JP3360899B2 - 癌予防・治療剤 - Google Patents
癌予防・治療剤Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は癌予防・治療剤に関す
る。さらに詳しくは、本発明はリンゴに含まれる水溶性
植物繊維のアップルペクチンを有効成分として含有する
癌予防・治療剤に関する。
る。さらに詳しくは、本発明はリンゴに含まれる水溶性
植物繊維のアップルペクチンを有効成分として含有する
癌予防・治療剤に関する。
【従来の技術】大腸癌の主因は、アンモニア、フェノー
ル類、インドール類、ニトロソ化合物等の発癌物質によ
る腸管壁の直接的刺激であると考えられている。このよ
うな腸管壁の直接的刺激には、腸内細菌叢などの腸内環
境が大きな影響を与えることが知られており、また、黄
色ブドウ球菌や大腸菌などの微生物が腸管内で異常増殖
すると、発癌物質の腸管吸収を促進させることが知られ
ている。
ル類、インドール類、ニトロソ化合物等の発癌物質によ
る腸管壁の直接的刺激であると考えられている。このよ
うな腸管壁の直接的刺激には、腸内細菌叢などの腸内環
境が大きな影響を与えることが知られており、また、黄
色ブドウ球菌や大腸菌などの微生物が腸管内で異常増殖
すると、発癌物質の腸管吸収を促進させることが知られ
ている。
【０００２】腸内環境を改善し大腸癌の発生を抑制する
物質として、食物繊維が知られている (Buritt D.P., 1
971, Cancer (Phila.), 28: 3-13) 。この様な食物繊維
は、食物として摂取されることにより糞便量を増加さ
せ、腸管のぜん動運動を亢進させるので、腸内内容物の
腸内通過時間を短縮させ、大腸内で生成される腐敗産物
や発癌物質の量を減少させるものと考えられている。ま
た、腐敗産物や発癌物質が腸管膜と接触する時間が短縮
することによって発癌が抑制される可能性もある。しか
しながら、食物繊維であるペクチンについては、大腸癌
の予防に有用であるか否かが判然とせず、大腸の実験的
発癌の抑制効果についても、有用であるとする報告と無
効であるとする報告とがあり、その効果が明確ではなか
った (Watanabe, K. et al., 1979, J. Natl. Cancer I
nst. 63: 141-145; および Bauer H.G. et al., Cancer
Res., 41: 2518-2523) 。
物質として、食物繊維が知られている (Buritt D.P., 1
971, Cancer (Phila.), 28: 3-13) 。この様な食物繊維
は、食物として摂取されることにより糞便量を増加さ
せ、腸管のぜん動運動を亢進させるので、腸内内容物の
腸内通過時間を短縮させ、大腸内で生成される腐敗産物
や発癌物質の量を減少させるものと考えられている。ま
た、腐敗産物や発癌物質が腸管膜と接触する時間が短縮
することによって発癌が抑制される可能性もある。しか
しながら、食物繊維であるペクチンについては、大腸癌
の予防に有用であるか否かが判然とせず、大腸の実験的
発癌の抑制効果についても、有用であるとする報告と無
効であるとする報告とがあり、その効果が明確ではなか
った (Watanabe, K. et al., 1979, J. Natl. Cancer I
nst. 63: 141-145; および Bauer H.G. et al., Cancer
Res., 41: 2518-2523) 。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題および課題を解決するた
めの手段】本発明者は、このような食物繊維のうち、リ
ンゴに含まれる水溶性植物繊維のアップルペクチンに着
目して研究を行ったところ、アップルペクチンが黄色ブ
ドウ球菌や大腸菌などの微生物の増殖を腸管内で抑制す
ることを見出した(Tazawa,K., 1988, Proceedings of t
he 7th biennial congress of the world councilof en
terostomal therapists 37-41)。本発明者はさらに研究
を続けた結果、アップルペクチンが大腸癌の発生および
増殖を抑制することを見いだし、本発明を完成するに至
った。すなわち本発明は、アップルペクチンを有効成分
として含む癌予防・治療剤を提供するものである。本発
明の癌予防・治療剤は、特に、大腸癌の予防および大腸
癌の治療に有用である。
めの手段】本発明者は、このような食物繊維のうち、リ
ンゴに含まれる水溶性植物繊維のアップルペクチンに着
目して研究を行ったところ、アップルペクチンが黄色ブ
ドウ球菌や大腸菌などの微生物の増殖を腸管内で抑制す
ることを見出した(Tazawa,K., 1988, Proceedings of t
he 7th biennial congress of the world councilof en
terostomal therapists 37-41)。本発明者はさらに研究
を続けた結果、アップルペクチンが大腸癌の発生および
増殖を抑制することを見いだし、本発明を完成するに至
った。すなわち本発明は、アップルペクチンを有効成分
として含む癌予防・治療剤を提供するものである。本発
明の癌予防・治療剤は、特に、大腸癌の予防および大腸
癌の治療に有用である。
【０００４】本発明の癌予防・治療剤の有効成分である
アップルペクチンは、リンゴに含まれる水溶性植物繊維
であり、分子量が約15万〜30万程度のコロイド性の多糖
である。アップルペクチンは、化学的には、D-ガラクツ
ロン酸などの直鎖重合体からなり、そのカルボキシル基
が部分的にメチルエステルとなっている。また、カルボ
キシル基が金属イオンと塩を形成しているものもある。
一般には、アップルペクチンはリンゴの果皮等から、塩
酸、シュウ酸、乳酸等の種々の有機酸やシュウ酸アンモ
ニウム等の希薄溶液を用いて加熱抽出し、得られた抽出
液を濃縮した後に、アルコール等の有機溶媒で沈殿また
は真空噴霧乾燥して粉末化することにより製造される。
アップルペクチンの精製は、一般には透析やアルコール
再沈殿等の物理的操作により、あるいは、カルシウム、
アルミニウム等の塩として沈殿させ精製した後に、金属
を除くことにより行われる。また、低メトキシルペクチ
ンを製造するためには、上記のアップルペクチンを酸、
アルカリ、あるいは酵素等を用いて一部脱メチルエステ
ル化を行えばよい。本発明の癌予防・治療剤には、上記
のようにして製造、精製される種々のグレードのアップ
ルペクチンを用いることができるが、容易に入手可能な
種々の市販のアップルペクチンを用いてもよい。例え
ば、ヘルブシュトライト・アンド・フォックス社 (Herb
streith & FoxKG, ドイツ国）製の低メトキシルアップ
ルペクチン(OM ロウメトキシルタイプ・アップルペクチ
ン) 等を用いればよい。
アップルペクチンは、リンゴに含まれる水溶性植物繊維
であり、分子量が約15万〜30万程度のコロイド性の多糖
である。アップルペクチンは、化学的には、D-ガラクツ
ロン酸などの直鎖重合体からなり、そのカルボキシル基
が部分的にメチルエステルとなっている。また、カルボ
キシル基が金属イオンと塩を形成しているものもある。
一般には、アップルペクチンはリンゴの果皮等から、塩
酸、シュウ酸、乳酸等の種々の有機酸やシュウ酸アンモ
ニウム等の希薄溶液を用いて加熱抽出し、得られた抽出
液を濃縮した後に、アルコール等の有機溶媒で沈殿また
は真空噴霧乾燥して粉末化することにより製造される。
アップルペクチンの精製は、一般には透析やアルコール
再沈殿等の物理的操作により、あるいは、カルシウム、
アルミニウム等の塩として沈殿させ精製した後に、金属
を除くことにより行われる。また、低メトキシルペクチ
ンを製造するためには、上記のアップルペクチンを酸、
アルカリ、あるいは酵素等を用いて一部脱メチルエステ
ル化を行えばよい。本発明の癌予防・治療剤には、上記
のようにして製造、精製される種々のグレードのアップ
ルペクチンを用いることができるが、容易に入手可能な
種々の市販のアップルペクチンを用いてもよい。例え
ば、ヘルブシュトライト・アンド・フォックス社 (Herb
streith & FoxKG, ドイツ国）製の低メトキシルアップ
ルペクチン(OM ロウメトキシルタイプ・アップルペクチ
ン) 等を用いればよい。
【０００５】本発明の癌予防・治療剤は、上記のアップ
ルペクチンを有効成分として含有するものである。本発
明の癌予防・治療剤を、例えば大腸癌等の癌の予防およ
び治療の目的でヒト等の哺乳動物に投与するには、アッ
プルペクチンを単独で投与してもよいが、アップルペク
チンを有効成分として含有する医薬組成物として経口投
与してもよい。このような医薬組成物の例としては、錠
剤、散剤、顆粒剤、または細粒剤等の固形製剤や、シロ
ップ剤または懸濁剤等の非固形製剤を挙げることができ
る。これらの医薬組成物は当業者に公知のいかなる方法
によって製造してもよく、また、その製造にあたって
は、製剤上許容される公知の添加物、例えば、賦形剤、
安定剤、崩壊剤、結合剤、溶解補助剤等を適宜使用して
もよい。さらに、アップルペクチンあるいはアップルペ
クチンを含む上記の医薬組成物を食品等に添加して癌の
予防および治療の目的で食することも、本発明の実施の
一態様であることはいうまでもない。アップルペクチン
は食品添加物としても汎用されており、毒性がきわめて
低いので、本発明の癌予防・治療剤の投与量は特に制限
されないが、一般的には、10-30 グラム程度を投与する
ことが好ましく、治療または予防の目的や癌の種類等に
より適宜増減すればよい。
ルペクチンを有効成分として含有するものである。本発
明の癌予防・治療剤を、例えば大腸癌等の癌の予防およ
び治療の目的でヒト等の哺乳動物に投与するには、アッ
プルペクチンを単独で投与してもよいが、アップルペク
チンを有効成分として含有する医薬組成物として経口投
与してもよい。このような医薬組成物の例としては、錠
剤、散剤、顆粒剤、または細粒剤等の固形製剤や、シロ
ップ剤または懸濁剤等の非固形製剤を挙げることができ
る。これらの医薬組成物は当業者に公知のいかなる方法
によって製造してもよく、また、その製造にあたって
は、製剤上許容される公知の添加物、例えば、賦形剤、
安定剤、崩壊剤、結合剤、溶解補助剤等を適宜使用して
もよい。さらに、アップルペクチンあるいはアップルペ
クチンを含む上記の医薬組成物を食品等に添加して癌の
予防および治療の目的で食することも、本発明の実施の
一態様であることはいうまでもない。アップルペクチン
は食品添加物としても汎用されており、毒性がきわめて
低いので、本発明の癌予防・治療剤の投与量は特に制限
されないが、一般的には、10-30 グラム程度を投与する
ことが好ましく、治療または予防の目的や癌の種類等に
より適宜増減すればよい。
【０００６】以下、実施例により、本発明の癌予防・治
療剤の有用性を具体的に示すが、本発明の範囲はこれら
の実施例に限定されることはない。
療剤の有用性を具体的に示すが、本発明の範囲はこれら
の実施例に限定されることはない。
（試験例１）６周齢の雄性ドンリュウ系ラットに、キロ
グラム体重あたり7.４mgの AOM (アゾキシメタン、シグ
マケミカル社製）を、１週に一度の割合で11週間にわた
り皮下投与した。１群20匹のラットを用い、各群に以下
の飼料を摂餌させた：(1) 基礎飼料；(2) 基礎飼料＋10
% アップルペクチン；(3) 基礎飼料＋20% アップルペク
チン。ラットの体重を毎週計測し、第一回目の注射から
30週後に屠殺した。組織をホルマリンで固定し、組織検
査のために処理した。大腸粘膜を剥離し、直ちに凍結し
てプロスタグランジンE2(PGE2)測定の抽出操作を行うま
で−80℃で保存した。ホモジナイズした大腸粘膜の抽出
物中に含まれるPGE2の量をラジオイムノアッセイ法で測
定した。
グラム体重あたり7.４mgの AOM (アゾキシメタン、シグ
マケミカル社製）を、１週に一度の割合で11週間にわた
り皮下投与した。１群20匹のラットを用い、各群に以下
の飼料を摂餌させた：(1) 基礎飼料；(2) 基礎飼料＋10
% アップルペクチン；(3) 基礎飼料＋20% アップルペク
チン。ラットの体重を毎週計測し、第一回目の注射から
30週後に屠殺した。組織をホルマリンで固定し、組織検
査のために処理した。大腸粘膜を剥離し、直ちに凍結し
てプロスタグランジンE2(PGE2)測定の抽出操作を行うま
で−80℃で保存した。ホモジナイズした大腸粘膜の抽出
物中に含まれるPGE2の量をラジオイムノアッセイ法で測
定した。
【０００７】この結果、ペクチン含有飼料を摂餌させた
ラット群は基礎飼料を摂餌させたラット群に比べて体重
の増加が有意に少なかった。コントロール群の大腸癌発
生率は 100% (20/20) であったのに対し、20% ペクチン
投与群では45% であった(9/20: p＜0.001)。ラットあた
りの大腸癌の数はコントロール群とペクチン投与群とで
は有意に異なっていた (コントロール群: 3.2 ± 0.6;
10% ペクチン投与群:1.4 ± 0.3, p ＜0.01; 20% ペク
チン投与群: 0.9 ± 0.3, p ＜0.005)。また、20% ペク
チン投与群においてラットあたりの癌部位体積は 10.5
± 2.2 mm3であり、他の被検群に比して有意に小さかっ
た。結果を以下の表１に示す。
ラット群は基礎飼料を摂餌させたラット群に比べて体重
の増加が有意に少なかった。コントロール群の大腸癌発
生率は 100% (20/20) であったのに対し、20% ペクチン
投与群では45% であった(9/20: p＜0.001)。ラットあた
りの大腸癌の数はコントロール群とペクチン投与群とで
は有意に異なっていた (コントロール群: 3.2 ± 0.6;
10% ペクチン投与群:1.4 ± 0.3, p ＜0.01; 20% ペク
チン投与群: 0.9 ± 0.3, p ＜0.005)。また、20% ペク
チン投与群においてラットあたりの癌部位体積は 10.5
± 2.2 mm3であり、他の被検群に比して有意に小さかっ
た。結果を以下の表１に示す。
【０００８】
【表１】
────────────────────────────────────
摂 餌 大腸癌罹患 大腸癌数 大腸癌数／ラット 癌部体積1/ラット
ラット(%) Dist. Prox. Total (平均±SE) （平均±SE)
────────────────────────────────────
コント 19/19 (100%) 41 20 61 3.2 ± 0.6 79.7 ± 39.5
ロール
10% ペ 14/20 (70%) 24 3 27 1.4 ± 0.3 60.0 ± 23.0
クチン p＜0.05 p＜0.01
20% ペ 9/20 (45%) 15 2 17 0.9 ± 0.3 10.5 ± 2.2
クチン p＜0.005 p＜0.005 p＜0.05
────────────────────────────────────
1) xy2/2 (x＞y) (mm3 ), x= 長径, y=短径
【０００９】また、コントロール群と20% ペクチン投与
群とでは遠位大腸粘膜におけるPGE2濃度に有意な差がみ
られた。一方、近位大腸粘膜におけるPGE2濃度は両者で
有意な差はなかった。結果を表２に示す。
群とでは遠位大腸粘膜におけるPGE2濃度に有意な差がみ
られた。一方、近位大腸粘膜におけるPGE2濃度は両者で
有意な差はなかった。結果を表２に示す。
【表２】
────────────────────────
摂 餌 PGE2濃度 （平均±SE)
────────────────────────
コントロール 4338 ± 1263 ng/g
10% ペクチン 1579 ± 1130 ng/g
20% ペクチン 966 ± 205 ng/g p＜0.05
────────────────────────
【００１０】PGE2は直接的あるいは間接的に免疫応答の
調節に関与していることが知られており(Goodwin, J.S.
et al., 1983, J. Clin. Immunoi. 3: 295-315)、PGE2
が腫瘍の増殖に必要なオルニチンデカルボキシラーゼ(O
DC) を活性化させることが示唆されている(Narisawa,
T. et al., 1985, Jpn. J. Cancer Res. (Gann) 76: 33
8-344) 。特定の理論に拘泥されるわけではないが、本
発明の癌予防・治療剤に含まれるアップルペクチンは、
大腸粘膜内のPGE2を低下させることにより大腸癌の発生
および増殖を抑制しているものと考えられる。
調節に関与していることが知られており(Goodwin, J.S.
et al., 1983, J. Clin. Immunoi. 3: 295-315)、PGE2
が腫瘍の増殖に必要なオルニチンデカルボキシラーゼ(O
DC) を活性化させることが示唆されている(Narisawa,
T. et al., 1985, Jpn. J. Cancer Res. (Gann) 76: 33
8-344) 。特定の理論に拘泥されるわけではないが、本
発明の癌予防・治療剤に含まれるアップルペクチンは、
大腸粘膜内のPGE2を低下させることにより大腸癌の発生
および増殖を抑制しているものと考えられる。
【００１１】（試験例２）３群のラット（１群２０匹）
に上記の試験例１と同一の条件により、以下の飼料を摂
餌させた：(1) 基礎飼料；(2) 基礎飼料＋20% アップル
ペクチン；(3) 基礎飼料＋20% カンキツ類ペクチン(GEN
U ペクチン 150グレード USA-SAGタイプ DD slow set,
COPENHAGEN PECTIN A/S)。各群の５匹のラットから(A)
AOM 投与前；(B) 第１回投与から12週後；(C) 第１回投
与から19週後の３回にわたり糞を採取し、糞便内の酵素
活性を Rawlandらの方法 (Rawland I.R. et al., 1983,
Food Chem. Toxicol., 21: 25-29; 及び Wise et al,
1982, Xenobiotica 12: 111-118) により測定した。結
果を表３に示す。
に上記の試験例１と同一の条件により、以下の飼料を摂
餌させた：(1) 基礎飼料；(2) 基礎飼料＋20% アップル
ペクチン；(3) 基礎飼料＋20% カンキツ類ペクチン(GEN
U ペクチン 150グレード USA-SAGタイプ DD slow set,
COPENHAGEN PECTIN A/S)。各群の５匹のラットから(A)
AOM 投与前；(B) 第１回投与から12週後；(C) 第１回投
与から19週後の３回にわたり糞を採取し、糞便内の酵素
活性を Rawlandらの方法 (Rawland I.R. et al., 1983,
Food Chem. Toxicol., 21: 25-29; 及び Wise et al,
1982, Xenobiotica 12: 111-118) により測定した。結
果を表３に示す。
【００１２】
【表３】
────────────────────────────────────
β−グルクロニダーゼ（μmol/min.g)
AOM 注射前（２週間摂餌後） 12 週 19 週
────────────────────────────────────
コントロール 2.47 ± 0.94 1.58 ± 0.28 1.21 ± 0.20
カンキツ類ペクチン 1.10 ± 0.22 3.11 ± 0.27 3.72 ± 0.66
p＜0.01 p＜0.05
アップルペクチン 0.23 ± 0.03 4.06 ± 0.33 2.56 ± 0.41
p＜0.05 p＜0.005 p＜0.05
────────────────────────────────────
β−グルコシダーゼ（μmol/min.g)
AOM 注射前（２週間摂餌後） 12 週 19 週
────────────────────────────────────
コントロール 2.50 ± 0.46 1.88 ± 0.22 0.92 ± 0.16
カンキツ類ペクチン 1.40 ± 1.10 1.34 ± 0.05 1.31 ± 0.27
アップルペクチン 0.73 ± 0.06 1.02 ± 0.10 1.02 ± 0.06
p＜0.05 p＜0.01
────────────────────────────────────
アゾレダクターゼ（nmol/min.g) 12 週 19 週
────────────────────────────────────
コントロール 7.35 15.67
カンキツ類ペクチン 7.35 17.63
アップルペクチン 5.88 6.86
────────────────────────────────────
【００１３】AOM 処理後、アップルペクチン投与群とカ
ンキツ類ペクチン投与群ではコントロールに比して糞便
中β−グルクロニダーゼ活性が２倍になっていた。従前
の報告によれば、β−グルクロニダーゼはジメチルヒド
ラジン代謝物を最終的に発癌物質に活性化する際に作用
する酵素であるとされている(Reddy B.S. et al., 197
7, Cancer Res., 37: 3533-3536) 。しかしながら、上
記の結果は、糞便中β−グルクロニダーゼ活性が大腸癌
の発生率に直接関係しないことを示している。一方、糞
便中β−グルコシダーゼとアゾレダクターゼの活性は、
アップルペクチン投与群においてのみ減少していた。ア
ップルペクチンは微生物に対して静菌作用を有している
ので、大腸内細菌叢の組成が変化し、糞便内細菌の酵素
活性が変化したものと考えられる。カンキツ類ペクチン
に比してアップルペクチンが大腸癌の予防および治療に
有用であることが明らかである。
ンキツ類ペクチン投与群ではコントロールに比して糞便
中β−グルクロニダーゼ活性が２倍になっていた。従前
の報告によれば、β−グルクロニダーゼはジメチルヒド
ラジン代謝物を最終的に発癌物質に活性化する際に作用
する酵素であるとされている(Reddy B.S. et al., 197
7, Cancer Res., 37: 3533-3536) 。しかしながら、上
記の結果は、糞便中β−グルクロニダーゼ活性が大腸癌
の発生率に直接関係しないことを示している。一方、糞
便中β−グルコシダーゼとアゾレダクターゼの活性は、
アップルペクチン投与群においてのみ減少していた。ア
ップルペクチンは微生物に対して静菌作用を有している
ので、大腸内細菌叢の組成が変化し、糞便内細菌の酵素
活性が変化したものと考えられる。カンキツ類ペクチン
に比してアップルペクチンが大腸癌の予防および治療に
有用であることが明らかである。
【発明の効果】本発明の癌予防・治療剤は、大腸癌の発
生を抑制し、かつ、大腸癌の増殖を抑制するので有用で
ある。また、毒性がなく安全に大量投与することができ
るので有用である。
生を抑制し、かつ、大腸癌の増殖を抑制するので有用で
ある。また、毒性がなく安全に大量投与することができ
るので有用である。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 山下 巌
富山県射水郡小杉町南太閤山１−１
301−405
(72)発明者 清水 哲朗
富山県婦負郡婦中町下轡田887
(72)発明者 藤巻 雅夫
富山県富山市栃谷223
(56)参考文献 Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ,
1992，Ｖｏｌ．13，Ｎｏ．５，ｐｐ.
815−818
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
A61K 35/78
A61K 31/718
ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ)
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
Claims (4)
- 【請求項１】 アップルペクチンを有効成分として含む
癌予防・治療剤。 - 【請求項２】 大腸癌の予防に用いる請求項１記載の癌
予防・治療剤。 - 【請求項３】 大腸癌の治療に用いる請求項１記載の癌
予防・治療剤。 - 【請求項４】 アップルペクチンが低メトキシル化アッ
プルペクチンである請求項１記載の癌予防・治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27786793A JP3360899B2 (ja) | 1993-10-08 | 1993-10-08 | 癌予防・治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27786793A JP3360899B2 (ja) | 1993-10-08 | 1993-10-08 | 癌予防・治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07109226A JPH07109226A (ja) | 1995-04-25 |
| JP3360899B2 true JP3360899B2 (ja) | 2003-01-07 |
Family
ID=17589394
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP27786793A Expired - Fee Related JP3360899B2 (ja) | 1993-10-08 | 1993-10-08 | 癌予防・治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3360899B2 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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1993
- 1993-10-08 JP JP27786793A patent/JP3360899B2/ja not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，１９９２，Ｖｏｌ．１３，Ｎｏ．５，ｐｐ．８１５−８１８ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH07109226A (ja) | 1995-04-25 |
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