JP3314933B2 - ヘテロ芳香族キヌクリジネン、それらの使用および製造 - Google Patents

ヘテロ芳香族キヌクリジネン、それらの使用および製造

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、中枢および末梢神経系において活性を有す
る新規な化合物、これらの化合物を含有する医薬組成
物、医薬を製造するためのこれらの化合物の使用、およ
びこれらの化合物の製法に関するものである。
発明の背景および従来の技術 アセチルコリンは、中枢および末梢神経系におけるも
っとも重要な神経伝達物質である。アセチルコリンの作
用を仲介する受容体は、特定のアゴニストおよびアンタ
ゴニストの作用を基にして、ニコチン様受容体およびム
スカリン様受容体に分割される。
哺乳動物の中枢神経系におけるコリン作用性受容体
は、主にムスカリン様受容体である。中枢神経系におけ
るコリン作用の欠損は、アルツハイマー病のようないく
つかの神経学的および精神的病気およびアルツハイマー
型の老年痴呆と関係がある。それ故に、脳、特に皮質に
おけるコリン作用伝達を増加することのできるムスカリ
ン様作用アゴニストは、アルツハイマー病およびコリン
作用神経系の損傷に関連した他の病気の治療において治
療的価値を有している。
末梢神経系におけるムスカリン様受容体は、副交換神
経節後神経効果器接合部におけるアセチルコリンの作用
を仲介する。証拠は、また、ムスカリン様受容体が自律
神経節における伝達を調節することができるということ
を示している。伝達物質の放出を調節するムスカリン様
シナプス前受容体は、中枢ならびに末梢神経系に存在す
る。
シナプス後抹消受容体の刺激は、平滑筋収縮、種々な
腺による分泌、気管支収縮、血管平滑筋の弛緩、心拍数
および収縮力の減少を包含する多数の生理学的応答を生
ずる。
ムスカリン様受容体に対して活性を有するものとして
従来の文献に記載されている種々な化合物は、例えばア
ザ二環式アルカンを基にした誘導体、特にアザビシクロ
〔2.2.2〕オクタン（キヌクリジン）およびアザビシク
ロ〔2.2.1〕ヘプタン誘導体である。すなわち、例え
ば、EP−Ａ−301 729は、強力なムスカリン様作用アゴ
ニストであるオキサジアゾリル−置換されたキヌクリジ
ンおよびキヌクリジネン化合物を開示している。
EP−Ａ−307 142は、強力なムスカリン様作用アゴニ
スト活性を有するオキサチアゾリル−置換されたキヌク
リジンおよびキヌクリジネン化合物を開示している。
EP−Ａ−307 141は、ムスカリン様アセチルコリン受
容体を刺激するオキサゾリル−およびチアゾリル−置換
されたキヌクリジンおよびキヌクリジネンを開示してい
る。
EP−Ａ−287 356は、ムスカリン様受容体における作
用を経てアセチルコリン機能を強化するオキサゾリル−
置換されたアザビシクロ〔3.2.1〕オクタンを開示して
いる。
EP−Ａ−363 085は、ムスカリン様受容体を経てアセ
チルコリン機能を強化する、オキサゾリル、オキサジア
ゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、フリル、トリア
ゾリルまたはテトラゾリル基により置換されたアザビシ
クロ〔2.2.2〕オクタンおよび−〔2.2.1〕ヘプタンを開
示している。
EP−Ａ−316 718は、ムスカリン様コリン作用性受容
体拮抗活性を有するオキサジアゾリル−およびイソキサ
ゾリル−８−アザビシクロ−〔3.2.1〕オクト−２−エ
ンを開示している。
EP−Ａ−328 200は、５−HT3受容体活性を有するメチ
ルインドリル−オキサジアザゾリル−キヌクリジンを開
示している。
EP−Ａ−450 345は、５−HT3受容体に対するセロトニ
ンの活性に拮抗する３−（３−インドリル）−キヌクリ
ジンおよびキヌクリジネンを開示している。
EP−Ａ−261 763は、ムスカリン様受容体における作
用を経てアセチルコリン機能を強化するオキサジアゾリ
ル−およびチア（ジア）ゾリル−キヌクリジンを開示し
ている。
EP−Ａ−427 390は、ムスカリン受容体を経てアセチ
ルコリン機能を強化するピラゾール−、トリアゾール−
およびテトラゾール−キヌクリジンおよび−キヌクリジ
ネンを開示している。
J.Med.Chem.33（1990）1128−1138は、有効なムスカ
リン様作用アゴニストから部分的アゴニストを経てムス
カリン様作用アンタゴニストの活性範囲にわたる一連の
複素環式置換されたキヌクリジンを開示している。置換
分である複素環は、オキサゾリル、フリル、メチルフリ
ルおよびメチルオキサゾリルである。特定の化合物であ
る３−（５−メチル−２−フリル）キヌクリジネン、３
−（４−メチル−２−フリル）−キヌクリジネンおよび
３−（２−フリル）キヌクリジネンが、相当するキヌク
リジンの製造における単離しない中間体として開示され
ているにすぎない。
発明の要約 本発明の目的は、ムスカリン様のアセチルコリン受容
体を中枢的または末消的に遮断または刺激しそしてそれ
故にコリン作用性受容体が関与する病気の治療に使用す
る可能性がある一連の新規な置換されたキヌクリジネン
誘導体を提供することである。
したがって、本発明は一般式Ｉ の新規な化合物およびこれらの化合物の生理学的に許容
し得る塩を提供する。
上記式において、 Ｒは、一般式IIまたはIIIの基であり； 式中、X1は、酸素または硫黄を示しそしてY1およびZ1
は両方炭素を示すか、またはX1は酸素を示しそしてY1お
よびZ1の一方は窒素を示しそして他方は炭素を示すか、
またはX1は硫黄を示し、Y1は窒素を示しそしてZ1は炭素
を示し； X2、Y2およびZ2の１個は酸素または硫黄を示しそして
他の２個は両方炭素を示すかまたは１個は窒素を示しそ
して他の１個は炭素を示し、そして式III中の点線は、
任意的な付加的な炭素−炭素または炭素−窒素結合を示
し； A1、A2、A3およびA4は、それぞれ炭素を示すか、また
はX2、Y2およびZ2の１個が酸素または硫黄を示しそして
他の２個が両方炭素を示す場合は、A1、A2、A3およびA4
の１個または２個は窒素を示しそして他のものは炭素を
示すことができ； R1、R2およびR3は、独立して、水素、C1-10アルキ
ル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロ
アルキル、C5-10シクロアルケニル、C4-10シクロアルキ
ルアルキル、C6-10シクロアルキルアルケニル、C1-10ア
ルコキシ、C2-10アルケニルオキシ、C2-10アルキニルオ
キシ、C3-10シクロアルキルオキシ、C5-10シクロアルケ
ニルオキシ、C4-10シクロアルキルアルコキシ、C6-10シ
クロアルキルアルケニルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキ
シ−C1-10アルキルまたは（CH2）nAr〔式中、Arは、場
合によっては置換されたアリールまたはヘテロアリール
（後者は、酸素、硫黄および窒素から選択された１〜３
個の異種原子を含有する）でありそしてｎは０〜10の整
数である〕を示し； R4およびR5は、独立して、水素、C1-10アルキル、C
2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキ
ル、C5-10シクロアルケニル、C4-10シクロアルキルアル
キル、C6-10シクロアルキルアルケニル、ハロゲンまた
は（CHm）nB〔式中、（CHm）ｎ（式中、ｎは上述した通
りでありそしてｍは独立して０〜２の整数である）は、
単一結合または直鎖状また分枝鎖状の飽和または不飽和
の炭化水素鎖を示しそしてＢは、Ar（上述した通り）、
COR6、COOR6、CON（R6）２、Ｎ（R6）２、OR6、CN、N
O2、Ｃ＝NOR6、OCOR6、Ｎ（R6）COR6、Ｃ（R6）2OR6、O
COC（OH）（R6）２またはトリフルオロメチル（式中R6
は、独立して水素、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、
C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C5-10シクロ
アルケニル、C4-10シクロアルキルアルキル、C6-10シク
ロアルキルアルケニル、（CH2）nArまたは０〜３個の環
異種原子を含有する二環式または三環式環系（式中、Ar
およびｎは上述した通りである）を示す）を示す〕を示
すか、または、 R4およびR5は、相互に連結して１個または２個の異種
原子を含有していてもよい飽和または不飽和の環を形成
し、 但し、Ｒが式IIの基を示しそしてR1、R2およびR3がそ
れぞれ水素である場合は、Ｒは２−フリル、４−メチル
−２−フリルおよび５−メチル−２−フリル以外のもの
である。
本発明は、また、一般式I A （式中、R1、R2およびR3は上述した通りでありそしてRa
はＲに対して上述した通りでありそしてさらにまた、
R1、R2およびR3が水素である場合は、２−フリル、４−
メチル−２−フリルおよび５−メチル−２−フリルを示
すこともできる）の化合物を含有する医薬組成物を提供
する。
さらに、本発明は、ムスカリン様受容体機能に関係す
る病気又は障害を予防または治療する医薬を製造するた
めの上記式I Aの化合物の使用を提供する。
さらに本発明は、必要とする患者に式I Aの化合物を
投与することからなる治療方法を提供する。
以下の記載から明らかであるように、式Ｉの化合物を
製造する方法ならびに該製法において使用される中間体
生成物もまた、本発明に包含される。
発明の詳細な説明 上記の式ＩおよびI Aの化合物において、C1-10アルキ
ルおよびC1-10アルコキシは、直鎖状または分枝鎖状で
あり、そして好ましくは、それぞれC1-6アルキルおよび
C1-6アルコキシ、そしてより好ましくは、それぞれC1-4
アルキルおよびC1-4アルコキシである。これらの基の例
は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、
ｎ−ブチル、第３ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル
および相当するアルコキシ基を包含する。
C2-10アルケニルおよびC2-10アルケニルオキシは、直
鎖状または分枝鎖状であり、そして好ましくは、それぞ
れC2-6アルケニルおよびC2-10アルケニルオキシそして
より好ましくは、それぞれC2-4アルケニルおよびC2-4ア
ルケニルオキシである。これらの基の例は、エテニル、
２−プロペニル、３−ブテニル、１−メチル−２−プロ
ペニル、２−ペンテニル、２−エチル−３−ブテニルお
よび４−ヘキセニルおよび相当するアルケニルオキシ基
を包含する。
C2-10アルキニルおよびC2-10アルキニルオキシは、直
鎖状または分枝鎖状であり、そして好ましくは、それぞ
れC2-6アルキニルおよびC3-6アルキニルオキシ、そして
より好ましくは、それぞれC2-4アルキニルおよびC3-4ア
ルキニルオキシである。これらの基の例は、エチニル、
２−プロピニル、１−メチル−２−プロピニル、３−ブ
チニル、１−エチル−２−プロピニル、１−メチル−３
−ブチニル、４−ペンチニルおよび５−ヘキシニルおよ
び相当するアルキニルオキシ基を包含する。
C3-10シクロアルキルおよびC3-10シクロアルキルオキ
シは、好ましくはそれぞれC3-8シクロアルキルおよびC
3-8シクロアルキルオキシ、例えばシクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび相
当するシクロアルキルオキシ基である。また、アルキル
−置換された炭素環式環は、例えばメチル−、ジメチル
−およびエチル−シクロヘキシルを包含する。
C5-10シクロアルケニルおよびC5-10シクロアルケニル
オキシは、好ましくはそれぞれC3-8シクロアルケニルお
よびC3-8シクロアルケニルオキシ、例えばシクロペンテ
ニル、シクロヘキセニル、メチル−、ジメチル−および
エチル−シクロヘキセニルおよび相当するシクロアルケ
ニルオキシ基である。
C4-10シクロアルキルアルキルおよびC4-10シクロアル
キルアルコキシの例は、シクロペンチルメチル、シクロ
ペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシ
ルエチルおよび相当するシクロアルキルアルコキシ基で
ある。
C6-10シクロアルキルアルケニルおよびC6-10シクロア
ルキルアルケニルオキシの例は、それぞれシクロペンチ
ルエテニル、シクロペンチルプロペニル、シクロヘキシ
ルエテニルおよびシクロヘキシルプロペニルおよび相当
するシクロアルキルアルケニルオキシ基である。
ハロゲンなる用語は、弗素、塩素、臭素および沃素を
包含する。
アリールは、好ましくはフェニルまたはナフチル、よ
り好ましくはフェニルである。
ヘテロアリールは、例えば一環式、例えばチオフェ
ン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チ
アゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾ
ール、トリアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジ
ン、ピリダジン、または二環式例えばベンゾフラン、イ
ソベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェ
ン、インドール、イソインドール、オキサジアゾール、
ベンズオキサゾールである。
フェニルおよびヘテロアリールは、C1-6アルキル、C
1-6アルコキシ、ハロゲンおよびAr以外の上記Ｂに対し
て定義した基から選択された１個または２個以上の置換
分により置換されていてもよい。
R1、R2およびR3は、それぞれ独立して、キヌクリジネ
ン環の２、４、５、６、７および８−位の何れかの位置
においてそしてまた、水素を示す場合を除いて１−位に
おいて結合していてもよい。好ましくは、R1、R2および
R3は、それぞれ水素である（すなわち、キヌクリジネン
環は、３−位において置換されているにすぎない）。
式IIおよびIIIの基の例は、次の通りである。
式IIおよびIIIの基は、５−員複素環式環の何れかの
炭素原子を経てキヌクリジネン環の３−位に結合してい
る。
R4およびR5は、キヌクリジネン環に対する結合の位置
を除いた複素環式環または環系の何れかの炭素原子に結
合している。
好ましくは、R4およびR5は、独立して水素、C1-10ア
ルキル、場合によっては置換されていてもよいアリール
またはヘテロアリールまたは上述した基（CHm）nBであ
る。好ましい化合物の群においては、R4およびR5の１個
は、水素を示しそして他のものは、C1-6アルキルまたは
場合によっては置換されていてもよいフェニルを示す。
ｎは、好ましくは０〜６、より好ましくは０〜３であ
る。
Ｂは、好ましくは、Ｎ（R6）２、OR6、Ｃ＝NOH、OCOR
6、Ｎ（R6）COR6またはＣ（R6）2OR6である。
直鎖状または分枝鎖状の飽和または不飽和の炭化水素
鎖（CHm）ｎは、好ましくは、１個または２個のような
１個または２個以上の二重結合および（または）三重結
合を含有する不飽和である。好ましくは、これらの炭化
水素は、６個までの炭素原子を有す。基（CHm）ｎの例
は、メチレン、アリレン、エチレン、ビニレン、アセチ
レンなどである。
R6が二環式または三環式環系を示す場合は、環の少な
くとも一つは、複素環式環であってもよい。例えば、三
環式環系は、２個の複素環式環を側面に有するフェニル
環、ナフチルに縮合した複素環式環または２個のフェニ
ル環を側面に有する複素環式環を包含する。好ましく
は、これらの環系は、例えばナフチルまたは複素環式環
に縮合したフェニルまたは２個の縮合した複素環式環か
らなる二環式環である。複素環の例は、ヘテロアリール
の定義に対して上述したものである。
好ましくは、R6は、独立して水素、C1-6アルキル、C
2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキ
ル、C3-8シクロアルケニルまたは場合によっては置換さ
れていてもよいフェニルまたはフリル、より好ましく
は、C2-6アルキニルまたは場合によっては置換されてい
てもよいフェニルである。
R4およびR5が相互に連結してこれらが結合しているヘ
テロアリール基の一部と一緒になって飽和または不飽和
の場合によっては複素環式環を形成する場合は、このよ
うな環は上記の式IIまたはIIIのヘテロアリール基に縮
合したC3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルケニルま
たはアリールまたはヘテロアリール環、例えばシクロヘ
キサン、ベンゼン、ピペリジン、ピリダジンまたはピリ
ジン環であり得る。式Ｉの化合物の好ましいサブグルー
プにおいては、R1、R2およびR3は、それぞれ水素であり
そしてＲは、場合によっては置換されていてもよいフリ
ール、チエニルまたはベンゾフリル環である。
キヌクリジネニル環の塩基性窒素のために、式Ｉの化
合物は、医薬的および生理学的に許容し得る有機酸また
は無機酸と付加塩を形成することができそして本発明
は、遊離塩基ならびにその塩を包含する。付加塩を形成
する酸の例は、蓚酸、フマル酸、リンゴ酸、マレイン
酸、コハク酸、メタンスルホン酸、酢酸、安息香酸、塩
酸、硫酸、燐酸などである。R1、R2またはR3の１個（水
素以外のもの）がキヌクリジネン環の窒素原子に結合し
ている場合は、式Ｉの化合物は、第４級アミン塩を形成
する。この塩も同様に本発明に包含される。
新規な化合物が光学的異性体の形態にあり得る場合
は、本発明は、ラセミ混合物ならびに個々のエナンチオ
マーそれ自体を含む。
限定するものではないが、本発明の範囲内の具体的な
化合物は次の通りである。
３−（２−フリル）キヌクリジン−２−エン ３−（３−フリル）キヌクリジン−２−エン ３−（５−エチル−２−フリル）キヌクリジン−２−
エン ３−（３−ブロモ−２−フリル）キヌクリジン−２−
エン ３−（３−チエニル）キヌクリジン−２−エン ３−（２−チエニル）キヌクリジン−２−エン ３−（５−メチル−２−フリル）キヌクリジン−２−
エン ３−（３−フェニル−２−フリル）キヌクリジン−２
−エン ３−（５−メチル−２−チエニル）キヌクリジン−２
−エン ３−（５−フェニル−２−フリル）キヌクリジン−２
−エン ３−（３−メチル−２−フリル）キヌクリジン−２−
エン ３−（５−メトキシカルボニル−２−フリル）−キヌ
クリジン−２−エン ３−（２−ベンゾフリル）キヌクリジン−２−エン ３−（５−ブロモ−２−ベンゾフリル）−キヌクリジ
ン−２−エン ３−（２−ベンゾチエニル）キヌクリジン−２−エン ３−（３−ベンゾチエニル）キヌクリジン−２−エン ３−（ベンゾチアゾール−２−イル）キヌクリジン−
２−エン ３−〔５−（Ｎ−フェニルカルバモイル）−２−フリ
ル〕−キヌクリジン−２−エン ３−（ベンズオキサゾール−２−イル）キヌクリジン
−２−エン ３−（５−ブチル−２−フリル）キヌクリジン−２−
エン ３−（５−アセチル−２−フリル）キヌクリジン−２
−エン ３−（４−アセチル−２−フリル）キヌクリジン−２
−エン ３−（４−フェニル−２−フリル）キヌクリジン−２
−エン ３−（５−アセチル−２−チエニル）キヌクリジン−
２−エン ３−（５−ホルミル−２−チエニル）キヌクリジン−
２−エン ３−（５−ホルミル−７−メトキシ−２−ベンゾフリ
ル）キヌクリジン−２−エン ３−（５−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−２−ベ
ンゾフリル）キヌクリジン−２−エン ３−（７−ヒドロキシメチル−５−ヨード−２−ベン
ゾフリル）キヌクリジン−２−エン ３−（７−ヨード−５−ニトロ−２−ベンゾフリル）
キヌクリジン−２−エン ３−（５−シアノ−７−ヨード−２−ベンゾフリル）
キヌクリジン−２−エン。
抗ムスカリン様活性を有する本発明の化合物は、錐体
外路運動疾患、パーキンソニズム、副交換神経系に影響
を与える疾患、胃腸チャンネル、胆のうおよび腎臓に影
響を与える痙れん状態、胃潰瘍および十二指腸潰瘍、分
泌過多、徐脈、多汗症、肺系に影響を与える疾患の治療
に、および運動切迫尿失禁のような膀胱の疾患の治療に
有用である。
特異的なシナプス前抗ムスカリン様活性を有しそして
中枢神経系活性を示すアゴニストおよび（または）部分
的アゴニストである本発明の化合物は、記憶機能障害、
老人痴呆、アルツハイマー病、精神分裂症、ハンチング
トン舞踏病、遅発性ジスキネジーを治療するために、お
よび苦痛を治療する鎮痛剤としておよび睡眠助剤として
有望に使用することができる。
アゴニストである本発明の化合物は、尿閉症、胃腸チ
ャンネル、腎臓および胆のうのアトニーおよび緑内障の
ような副交換神経系に影響を与える疾患の治療に有望に
使用することができる。
遊離塩基または許容し得る有機酸もしくは無機酸との
塩の形態の上述した一般式I Aの化合物は、普通の製薬
操作によって、経口的、経皮的または鼻内的使用に対す
る処方のような適当なガレン製薬形態にすることができ
る。このような処方は、医薬的に許容し得る担体と一緒
にした活性化合物からなる。これらの担体は水、ゼラチ
ン、アラビヤゴム、ラクトース、セルロース、殿粉、ナ
トリウムスターチグリコレート、シクロデキストリン、
燐酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、コロイド二酸化珪素、安定剤、湿潤剤、乳化剤、風
味剤、緩衝剤などのような経腸的、経皮的または非経口
的投与に適した有機または無機の何れかの不活性材料で
あることができる。
本発明による医薬処方は、固体ならびに液状の投与形
態、例えば経口的および非経口的投与に適した錠剤、カ
プセル、粉末、シロップ、エリキシル、デポット、滅菌
した溶液、懸濁液または乳濁液からなる。
投与される式I Aの化合物の投与量は、勿論、選択さ
れた特定の化合物の力価、投与方式、患者の年令および
体重、治療される病気の程度などに依存する。１日当り
の投与量は、例えば体重1kg当り約0.001mg〜約25mgであ
り、１回または２回以上の投与量で投与される。本発明
の組成物は、好ましくは例えば活性成分約0.05〜約500m
gを含有する単位投与形態で処方される。
本発明による化合物は、商業的に入手できるかまたは
文献から知られている方法によりまたは本明細書に記述
されているように製造することのできる出発物質を使用
して、それ自体普通の方法によって製造することができ
る。さらに詳しくは、本発明は以下の方法からなる式Ｉ
の新規な化合物を製造する方法を提供する。
（ａ）一般式IV （式中、Ｒ、R1、R2およびR3は請求項１において定義し
た通りである）の化合物を脱水するか；または （ｂ）R5が水素以外のものであることを除いては、R4お
よびR5が請求項１において定義した通りである式Ｉの化
合物を製造するために、金属触媒の存在下において、一
般式ＶまたはVI の化合物を化合物R8−Ｄと反応させ〔式中、X1、Y1、
Z1、X2、Y2、Z2およびR4は請求項１において定義した通
りであり、ＤはC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C
2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C5-10シクロア
ルケニル、C4-10シクロアルキルアルキル、C6-10シクロ
アルキルアルケニル、（CH2）nArまたは（CHm）nB（式
中、Ar、ｎ、ｍおよびＢは上述した通りである）であ
り、R7およびR8の一方はハロゲン、トリフレートまたは
メシレート、好ましくはハロゲンまたはトリフレートを
示しそして他方はSn（Alk）３、Si（Alk）３、ZnHal、A
l（R9）２、TlX2、HgXおよびＢ（OR9）２（式中、Alk
は、１〜10個の炭素原子のアルキルであり、Halはハロ
ゲンであり、Ｘはハロゲン、アセテートまたはトリフル
オロアセテートでありそしてR9は水素またはAlkであ
る）から選択された基を示すかまたはR7はハロゲン、ト
リフレートまたはメシレート、好ましくはハロゲンまた
はトリフレートを示しそしてR8−ＤはC2-10アルク−１
−インである〕； （ｃ）R5が水素以外のものであることを除いては、R4お
よびR5が請求項１において定義した通りである式Ｉの化
合物を製造するために、一般式VIIまたはVIII （式中、X1、Y1、Z1、X2、Y2、Z2およびR4は請求項１に
おいて定義した通りであり、そしてR10は水素またはハ
ロゲンを示す）の化合物のカルバニオンを形成しそして
形成したカルバニオンを所望の置換分R5を形成すること
のできる求電子試薬と反応させ； （ｄ）金属触媒の存在下において、一般式IX の化合物を化合物Ｒ−Ｅと反応させ〔式中、Ｒ、R1、
R2、R3は請求項１において定義した通りであり、そして
R11およびＥの一方は、ハロゲン、トリフレートまたは
メシレート、好ましくはハロゲンまたはトリフレートを
示しそして他方はSn（Alk）３、Si（Alk）３、ZnHal、A
l（R9）２、TlX2、HgXおよびＢ（OR9）２（式中、Alkは
１〜10個の炭素原子のアルキルであり、Halはハロゲン
であり、Ｘはハロゲン、アセテートまたはトリフルオロ
アセテートでありそしてR9は水素またはAlkである）か
ら選択された基を示す〕； （ｅ）Ｒが式III（A1〜A4は、それぞれ、炭素であるか
またはA1〜A4の１個または２個は窒素でありそして他の
ものは炭素であり、X2は酸素または硫黄でありそしてY2
およびZ2は両方炭素である）の基である式Ｉの化合物を
製造するために、一般式Ｘ （式中、R1、R2およびR3は請求項１において定義した通
りである）の化合物または中間体を、一般式XI （式中、R4およびR5は請求項１において定義した通りで
あり、Halはハロゲンを示し、X2aは酸素または硫黄を示
しそしてA1a〜A4aは、それぞれ炭素を示すか、またはA
1a〜A4aの１個または２個は窒素を示しそして他のもの
は炭素を示す）の化合物と反応させ、 （ｆ）Ｒが式III（式中、A1〜A4は、それぞれ炭素であ
るかまたはA1〜A4の１個または２個は窒素でありそして
他のものは炭素であり、X2は酸素または硫黄でありそし
てY2およびZ2は両方炭素である）の基である式Ｉの化合
物を製造するために、一般式XII （式中、R1、R2およびR3は請求項１において定義した通
りである）の化合物または中間体を、方法（ｅ）におい
て定義した式XIの化合物と反応させそしてそれから形成
した生成物を脱水し； （ｇ）式Ｉの化合物において、基R4またはR5を他の基R4
またはR5に変換し、 そして必要に応じて、有機酸または無機酸を使用して
生理学的に許容し得る塩を形成する。
方法（ａ）および（ｆ）における脱水は、普通、例え
ば250℃までの上昇した温度での酸−接触脱水によって
遂行することができる。適当な酸は、例えばギ酸および
メタンスルホン酸である。このようにする代りに、ヒド
ロキシ基をハロゲン置換そしてその後その除去を行うこ
とにより除くことができる。例えば、塩素化を、トリエ
チルアミンの存在下におけるオキシ塩化燐によるまたは
塩化チオニルによる処理によって行い次いで、例えば、
ジアザビシクロノナン（DBN）処理を行うことができ
る。
R1、R2およびR3がそれぞれ水素でありそしてＲが２−
フリル、４−メチル−２−フリルまたは５−メチル−２
−フリルである化合物を除いては、方法（ａ）における
式IVの出発化合物は、新規でありそして本発明の一部を
形成する。
式IVの化合物は、求核カルボニル付加反応において、
３−キヌクリジノンを式IVの基Ｒに相当する複素環のア
ニオンと反応させることにより製造することができる。
このような複素環式アニオンは、低温度、例えば−100
℃〜０℃でテトラヒドロフランまたはジエチルエーテル
のような溶剤中で、複素環またはハロゲン−置換された
複素環をｎ−ブチルリチウムまたはリチウムジイソプロ
ピルアミドで処理することにより製造することができ
る。
方法（ｂ）において、R7がハロゲン、例えば臭素、ト
リフレートまたはメシレートである場合は、所望のアル
キル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロ
アリール置換分は、式ＶまたはVIの化合物と（ｉ）例え
ば相当するテトラアルキル錫、アルケニルトリアルキル
錫、アルキニルトリアルキル錫、アリールトリアルキル
錫、ヘテロアリールトリアルキル錫またはアルキン試薬
または（ii）例えば相当するアリールまたはヘテロアリ
ールボロン酸またはアリールまたはヘテロアリールジア
ルキルボロン酸エステルとの金属−接触カップリング
（例えばPd、Ni）によって導入することができる。
R7がSn（Alk）３、Si（Alk）３、ZnHal、Al
（R9）２、TlX2またはHgXである場合は、所望のアリー
ルまたはヘテロアリール置換分は、式ＶまたはVIの化合
物と相当するアリールハロゲン、トリフレートまたはメ
シレートまたはヘテロアリールハロゲン、トリフレート
またはメシレート化合物との金属−接触カップリング
（例えば、Pd、Ni）によって導入することができる。
トリアルキルスタニル化合物ＶまたはVI（R7はSn（Al
k）３である）は、例えば低温度でテトラヒドロフラン
またはジエチルエーテルのような溶剤中で、相当するR7
−未置換のそして必要な場合はハロゲン化された化合物
をリチウム化しそしてこのアニオンをトリアルキル錫ク
ロライドでクエンチ（quench）することによって製造す
ることができる。
式ＶまたはVIにおけるR7がＢ（OH）２またはＢ（OAl
k）２である場合は、所望のアリールまたはヘテロアリ
ール置換分は、式ＶまたはVIの化合物と相当するアリー
ルハロゲン、トリフレートまたはメシレート化合物また
はヘテロアリールハロゲン、トリフレートまたはメシレ
ート化合物との金属−接触カップリング（例えば、Pd、
Ni）によって導入することができる。
ジアルキルボロン酸エステル化合物〔R7は、Ｂ（OAl
k）２〕は、例えば低温度下テトラヒドロフランまたは
ジエチルエーテルのような溶剤中において相当するR7−
未置換化合物をｎ−ブチルリチウムでリチウム化し次い
でアニオンを硼酸トリアルキルでクエンチすることによ
り製造することができる。
方法（ｃ）において、式VIIまたはVIIIの化合物のカ
ルバニオンは、Ｏ−リチウム化、ハロゲン−金属交換ま
たはグリニャール試薬の形成によって形成することがで
きる。最終生成物を生成するためにカルバニオンをクエ
ンチするのに使用される求電子試薬は、所望の置換によ
り選択されそして例えば、アルデヒドまたはケトン（ヒ
ドロキシアルキル、−アリールまたは−ヘテロアリール
置換分を形成する）、ニトリルまたは酸クロライド（ケ
ト置換分を形成する）、アルキルハライド（アルキル置
換分を形成する）または分子状ハロゲン（ハロゲン置換
分を形成する）であり得る。
R11がSn（Alk）３、Si（Alk）３、ZnHal、Al
（R9）２、TlX2、HgXまたはＢ（OR9）２である方法
（ｄ）における式IXの出発化合物は、３−キヌクリジノ
ンを、2,4,6−トリイソプロピルベンゼンスルホニルヒ
ドラジドと反応させて３−（2,4,6−トリイソプロピル
ベンゼンスルホニルヒドラゾン）キヌクリジンを得るこ
とによって製造することができる。それから、後者の化
合物を、低温度でTMEDA/ヘキサンまたはテトラヒドロフ
ランのような溶剤中で、ｎ−ブチルリチウム２当量で処
理しそしてその後、適当な試薬、例えばトリアルキル錫
クロライドでクエンチして３−トリアルキルスタニル−
キヌクリジン−２−エンを得るか、または硼酸トリアル
キルでクエンチしてキヌクリジン−２−エンの３−アル
キルボロン酸エステルまたはキヌクリジン−２−エンの
３−ボロン酸を得る。
R11がハロゲンである方法（ｄ）における式IXの出発
化合物は、３−キヌクリジノンを、2,4,6−トリイソプ
ロピルベンゼンスルホニルヒドラジドと反応させて３−
（2,4,6−トリイソプロピルベンゼンスルホニル−ヒド
ラゾン）−キヌクリジンを得ることによって製造するこ
とができる。それから、この化合物を、低温度でTMEDA/
ヘキサンまたはTHFのような溶剤中で、ｎ−ブチルリチ
ウム２当量で処理しそしてその後、求電子ハロゲン試薬
〔例えばBr2、I2またはＮ−ブロモサクシンイミド（NB
S）〕でクエンチして３−ハロゲノ−キヌクリジン−２
−エンを得る。
方法（ｅ）および（ｆ）は、ピリジンのような溶剤中
で上昇した温度で遂行することができる。式XIの出発化
合物は、Grob等〔Helv.Chim.Acta,1963,2658−2666頁〕
により記載されているようにして製造することができ
る。
本発明を、さらに、以下の実施例によって説明する。
しかしながら、これらの実施例は、本発明を限定するた
めに記載するものではない。
一般的説明 定型的1Hおよび13C NMRスペクトルは、JEOL FX 90Qス
ペクトロメーター上で、それぞれ90および22.5MHzにお
いて記録しそしてテトラメチルシランを内部標準にし
た。NMRスペクトルは、すべて指定された構造による融
点（補正しない）は、Thomas−Hoover装置で開口ガラス
細管中で測定した。
キャピラリーGCは、SE 52カラム（25m）またはDB 5カ
ラム（25m）の使用によって、フレームイオン化検出器
（FID−40）およびMilton Roy CI−10Bインテグレータ
ーを具備したCarls Erba 6000上で遂行した。元素分析
（Ｃ、ＨおよびＮ）（これは理論値の±0.4％内にあ
る）は、スウェーデンのウプサラのMikro Kemi ABによ
って遂行した。
実施例 １ ３−（２−チエニル）キヌクリジン−３−オール、0.5
フマル酸塩 ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（17.6m,1.
35M,23.7ミリモル）を、０℃の乾燥エーテル（30m）
中のチオフェン（2.30m,28.7ミリモル）の撹拌溶液に
滴加した。２時間放置した後に、乾燥エーテル（30m
）中の３−キヌクリジノン（2.71g,21.6ミリモル）の
溶液を、滴加しそして混合物を10時間にわたって室温に
加温した。混合物を、飽和塩化アンモニウム（10m，
滴加）でクエンチし、2M塩酸に注加しそしてエーテルで
洗浄した。水性層を、5M水酸化ナトリウムで塩基性に
し、生成物をエーテルで抽出し、炭酸カリウム上で乾燥
しそして真空中で濃縮した。勾配溶離〔CHCl3→CHCl3/M
eOH（95:5）〕を使用してアルミナ上でカラムクロマト
グラフィー処理して生成物4.03g（89％）を得、これを
フマル酸塩に変換しそしてEt2O/MeOH/アセトンから再結
晶した。融点208〜210℃。アルミナ上のCHCl3/MeOH（9
5:5）におけるRf0.25。
分析値（C11H15NOS・0.5C4H4O4として） 理論値:C 58.4％ H 6.4％ N 5.2％ 実測値:C 58.2％ H 6.3％ N 5.1％ 実施例 ２ ３−（２−フリル）キヌクリジン−３−オール、フマル
酸塩 実質的に実施例１の操作によって、チオフェンの代わ
りにフランを使用して、標記化合物を73％の収率で製造
した。融点176.5〜177.5℃。
分析値（C11H15NO2・C4H4O4として） 理論値:C 58.2％ H 6.2％ N 4.5％ 実測値:C 58.3％ H 6.2％ N 4.5％ 実施例 ３ ３−（３−フリル）キヌクリジン−３−オール、0.5フ
マル酸塩 ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（14.2m,1.
5M,21.3ミリモル）を、−75℃の乾燥エーテル（40m）
中の３−ブロモフラン（2.2m,23.9ミリモル）の溶液
に10分にわたって滴加した。５分後に、乾燥エーテル
（20m）中の３−キヌクリジノン（2.66g,21.2ミリモ
ル）の溶液を加えそして混合物を−75℃で４時間撹拌し
た。飽和水性塩化アンモニウムの溶液（1.5m）を−70
℃で滴加しそして混合物2.5N水性HClに注加しそしてエ
ーテルで洗浄した。水層を5N水性NaOHで塩基性にし、生
成物をエーテルで抽出し、乾燥（K2CO3）し、濾過しそ
して真空中で濃縮する。勾配溶離剤としてCHCl3→CHCl3
/MeOH（95:5）を使用してアルミナ上でカラムクロマト
グラフィー処理して純粋な３−（３−フリル）キヌクリ
ジン−３−オール2.01g（49％）を得た。これを、フマ
ル酸塩に変換しそしてアセトン/MeOHから再結晶した。
融点207〜209℃。アルミナ上におけるCHCl3/MeOH中のRf
0.21。
分析値（C11H15NO2・0.5C4H4O4として） 理論値:C 62.1％ H 6.8％ N 5.5％ 実測値:C 61.9％ H 6.9％ N 5.6％ 実施例 ４ ３−（５−メチル−２−フリル）キヌクリジン−３−オ
ール、0.5フマル酸塩 実質的に実施例１の操作にしたがって、チオフェンの
代りに２−メチルフランを使用して、標記化合物を82％
の収率で製造した。融点177.5〜178.5℃。
分析値（C12H17NO2・0.5C4H4O4として） 理論値:C 63.4％ H 7.2％ N 5.3％ 実測値:C 63.3％ H 7.2％ N 5.2％ 実施例 ５ ３−（３−チエニル）キヌクリジン−３−オール、0.5
フマル酸塩 実質的に実施例３における操作にしたがって、３−ブ
ロモフランの代りに３−ブロモチオフェンを使用して、
標記化合物を50％の収率で製造した。融点219〜220℃。
分析値（C11H15NOS・0.5C4H4O4として） 理論値:C 58.4％ H 6.4％ N 5.2％ 実測値:C 58.2％ H 6.4％ N 5.2％ 実施例 ６ ３−（５−メチルチエニル）キヌクリジン−３−オー
ル、0.5フマル酸塩・0.25H2O 実質的に実施例１における操作にしたがって、チオフ
ェンの代りに２−メチルチオフェンを使用して、標記化
合物を81％の収率で製造した。融点206〜206.5℃。
分析値（C12H17NOS・0.5C4H4O4として） 理論値:C 58.8％ H 6.9％ N 4.9％ 実測値:C 59.1％ H 6.8％ N 4.9％ 実施例 ７ ３−（３−ブロモ−２−フリル）キヌクリジン−３−オ
ール、0.5蓚酸塩・0.5H2O 実質的に実施例１における操作にしたがって、チオフ
ェンの代りに３−ブロモフランを使用しそしてｎ−ブチ
ルリチウムの代りにリチウムジイソプロピルアミドを使
用して、標記化合物を82％の収率で製造した。融点225
〜226℃。
分析値（C11H14BrNO・0.5（COOH）２として） 理論値:C 44.3％ H 4.9％ N 4.3％ 実測値:C 44.3％ H 4.6％ N 4.2％ 実施例 ８ ３−（５−エチル−２−フリル）キヌクリジン−３−オ
ール、0.5フマル酸塩 実質的に実施例１における操作にしたがって、チオフ
ェンの代りに２−エチルフランを使用して、標記化合物
を82％の収率で製造した。融点225〜226℃。
分析値（C13H19NO2・0.5C4H4O4として） 理論値:C 64.5％ H 7.6％ N 5.0％ 実測値:C 64.6％ H 7.6％ N 4.8％ 実施例 ９ ３−（２−ベンゾフリル）キヌクリジン−３−オール、
0.5フマル酸塩 実質的に実施例１における操作にしたがって、チオフ
ェンの代りにベンゾフランを使用して、標記化合物を79
％の収率で製造した。融点203〜204℃。
分析値（C15H17NO2・0.5C4H4O4として） 理論値:C 67.7％ H 6.3％ N 4.6％ 実測値:C 67.5％ H 6.3％ N 4.6％ 実施例 10 ３−（２−ベンゾチエニル）キヌクリジン−３−オー
ル、塩酸塩 実施例１における操作にしたがって、チオフェンの代
りにベンゾチオフェンを使用して標記化合物を66％の収
率で製造した。融点219〜220℃。
分析値（C15H17NOS・HClとして） 理論値:C 60.9％ H 6.1％ N 4.7％ 実測値:C 61.0％ H 6.0％ N 4.7％ 実施例 11 ３−（３−ベンゾチエニル）キヌクリジン−３−オー
ル、塩酸塩 実質的に実施例３における操作にしたがって、３−ブ
ロモフランの代りに３−ブロモベンゾチオフェンを使用
して、標記化合物を82％の収率で製造した。融点216〜2
18℃。
分析値（C15H17NOS・HCl・0.25H2Oとして） 理論値:C 60.0％ H 6.2％ N 4.7％ 実測値:C 60.0％ H 6.2％ N 4.4％ 実施例 12 ３−（３−ベンズオキサゾール−２−イル）キヌクリジ
ン−３−オール、蓚酸塩 実質的に実施例１における操作にしたがって、チオフ
ェンの代りにベンズオキサゾールを使用して、標記化合
物を45％の収率で製造した。融点248〜249℃。
分析値（C14H16N2O2・0.5（COOH）２として） 理論値:C 62.3％ H 5.9％ N 9.7％ 実測値:C 62.4％ H 6.0％ N 9.6％ 実施例 13 ３−（ベンゾチアゾール−２−イル）キヌクリジン−３
−オール、塩酸塩 実質的に実施例１における操作にしたがって、チオフ
ェンの代りにベンゾチアゾールを使用して、標記化合物
を95％の収率で製造した。融点233〜235℃。
分析値（C14H16N2OS・HClとして） 理論値:C 56.6％ H 5.8％ N 9.4％ 実測値:C 56.6％ H 5.8％ N 9.4％ 実施例 14 ３−（２−チエニル）キヌクリジン−２−エン、0.5フ
マル酸塩 実施例１において製造した３−（２−チエニル）キヌ
クリジン−３−オール（2.51g,11.98ミリモル）を、濃
ギ酸（15m）に溶解した。この溶液を、2.5時間還流
し、5M水酸化ナトリウムでアルカリ性にしそしてエーテ
ルで抽出した。有機層を、炭酸カリウム上で乾燥しそし
て真空濃縮して、黄色の油として生成物2.10g（94％）
を得た。この生成物を、フマル酸塩に変換しそしてMeOH
/アセトン/Et2Oから再結晶した。融点180〜182℃。アル
ミナ上CHCl3/MeOH（95:5）においてRf0.69。
分析値（C11H13NS・0.5C4H4O4として） 理論値:C 62.6％ H 6.0％ N 5.6％ 実測値:C 62.2％ H 6.0％ N 5.6％ 実施例 15 ３−（２−フリル）キヌクリジン−２−エン、蓚酸塩 実質的に実施例14における操作にしたがって、実施例
２で製造した３−（２−フリル）キヌクリジン−３−オ
ールから、標記化合物を91％の収率で製造した。融点14
4〜144.5℃。
分析値（C11H13NO・（COOH）２として） 理論値:C 58.9％ H 5.7％ N 5.3％ 実測値:C 58.6％ H 5.6％ N 5.1％ 実施例 16 ３−（３−フリル）キヌクリジン−２−エン、0.5フマ
ル酸塩 実質的に実施例14における操作にしたがって、実施例
３で製造した３−（３−フリル）キヌクリジン−３−オ
ールから、標記化合物を96％の収率で製造した。融点18
1.5〜183.5℃。
分析値（C11H13NO・0.5C4H4O4として） 理論値:C 66.9％ H 6.5％ N 6.0％ 実測値:C 66.6％ H 6.6％ N 5.9％ 実施例 17 ３−（５−メチル−２−フリル）キヌクリジン−２−エ
ン、0.5フマル酸塩 実質的に実施例14における操作にしたがって、実施例
４で製造した３−（５−メチル−２−フリル）キヌクリ
ジン−３−オールから、標記化合物を93％の収率で得
た。融点159〜160℃。
分析値（C12H15NO・0.5C4H4O4として） 理論値:C 68.0％ H 6.9％ N 5.7％ 実測値:C 67.8％ H 6.9％ N 5.6％ 実施例 18 ３−（３−チエニル）キヌクリジン−２−エン、0.5フ
マル酸塩 実質的に実施例14における操作にしたがって、実施例
５で製造した３−（３−チエニル）キヌクリジン−３−
オールから、標記化合物を96％の収率で製造した。融点
208〜210℃。
分析値（C11H13NS・0.5C4H4O4として） 理論値:C 62.6％ H 6.1％ N 5.6％ 実測値:C 62.8％ H 6.1％ N 5.6％ 実施例 19 ３−（５−メチル−２−チエニル）−キヌクリジン−２
−エン、0.5フマル酸塩 実質的に実施例14における操作にしたがって、実施例
６で製造した３−（５−メチルチエニル）キヌクリジン
−３−オールから、標記化合物を96％の収率で製造し
た。融点196.5〜198℃。
分析値（C12H15NS・0.5C4H4O4として） 理論値:C 63.8％ H 6.5％ N 5.3％ 実測値:C 63.6％ H 6.5％ N 5.2％ 実施例 20 ３−（３−ブロモ−２−フリル）キヌクリジン−２−エ
ン、蓚酸塩、0.75H2O 実質的に実施例14における操作にしたがって、実施例
７で製造した３−（３−ブロモ−２−フリル）キヌクリ
ジン−３−オールから、標記化合物を86％の収率で製造
した。融点148〜149℃。
分析値（C11H12BrNO・（COOH）２・0.75H2Oとして） 理論値:C 43.6％ H 4.3％ N 3.9％ 実測値:C 43.6％ H 3.9％ N 3.8％ 実施例 21 ３−（５−エチル−２−フリル）キヌクリジン−２−エ
ン、フマル酸塩、0.25H2O 実質的に実施例14における操作にしたがって、実施例
８で製造した３−（５−エチル−２−フリル）キヌクリ
ジン−３−オールから、標記化合物を96％の収率で製造
した。融点81〜83℃。
分析値（C13H17NO・C4H4O4・0.25H2Oとして） 理論値:C 63.0％ H 6.7％ N 4.3％ 実測値:C 63.2％ H 6.5％ N 4.1％ 実施例 22 ３−（２−ベンゾフリル）キヌクリジン−２−エン、0.
5フマル酸塩 実質的に実施例14における操作にしたがって、実施例
９で製造した３−（２−ベンゾフリル）キヌクリジン−
３−オール、標記化合物を92％の収率で製造した。融点
216〜217℃。
分析値（C15H15NO・0.5C4H4O4として） 理論値:C 72.1％ H 6.0％ N 4.9％ 実測値:C 71.8％ H 6.0％ N 5.0％ 実施例 23 ３−（２−ベンゾチエニル）キヌクリジン−２−エン、
塩酸塩 実質的に実施例14における操作にしたがって、実施例
10で製造した３−（２−ベンゾチエニル）キヌクリジン
−３−オールから、標記化合物を80％の収率で製造し
た。融点250〜252℃。
分析値（C15H15NS・HClとして） 理論値:C 64.9％ H 5.8％ N 5.0％ 実測値:C 64.8％ H 5.8％ N 5.2％ 実施例 24 ３−（３−ベンゾチエニル）キヌクリジン−２−エン、
塩酸塩 実質的に実施例14における操作にしたがって、実施例
11で製造した３−（３−ベンゾチエニル）キヌクリジン
−３−オールから、標記化合物を84％の収率で製造し
た。融点185〜186℃。
分析値（C15H15NS・HClとして） 理論値:C 64.8％ H 5.8％ N 5.0％ 実測値:C 64.8％ H 5.8％ N 5.0％ 実施例 25 ３−（ベンゾチアゾール−２−イル）キヌクリジン−２
−エン、塩酸塩 実施例13で製造した３−（ベンゾチアゾール−２−イ
ル）キヌクリジン−３−オール（0.55g,2.11ミリモル）
およびメタンスルホン酸（20m）の混合物を、200℃で
４時間加熱した。破砕した氷（100g）次いで5M NaOH（p
H10に達するまで）を、注意深く反応混合物に加えた。
エーテル（４×150m）で抽出し、乾燥（K2CO3）し、
濾過しそして真空中で濃縮して、淡黄色の固体として生
成物を製造した。この物質を、溶離剤としてエーテルを
使用してアルミナ上のカラムクロマトグラフィー処理に
より精製して白色の固体として標記化合物0.34g（66
％）を得た。この塩基を、その塩酸塩に変換しそしてメ
タノール−エーテルから再結晶した。TLC Rf（アルミナ
上の遊離塩基）＝0.42（エーテル）；融点196.5〜198.5
℃。
分析値（C14H14N2S・HClとして） 理論値:C 60.3％ H 5.4％ N 10.0％ 実測値:C 60.4％ H 5.5％ N 10.2％ 実施例 26 ３−（ベンズオキサゾール−２−イル）−キヌクリジン
−２−エン、塩酸塩 実質的に実施例25に記載した操作にしたがって、実施
例12で製造した３−（ベンズオキサゾール−２−イル）
キヌクリジン−３−オールから、標記化合物を56％の収
率で得た。融点199.5〜201.5℃。
分析値（C14H14N2O・HClとして） 理論値:C 64.0％ H 5.8％ N 10.7％ 実測値:C 64.0％ H 5.6％ N 10.4％ 実施例 27 ３−（３−フェニルフラン−２−イル）キヌクリジン−
２−エン、蓚酸塩0.4H2O 乾燥ジオキサン30m中の３−（３−ブロモフラン−
２−イル）キヌクリジン−２−エン（486.2mg,19.1ミリ
モル）、PdCl2（PPh3）267mg（0.09ミリモル）およびト
リブチルフェニルスタナン702.5mg（19.1ミリモル）の
懸濁液を、N2下で36時間還流した。反応の進行中、Pd゜
が形成するにつれて色は黄色から黒色に変化する。反応
混合物を、冷却し、エーテルでうすめそしてセライトの
床を通して濾過した。溶離剤としてCHCl3/MeOH（85:1
5）を使用してシリカ上でカラムクロマトグラフィー処
理して純粋な化合物250mg（52％）を得た。この化合物
を、蓚酸塩に変換しそしてEt2O/MeOHから再結晶した。
融点184〜185℃。CHCl3/MeOH（85:15）におけるRf0.4。
分析値（C17H17NO・（COOH）２・0.4H2Oとして） 理論値:C 65.5％ H 5.7％ N 4.0％ 実測値:C 65.5％ H 5.6％ N 4.0％ 実施例 28 ２−（５−トリメチルスタニル−２−フリル）キヌクリ
ジン−２−エン ヘキサン中の1.5Mブチルリチウム（18.45m,27.7ミ
リモル）を、窒素下そして室温で、乾燥エーテル（50m
）中の３−（２−フリル）キヌクリジン−２−エン
（4.15g,23.7ミリモル）の溶液に滴加した。10分還流し
た後、混合物を−70℃に冷却しそして乾燥エーテル（20
m）中のMe3SnCl（4.71g,23.68ミリモル）の溶液を滴
加した。添加完了後に、混合物を、室温に加温しそして
２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム
（5mを滴加）でクエンチしそして沈殿（LiCl）を濾去
しそして捨てた。残りの溶液を濃縮し次いで溶質を溶離
剤としてEt2O（NH3）/MeOH（92:2）を使用してシリカ上
でカラムクロマトグラフィー処理して標記生成物2.67g
（30％）を得た。Et2O/ヘキサンからの再結晶後、純粋
な化合物を得た。シリカ上においてEt2O（NH3）/MeOH
（9:1）中でRf0.5。
実施例 29 ３−（５−フェニルフラン−２−イル）キヌクリジン−
２−エン、0.5フマル酸塩 乾燥THF（50m）中の実施例28で製造した３−（５−
トリメチルスタニルフラン−２−イル）キヌクリジン−
２−エン（46.6mg,0.125ミリモル）、PdCl2（PPh3）24.
38mg（0.0062ミリモル）およびヨードベンゼン（25.5m
g,0.125ミリモル）の懸濁液を、N2下で24時間還流し
た。反応の進行中、Pd゜が形成するにつれて色か黄色か
ら黒色に変化する。反応混合物を冷却し、THFでうすめ
そしてセライトの床を通して濾過する。生成物を、溶離
剤としてEt2O（NH3）/MeOH（9:1）を使用して分取用TLC
（シリカ）上で精製して、標記化合物10mg（32％）を得
た。標記化合物を、フマル酸塩に変換しそしてEt2O/MeO
Hから再結晶した。融点189〜191℃。Et2O（NH3）/MeOH
（9:1）におけるRf0.59。
分析値（C17H17NO・0.5C4H4O4・H2Oとして） 理論値:C 69.7％ H 5.8％ N 4.3％ 実測値:C 69.8％ H 6.0％ N 4.0％ 実施例 30 ３−トリブチルスタニル−キヌクリジン−２−エン エーテル（30m）中の３−キヌクリジン（3.0g,24ミ
リモル）の溶液を、エーテル（30m）中の2,4,6−トリ
イソプロピルベンゼンスルホニルヒドラジド（7.15g,24
ミリモル）の撹拌懸濁液に加えた。反応混合物を均質化
しそして窒素下室温で一夜撹拌した。形成した沈殿を濾
過しそしてエーテルで洗浄して３−（2,4,6−トリイソ
プロピルベンゼンスルホニル−ヒドラゾン）キヌクリジ
ン7.65g（81％）を得た。（融点157−160℃。Rf＝0.60
（酸化アルミニウム、CHCl3＋５％MeOH））。ヘキサン
中の1.4M n−ブチルリチウムの溶液（13.6m,19.08ミ
リモル）を、15分の間窒素下−78℃でTMEDA/ヘキサン
（70m,1:1）中の３−（2,4,6−トリイソプロピルベン
ゼンスルホニルヒドラゾン）キヌクリジン（2.58g,6.36
ミリモル）の撹拌スラリーに滴加した。−78℃で１時間
撹拌した後、溶液を０℃に加温した。反応混合物を、氷
浴上でN2発生が止むまで（15分）冷却しそしてそれか
ら、TMEDA/ヘキサン（10m,1:1）中の塩化トリブチル
錫（4.14g,12.7ミリモル）で処理した。０℃で1.5時間
撹拌した後、固体のNH4Clを加えそして混合物を濾過し
そして減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてはじ
めに勾配溶離剤（CHCl3→CHCl3＋５％MeOH）そしてそれ
からエーテルを使用して、酸化アルミニウム上でクロマ
トグラフィー処理することにより精製して、標記化合物
1.85g（4.65ミリモル,73％）を得た。Rf（塩基）0.61
（酸化アルミニウム,CHCl3＋2.5％MeOH）。
実施例 31 ３−（２−メトキシカルボニル−５−フリル）−キヌク
リジン−２−エン、蓚酸塩 ジオキサン（50m）中の実施例30で製造した３−ト
リブチルスタニル−キヌクリジン−２−エン（3.43g,8.
61ミリモル）の撹拌溶液に、２−ブロモ−５−メトキシ
カルボニルフラン（1.76g,8.61ミリモル）およびPdCl2
（PPh3）２（0.18g,0.26ミリモル）を加えた。反応混合
物を、窒素下で５日間還流した。混合物を減圧下で濃縮
した。残留物を、溶離剤としてCHCl3を使用して酸化ア
ルミニウム上でクロマトグラフィー処理しそしてそれか
ら溶離剤としてCHCl3＋10％MeOHを使用してSiO2上でク
ロマトグラフィー処理しそして最後に溶離剤としてエー
テルを使用して酸化アルミニウム上でクロマトグラフィ
ー処理することによって精製した。これによって、油と
して標記化合物0.74g（3.19ミリモル,37％）を得た。こ
の塩基を蓚酸塩に変換しそしてMeOH/エーテルから再結
晶した。融点162〜163℃。Rf（塩基）＝0.42（酸化アル
ミニウム,CHCl3）。
分析値（C13H15NO3・（COOH）２として） 理論値:C 55.7％ H 5.3％ N 4.3％ 実測値:C 55.6％ H 5.3％ N 4.2％ 実施例 32 ３−〔５−（Ｎ−フェニルカルバモイル）−２−フリ
ル〕キヌクリジン−２−エン蓚酸塩 実質的に実施例31に記載した操作にしたがって、２−
ブロモ−５−メトキシカルボニルフランの代りに２−
（Ｎ−フェニルカルバモイル）フランを使用することに
よって、標記化合物を41％の収率で製造した。融点238
〜239℃。
分析値（C18H18N2O2・（COOH）２として） 理論値:C 62.5％ H 5.2％ N 7.3％ 実測値:C 62.3％ H 5.3％ N 7.0％ 実施例 33 ３−（５−ブロモ−２−ベンゾフリル）キヌクリジン−
３−オール ３−エチニル−３−ヒドロキシキヌクリジン（3.0g,1
9.8ミリモル）および2,6−ジブロモフェノール（5.0g,1
9.8ミリモル）を、乾燥ピリジン（50m）中の酸化銅
（Ｉ）（1.7g,11.9ミリモル）の撹拌する懸濁液に加え
た。混合物を、N2下で15時間還流した。溶剤を蒸発しそ
して残留物をCHCl3に溶解しそして1M NaOHで抽出した。
有機相を乾燥（K2CO3）しそして減圧下で濃縮した。残
留物を、CHCl3→CHCl3＋５％MeOHを使用して、勾配溶離
により酸化アルミニウム上でクロマトグラフィー処理す
ることによって精製して、生成物1.17gを得た。この固
体残留物をCHCl3から再結晶して標記化合物0.79g（12
％）を得た。融点244〜245℃。Rf0.43（Al2O3,CHCl3＋
５％MeOH）。
実施例 34 ３−（５−ブロモ−２−ベンゾフリル）キヌクリジン−
２−エン 実質的に実施例14における操作にしたがって、実施例
33で製造した３−（５−ブロモ−２−ベンゾフリル）キ
ヌクリジン−３−オールから標記化合物を製造した。
実施例 35 ３−（５−ブチル−２−フリル）キヌクリジン−３−オ
ール 実質的に実施例１における操作にしたがって、チオフ
ェンの代りに２−ブチルフランを使用することによっ
て、標記化合物を製造した。融点94〜96℃。
実施例 36 ３（５−ブチル−２−フリル）キヌクリジン−２−エ
ン、蓚酸塩 実質的に実施例14における操作にしたがって、実施例
35で製造した３−（５−ブチル−２−フリル）キヌクリ
ジン−３−オールから、標記化合物を製造した。融点16
3〜164℃。
実施例 37 ３−（５−アセチル−２−フリル）キヌクリジン−２−
エン、蓚酸塩 実施例28に記載した操作と同様な操作にしたがって、
標記化合物を製造した。融点166〜167℃。
実施例 38 ３−（４−アセチル−２−フリル）キヌクリジン−２−
エン蓚酸塩 実施例27に記載した操作と同様な操作にしたがって標
記化合物を製造した、融点175〜176℃。
実施例 39 ３−（４−フェニル−２−フリル）キヌクリジン−２−
エン、蓚酸塩 実施例27に記載した操作と同様な操作にしたがって標
記化合物を製造した。融点177〜179℃。
実施例 40 ３−（５−アセチル−２−チエニル）キヌクリジン−２
−エン、蓚酸塩 実質的に実施例31における操作にしたがって、標記化
合物を製造した。融点184〜185℃。
実施例 41 ３−（５−（ホルミル−２−チエニル）キヌクリジン−
２−エン、蓚酸塩 実質的に実施例31における操作にしたがって、標記化
合物を製造した。融点181〜182℃。
実施例 42 ３−（５−ホルミル−７−メトキシ−２−ベンゾフリ
ル）キヌクリジン−２−エン、蓚酸塩 実質的に実施例33および実施例14における操作にした
がって、標記化合物を製造した。融点220℃（分解） 実施例 43 ３−（５−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−２−ベン
ゾフリル）キヌクリジン−２−エン、蓚酸塩 標記化合物は、MeOH中でNaBH4を使用する還元によっ
て３−（５−ホルミル−７−メトキシ−２−ベンゾフリ
ル）キヌクリジン−２−エンから製造した。融点203〜2
04℃。
実施例 44 ３−（７−ヒドロキシメチル−５−ヨード−２−ベンゾ
フリル）キヌクリジン−２−エン、0.5蓚酸塩 標記化合物は、実施例33、実施例14および実施例43に
記載した操作と同様な操作によって製造した。融点233
〜235℃。
実施例 45 ３−（７−ヨード−５−ニトロ−２−ベンゾフリル）キ
ヌクリジン−２−エン、蓚酸塩 標記化合物は、実質的に実施例33および実施例14にお
ける操作にしたがって製造した。融点255〜260℃（分
解）。
実施例 46 ３−（５−シアノ−７−ヨード−２−ベンゾフリル）キ
ヌクリジン−２−エン、蓚酸塩 標記化合物は、実質的に実施例33および実施例14にお
ける操作にしたがって製造した。融点255〜265℃（分
解）。
医薬組成物の製造 実施例A:錠剤の製造 成 分 mg/錠 1. 実施例27における化合物 2.0 2. 微小結晶性セルローズ 57.0 3. 燐酸水素カルシウム 15.0 4. ナトリウムスターチグリコレート 5.0 5. コロイド二酸化珪素 0.25 6. ステアリン酸マグネシウム 0.75 80.0mg 実施例27における標記化合物を、成分２、３、４およ
び５と約10分混合する。それから、ステアリン酸マグネ
シウムを加え、得られた混合物を約５分混合しそしてそ
れから、フィルム−コーティングを使用しまたは使用す
ることなしに圧縮して錠剤にする。
実施例B:カプセルの製造 成 分 mg/カプセル 1. 実施例21における化合物 2 2. ラクトース 186 3. とうもろこし殿粉 20 4. タルク 15 5. ステアリン酸マグネシウム 2 225mg 実施例21における標記化合物を成分２および３と混合
しそしてミル処理する。得られた混合物を成分４および
５と混合しそしてそれから適当な大きさのカプセルに充
填する。
生物学的評価 本発明の化合物の生物学的活性を、いくつかの試験を
使用して試験した。
受容体結合検査 化合物の親和性は、公知のムスカリン様受容体アンタ
ゴニストである放射線標識したキヌクリジニルベンジレ
ートを置換する化合物の能力によって、モルモットから
の脳皮質、耳下腺、心臓および膀胱標本において、ムス
カリン様受容体サブタイプに対して測定した。実験条件
は、L.NilvebrantおよびB.Sparfによって、Eur.J.Pharm
acol.1986,123,133に詳細に記載されている。結果は、
表１に示される通りである。
試験管内試験における機能 頸を強打しそして瀉血することによって、体重約300g
の雄のモルモットを殺した。膀胱および回腸の平滑筋細
長片（縦筋のみ）を、クレブス−ヘンゼライト液（pH7.
4）中において解剖した。それから、この細長片標本を
定温調節された（37℃）器官浴（5m）中で２つのかぎ
の間に垂直に位置させた。一つのかぎは調整することが
できそしてホーストランスジューサー（force transduc
er）（FT 03,Grass Instrument）に接続した。クレブス
−ヘンゼライト液は、連続的にカルボジエンガス（O29
3.5％/CO26.5％）を泡立てながら導入してpHを7.4に維
持した。等尺性張力（isometric tension）は、Grass P
olygraph（model 79D）によって記録した。約5mNの静止
張力（resting tension）を、はじめに、それぞれの筋
細長片に適用しそしてその標本を少なくとも45分安定化
させた。静止張力は、反復して調整しそして標本は安定
化期間中数回洗浄した。
膀胱細長片は、抗ムスカリン様活性の評価のために使
用しそして回腸標本は、ムスカリン様作用活性の試験の
ために使用した。カルバコール（カルバミルコリンクロ
ライド）を標本アゴニストとして使用した。アゴニスト
に対する濃度−応答曲線は、累積的用量−反応技術によ
って（膀胱細長片）または単一のアゴニスト濃度の添加
によって（回腸標本）によって、生じせしめた。後者の
場合においては、製剤は、アゴニストのそれぞれの濃度
の間で洗浄しそして静止（reet）させた。EC50値は、グ
ラフにより求めた。
拮抗作用の試験においては、膀胱細長片に対するカル
バコールの累積的添加（すなわち、最高の収縮応答に達
するまでのアゴニスト濃度の段階的増加）によって、カ
ルバコールに対する比較対照濃度−応答曲線を生じさせ
次いで洗浄および少なくとも15分の静止期間の後に、試
験化合物（アンタゴニスト）の固定濃度を器官浴に添加
した。60分のインキュベーションの後に、カルバコール
に対する第２の累積濃度−応答曲線を生じさせた。応答
は、カルバコールの最高の応答百分率として示した。ア
ンタゴニストの不存在下（比較対照）および存在下にお
けるカルバコールに対するEC50−値を、グラフにより求
め、そして用量比（ｒ）を計算した。それから、アンタ
ゴニストに対する解離定数Kbを、次式（１）（〔Ａ〕は
試験化合物の濃度である） Kb＝〔Ａ〕/r−１ （１） を使用して計算した。
試験管内試験における上述した機能の結果は、上述し
た受容体結合検査からの結果と一緒に、以下の表１に示
される通りである。回腸に対するアゴニスト作用に対す
るデータは、最高のカルバコール応答（Emax）と関係が
ある。
上記表から、キヌクリジン環に二重結合を導入するこ
とにより得られる拮抗作用の実質的な増加は、キヌクリ
ジノール化合物１〜13に対するデータを相当するキヌク
リジネン14〜26に対するデータと比較した場合に容易に
理解される。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 13/00 Ａ６１Ｐ 13/00 13/06 13/06 25/14 25/14 25/16 25/16 25/18 25/18 25/20 25/20 25/28 25/28 27/06 27/06 (72)発明者 ニルソン，ビヨルン スウエーデン国エス―754 23 ウプサ ラ．イエークネガタン15 (72)発明者 ニルヴエブラント，リースベト スウエーデン国エス―161 35 ブロン マ．リツルシエーネスヴエイエン11 (72)発明者 ノルドヴアツル，グンナー スウエーデン国エス―752 34 ウプサ ラ．ストウデントヴエイエン11 (56)参考文献 特開 平１−151576（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−221378（ＪＰ，Ａ) Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（1990）, 33（４），ｐ1128−1138

Claims (16)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式Ｉ の化合物またはこれらの化合物の生理学的に許容し得る
    塩。 上記式において、 Ｒは、一般式IIまたはIIIの基であり； X1は、酸素または硫黄を示しそしてY1およびZ1は両方炭
    素を示し； X2、Y2およびZ2の１個は酸素または硫黄を示しそして他
    の２個は両方炭素を示すかまたは１個は窒素を示しそし
    て他の１個は炭素を示し、そして式III中の点線は、任
    意的な付加的な炭素−炭素または炭素−窒素結合を示
    し； A1、A2、A3およびA4は、それぞれ炭素を示し； R1、R2およびR3は、独立して、水素、C1-10アルキル、C
    2-10アルケニル、C3-10シクロアルキル、C4-10シクロア
    ルキルアルキル、C1-10アルコキシ、C3-10シクロアルキ
    ルオキシ、C4-10シクロアルキルアルコキシ、ヒドロキ
    シまたはヒドロキシ−C1-10アルキルを示し、 R4およびR5は、独立して、水素、C1-10アルキル、ハロ
    ゲンまたは（CHm）nB〔式中、（CHm）ｎ（式中、ｎは０
    〜10の整数でありそしてｍは独立して０〜２の整数であ
    る）は、単一結合または直鎖状または分枝鎖状の飽和ま
    たは不飽和の炭化水素鎖を示しそしてＢは、C1-6アルキ
    ル、C1-6アルコキシまたはハロゲンから選択された１ま
    たはそれ以上の基で置換されていてもよいフェニル、CO
    R6、COOR6、CON（R6）２、Ｎ（R6）２、OR6、CN、NO2、
    Ｃ＝NOR6、OCOR6、Ｎ（R6）COR6、Ｃ（R6）2OR6、OCOC
    （OH）（R6）２またはトリフルオロメチル（式中R6は、
    独立して水素、C1-10アルキル、C2-10アルケニルまたは
    フェニルである）を示す〕を示し、 但し、Ｒが式IIの基を示しそしてR1、R2およびR3がそれ
    ぞれ水素である場合は、Ｒは２−フリル、４−メチル−
    ２−フリルおよび５−メチル−２−フリル以外のもので
    ある。
  2. 【請求項２】R1、R2およびR3がそれぞれ水素を示す請求
    項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｒが式IIの基でありそしてX1が酸素を示す
    か、またはＲが式IIIの基でありそしてX2、Y2およびZ2
    の１個が酸素を示す請求項１または２記載の化合物。
  4. 【請求項４】R1、R2およびR3はそれぞれ水素を示し、Ｒ
    はフリル、チエニルまたはベンゾフリルを示す（それら
    はそれぞれC1-6アルキル、C1-6アルコキシまたはハロゲ
    ンから選択された１またはそれ以上の基で置換されてい
    てもよい）請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】R4およびR5が水素、C1-10アルキル、場合
    によってはC1-6アルキル、C1-6アルコキシまたはハロゲ
    ンから選択された１またはそれ以上の基で置換されてい
    てもよいフェニルおよび（CHm）nB〔式中、（CHm）ｎは
    メチレン、エチレン、アリレン、ビニレンまたはアセチ
    レンでありそしてＢはＮ（R6）２、OR6、Ｃ＝NOH、OCOR
    6、Ｎ（R6）COR6またはＣ（R6）2OR6（式中、R6は独立
    して水素、C1-6アルキルまたは場合によってはC1-6アル
    キル、C1-6アルコキシまたはハロゲンから選択された１
    またはそれ以上の基で置換されていてもよいフェニルで
    ある）である〕から選択されたものである請求項１〜４
    の何れかの項記載の化合物。
  6. 【請求項６】R4およびR5の一方が水素を示しそして他方
    が、C1-10アルキルまたは場合によってはC1-6アルキ
    ル、C1-6アルコキシまたはハロゲンから選択された１ま
    たはそれ以上の基で置換されていてもよいフェニルを示
    す請求項５記載の化合物。
  7. 【請求項７】化合物が、 ３−（３−フリル）キヌクリジン−２−エン、 ３−（５−エチル−２−フリル）キヌクリジン−２−エ
    ン、 ３−（３−ブロモ−２−フリル）キヌクリジン−２−エ
    ン、 ３−（３−チエニル）キヌクリジン−２−エン、 ３−（２−チエニル）キヌクリジン−２−エン、 ３−（３−フェニル−２−フリル）キヌクリジン−２−
    エン、 ３−（５−メチル−２−チエニル）キヌクリジン−２−
    エン、 ３−（５−フェニル−２−フリル）キヌクリジン−２−
    エン、 ３−（３−メチル−２−フリル）キヌクリジン−２−エ
    ン、 ３−（５−メトキシカルボニル−２−フリル）−キヌク
    リジン−２−エン、 ３−（２−ベンゾフリル）キヌクリジン−２−エン、 ３−（５−ブロモ−２−ベンゾフリル）−キヌクリジン
    −２−エン、 ３−（２−ベンゾチエニル）キヌクリジン−２−エン、 ３−（３−ベンゾチエニル）キヌクリジン−２−エン、 ３−（ベンゾチアゾール−２−イル）キヌクリジン−２
    −エン、 ３−〔５−（Ｎ−フェニルカルバモイル）−２−フリ
    ル〕−キヌクリジン−２−エン、 ３−（ベンズオキサゾール−２−イル）キヌクリジン−
    ２−エン、 ３−（５−ブチル−２−フリル）キヌクリジン−２−エ
    ン、 ３−（５−アセチル−２−フリル）キヌクリジン−２−
    エン、 ３−（４−アセチル−２−フリル）キヌクリジン−２−
    エン、 ３−（４−フェニル−２−フリル）キヌクリジン−２−
    エン、 ３−（５−アセチル−２−チエニル）キヌクリジン−２
    −エン、 ３−（５−ホルミル−２−チエニル）キヌクリジン−２
    −エン、 ３−（５−ホルミル−７−メトキシ−２−ベンゾフリ
    ル）キヌクリジン−２−エン、 ３−（５−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−２−ベン
    ゾフリル）キヌクリジン−２−エン、 ３−（７−ヒドロキシメチル−５−ヨード−２−ベンゾ
    フリル）キヌクリジン−２−エン、 ３−（７−ヨード−５−ニトロ−２−ベンゾフリル）キ
    ヌクリジン−２−エン、 ３−（５−シアノ−７−ヨード−２−ベンゾフリル）キ
    ヌクリジン−２−エン、または これらの化合物の生理学的に許容し得る塩である請求項
    １記載の化合物。
  8. 【請求項８】一般式I A 〔式中、 Raは、一般式IIまたはIIIの基であり； X1は、酸素または硫黄を示しそしてY1およびZ1は両方炭
    素を示し； X2、Y2およびZ2の１個は酸素または硫黄を示しそして他
    の２個は両方炭素を示すかまたは１個は窒素を示しそし
    て他の１個は炭素を示し、そして式III中の点線は、任
    意的な付加的な炭素−炭素または炭素−窒素結合を示
    し； A1、A2、A3およびA4は、それぞれ炭素を示し； R1、R2およびR3は、独立して、水素、C1-10アルキル、C
    2-10アルケニル、C3-10シクロアルキル、C4-10シクロア
    ルキルアルキル、C1-10アルコキシ、C3-10シクロアルキ
    ルオキシ、C4-10シクロアルキルアルコキシ、ヒドロキ
    シまたはヒドロキシ−C1-10アルキルを示し、 R4およびR5は、独立して、水素、C1-10アルキル、ハロ
    ゲンまたは（CHm）nB｛式中、（CHm）ｎ（式中、ｎは０
    〜10の整数でありそしてｍは独立して０〜２の整数であ
    る）は、単一結合または直鎖状または分枝鎖状の飽和ま
    たは不飽和の炭化水素鎖を示しそしてＢは、C1-6アルキ
    ル、C1-6アルコキシまたはハロゲンから選択された１ま
    たはそれ以上の基で置換されていてもよいフェニル、CO
    R6、COOR6、CON（R6）２、Ｎ（R6）２、OR6、CN、NO2、
    Ｃ＝NOR6、OCOR6、Ｎ（R6）COR6、Ｃ（R6）2OR6、OCOC
    （OH）（R6）２またはトリフルオロメチル（式中R6は、
    独立して水素、C1-10アルキル、C2-10アルケニルまたは
    フェニルを示す）を示す｝を示す〕 の化合物またはこれらの化合物の生理学的に許容し得る
    塩を医薬的に許容し得る担体とともに含有する、痴呆、
    パーンキンソニズム、徐脈、胃腸管、胆のうおよび腎臓
    の痙れん状態、失禁、ハンチングトン舞踏病、消化性潰
    瘍、遅発性ジスキネジー、精神分裂症、苦痛、不眠症お
    よび緑内障から選択された疾患の治療または予防用医薬
    組成物。
  9. 【請求項９】一般式IV （式中、Ｒ、R1、R2およびR3は請求項１において定義し
    た通りである）の化合物を脱水し、 そして必要に応じて、有機酸または無機酸を使用して生
    理学的に許容し得る塩を形成することからなる請求項１
    記載の一般式Ｉの化合物の製法。
  10. 【請求項１０】R5が水素以外のものであることを除いて
    は、R4およびR5が請求項１において定義した通りである
    式Ｉの化合物を製造するために、金属触媒の存在下にお
    いて、一般式ＶまたはVI の化合物を化合物R8−Ｄと反応させ〔式中、X1、Y1、
    Z1、X2、Y2、Z2およびR4は請求項１において定義した通
    りであり、ＤはC1-10アルキルまたは（CHm）nB（式中、
    ｎ、ｍおよびＢは請求項１において定義した通りであ
    る）であり、R7およびR8の一方はハロゲン、トリフレー
    トまたはメシレートを示しそして他方はSn（Alk）３、S
    i（Alk）３、ZnHal、Al（R9）２、TlX2、HgXおよびＢ
    （OR9）２（式中、Alkは１〜10個の炭素原子のアルキル
    であり、Halはハロゲンであり、Ｘはハロゲン、アセテ
    ートまたはトリフルオロアセテートでありそしてR9は水
    素またはAlkである）から選択された基を示すかまたはR
    7はハロゲン、トリフレートまたはメシレートを示しそ
    してR8−ＤはC2-10アルク−１−インである〕、 そして必要に応じて、有機酸または無機酸を使用して生
    理学的に許容し得る塩を形成することからなる請求項１
    記載の一般式Ｉの化合物の製法。
  11. 【請求項１１】R5が水素以外のものであることを除いて
    は、R4およびR5が請求項１において定義した通りである
    式Ｉの化合物を製造するために、一般式VIIまたはVIII （式中、X1、Y1、Z1、X2、Y2、Z2およびR4は請求項１に
    おいて定義した通りであり、そしてR10は水素またはハ
    ロゲンを示す）の化合物のカルバニオンを形成しそして
    形成したカルバニオンを所望の置換分R5を形成すること
    のできる求電子試薬と反応させ、 そして必要に応じて、有機酸または無機酸を使用して生
    理学的に許容し得る塩を形成することからなる請求項１
    記載の一般式Ｉの化合物の製法。
  12. 【請求項１２】金属触媒の存在下において、一般式IX の化合物を化合物Ｒ−Ｅと反応させ〔式中、Ｒ、R1、
    R2、R3は請求項１において定義した通りであり、そして
    R11およびＥの一方は、ハロゲン、トリフレートまたは
    メシレートを示しそして他方はSn（Alk）３、Si（Alk）
    ３、ZnHal、Al（R9）２、TlX2、HgXおよびＢ（OR9）２
    （式中、Alkは１〜10個の炭素原子のアルキルであり、H
    alはハロゲンであり、Ｘはハロゲン、アセテートまたは
    トリフルオロアセテートでありそしてR9は水素またはAl
    kである）から選択された基を示す〕、 そして必要に応じて、有機酸または無機酸を使用して生
    理学的に許容し得る塩を形成することからなる請求項１
    記載の一般式Ｉの化合物の製法。
  13. 【請求項１３】Ｒが式III（A1〜A4は、それぞれ炭素で
    あり、X2は酸素または硫黄でありそしてY2およびZ2は両
    方炭素である）の基である式Ｉの化合物を製造するため
    に、一般式Ｘ （式中、R1、R2およびR3は請求項１において定義した通
    りである）の化合物または中間体を、一般式XI （式中、R4およびR5は請求項１において定義した通りで
    あり、Halはハロゲンを示し、X2aは酸素または硫黄を示
    しそしてA1a〜A4aは、それぞれ炭素を示す）の化合物と
    反応させ、 そして必要に応じて、有機酸または無機酸を使用して生
    理学的に許容し得る塩を形成することからなる請求項１
    記載の一般式Ｉの化合物の製法。
  14. 【請求項１４】Ｒが式III（式中、A1〜A4は、それぞれ
    炭素であり、X2は酸素または硫黄でありそしてY2および
    Z2は両方炭素である）の基である式Ｉの化合物を製造す
    るために、一般式XII （式中、R1、R2およびR3は請求項１において定義した通
    りである）の化合物または中間体を、請求項13において
    定義した式XIの化合物と反応させそしてそれから形成し
    た生成物を脱水し； そして必要に応じて、有機酸または無機酸を使用して生
    理学的に許容し得る塩を形成することからなる請求項１
    記載の一般式Ｉの化合物の製法。
  15. 【請求項１５】式Ｉの化合物において、基R4またはR5を
    他の基R4またはR5に変換し、 そして必要に応じて、有機酸または無機酸を使用して生
    理学的に許容し得る塩を形成することからなる請求項１
    記載の一般式Ｉの化合物の製法。
  16. 【請求項１６】一般式IV の化合物またはその塩。 上記式IVにおいて、 Ｒは、一般式IIまたはIIIの基であり； X1は、酸素または硫黄を示しそしてY1およびZ1は両方炭
    素を示し； X2、Y2およびZ2の１個は酸素または硫黄を示しそして他
    の２個は両方炭素を示すかまたは１個は窒素を示しそし
    て他の１個は炭素を示し、そして式III中の点線は、任
    意的な付加的な炭素−炭素または炭素−窒素結合を示
    し； A1、A2、A3およびA4は、それぞれ炭素を示し； R1、R2およびR3は、独立して、水素、C1-10アルキル、C
    2-10アルケニル、C3-10シクロアルキル、C4-10シクロア
    ルキルアルキル、C1-10アルコキシ、C3-10シクロアルキ
    ルオキシ、C5-10シクロアルケニルオキシ、C4-10シクロ
    アルキルアルコキシ、ヒドロキシまたはヒドロキシ−C
    1-10アルキルを示し、 R4およびR5は、独立して、水素、C1-10アルキル、ハロ
    ゲンまたは（CHm）nB〔式中、（CHm）ｎ（式中、ｎは０
    〜10の整数でありそしてｍは独立して０〜２の整数であ
    る）は、単一結合または直鎖状または分枝鎖状の飽和ま
    たは不飽和の炭化水素鎖を示しそしてＢは、C1-6アルキ
    ル、C1-6アルコキシまたはハロゲンから選択された１ま
    たはそれ以上の基で置換されたフェニル、COR6、COO
    R6、CON（R6）２、Ｎ（R6）２、OR6、CN、NO2、Ｃ＝NOR
    6、OCOR6、Ｎ（R6）COR6、Ｃ（R6）2OR6、OCOC（OH）
    （R6）２またはトリフルオロメチル（式中R6は、独立し
    て水素、C1-10アルキル、C2-10アルケニルまたはフェニ
    ルである）を示す〕を示し、 但し、Ｒが式IIの基を示しそしてR1、R2およびR3がそれ
    ぞれ水素である場合は、Ｒは２−フリル、３−フリル、
    ４−メチル−２−フリルおよび５−メチル−２−フリル
    以外のものである。
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