesiliuosta lisäämällä 5 10:ksi ja sitä uutetaan 3 kertaan kulloinkin 100 ml :11a etyyliasetaattia, minkä jälkeen orgaaniset faasit yhdistetään, niitä uutetaan kyllästetyllä natriumkloridiliuoksel-la, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan suodos kuiviin.
10 1.2. Kolmen erityisen pentaanihappoetyyliesterin valmistus 1.2.1. Esimerkki 1: 5-(morfolin-4-yyli)-2-asetami- do-2-etoksikarbonyylipentaanihappoetyyliesterin valmis tus : 15 Lähtien 21,7 g:sta asetamidomaloniesteriä saadaan 34.5 g raakatuotetta, josta kromatografia-ajon kieselgee-lissä (dikloorimetaani, metanoli 95:5, v/v) jälkeen saadaan 12,8 g puhdasta tuotetta (öljy).
1.2.2. Esimerkki 2 : 5-(pyrrolidin-l-yyli)-2-aset- 20 amido-2-etoksikarbonyylipentaanihappoetyyliesterin valmistus : Lähtien 5,0 g:sta asetamidomaloniesteriä saadaan r · 6,6 g raakatuotetta, jota käytetään sitä enempää puhdista-matta myöhemmissä konversioissa.
25 1.2.3. Esimerkki 3: 5-(tiomorfolin-4-yyli)-2-aset- amido-2-etoksikarbonyylipentaanihappoetyyliesterin valmistus : : Lähtien 5,0 g:sta asetamidomaloniesteriä saadaan 7.5 g raakatuotetta, josta kromatografia-ajon kieselgee- ;· 30 Iissä (dikloorimetaani, metanoli 95:5, v/v) jälkeen saa- daan puhdas tuote.
2. 6-bromi-2-asetamido-2-etoksikarbonyyliheksaani- » ' · happoetyyliesterin valmistus (esimerkki 4) .·* Seosta, jossa on 86,9 g asetamidomaloniesteriä, 35 215,9 g 1,4-dibromibutaania, 4 g trietyylibentsyyliammo- . : niumkloridia, 82,8 g kaliumkarbonaattia ja 400 ml aseto- » nitriiliä, keitetään palautusjäähdyttäen 24 tunnin ajan.
11 114026
Liukenemattomat ainesosat suodatetaan Celitellä eroon, suodos haihdutetaan tyhjössä kuiviin ja jäännös haihdutetaan kulloinkin 500 ml:n vettä kanssa tyhjössä kuiviin. Jäännöstä uutetaan 500 ml:ssa dietyylieetteriä ja se jäte-5 tään yön yli seisomaan +5 °C:seen. Suodos liukenemattomista ainesosista haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Jäännöstä puhdistetaan kromatografia-ajolla kieselgeelissä (tert-butyy-limetyylieetteri, heksaani, 7:3, v/v), jolloin saadaan 64 g puhdasta tuotetta. Sulamispiste 61 - 62 °C.
10 3.1. 6-(1-atsasykloalk-l-yyli)-2-asetamido-2-etok- sikarbonyyliheksaanihappoetyyliesterin valmistus (yleiset ohjeet) 352 mg 6-bromi-2-asetamido-2-etoksikarbonyylihek-saanihappoetyyliesteriä (vertaa esimerkkiin 4) lisätään 15 liuokseen, jossa on 2 ml atsasykloalkaania 2 ml:ssa dietyylieetteriä, ja sekoitetaan 12 tunnin ajan 20 °C:ssa. Reaktioliuos haihdutetaan tyhjössä kuiviin ja jäännökseen lisätään 10 ml vettä. Seosta uutetaan kolmeen kertaan kulloinkin 10 ml :11a etyyliasetaattia, minkä jälkeen orgaani-20 set faasit yhdistetään ja kuivataan natriumsulfaatilla.
Suodos haihdutetaan tyhjössä kuiviin.
_· 3.2. Useampien erityisten heksaanihappoetyylieste- . rien valmistus 3.2.1. Esimerkki 5: 6-(morfolin-4-yyli)-2-asetami- 25 do-2-etoksikarbonyyliheksaanihappoetyyliesterin valmistus: t
I I
' Lähtien 70 g:sta 6-bromi-2-asetamido-2-etoksikarbo- . · nyyliheksaanihappoetyyliesteriä saadaan konversion morfo- liinin kanssa sekä kromatograf ia-ajon kieselgeelissä (di-kloorimetaani, metanoli; gradientti 0 - 10 % metanolia, :· 30 v/v) jälkeen 35 g puhdasta tuotetta. Sulamispiste 58 - 59 °C.
3.2.2. Esimerkki 6: 6-(pyrrolidin-l-yyli)-2-aset- ; ·' amido-2 - e toksikarbonyyliheksaanihappoetyy lies terin vai- » * mistus: 35 Lähtien 352 mg:sta 6-bromi-2-asetamido-2-etoksikar- , ; bonyyliheksaanihappoetyyliesteriä saadaan konversion pyr- rolidiinin kanssa ja kromatografia-ajon kieselgeelissä 12 114026 (dikloorimetaani, metanoli, 7:3, v/v) jälkeen 251 mg puhdasta tuotetta. Sulamispiste 79 - 81 °C.
3.2.3. Esimerkki 7: 6-(l-metyylipiperatsin-4-yyli)- 2-asetamido-2-etoksikarbonyyliheksaanihappoetyyliesterin 5 valmistus: Lähtien 352 mg:sta 6-bromi-2-asetamido-2-etoksikar-bonyyliheksaanihappoetyyl ies teriä saadaan konversion 1-me-tyylipiperatsiinia kanssa ja kromatografia-ajon kieselgee-lissä (dikloorimetaani, metanoli, 7:3, v/v) jälkeen puh- 10 dasta tuotetta.
3.2.4. Esimerkki 8 : 6-(piperidin-l-yyli)-2-asetami-do-2-etoksikarbonyyliheksaanihappoetyyliesterin valmistus: Lähtien 352 mg:sta 6-bromi-2-asetamido-2-etoksikar-bonyyliheksaanihappoetyyliesteriä saadaan konversion pipe-15 ridiinin kanssa ja kromatografia-ajon kieselgeelissä (di kloorimetaani, metanoli, 7:3, v/v) jälkeen 148 mg puhdasta tuotetta. Sulamispiste 73 - 75 °C.
3.2.5. Esimerkki 9: 6-(imidatsol)-2-asetamido-2- etoksikarbonyyliheksaanihappoetyyliesterin valmistus: 20 Lähtien 352 mg:sta 6-bromi-2-asetamido-2-etoksikar- bonyyliheksaanihappoetyyliesteriä saadaan konversion imi- . datsolin kanssa ja kromatografia-ajon kieselgeelissä (di- * · , kloorimetaani, metanoli/gradientti 0 - 10 % metanolia, ·· : v/v) jälkeen puhdasta tuotetta.
0 25 3.2.6. Esimerkki 10: 6-(pyratsol)-2-asetamido-2- * ' etoksikarbonyyliheksaanihappoetyyliesterin valmistus: V * Lähtien 352 mg:sta 6-bromi-2-asetamido-2-etoksikar- .* bonyyliheksaanihappoetyyliesteriä saadaan konversion py- ratsolin kanssa ja kromatografia-ajon kieselgeelissä (di-30 kloorimetaani, metanoli, 7:3, v/v) jälkeen puhdasta tuo-, tetta.
i 4. (S)-6-(tiomorfoliini-1,l-dioksid-4-yyli)-2-ami- : : noheksaanihapon valmistus (esimerkki 12) : i t 4.1. (S) -6-amino-2-bentsyylioksikarbonyyliaminohek- 35 saanihappobentsyyliesterin (Z-Lys-OBzl) valmistus , ; Yhdiste valmistettiin tuttujen menetelmien mu- > » kaan; esim. E. Wuensch kirjassa "Methoden der Organischen 13 114026
Chemie", osa XV/l: "Synthese von Peptiden" (suom. "Peptidien synteesi"), Georg Thieme Verlag, 1974; sekä julkaisussa B. Bezas, L. Zervas, J.Am.Chem.Soc. 83 (1961) 719.
4.2. (S)-6-(tiomorfoliini-1,l-dioksid-4-yyli)-2-5 bentsyylioksikarbonyyliaminoheksaanihappobentsyyliesteri: 5,6 g Z-Lys-OBzl:ää liuotetaan seokseen, jossa on 750 ml metanolia ja 750 ml dikloorimetaania. Lisätään 1,8 g divinyylisulfonia, minkä jälkeen sekoitetaan 6 tunnin ajan +20 °C:ssa. Liuotin haihdutetaan tyhjössä eroon ja 10 jäännöstä puhdistetaan kromatografisesti kieselgeelissä (gradientti 0 - 10 % etyyliasetaatti/tert-butyylimetyyli-eetteri). Saanto 1,8 g (öljy).
4.3. (S)-6-(tiomorfoliini-1,l-dioksid-4-yyli)-2-aminoheksaanihappo 15 Suojaryhmien lohkaisu suoritetaan tuttujen mene telmien mukaan, esim. E. Wuensch kirjassa "Methoden der Organischen Chemie", osa XV/l: "Synthese von Peptiden" (suom. "Peptidien synteesi"), Georg Thieme Verlag, 1974.
5. (1-atsasykloalk-l-yyli)-2-asetamido-2-etoksikar-20 bonyylipentaanihappo- tai -heksaanihappoetyyliesterin muuttaminen vastaaviksi, suojaryhmiä vailla oleviksi a-aminohapoiksi » ·
Mainitut esiasteet, jotka valmistusmenetelmää vas- “ ! täten ovat enantiomeeriseoksena, saippuoidaan ensin osit- • » « *' \ 25 tain kemistille tutuilla menetelmillä (1-atsasykloalk-l- » * 1 i · yyli)-2-asetamido-2-karboksipentaanihappo- tai -heksaani-'· ‘ happoetyyliestereiksi, minkä jälkeen ne dekarboksyloidaan v * (1-atsasykloalk-l-yyli)-2-asetamidopentaanihapoksi tai -heksaanihapoksi. Entsymaattisen rasemaattierotuksen jäl-:* 30 keen saadaan, suorittamalla kokonaishydrolyysi, enantio- meeripuhtaat aminohapot.
Menetelmää kuvaavat esimerkiksi: C.K. Acosta et • ai. , J. Chem. Research (M) 11 (1991) 914 - 934; K. Folkers et ai.. Int.J.Pept.Prot.Res. 24 (1984) 197 - 200.
i4 114026 6. Peptidien valmistus
Peptidit voidaan valmistaa joko kiinteätaasiteknii-kalla tai perinteisellä liuostekniikalla.
Kiinteäfaasitekniikkaa kuvataan esim. kirjassa J.M.
5 Steward ja J.D. Young, "Solid Phase Peptide Synthesis", Pierce Chem. Company, Rockford III, 1984, liuostekniikkaa esitellään esim. kirjassa "Methoden der Organischen Chemie" (Houben-Weyl), osa 15/nro 1 ja 2, E. Wuensch (toim.), Thieme Verlag Stuttgart, 1974.
10 Yhteinen piirre kaikille näille synteeseille on α-aminoryhmän sekä mahdollisesti läsnä olevien reaktiivisten sivuketjuryhmien salpaaminen siten, että a-aminoryhmä voidaan vapauttaa selektiivisesti. Tämä strategia mahdollistaa N-suojatun aminohapon karboksyyliryhmän aktivoinnin 15 ja sen selektiivisen reaktion toisen aminohapon vapaan a-aminoryhmän kanssa. Tapahtuneen kytkennän jälkeen a-ami-nosuojaryhmä voidaan lohkaista pois ja suorittaa seuraava kytkentä. Kun kyseessä on kiinteäfaasisynteesi, C-pään karboksyyliryhmä on sidottu kantohartsiin, jolloin liuos-20 menetelmässä se voi olla suojattu sopivalla ryhmällä. Kummankin menetelmän mukaan voidaan myös yksittäisten amino-. happojen asemesta kytkeä sopivia peptidifragmentteja. Kum- mankin menetelmän mukaan saadaan polypeptidi, jossa on '! suojatut tai osittain suojatut sivuketjufunktiot. Suoja- ‘ 25 ryhmien pois lohkaisemisen jälkeen voidaan haluttu peptidi saada puhtaana HPLC:llä.
• · '> * Esimerkit 13 - 15 · Esimerkiksi peptidiyhdisteestä esitetään kolme de- kapeptidiä, joiden valmistusta kuvataan edellä. Kolmen de-:* 30 kapeptidin ominaisuudet esitetään taulukon muodossa. Ly- henteiden selitykset löytyvät esimerkin 15 lopusta.
‘ > 15 1 14026 6.1. Esimerkki 13
Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Leu.-AhxIMor ) -Pro-D-Ala-NH2 D-Nal D-Cpa D-Pal Ser Tyr D-Cit Leu Ahx(Mor) Pro. D-Ala 5 ASA lask. 1,00 1,00 . 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 ASA8* tod. 1,03 0,98 1,01 0,95 0,97 1,03 1,01 0,96 1,00 0,97 RACb> <1 1,2 2,5 <1 <1 C) <1 C) 1,1 1,3 FAB-MS-molekyylipiikki m/e 1 472,6 (+H). Laskettu mooli-10 paino 1 473,1.
Esimerkin 13 mukainen peptidiyhdiste on edullinen suoritusmuoto.
6.2. Esimerkki 14 15
Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Tyr-D-Ahx(Mor)-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH^ D-Nal D-Cpa D-Pal Ser Tyr D-Ahx(Mor) Leu Arg Pro D-Ala ASA lask. 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 2Q ASA8 * tod. 1,05 1,02 1,03 0,95 0,96 0,97 1 ,00 0,96 0,98 0,95 RACb’ <1 1,6 3,3 <1 0,8 1,0 <1 <1 <1 1,3 FAB-MS-molekyylipiikki m/e 1 471,9 (+H). Laskettu mooli-paino 1 472,2.
25 6.3. Esimerkki 15
Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Tyr-D-AhxtHorI-Leu-Ahx(Mor)-Pro-D-Ala-ΝΗ? D-Nal D-Cpa Ο-Pal Ser Tyr D-Ahx(Mor) Leu Pro D-Ala ASA lask. 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 2,00 1,00 1,00 1,00 :i ASAa,tod. 1,05 1,01 1,01 0,950,951,93 0,97 O,98 O,96 RACbl 1,6 1,5 2,6 <1 0,8 dl <1 <1 1,1 FAB-MS-molekyylipiikki m/e 1 513,8 (+H). Laskettu mooli-paino 1 514,2.
ie 114026 a) ASA = Hydrolysaatin aminohappoanalyysi. Hydro-lyysiolosuhteet: 6 M HCl-liuos, 110 °C, 24 tuntia.
b) RAC = Epätoivottavan enantiomeerin pitoisuus prosentteina. Määritys H. Frankin, G.J. Nicholsonin ja E.
5 Bayerin mukaan, J.Chromatoqr.Science 15 (1977) 174.
c) Määritys ei ole mahdollinen, koska etsityt Cit-ja Ahx(Mor)-johdannaiset osoittavat samoja kaasukromatografisia retentioaikoja.
d) D-Ahx(Mor):L-Ahx(Mor)-suhde on 1:1.
10 7. N6-subs ti tuo itujen lysiini johdannaisten valmistus 7.1. Esimerkki 16 D-3-tosyyliamidoheksahydro-2-atsepinonin valmistus 18 g D-3-aminoheksahydro-2-atsepinonia liuotetaan 180 ml-.aan vettä ja liuokseen lisätään 5,6 g hienoksi jau-15 hettua natriumhydroksidia ja 29,5 g tosyylikloridia. Lietettä sekoitetaan kiivaasti. Heti kun pH-arvo laskee, se säädetään natriumhydroksidia lisäämällä arvoon pH 9. Seosta sekoitetaan yön yli, erottunut tuote suodatetaan eroon, se pestään vedellä ja kiteytetään tai uutetaan kuumasta 20 metanolista, jolloin saadaan 25,5 g D-3-tosyyliamidoheksa-hydro-2-atsepinonia, jonka sulamispiste on 213 °C; [a]” = -120,8°.
Mill , 7.2. Esimerkki 17 N2-tosyyli-D-lysiinihydrokloridin valmistus < · * · 25 Lietettä, jossa on 14,8 g D-3-tosyyliamidoheksahyd- • ro-2-atsepinonia 1,2 litrassa 12-%:ista kloorivetyhappoa, :, · keitetään palautusjäähdyttäen 1,5 - 2 tunnin ajan, kunnes : : : muodostuu kirkas liuos. Sitten liuos haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Jäännöstä uutetaan kuumalla heksaani/isopropano- :. 30 lilla, valkoiset kiteet suodatetaan eroon, suodosta haih dutetaan jonkin verran ja kiteytetään edelleen -20 °C:ssa. Näin saadaan 15,1 g N2-tosyyli-D-lysiinihydrokloridia, jon-• : ka sulamispiste on 189 °C; [α]η3 = -2,18°.
IV 114026 7.3. Esimerkki 18 2,2'-oksibis(asetaldehydin) valmistus 25 g 1,4-anhydromesoerytriittiä liuotetaan 400 ml:aan vettä. Sitten liuokseen lisätään sitä jäissä jääh-5 dyttäen 41,1 g kiinteää natriumperjodaattia, seosta sekoitetaan yön yli ja sen pH säädetään kiinteää natriumvety-karbonaattia lisäämällä 7,4:ksi. Siihen lisätään 400 ml asetonitriiliä, epäorgaaniset suolat suodatetaan eroon ja saadaan täten 2,2'-oksibis(asetaldehydin) liuos.
10 7.4. Esimerkki 19 N2-tosyyli-6-(morfolin-l-yyli)-2-D-aminoheksaaniha-pon valmistus 37,8 g N2-tosyyli-D-lysiiniä liuotetaan 22 litraan kolmeen kertaan tislattua vettä ja liuoksen pH säädetään 15 natriumvetykarbonaattia lisäämällä 7,4:ksi. Sitten lisätään 14,1 g natriumsyaaniborohydridiä ja vastavalmistettu 2,2'-oksibis(asetaldehydi)liuos. Reaktioseosta pidetään 12 päivän ajan huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen se haihdutetaan osittain tyhjössä kuiviin. Jäännös kuivataan tehok-20 kaassa tyhjössä, se lietetään vedetön metanoli/dikloorime-taaniin (1:1), epäorgaaniset suolat suodatetaan eroon ja . saadulla raakatuotteella suoritetaan karkea kromatografia- ajo kieselgeelikolonnissa käyttäen vedetön metanoli/di-'·· kloorimetaania, 1:1.
· : 25 Näin saadaan 25,6 g N2-tosyyli-6-(morfolin-l-yyli)- *· · 2-D-aminoheksaanihappoa raakamateriaalina, jonka hajoami- ·’,· nen alkaa 12 0 °C:sta; [a]” = -9,3° (vesi, c=l) .
: : : 7.5. Esimerkki 20 6-(morfolin-l-yyli)-2-D-aminoheksaanihapon valmis- ,. 3 0 tus ·, 16,8 g N2-tosyyli-6-(morfolin-l-yyli)-2-D-aminohek- saanihappoa liuotetaan -70 °C:ssa 500 ml-.aan nestemäistä ammoniakkia (kuivattu kaliumhydroksidilla), minkä jälkeen -40 - -33 °C:ssa lisätään pieniä natriumin palasia niin 35 kauan, että ainakin 3 minuutin ajan esiintyy voimakas si-; ninen väri. Sitten liuoksesta poistetaan väri lisäämällä muutamia tippoja etikkahappoa ja ammoniakin annetaan haih- 114026 18 tua pois yön aikana. Saadusta jäännöksestä poistetaan tehokkaassa tyhjössä loput ammoniakista, se lietetäään kolmeen kertaan tislattuun veteen ja pH säädetään laimeaa kloorivetyhappoa lisäämällä 4:ksi. Aminohappo absorboidaan 5 voimakkaasti happamaan ioninvaihtohartsiin, joka pestään kolonnissa 3-%:isella kloorivetyhapolla ja vedellä, minkä jälkeen yhdiste eluoidaan ammoniakin 3 N vesiliuoksella. Liuotin poistetaan tyhjössä ja lopuksi tehokkaassa tyhjössä, jolloin saadaan 8,7 g 6-(morfolin-l-yyli)-2-D-amino-10 heksaanihappoa, jota uutetaan pienessä määrässä metanoli/ dikloorimetaania. Sulamispiste yli 325 °C; [aj^3 = 22,3° (c=l, 6 N kloorivetyhappo). Enantiomeeriylimäärä 100 %.
7.6. Esimerkki 21 N6-isopropyyli-N2-tosyyli-D-lysiinin valmistus 15 2 g:aan N-tosyyli-D-lysiinihydrokloridia lisätään 5 ml jääetikkaa, 1,5 g vedetöntä natriumasetaattia, 10 ml vettä ja 5 ml asetonia. Sitten lisätään samalla sekoittaen vielä niin paljon jääetikkaa, että muodostuu kirkas liuos. Seos jäähdytetään 0 °C:seen, ja siihen lisätään samalla 20 sekoittaen pieninä erinä kaikkiaan 2 g natriumborohydri-diä. Sitten lisätään vielä 5 ml asetonia ja vielä kaik-. kiaan 2 g natriumborohydridiä pieninä erinä.
Saatu liete haihdutetaan kuiviin tyhjössä ja sitten ··; tehokkaassa tyhjössä ja jäännös liuotetaan kuumaan metano- -·· 25 liin. Jäähdyttämällä 10 °C:seen kiteytyy 1,2 g N6-isopro- ’ · pyyli-N2-tosyyli-D-lysiiniä.
·,· ·' Valkeita neulasia, sulamispiste 251 °C; [a] :+11,29 °c.
Emänesteistä voidaan kiteyttämällä saada lisämääriä 30 yhdistettä.
7.7. Esimerkki 22 N6-isopropyyli-D-lysiinin valmistus : : 342 mg N6-isopropyyli-N2-tosyyli-D-lysiiniä saate- taan reagoimaan esimerkin kohdan 7.5. mukaisissa olosuh-: .·. 35 teissä, jolloin saadaan 170 mg N6-isopropyyli-D-lysiiniä, , ; jonka sulamispiste on 224 °C; [a]^3 = 18,9° (c=l, 6 N kloo rivetyhappo) . Enantiomeeriylimäärä 98,6 %.
Claims (11)
19 114026
1. Peptidiyhdisteet, tunnetut siitä, että niiden kaava on I: 5 X-X1-X2-X3-L-Ser-L-Tyr-X6-L-Leu-X8-L-Pro-X10 (I) 123 4 56 78 9 10 jossa 10. on naftoyyli-, naftyyliasetyyli-, naftyylipropio- nyyli-, bentsoyyliryhmä tai asyyliryhmä, jossa on 1 - 7 hiiliatomia, X, on D-(1)-Nai, D-(2)-Nal, D-Phe, D-(4-Y)-Phe, D-(3)-Qal tai suora sidos, 15 jolloin Y on F-, Br- tai Cl-ryhmä, X2 on D-Phe, D-(4-Y)-Phe tai suora sidos, jolloin Y on edellä määritelty, X3 on D-Trp, D-Phe, D-(4-Y)-Phe, D-(3)-Pal, D-(2)-Nal tai suora sidos, 20 jolloin Y merkitsee samaa kuin X! edellä Xg on D-Cit, D-Hci, D-Orn, D-Lys tai D-Neu, Xg on L-Orn, L-Arg, L-Lys tai L-Neu, jolloin ainakin r> yksi tähteistä X6 ja Xg on Neu, ja ’ ^ Xio on D-Ala-NH2, Gly-NH2, atsaglysiini, -NHEt tai
25 -NH(CO)NH2, jolloin Neu on ryhmä, jolla on kaava IX tai IV Γ2 Γ2 ·:· 30 C\/CH2 N UX) ' ( CH_ ) , i 2 n1 | 0 H 20 114 0 2 6 w <CH >„ I 0 H 5 j ossa Z, on ryhmä \ \ \ CH , CH(OH) , 0 / 2 / / 10 \ \ ^ /S°2 · /NCK3 tai suora sidos, n on 1 - 8, 15 n, on 3 - 6 ja W on tähde ς> o I tai I
2. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset peptidiyhdisteet, tunnetut siitä, että Neu on ryhmä, jolla on kaava X: o :* / \ :· Γ2 Γ2 25 cv : \ / (x) H 1 (CH ) ... [ 2 n 1 vV I 0 30 ’ 1 » jossa n, on 3 - 6.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukaiset peptidiyhdisteet, tunnetut siitä, että Neu on tähde, jolla on kaava: 21 114026 o / \ Γ2 fH2 c\ N I O H 10
4. Patenttivaatimuksen 3 mukaiset peptidiyhdisteet, tunnetut siitä, että Neu on X6 tai Xg.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset peptidiyhdisteet, tunnetut siitä, että Neu on ryhmä, jonka kaava on
15 XIII: 0 J (XIII)
2. I VT 1 0 h * ·. ·
6. Jonkin patenttivaatimuksista 1-5 mukaiset pep- tidiyhdisteet, tun'netut siitä, että X on etanoyyliryhmä, X, on D-Nal, X2 on D-Cpa,
30 X3 on D-Pal ja "·. X10 on D-Ala-NH2. ’’ 7. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen pep- : : tidi, tunnetut siitä, että se on Ac-D-Nal-D-Cpa- D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Ahx (Mor) -Pro-D-AlaNH2. > » * · * · 22 114 0 2 6
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4117507A DE4117507A1 (de) | 1991-05-24 | 1991-05-24 | Verfahren zur herstellung von n(pfeil hoch)6(pfeil hoch)-substituierten lysin-derivaten |
| DE4117507 | 1991-05-24 | ||
| DE9200427 | 1992-05-22 | ||
| PCT/DE1992/000427 WO1992020711A2 (de) | 1991-05-24 | 1992-05-22 | Lhrh-antagonisten und zwischenprodukte |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI991441A0 FI991441A0 (fi) | 1999-06-24 |
| FI991441A FI991441A (fi) | 1999-06-24 |
| FI114026B true FI114026B (fi) | 2004-07-30 |
Family
ID=6432667
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI935191A FI105817B (fi) | 1991-05-24 | 1993-11-23 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten peptidiyhdisteiden valmistamiseksi |
| FI991441A FI114026B (fi) | 1991-05-24 | 1999-06-24 | Peptidiyhdisteitä erityisesti LHRH-antagonisteja, joita käytetään hedelmällisyyden kontrollointiin |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI935191A FI105817B (fi) | 1991-05-24 | 1993-11-23 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten peptidiyhdisteiden valmistamiseksi |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5527777A (fi) |
| EP (1) | EP0668874B1 (fi) |
| JP (1) | JP3370668B2 (fi) |
| AT (1) | ATE170190T1 (fi) |
| AU (1) | AU667038B2 (fi) |
| CA (1) | CA2109830C (fi) |
| DE (3) | DE4117507A1 (fi) |
| DK (1) | DK0668874T3 (fi) |
| ES (1) | ES2123554T3 (fi) |
| FI (2) | FI105817B (fi) |
| HU (1) | HU219912B (fi) |
| NO (1) | NO311725B1 (fi) |
| RU (1) | RU2124023C1 (fi) |
| WO (1) | WO1992020711A2 (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4801577A (en) * | 1987-02-05 | 1989-01-31 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH useful as LHRH antagonists |
| US5843901A (en) | 1995-06-07 | 1998-12-01 | Advanced Research & Technology Institute | LHRH antagonist peptides |
| US5916582A (en) * | 1996-07-03 | 1999-06-29 | Alza Corporation | Aqueous formulations of peptides |
| US5932547A (en) * | 1996-07-03 | 1999-08-03 | Alza Corporation | Non-aqueous polar aprotic peptide formulations |
| US5981489A (en) * | 1996-07-18 | 1999-11-09 | Alza Corporation | Non-aqueous protic peptide formulations |
| US6455499B1 (en) | 1999-02-23 | 2002-09-24 | Indiana University Foundation | Methods for treating disorders associated with LHRH activity |
| DE19911771B4 (de) * | 1999-03-17 | 2006-03-30 | Zentaris Gmbh | LHRH-Antagonist, Verfahren zu seiner Herstellung und seiner Verwendung |
| GB201009603D0 (en) | 2010-06-08 | 2010-07-21 | Cambridge Entpr Ltd | Anti-inflammatory agent |
| AR122446A1 (es) * | 2020-04-29 | 2022-09-14 | Medimmune Llc | Composiciones y métodos para suministrar agentes farmacéuticamente activos |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4667014A (en) * | 1983-03-07 | 1987-05-19 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH, useful as LHRH antagonists |
| US4801577A (en) * | 1987-02-05 | 1989-01-31 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH useful as LHRH antagonists |
| US4800191A (en) * | 1987-07-17 | 1989-01-24 | Schally Andrew Victor | LHRH antagonists |
| US4935491A (en) * | 1987-08-24 | 1990-06-19 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Effective antagonists of the luteinizing hormone releasing hormone which release negligible histamine |
| IE902446A1 (en) * | 1989-07-26 | 1991-02-13 | Abbott Lab | Peptidyl aminodiol renin inhibitors |
-
1991
- 1991-05-24 DE DE4117507A patent/DE4117507A1/de not_active Withdrawn
-
1992
- 1992-05-22 JP JP50975692A patent/JP3370668B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-05-22 AT AT92910746T patent/ATE170190T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-05-22 HU HU9303324A patent/HU219912B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-05-22 US US08/142,429 patent/US5527777A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-05-22 CA CA002109830A patent/CA2109830C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-05-22 DE DEDE9200427T patent/DE4291426D2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-22 EP EP92910746A patent/EP0668874B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-22 WO PCT/DE1992/000427 patent/WO1992020711A2/de active IP Right Grant
- 1992-05-22 DK DK92910746T patent/DK0668874T3/da active
- 1992-05-22 AU AU18879/92A patent/AU667038B2/en not_active Ceased
- 1992-05-22 ES ES92910746T patent/ES2123554T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-22 DE DE59209476T patent/DE59209476D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-22 RU RU93058365A patent/RU2124023C1/ru not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-11-23 NO NO19934237A patent/NO311725B1/no unknown
- 1993-11-23 FI FI935191A patent/FI105817B/fi not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-06-24 FI FI991441A patent/FI114026B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE170190T1 (de) | 1998-09-15 |
| CA2109830A1 (en) | 1992-11-26 |
| RU2124023C1 (ru) | 1998-12-27 |
| WO1992020711A2 (de) | 1992-11-26 |
| AU1887992A (en) | 1992-12-30 |
| HU9303324D0 (en) | 1994-03-28 |
| FI991441A0 (fi) | 1999-06-24 |
| ES2123554T3 (es) | 1999-01-16 |
| FI935191A (fi) | 1993-11-23 |
| WO1992020711A3 (de) | 1993-03-18 |
| DE4117507A1 (de) | 1992-11-26 |
| DE59209476D1 (de) | 1998-10-01 |
| HUT65732A (en) | 1994-07-28 |
| NO934237L (no) | 1993-11-23 |
| DK0668874T3 (da) | 1999-05-25 |
| FI105817B (fi) | 2000-10-13 |
| DE4291426D2 (de) | 1994-02-17 |
| JPH06508115A (ja) | 1994-09-14 |
| AU667038B2 (en) | 1996-03-07 |
| JP3370668B2 (ja) | 2003-01-27 |
| FI935191A0 (fi) | 1993-11-23 |
| NO311725B1 (no) | 2002-01-14 |
| HU219912B (hu) | 2001-09-28 |
| FI991441A (fi) | 1999-06-24 |
| US5527777A (en) | 1996-06-18 |
| CA2109830C (en) | 2003-04-08 |
| NO934237D0 (no) | 1993-11-23 |
| EP0668874A1 (de) | 1995-08-30 |
| EP0668874B1 (de) | 1998-08-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4667014A (en) | Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH, useful as LHRH antagonists | |
| US5470947A (en) | CHRH antagonists with low histamine release | |
| US5767082A (en) | Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH useful as LHRH antagonists | |
| US4481190A (en) | Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH useful as LHRH antagonists | |
| KR100519421B1 (ko) | 5 및 6 위치에서 변형되는 지엔알에이치 길항제 | |
| US5506207A (en) | GNRH antagonists XIII | |
| FI71567B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av gonadoliberinderivat | |
| EP0097031B1 (en) | Nonapeptide and decapeptide analogs of lhrh useful as lhrh antagonists, their preparation and compositions containing them | |
| US4690916A (en) | Nona and decapeptide analogs of LHRH useful as LHRH antagonists | |
| HU185379B (en) | Process for the production of the nonapeptide and decapeptide derivatives of the luteotrope releasing factor | |
| IE57910B1 (en) | Gnrh antagonists | |
| FI114026B (fi) | Peptidiyhdisteitä erityisesti LHRH-antagonisteja, joita käytetään hedelmällisyyden kontrollointiin | |
| US4075191A (en) | Biologically active amides | |
| US5169935A (en) | Method of making peptides | |
| US4292313A (en) | LRF Antagonists | |
| US5516759A (en) | LHRH antagonists having lactam groups at the N-terminus | |
| EP0038135B1 (en) | Lrf antagonists | |
| US3855198A (en) | Novel intermediates for synthesis of l-(5-oxoprolyl)-l-histidy-l-tryptophyl-l-seryl-l-tyrosyl-l-glycyl-l-leucyl-l-arginyl-l-prolyl-glycine amide | |
| WO1994019370A1 (en) | Gnrh antagonists | |
| KR0142195B1 (ko) | 고나도리베린의 경쟁적 길항제 | |
| US4386074A (en) | LRF Antagonists | |
| KR100222633B1 (ko) | Lhrh 길항제 및 중간체 | |
| PT100899B (pt) | Compostos peptidicos, especialmente antagonistas da lhrh (hormona de libertacao da hormona luteinizante), processo para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |