JP3297707B2 - 改質中空糸およびその製造方法 - Google Patents

改質中空糸およびその製造方法

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Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【0001】
【0002】
【産業上の利用分野】本発明は、改質された中空糸およ
びその製造方法に関する。更に詳しくは、半透性中空糸
の少なくとも内表面に対し、水に不溶化した親水性高分
子物質を物理的に保持させることにより、生体適合性,
血液適合性の向上した改質中空糸およびその製造方法に
関する。
【0003】
【0002】
【0004】
【従来の技術】近年、選択的な透過性を有する膜を利用
する技術がめざましく進歩し、気体や液体の分離フィル
ター,医療分野に於ける血液透析器,血液濾過器,血液
成分選択分離フィルター等広範な分野での実用化が進ん
でいる。
【0005】
【0003】特に中空糸状の膜は、膜面積当りの占有体
積を小さくできるので小型化,軽量化し易く、好適に用
いられている。膜材料としては、セルロース系(再生セ
ルロース系,酢酸セルロース系,化学変性セルロース系
等),ポリアクリロニトリル系,ポリメチルメタクリレ
ート系,エチレンビニルアルコール系,ポリアミド系等
のポリマーが用いられてきた。
【0006】
【0004】
【0007】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、従来用
いられてきた中空糸は血液と接触させた時、厚材料によ
って程度に差はあるものの或る種の血液成分と膜表面と
の間に生体反応を生起することが知られている。
【0008】
【0005】例えばセルロース系中空糸の場合は補体の
副経路を活性化し、アナフィラトキシンであるC3aを
生成させたり、透析器として使用した際には末梢血液中
の白血球の一時的減少を引き起こす。
【0009】
【0006】ポリアクリロニトリル系中空糸の場合は高
分子キニノーゲンを活性化し、ブラジキニンを生成する
と言われている。
【0010】
【0007】ポリメチルメタクリレート系中空糸の場合
は血小板の粘着量が多く、透析器として用いた場合、血
液の体外循環終了後の中空糸内に血液が残留し易いと言
われており、また顆粒球の放出を生起するプロテアーゼ
であるエラスターゼが透析中高値になることも知られて
いる。
【0011】
【0008】エチレンビニルアルコール系中空糸の場合
は、補体古典経路の活性化があると指摘されている。
【0012】
【0009】ポリアミド系中空糸の場合は、やはり血小
板の粘着量が多く、中空糸内への血液残留量が多い。
【0013】
【0010】この様に従来から使用されて来た中空糸を
そのまま使用した場合には、或る種の血液成分と膜表面
との間に生体反応が起こり、少なからず血液に対して悪
影響を与えており、その為、血液成分に対する生体反応
のより少ない中空糸が望まれていた。
【0014】
【0011】
【0015】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記した
従来から在る中空糸が有する問題点を解決し、或る種の
血液成分と中空糸膜表面との生体反応のより少ない中空
糸を得るために鋭意研究を重ねた結果、半透性中空糸の
少なくとも内表面(血液と接触する表面)に対して水に
不溶化した親水性高分子物質を物理的に保持させる事に
より、血液成分と内表面との生体反応が驚くべき程改善
されることを見出し、本発明を構成するに至った。
【0016】
【0012】すなわち本発明は、半透性中空糸であっ
て、少なくともその内表面に水に対して不溶化された親
水性高分子物質を物理的に保持していることを特徴とし
た改質中空糸に関するものであり、半透性中空糸の少な
くとも内表面に親水性高分子物質を接触させた後、該親
水性高分子物質を架橋することを特徴とした改質中空糸
の製造方法に関するものである。
【0017】
【0013】ここで言う半透性中空糸とは、その材料,
形状,寸法,分画特性等により特に限定されるものでは
無く、血液透析,蛋白分画,血漿分離等,その目的に照
らして適切なものを選択すれば良い。
【0018】
【0014】材料を例示すると、再生セルロース系,酢
酸セルロース系,化学変性セルロース系等のセルロース
系,ポリアクリロニトリル系,ポリメチルメタクリレー
ト系,エチレンビニルアルコール共重合体を含むポリビ
ニル系,ポリアミド系,ポリエステル系,ポリオレフィ
ン系等のポリマーが挙げられ、中でもセルロース系ポリ
マーは、機械的強度が強く、中空糸膜の薄膜化が可能で
あり、好適に用いられる。
【0019】
【0015】形状は通常円筒状の物が用いられるが、円
筒の外側面にフィンの付いた形状の物も使用することが
でき、寸法は、膜厚が1〜100μm,好ましくは5〜
50μm,内径が50〜500μm,好ましくは100
〜300μm程度の物が使用でき、分画特性について
は、その用途により透析用であれば低分子量物質からア
ルブミンより小さい分子量の物質の透過性が高い中空
糸,蛋白分画用であれば低分子蛋白が透過し、高分子蛋
白や免疫複合体の様な物質が透過し難い中空糸,血漿分
離用であれば血漿成分は透過するが血球成分は透過しな
い中空糸などが好適に用いられる。
【0020】
【0016】また親水性高分子物質とは、水に可溶であ
り、かつ物理的処理および/または化学的処理により架
橋し、それにより水に対し不溶化し得る物質を言い、例
示すと、ポリビニルピロリドン,ポリエチレングリコー
ル,ポリビニルアルコール,ポリプロピレングリコール
等が挙げられるが、これらに限定されるものではなく、
これらの中では、ポリビニルピロリドンおよび/または
ポリエチレングリコールが生体適合性改善の面から特に
推奨しうるものである。
【0021】
【0017】親水性高分子物質の分子量は大きい方が架
橋が進み易いが、水溶液にした時の粘度が高くなり取り
扱いにくくなる。したがって、それらの分子量として
は、500から100万,好ましくは1万から50万,
更に好ましくは2万から40万が推奨しうるものであ
る。
【0022】
【0018】親水性高分子物質が水に対し不溶化される
ということは、上記した親水性高分子物質が架橋され、
更に高分子化した結果水に対する溶解性が失なわれると
いうことである。
【0023】
【0019】また、少なくともその内表面に親水性高分
子物質が物理的に保持されるということは、水に対し不
溶化された親水性高分子物質が半透性中空糸の表面近傍
に存在し、水中に溶出あるいは遊離して行かない様に保
持されている状態、あるいは水に対し不溶化された親水
性高分子物質が半透性中空糸内部に一部浸入し、半透性
中空糸表面近傍に機械的に保持されている状態を言い、
また、親水性高分子の存在部位は内表面のみに限定され
ることなく、これ以外の部位、例えば外表面に存在して
も差支えない。
【0024】
【0020】親水性高分子物質を半透性中空糸に接触さ
せる方法は、親水性高分子物質を水または適当な溶剤、
あるいはこれらの混合溶媒に溶解させた後半透性中空糸
に接触させ、その後余分な溶液を気体により吹き飛ばし
てしまう方法、霧状にした親水性高分子溶液を半透性中
空糸に吹き付ける方法等、公知のコーティング方法を使
用することができ、また、上記した処理は、中空糸の状
態で行なっても良いし、中空糸を容器に充填した透析
器,蛋白分画様濾過器等モジュールの状態にした後に行
なってもよい。
【0025】
【0021】親水性高分子溶液の濃度は、親水性高分子
物質の分子量,すなわち溶液にした時の溶液粘度,架橋
後の半透性中空糸の濾過性能等を考慮して任意に選択し
うるが、0.01から10重量%,好ましくは0.05
から5重量%,更に好ましくは0.1から1重量%の溶
液濃度が推奨しうるものである。
【0026】
【0022】親水性高分子物質を架橋させる方法を例示
すると、γ線,X線等を用いる放射線架橋法,紫外線架
橋法,熱架橋法,架橋試薬を用いる方法あるいはこれら
の組み合わせ等が挙げられ、また、架橋を促進させるた
め、種々の開始剤,開始助剤あるいは重合性モノマー,
オリゴマー,ポリマー等を使用することもでき、上記し
た架橋法のうち、半透性中空糸の膜構造に与える影響が
少なく、残留試薬の問題が少ないことなどから放射線架
橋法が特に推奨しうるものである。
【0027】
【0023】放射線架橋法のうちγ線を用いる場合、そ
の線量の選択は親水性高分子の架橋の程度,素材の劣化
の程度を尺度に任意に選定できるが、1から100kG
y,好ましくは5から50kGy,更に好ましくは10
から25kGyが推奨しうる線量である。
【0028】
【0024】本発明の改質中空糸は、その多数本が容器
に接着固定されたモジュールの形で使用されるのが一般
的であり、以下、透析器を例にとり図1に則して説明す
る。図1は透析器の一例を示す模式図であるが、改質中
空糸1は透析液出入口5,5′を有する容器2にその多
数本が集束され、ウレタンの様なポッティング材3によ
り端部が接着され、容器に固定される。
【0029】
【0025】改質中空糸1の中空部分は血液出入口4,
4′に開放されており、血液は改質中空糸の内側を流れ
る構造になっており、ここで改質中空糸1の本数は10
00から20000本,有効長は150から400mm
の範囲が一般的であるがこの範囲に限定されるものでは
無い。透析液は入口5′から入り、改質中空糸1の外表
面に接触し、出口5から排出され、血液は入口4′から
入り、改質中空糸1内に入り透析された後出口4から排
出されるという使い方が一般的である。血液は改質中空
糸1の内面に接触するわけであるが、改質中空糸1内表
面には親水性高分子物質の層が形成されているので半透
性中空糸構造体の材料そのものの表面と血液とが直接接
触する頻度が低く抑えられ、その結果として、血液─膜
材料間の生体反応が驚くべき程抑制されるものと思わ
れ、その結果、各膜材料表面が持っている欠点、即ち血
液との生体反応を改善した上で、各膜材料の有している
分画特性を充分発揮しうるものである。
【0030】
【0026】
【0031】
【実施例】
実施例1〜6および比較例1 半透性中空糸としてキュプラアンモニウムセルロース中
空糸を用い図1に示す透析器を試作した。
【0032】
【0027】該透析器は、中空糸の膜厚15μm,内径
180μm,フィラメント数11000本,膜面積1.
5m2 であり、この透析器に対して、親水性高分子物質
としてポリビニルピロリドン(以下PVPと称す。)処
理を施して実施例1〜6とした。表1にその処理条件を
示す。
【0033】
【0028】
【0034】
【表1】 PVPは分子量4万および分子量36万のものを使用
し、それぞれ表1に示す濃度の水溶液を調製した。それ
ぞれの未処理透析器に対し血液入口4′から各々のPV
P溶液200mlを800ml/分の流速で流した後
0.2kg/cm2の圧縮空気で残存するPVP溶液を
吹き飛ばして血液出口4から排出した。この後10kG
yのγ線を照射した。次に中空糸の内側,外側すなわち
容器2内部を水で充填して実施例1〜6の透析器とし
た。
【0035】
【0029】これに対して、PVP処理を施さない透析
器を比較例1とした。
【0036】
【0030】以上の様にして作成した実施例1〜6およ
び比較例1について以下の試験を行なった。
【0037】
【0031】1).日本人工臓器学会の性能評価基準に
従い、透水量(以下uFRと略す,単位はml/hr/
mmHg),クレアチニンおよびビタミンB12(以下V
12)のクリアランス(膜間圧力0mmHgの時の値)
を測定した。
【0038】
【0032】2).日本人工臓器学会の性能測定基準に
準じミオグロビン(以下Mb)のクリアランス(但し膜
間圧力0mmHgの時の値)を測定した。
【0039】
【0033】3).実施例1〜6,比較例1と同様に作
成した透析器より中空糸を切り出し、フィラメント数1
00本,長さ150mmのミニモジュールを作成し、こ
れにヘパリン添加ヒト新鮮血液10mlを1ml/mi
nの流速で流し、ミニモジュールを通過した血液につき
以下の分析を行なった。 a) 血小板数(電気抵抗検出法) b) 血小板第4因子(以下PF−4,酵素免疫分析) c) C3a(放射免疫分析2抗体法) d) ブラジキニン(以下BK,放射免疫分析PEG
法) e) 顆粒球エラスターゼ(酵素免疫分析) 各透析器について測定した結果を表2に、ミニモジュー
ルで測定した結果を表3に示す。
【0040】
【0034】表2および表3は比較例1の測定値を10
0とした場合の各々の実施例1〜6の測定値を示す。
【0041】
【0035】
【0042】
【表2】
【0043】
【0036】
【0044】
【表3】 実施例1〜6および比較例1の結果から、PVPを不溶
化し、セルロース内表面に物理的に保持したことによ
り、表2に示す様に透析器の性能を維持しつつ、表3に
示す様に血小板の減少が少なく、血小板第4因子の放
出,C3aの生成,ブラジキニンの生成,顆粒球エラス
ターゼの放出が大幅に抑制されていることが判る。
【0045】
【0037】
【0046】
【発明の効果】以上述べた様に、本発明による改質中空
糸は、血小板付着による中空糸内血液残留,補体の活性
化,ロイコペニア,高分子キニノーゲン活性化,顆粒球
刺激等血液と半透性中空糸との接触による生体反応が抑
制され、血液適合性の良好な中空糸が得られ、本発明改
質中空糸を用いた血液透析器,血液濾過器,血液成分選
択分離フィルター等の医療用具は血液に対する刺激の少
ない、血液適合性の良好な医療器具となった。
【図面の簡単な説明】
【図1】本発明改質中空糸を用いた透析器の一例を示す
模式図である。
【符号の説明】
1 改質中空糸 2 容器 3 ポッティング材 4 血液出口 4′ 血液入口 5 透析液出口 5′ 透析液入口
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) D06M 15/00 - 15/715 A61M 1/18

Claims (5)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 血液透析又は蛋白分画又は血漿分離に用
    いられる半透性中空糸の少なくとも内表面に親水性高分
    子物質を接触させた後、該親水性高分子物質を架橋する
    ことを特徴とする改質中空糸の製造方法。
  2. 【請求項2】 架橋する方法が放射線架橋であることを
    特徴とする請求項1に記載の改質中空糸の製造方法。
  3. 【請求項3】 請求項1または2に記載の製造方法によ
    って得られた改質中空糸であって、その表面近傍に水に
    対して不溶化された親水性高分子物質を物理的に保持し
    ていることを特徴とする改質中空糸。
  4. 【請求項4】 改質中空糸がセルロース系中空糸である
    ことを特徴とする請求項3に記載の改質中空糸。
  5. 【請求項5】 親水性高分子物質がポリビニルピロリド
    ンおよび/またはポリエチレングリコールであることを
    特徴とする請求項4に記載の改質中空糸。
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WO2008102744A1 (ja) 2007-02-20 2008-08-28 Toray Industries, Inc. 樹脂成型体の製造方法
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