JP3294559B2 - アミノ酸のアルキル化 - Google Patents
アミノ酸のアルキル化Info
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/38—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C227/40—Separation; Purification
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、アミノ酸のアルキ
ル化の方法、そして限定されるわけではないが、特に
(S,S)-エチレンジアミン二コハク酸またはそれらの塩の
調製方法に関する。
ル化の方法、そして限定されるわけではないが、特に
(S,S)-エチレンジアミン二コハク酸またはそれらの塩の
調製方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】アミノ酸の窒素原子に結合する基と結合
したアミノ酸部分を有する特定の化合物は、それらの金
属キレート特性に主に基づく様々な用途(例えば、腐食
抑制剤として、そして洗浄剤中、写真現像液中、ゴム処
方物および樹脂処方物、ならびに金属処理において)を
有する。１つの特定の例は、２つのキラル中心を有する
エチレンジアミン二コハク酸であり、その生分解性およ
びより良好なキレート特性のためにS,S-エナンチオマー
が好ましい。それは、多様な異なった経路で製造され得
る(例えば、NaOHとL-アスパラギン酸およびジブロモエ
タンの反応、Neal,J.A.およびRose, N.J., Inorganic C
hemistry,第7巻、第11号、1968年11月、2405〜2412頁、
特に2406頁を参照)。しかし、どの経路を選択したとし
ても、経済的な収率および高純度の生成物を得ることは
通常困難である。
したアミノ酸部分を有する特定の化合物は、それらの金
属キレート特性に主に基づく様々な用途(例えば、腐食
抑制剤として、そして洗浄剤中、写真現像液中、ゴム処
方物および樹脂処方物、ならびに金属処理において)を
有する。１つの特定の例は、２つのキラル中心を有する
エチレンジアミン二コハク酸であり、その生分解性およ
びより良好なキレート特性のためにS,S-エナンチオマー
が好ましい。それは、多様な異なった経路で製造され得
る(例えば、NaOHとL-アスパラギン酸およびジブロモエ
タンの反応、Neal,J.A.およびRose, N.J., Inorganic C
hemistry,第7巻、第11号、1968年11月、2405〜2412頁、
特に2406頁を参照)。しかし、どの経路を選択したとし
ても、経済的な収率および高純度の生成物を得ることは
通常困難である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】この一般的なタイプの
アルキル化反応の全体の収率は、特定の金属イオンの存
在により改善され得ることが今や分かった。いかなる理
論によっても束縛されることを望まないが、アミノ酸出
発物質、最終生成物または両方は、所望の反応を促進す
る金属イオンと錯体を形成する可能性がある。アミノ酸
は相対的に高価であるが、未反応のアミノ酸は、通常再
利用できる。従って、経済的な実施の観点から、副生成
物形成の減少は非常に重要である。
アルキル化反応の全体の収率は、特定の金属イオンの存
在により改善され得ることが今や分かった。いかなる理
論によっても束縛されることを望まないが、アミノ酸出
発物質、最終生成物または両方は、所望の反応を促進す
る金属イオンと錯体を形成する可能性がある。アミノ酸
は相対的に高価であるが、未反応のアミノ酸は、通常再
利用できる。従って、経済的な実施の観点から、副生成
物形成の減少は非常に重要である。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明の方法は、遊離酸
または塩の形態のアミノ酸誘導体の調製方法であって、
該アミノ酸誘導体においては、２つまたはそれ以上のア
ミノ酸分子の窒素原子が、炭化水素基または置換された
炭化水素基により結合し、該方法は、７〜14の範囲のpH
の水性媒体中で、式Ｘ−Ａ−Ｙの化合物と、アミノ酸
(またはその塩)とを反応させる工程を包含し、ここで、
ＸおよびＹは同一または異なり得るハロ原子であり、そ
してＡは炭化水素基または置換された炭化水素基であ
り、そこでＸおよびＹは脂肪族または環状脂肪族炭素原
子に結合し、未反応アミノ酸を回収し、そしてそれを該
方法に再使用する工程を含み；ここで、該回収工程は以
下から選択される１つの工程： (i)所望の生成物が結晶化し、母液から該結晶化した生
成物を分離し、アルカリで該母液のpHを上昇させ、該母
液をナノ濾過膜に通し、そして保持物を酸性化する、反
応混合物の酸性化； (ii)所望の生成物が結晶化し、母液から該結晶化した生
成物を分離し、さらに該母液を酸性化し、そして前記ア
ミノ酸を結晶化し得る、反応混合物の酸性化； (iii)所望の生成物が結晶化し、母液から該結晶化した
生成物を分離し、アルカリで該母液のpHを上昇させ、そ
の一部を蒸発させて該母液の容積を減少させ、それを酸
性化し、そして前記アミノ酸を結晶化し得る、反応混合
物の酸性化を含む。
または塩の形態のアミノ酸誘導体の調製方法であって、
該アミノ酸誘導体においては、２つまたはそれ以上のア
ミノ酸分子の窒素原子が、炭化水素基または置換された
炭化水素基により結合し、該方法は、７〜14の範囲のpH
の水性媒体中で、式Ｘ−Ａ−Ｙの化合物と、アミノ酸
(またはその塩)とを反応させる工程を包含し、ここで、
ＸおよびＹは同一または異なり得るハロ原子であり、そ
してＡは炭化水素基または置換された炭化水素基であ
り、そこでＸおよびＹは脂肪族または環状脂肪族炭素原
子に結合し、未反応アミノ酸を回収し、そしてそれを該
方法に再使用する工程を含み；ここで、該回収工程は以
下から選択される１つの工程： (i)所望の生成物が結晶化し、母液から該結晶化した生
成物を分離し、アルカリで該母液のpHを上昇させ、該母
液をナノ濾過膜に通し、そして保持物を酸性化する、反
応混合物の酸性化； (ii)所望の生成物が結晶化し、母液から該結晶化した生
成物を分離し、さらに該母液を酸性化し、そして前記ア
ミノ酸を結晶化し得る、反応混合物の酸性化； (iii)所望の生成物が結晶化し、母液から該結晶化した
生成物を分離し、アルカリで該母液のpHを上昇させ、そ
の一部を蒸発させて該母液の容積を減少させ、それを酸
性化し、そして前記アミノ酸を結晶化し得る、反応混合
物の酸性化を含む。
【０００５】１つの実施態様において、反応が何度も行
われ、アミノ酸が１つの段階で分離される最終母液が、
所望の生成物が他の段階で分離される母液に添加され
て、アミノ酸が回収される合わせた母液を与える。
われ、アミノ酸が１つの段階で分離される最終母液が、
所望の生成物が他の段階で分離される母液に添加され
て、アミノ酸が回収される合わせた母液を与える。
【０００６】１つの実施態様において、陽イオンは２価
である。
である。
【０００７】１つの実施態様において、陽イオンはアル
カリ土類金属またはIIｂ族金属である。
カリ土類金属またはIIｂ族金属である。
【０００８】１つの実施態様において、陽イオンは、カ
ルシウム、マグネシウム、または亜鉛である。
ルシウム、マグネシウム、または亜鉛である。
【０００９】１つの実施態様において、陽イオンはカル
シウムである。
シウムである。
【００１０】１つの実施態様において、陽イオンは水溶
性金属塩、酸化物または水酸化物の形態で導入される。
性金属塩、酸化物または水酸化物の形態で導入される。
【００１１】１つの実施態様において、アミノ酸が任意
に置換されたα-またはβ-アミノ酸である。
に置換されたα-またはβ-アミノ酸である。
【００１２】１つの実施態様において、アミノ酸は天然
由来型である。
由来型である。
【００１３】１つの実施態様において、アミノ酸は中性
または酸性である。
または酸性である。
【００１４】１つの実施態様において、アミノ酸はアス
パラギン酸またはグルタミン酸である。
パラギン酸またはグルタミン酸である。
【００１５】１つの実施態様において、アミノ酸は特定
の光学異性体の形態である。
の光学異性体の形態である。
【００１６】１つの実施態様において、アミノ酸はＳ形
であり、そして生成物はＳ,Ｓ形である。
であり、そして生成物はＳ,Ｓ形である。
【００１７】１つの実施態様において、ＸおよびＹはそ
れぞれ塩素または臭素である。
れぞれ塩素または臭素である。
【００１８】１つの実施態様において、Ａは、ｎが１か
ら20であり、必要に応じて前記反応条件下で反応しない
基で置換されている一般式(CH2)nである。
ら20であり、必要に応じて前記反応条件下で反応しない
基で置換されている一般式(CH2)nである。
【００１９】１つの実施態様において、Ａは(CH2)nまた
はシクロアルキルである。
はシクロアルキルである。
【００２０】１つの実施態様において、Ａは、ｎが２、
３、または４である(CH2)n、または、1,2-シクロヘキシ
ル、1,3-シクロヘキシル、または1,4-シクロヘキシルで
ある。
３、または４である(CH2)n、または、1,2-シクロヘキシ
ル、1,3-シクロヘキシル、または1,4-シクロヘキシルで
ある。
【００２１】１つの実施態様において、Ｘ−Ａ−Ｙはジ
ブロモエタンまたはジクロロエタンである。
ブロモエタンまたはジクロロエタンである。
【００２２】１つの実施態様において、反応は、水性ア
ルカリ、好ましくはNaOH水溶液中で行われる。
ルカリ、好ましくはNaOH水溶液中で行われる。
【００２３】１つの実施態様において、反応の間にアル
カリが添加される。
カリが添加される。
【００２４】１つの実施態様において、反応は圧力下で
行われる。
行われる。
【００２５】１つの実施態様において、圧力は少なくと
も１バールゲージである。
も１バールゲージである。
【００２６】１つの実施態様において、反応混合液から
の生成物を回収する工程を包含する。
の生成物を回収する工程を包含する。
【００２７】１つの実施態様において、アミノ酸１モル
あたり、0.2モルから2.0モル、好ましくは0.2モルから
1.5モル、そしてさらに好ましくは0.3モルから1.0モル
の陽イオンが存在する。
あたり、0.2モルから2.0モル、好ましくは0.2モルから
1.5モル、そしてさらに好ましくは0.3モルから1.0モル
の陽イオンが存在する。
【００２８】１つの実施態様において、アミノ酸とＸ−
Ａ−Ｙとのモル比は、１：１から６：１、好ましくは1.
5：１から５：１である。
Ａ−Ｙとのモル比は、１：１から６：１、好ましくは1.
5：１から５：１である。
【００２９】１つの実施態様において、pHは７〜１４、
好ましくは８〜１３、さらに好ましくは９〜１２の範囲
である。
好ましくは８〜１３、さらに好ましくは９〜１２の範囲
である。
【００３０】１つの実施態様において、生成物は(S,S)-
エチレンジアミン二コハク酸またはその塩である。
エチレンジアミン二コハク酸またはその塩である。
【００３１】別の局面において、上記の方法により調製
されるときの、２つまたはそれ以上のアミノ酸分子の窒
素原子が炭化水素基または置換された炭化水素基に結合
した遊離酸または塩の形態のアミノ酸誘導体に関する。
されるときの、２つまたはそれ以上のアミノ酸分子の窒
素原子が炭化水素基または置換された炭化水素基に結合
した遊離酸または塩の形態のアミノ酸誘導体に関する。
【００３２】さらに一般的に述べると、本発明の１つの
局面は、遊離酸または塩の形態のアミノ酸誘導体の調製
方法を提供する。そのアミノ酸誘導体では、２つまたは
それ以上のアミノ酸分子の窒素原子が、炭化水素基また
は置換された炭化水素基に結合している。この方法は、
７〜14の範囲のpHの水性媒体中そして好ましくは水性ア
ルカリ中で、式Ｘ−Ａ−Ｙの化合物(ここで、Ｘおよび
Ｙはハロ原子であり、これらは同一または異なり得、そ
してＡは炭化水素基または置換された炭化水素基であ
り、そこでＸおよびＹは脂肪族または環式脂肪族炭素原
子に結合する)を、アミノ酸(またはそれらの塩)と反応
させることを包含する。ここで該反応は、溶解したアル
カリ土類金属または遷移金属の陽イオンの存在下で行わ
れる。
局面は、遊離酸または塩の形態のアミノ酸誘導体の調製
方法を提供する。そのアミノ酸誘導体では、２つまたは
それ以上のアミノ酸分子の窒素原子が、炭化水素基また
は置換された炭化水素基に結合している。この方法は、
７〜14の範囲のpHの水性媒体中そして好ましくは水性ア
ルカリ中で、式Ｘ−Ａ−Ｙの化合物(ここで、Ｘおよび
Ｙはハロ原子であり、これらは同一または異なり得、そ
してＡは炭化水素基または置換された炭化水素基であ
り、そこでＸおよびＹは脂肪族または環式脂肪族炭素原
子に結合する)を、アミノ酸(またはそれらの塩)と反応
させることを包含する。ここで該反応は、溶解したアル
カリ土類金属または遷移金属の陽イオンの存在下で行わ
れる。
【００３３】
【発明の実施の形態】最も単純な場合には、Ａは式-CnH
2n-を有する。ここで、ｎは１から20、特に１から５、
さらにとりわけ２、３または４であり得る。好ましく
は、それは直鎖(すなわち-(CH2)n-)であり得るが、分枝
鎖化合物は使用され得る(例えば、鎖上にアルキル置換
基を有する化合物)。同様にまた、フェニルのようなア
リール基(ただし、ＸおよびＹが脂肪族または環式脂肪
族炭素原子に結合する場合)、およびシクロヘキシルの
ようなシクロアルキル基を主鎖または側鎖に(１価、２
価、または多価の基として)を有する化合物も使用され
得る。Ａはまた、-(CH2)n-鎖を有さない２価のシクロア
ルキルであり得る。-(CH2)n-鎖を有しまたは有さずに用
いるシクロヘキシル基は、例えば、1,2-シクロヘキシ
ル、1,3-シクロヘキシル、または1,4-シクロヘキシルで
あり得る。可能な非炭化水素の置換基は、エーテルおよ
びチオエーテル結合、および水酸基を包含する；それら
は、主鎖または側鎖中に存在し得る。さらに、特に２つ
以上のアミノ酸分子が結合される場合、ハロ原子もまた
存在し得る。これらの置換基は、基本的に、所望しない
副反応を促進する基であるべきでない。オレフィン性不
飽和もまた存在し得る。
2n-を有する。ここで、ｎは１から20、特に１から５、
さらにとりわけ２、３または４であり得る。好ましく
は、それは直鎖(すなわち-(CH2)n-)であり得るが、分枝
鎖化合物は使用され得る(例えば、鎖上にアルキル置換
基を有する化合物)。同様にまた、フェニルのようなア
リール基(ただし、ＸおよびＹが脂肪族または環式脂肪
族炭素原子に結合する場合)、およびシクロヘキシルの
ようなシクロアルキル基を主鎖または側鎖に(１価、２
価、または多価の基として)を有する化合物も使用され
得る。Ａはまた、-(CH2)n-鎖を有さない２価のシクロア
ルキルであり得る。-(CH2)n-鎖を有しまたは有さずに用
いるシクロヘキシル基は、例えば、1,2-シクロヘキシ
ル、1,3-シクロヘキシル、または1,4-シクロヘキシルで
あり得る。可能な非炭化水素の置換基は、エーテルおよ
びチオエーテル結合、および水酸基を包含する；それら
は、主鎖または側鎖中に存在し得る。さらに、特に２つ
以上のアミノ酸分子が結合される場合、ハロ原子もまた
存在し得る。これらの置換基は、基本的に、所望しない
副反応を促進する基であるべきでない。オレフィン性不
飽和もまた存在し得る。
【００３４】用語ハロは、塩素、臭素、およびヨウ素を
包含する；実際には、ヨウ素化合物は、費用の理由で望
ましくない。臭素は好ましく、そして塩素は次いで好ま
しい；１つの臭素および１つの塩素は、別の申し分のな
い可能性である。好ましいＸ−Ａ−Ｙ化合物は、ジブロ
モエタンおよびジクロロエタンである。
包含する；実際には、ヨウ素化合物は、費用の理由で望
ましくない。臭素は好ましく、そして塩素は次いで好ま
しい；１つの臭素および１つの塩素は、別の申し分のな
い可能性である。好ましいＸ−Ａ−Ｙ化合物は、ジブロ
モエタンおよびジクロロエタンである。
【００３５】アミノ酸は、通常、標準な教科書に挙げら
れている天然由来の26ほどのアミノ酸の１つである(所
望しない副反応を引き起こす-SH基のため、システイン
を除く)。すなわち、グリシン、アラニン、バリン、ロ
イシン、ノルロイシン、フェニルアラニン、チロシン、
セリン、シスチン、スレオニン、メチオニン、ジヨード
チロシン、チロキシン、ジブロモチロシン、トリプトフ
ァン、プロリンおよびヒドロキシプロリン(これらは全
て「中性」である)、アスパラギン酸、グルタミン酸、お
よびβ-ヒドロキシグルタミン酸(これらは全て「酸性」で
ある)、ならびに、オルニチン、アルギニン、リジンお
よびヒスチジン(これらは全て「塩基性」であり、下記の
理由のためにそれほど好ましくない)。これらの酸は全
て、α-アミノ基を有する。しかし、その他のアミノ酸
(例えば、フェニルグリシンまたはβ-アラニンのような
β-アミノ基を有するアミノ酸)は用いられ得る。好まし
いアミノ酸は、２つのカルボキシル基および１つのアミ
ノ基を有するアミノ酸である(好ましくは、上記の「酸
性」アミノ酸)。アスパラギン酸およびグルタミン酸は、
これら３つの中で最も好ましい。「塩基性」アミノ酸は、
所望しない副反応の可能性をさらに有し、そして今は、
「中性」アミノ酸より好ましくない。例えば、アリール基
の存在は重要ではない；例えば、フェニルアラニンは十
分に反応する。合成アミノ酸の場合には、置換された、
例えば、上記に概略された種々のタイプの炭化水素基が
存在し得る。特定の光学異性体、特にＬ型が望ましい。
なぜなら、それらは、生分解性を増し、そしてある時に
は、キレート効果をも向上し得るからである。
れている天然由来の26ほどのアミノ酸の１つである(所
望しない副反応を引き起こす-SH基のため、システイン
を除く)。すなわち、グリシン、アラニン、バリン、ロ
イシン、ノルロイシン、フェニルアラニン、チロシン、
セリン、シスチン、スレオニン、メチオニン、ジヨード
チロシン、チロキシン、ジブロモチロシン、トリプトフ
ァン、プロリンおよびヒドロキシプロリン(これらは全
て「中性」である)、アスパラギン酸、グルタミン酸、お
よびβ-ヒドロキシグルタミン酸(これらは全て「酸性」で
ある)、ならびに、オルニチン、アルギニン、リジンお
よびヒスチジン(これらは全て「塩基性」であり、下記の
理由のためにそれほど好ましくない)。これらの酸は全
て、α-アミノ基を有する。しかし、その他のアミノ酸
(例えば、フェニルグリシンまたはβ-アラニンのような
β-アミノ基を有するアミノ酸)は用いられ得る。好まし
いアミノ酸は、２つのカルボキシル基および１つのアミ
ノ基を有するアミノ酸である(好ましくは、上記の「酸
性」アミノ酸)。アスパラギン酸およびグルタミン酸は、
これら３つの中で最も好ましい。「塩基性」アミノ酸は、
所望しない副反応の可能性をさらに有し、そして今は、
「中性」アミノ酸より好ましくない。例えば、アリール基
の存在は重要ではない；例えば、フェニルアラニンは十
分に反応する。合成アミノ酸の場合には、置換された、
例えば、上記に概略された種々のタイプの炭化水素基が
存在し得る。特定の光学異性体、特にＬ型が望ましい。
なぜなら、それらは、生分解性を増し、そしてある時に
は、キレート効果をも向上し得るからである。
【００３６】金属イオンは、望ましくは２価のイオンで
あるが、より価数の高いイオンを用い得る。好ましいイ
オンは、アルカリ土類金属(II/IIa族)のイオンであり、
CaおよびMgが好ましい。他の好ましい金属は、遷移金属
であり、好ましくはZnのようなIIb族の金属および第１
遷移列(Sc、Ti、V、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Zn)の他
の金属である。しかし、反応条件下(通常、アルカリ性
のpH)で、例えば酸化物または水酸化物として沈澱しな
い金属、金属を選択することが重要である。
あるが、より価数の高いイオンを用い得る。好ましいイ
オンは、アルカリ土類金属(II/IIa族)のイオンであり、
CaおよびMgが好ましい。他の好ましい金属は、遷移金属
であり、好ましくはZnのようなIIb族の金属および第１
遷移列(Sc、Ti、V、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Zn)の他
の金属である。しかし、反応条件下(通常、アルカリ性
のpH)で、例えば酸化物または水酸化物として沈澱しな
い金属、金属を選択することが重要である。
【００３７】水溶性酸化物または水酸化物は、pHを上げ
るために用いられ得るが、金属イオンは、水溶性金属塩
により通常提供される。例えば、Ca(OH)2が、この目的
のために用いられ得る(その溶解度には、限界がある
が)。塩の例には、２価金属塩、CaCl2、CaBr2、MgCl2、
およびZnCl2が包含される。反応は、7〜14の範囲、一般
的には8〜13の範囲、および好ましくは、9〜12の範囲の
pHで進行する。多くの種類の水溶性無機塩基および有機
塩基を用いられ得るが、pHはアルカリ(すなわち塩基)、
代表的にはNaOH水溶液で維持される。pHが、実質的に一
定であるように、反応の間にアルカリを添加することが
望ましい。
るために用いられ得るが、金属イオンは、水溶性金属塩
により通常提供される。例えば、Ca(OH)2が、この目的
のために用いられ得る(その溶解度には、限界がある
が)。塩の例には、２価金属塩、CaCl2、CaBr2、MgCl2、
およびZnCl2が包含される。反応は、7〜14の範囲、一般
的には8〜13の範囲、および好ましくは、9〜12の範囲の
pHで進行する。多くの種類の水溶性無機塩基および有機
塩基を用いられ得るが、pHはアルカリ(すなわち塩基)、
代表的にはNaOH水溶液で維持される。pHが、実質的に一
定であるように、反応の間にアルカリを添加することが
望ましい。
【００３８】反応媒体は、通常、完全に水性であるが、
エタノールのような他の溶媒が存在してもよい。いくつ
かの状況では、アルカリ(塩基)は、特にアミノ酸出発物
質が塩の形態である場合、および/または、金属の陽イ
オンが塩基性化合物により与えられる場合には、この反
応媒体の他の成分により全部にまたは一部提供され得
る。
エタノールのような他の溶媒が存在してもよい。いくつ
かの状況では、アルカリ(塩基)は、特にアミノ酸出発物
質が塩の形態である場合、および/または、金属の陽イ
オンが塩基性化合物により与えられる場合には、この反
応媒体の他の成分により全部にまたは一部提供され得
る。
【００３９】反応混合物中に含有される金属塩の量は、
一般に、アミノ酸１モル当たり陽イオンが0.2モルから
2.0モル、好ましくは0.2モルから1.5モル、特に0.3モル
から1.0モルの範囲であり得る。
一般に、アミノ酸１モル当たり陽イオンが0.2モルから
2.0モル、好ましくは0.2モルから1.5モル、特に0.3モル
から1.0モルの範囲であり得る。
【００４０】 反応の残りのパラメーターは、一般的に以下のとおりである： 一般的な範囲 好ましい範囲 アミノ酸：ジハロアルカン モル比 1：1から6：1 1.5：1から5：1 反応温度 70〜120℃ 85から100℃ 反応時間 1〜48時間 1〜12時間 pH 7〜14、例えば8〜13 9〜12 。
【００４１】特に、より揮発性のハロゲンを用いる場合
には、この反応は、望ましくは、例えば１〜12バールゲ
ージ、好ましくは１〜６バールゲージの圧力下で実施さ
れる。
には、この反応は、望ましくは、例えば１〜12バールゲ
ージ、好ましくは１〜６バールゲージの圧力下で実施さ
れる。
【００４２】アルキル化された生成物は、出発アミノ酸
よりも一般的に水溶性に乏しいので、反応混合物は残留
アミノ酸が溶けるレベルまでに希釈され得、次いで、所
望の生成物の酸性化および分別結晶が行われる。
よりも一般的に水溶性に乏しいので、反応混合物は残留
アミノ酸が溶けるレベルまでに希釈され得、次いで、所
望の生成物の酸性化および分別結晶が行われる。
【００４３】L-アスパラギン酸および1,2-ジブロモエタ
ンから調製される(S,S)-エチレンジアミン二コハク酸の
特別な場合では、反応混合物を、約１時間沸点に維持し
て未反応の1,2-ジブロモエタンのレベルを下げ、水で希
釈し、塩酸のような酸でpH２〜５、好ましくはpH２〜３
へと酸性化し、そして約50℃未満に冷却し、生成物の酸
を結晶化させる。生成物の結晶を母液から分離し、そし
て所望の場合には、再溶解して金属塩を作製する。未反
応のL-アスパラギン酸、無機塩および有機塩の副生成物
を含有する母液を、例えば、中和およびイオン交換、浸
透気化、蒸発またはナノ濾過により処理し、無機塩およ
び有機塩の副生成物を分離し得、それに続いて、母液を
再度酸性化しそして結晶化して、最初の反応器に再利用
するための未反応のL-アスパラギン酸を回収し得る。L-
アスパラギン酸の再利用は、所望のアルキル化生成物の
全収率を顕著に向上させる。
ンから調製される(S,S)-エチレンジアミン二コハク酸の
特別な場合では、反応混合物を、約１時間沸点に維持し
て未反応の1,2-ジブロモエタンのレベルを下げ、水で希
釈し、塩酸のような酸でpH２〜５、好ましくはpH２〜３
へと酸性化し、そして約50℃未満に冷却し、生成物の酸
を結晶化させる。生成物の結晶を母液から分離し、そし
て所望の場合には、再溶解して金属塩を作製する。未反
応のL-アスパラギン酸、無機塩および有機塩の副生成物
を含有する母液を、例えば、中和およびイオン交換、浸
透気化、蒸発またはナノ濾過により処理し、無機塩およ
び有機塩の副生成物を分離し得、それに続いて、母液を
再度酸性化しそして結晶化して、最初の反応器に再利用
するための未反応のL-アスパラギン酸を回収し得る。L-
アスパラギン酸の再利用は、所望のアルキル化生成物の
全収率を顕著に向上させる。
【００４４】本発明の方法を以下の実施例により説明す
る。実施例では、変換率は、反応して(何らかの生成物
を形成した)アミノ酸の重量を、初めに存在したアミノ
酸の重量で割り×100％としたものを意味し、そして選
択性は、反応して所望の生成物を生成したアミノ酸の重
量を、反応したアミノ酸の全量で割って×100％とした
ものを意味する。収率は、生成した所望の生成物の重量
を、投入したアミノ酸から理論的に作られ得る重量で割
り×100％としたものを意味する。DBEは、1,2-ジブロモ
エタンを意味し、(S,S)-EDDSは(S,S)-エチレンジアミン
二コハク酸、すなわち下式の化合物を意味する：
る。実施例では、変換率は、反応して(何らかの生成物
を形成した)アミノ酸の重量を、初めに存在したアミノ
酸の重量で割り×100％としたものを意味し、そして選
択性は、反応して所望の生成物を生成したアミノ酸の重
量を、反応したアミノ酸の全量で割って×100％とした
ものを意味する。収率は、生成した所望の生成物の重量
を、投入したアミノ酸から理論的に作られ得る重量で割
り×100％としたものを意味する。DBEは、1,2-ジブロモ
エタンを意味し、(S,S)-EDDSは(S,S)-エチレンジアミン
二コハク酸、すなわち下式の化合物を意味する：
【００４５】
【化１】
【００４６】
【実施例】実施例１は、実施例２に類似の比較例であ
る；これらの例は、アミノ酸とジハロアルカンとのモル
比が3.6：１であり、そしてカルシウムが臭化カルシウ
ムとして添加される反応系におけるカルシウムイオンの
影響を例示する。実施例３は、実施例４に類似の比較例
である；これらの例は、上記モル比が、2.5：１であ
り、そしてカルシウムが水酸化カルシウムとして添加さ
れる場合のカルシウムイオンの影響を例示する。同様に
実施例５は、実施例６に類似の比較例である；これらの
例は、上記モル比が2.02：１であり、そしてカルシウム
を水酸化カルシウムとして添加する場合のカルシウムイ
オンの影響を例示する。実施例７および８は、塩化カル
シウムを用いるさらなる実施例である。実施例９および
10は、実施例５の条件と同様の条件下で、それぞれ塩化
亜鉛および塩化マグネシウムを使用する。実施例12は、
実施例11に類似の比較例であり、両例とも、L-グルタミ
ン酸を用いる。実施例14は、実施例13に類似の比較例で
あり、両例とも、フェニルアラニンを用いる。実施例16
は、実施例15に類似の比較例であり、両例とも、1,3-ジ
ブロモプロパンを用いる。実施例17〜19は、アミノ酸の
回収および再利用技術を例示する。 実施例１ 150.1gのL-アスパラギン酸、140.0gの50％NaOH水溶液、
および210.9gの水を含有する反応混合物を、pH10.2、25
℃で57.8gのDBEとともに85℃で４時間加熱した。この間
に、さらに50.1gの50％NaOH水溶液を添加し、pHを維持
した。反応時間の終わりに、溶液を沸点までで１時間加
熱し、次いで室温まで冷却し、そして、1633gの水を添
加した。この溶液を50℃未満の温度で維持しながら、36
％HClでpH3まで酸性化した。固体の生成物を、濾過によ
り集めた。この固体の生成物は、(S,S)-エチレンジアミ
ン二コハク酸(100%ベースで51.5g)であり、投入したL-
アスパラギン酸に基づく収率は31.3％であり、他の異性
体は、生成物中で検出されなかった。母液中に85.7gの
未反応のL-アスパラギン酸が存在した。L-アスパラギン
酸の変換率は、42.9％であり、(S,S)-EDDSに対する選択
性は、72.8％であった。 実施例２ 213.9gの水中に150.2gのL-アスパラギン酸のスラリーを
含有する反応混合物に、pH10.3になるまで50％のNaOH水
溶液(140.4g)をゆっくりと添加し、次いで113.0gの臭化
カルシウムを添加した。得られた溶液を85℃で加熱し、
そして57.6gのDBEを添加した。反応混合物を85℃で４時
間維持し、その間に49.6gの50％NaOH水溶液を添加しpH
を維持した。反応時間の終わりに溶液を沸点まで１時間
加熱し、次いで室温まで冷却し、そして1650gの水を添
加した。この溶液を50℃未満の温度を維持しながら、36
％HClでpH3まで酸性化した。固体の生成物は、(S,S)-エ
チレンジアミン二コハク酸(100%ベースで66.2g)であ
り、投入したL-アスパラギン酸に基づく収率は40.1％で
あり、他の異性体は、生成物中で検出されなかった。8
4.9gの未反応のL-アスパラギン酸が存在した。L-アスパ
ラギン酸の変換率は、43.5％であり、選択性は、92.3％
であった。 実施例３ L-アスパラギン酸(150.2g)、50％NaOH水溶液(140.3g)、
水(212.3g)、およびDBE(84.1g)を含有する反応混合物
を、85℃で６時間加熱し、そしてその間に、50％NaOH(7
2.6g)の追加量を添加した。反応時間の終わりに、溶液
を沸点まで１時間加熱し、次いで冷却し、そして1630g
の水を添加した。この溶液を36％HClでpH3まで酸性化
し、そして結晶化した(S,S)-EDDSを濾過により回収した
(63.5g含有されていた)。投入したL-アスパラギン酸に
基づく収率は38.5％であった。58.2gの未反応のL-アス
パラギン酸が存在した。L-アスパラギン酸の変換率は、
61.3％であり、そして選択性は62.9％であった。 実施例４ 水(210.7g)中に、L-アスパラギン酸(150.9g)、50％NaOH
水溶液(89.3g)、DBE(85.7g)、および水酸化カルシウム
(41.8g)を含有する反応混合物を、95℃で６時間加熱
し、この間に72.0gの50％NaOHを添加した。反応混合物
を105℃(沸点)でさらに１時間加熱した。反応混合物を
冷却し、そして602.3 gの水を添加した。この混合物を5
0℃未満で、36％HClでpH3まで酸性化した。生成物の(S,
S)-EDDSを濾過により回収し(86.3g)、他のステレオ異性
体は、検出されなかった。これは、投入したL-アスパラ
ギン酸に基づく収率が52.1％であることを示す。62.8g
の未反応のL-アスパラギン酸が存在する；このため、L-
アスパラギン酸の変換率は、58.4％であり、そして選択
性は89.2％であった。 実施例５ 150.2gのL-アスパラギン酸、140.3gの50％NaOH、207.9g
の水、および104.9gのDBEを含有する反応混合物を、85
℃で７時間加熱し、そしてこの間にさらに90.5gの50％N
aOH水溶液を添加した。反応混合物を沸点(103℃)まで１
時間加熱し、次いで冷却し、そして1630gの水を添加し
た。この溶液を50℃未満で、36％HClでpH3まで酸性化
し、そして生成物の(S,S)-EDDSを濾取した。これは、6
2.7gの生成物を含有することがわかり、投入したL-アス
パラギン酸に基づく収率は38％であった。母液中には、
43.4gの未反応のL-アスパラギン酸があることがわか
り、71.1％の変換率、および53.4％の選択性を示した。 実施例６ １リットルの反応器に、210.0gの水および150.8gのL-ア
スパラギン酸を投入した。79.23gの47％NaOHを冷却およ
び撹拌しながら添加し、温度を30℃未満に維持した。5
1.6gの水酸化カルシウムを添加し、pH11.2とし、続い
て、105.9gのDBEを添加した。反応器を窒素で加圧し、
そして４bargの圧力下で95℃まで加熱した。この温度お
よび圧力を７時間維持し、その間に89.7gの47％NaOHを
反応混合物に添加してpHを維持した。４bargの反応器圧
を維持しながら、内容物を105℃まで１時間加熱した。
次いで、反応混合物を室温まで冷却し、そして圧力を解
放した。431gの水を一度に添加した。混合物をpH3まで
酸性化し、前例と同様に生成物(S,S)-EDDSを集め、117.
5gを得た。投入したL-アスパラギン酸に基づく収率は71
％であった。40.5gの未反応のL-アスパラギン酸が存在
し、従って変換率は73.1％であり、そして選択性は97％
であった。 実施例７ 150.1gのL-アスパラギン酸、139.5gの50％NaOH水溶液、
210.5gの水、62.8gの塩化カルシウム、および84.7gのDB
Eの混合物を95℃まで加熱し、その間に72.4gの50％NaOH
水溶液を６時間かけて添加した。反応混合物を105℃ま
で１時間加熱し、次いで、冷却し、そして1636gの水で
希釈した。得られた液体を36％HClを用いて、pH2.7まで
酸性化し、そして50℃未満まで冷却した。生成物(S,S)-
EDDSを濾過により回収した。68.6gが得られ、投入したL
-アスパラギン酸に基づく収率は41.6％であった。78.5g
の未反応のL-アスパラギン酸が存在し、従って変換率は
47.7％であり、そして生成物の選択性は87.3％であっ
た。 実施例８ 210.8gの水中の150.3gのL-アスパラギン酸、175.3gの47
％NaOH水溶液、127.5gのDBE、および62.9gの塩化カルシ
ウムを用いて、実施例７を繰り返した。108.3gの47％Na
OHを、95℃で7.5時間の間に添加した。反応混合物を105
℃まで１時間加熱し、次いで冷却し、そして503.5gの水
を添加した。反応混合物を36％HClを用いて、50℃未満
でpH3まで酸性化し、そして生成物(S,S)-EDDSを前例の
ように回収し、112.2gの生成物を得た。投入したL-アス
パラギン酸に基づく収率は68％であった。30.7gの未反
応のL-アスパラギン酸が存在し、故に、L-アスパラギン
酸の変換率は79.6％であり、そして生成物に対する選択
性は85.4％であった。 実施例９ 150.6gのL-アスパラギン酸、220.0gの47％NaOH、76.8g
の塩化亜鉛、および210.2g水の混合物に、105.8gDBEを
添加した。反応混合物を95℃まで加熱し、そして72.4g
の47％NaOH水溶液を添加しながら7.5時間維持した。反
応混合物を105℃まで１時間加熱し、次いで冷却し、そ
して502gの水で希釈した。得られた液体を36％HClを用
いて、pH3まで酸性化し、そして１時間の撹拌の後に生
成物を集めた。生成物のケーキは、95.8gの(S,S)-EDDS
を含み、投入したL-アスパラギン酸に基づき57.9％の収
率を示した。54.1gの未反応のL-アスパラギン酸が存在
し、そしてL-アスパラギン酸の変換率は、64.1であり、
そして生成物に対する選択性は90.3％であった。 実施例10 209.8gの水中の150.6gのL-アスパラギン酸、254.8gの47
％NaOH水溶液、および115.5gの塩化マグネシウム六水和
物の混合物へ、107.0gのDBEを添加した。混合物を85℃
まで加熱し、７時間維持した。この間に、107.2gの47％
NaOHを添加した。反応物を105℃までさらに１時間加熱
し、次いで冷却し、499gの水を添加した。生成物(S,S)-
EDDSを前例のように回収し、112.5gの生成物、68.1％の
収率を得た。32.5gの未反応のL-アスパラギン酸が含ま
れ、78.4％の変換率、および86.8％の選択性を得た。 実施例11 100.0gのL-グルタミン酸を254.9gの水中でスラリーと
し、57.5gの47％NaOH水溶液を、温度を50℃未満に維持
しながら添加し、25.2gの水酸化カルシウムを添加し、
続いて63.9gのDBEを添加した。混合物を95℃まで加熱
し、そして147.6gの47％NaOH水溶液を7.5時間かけて添
加した。混合物を105℃まで１時間加熱し、次いで冷却
し、そして500gの水を添加した。混合物を50℃未満まで
冷却し、そして36％HClを用いてpH3まで酸性化した。プ
ロトンNMRおよび炭素NMRにより、生成物を、出発アミノ
酸に基づいた収率が46％のエチレンジアミンジグルタミ
ン酸と同定した。 実施例12 111.1gの水中の110.1gのL-グルタミン酸を、89.0gの47
％NaOH水溶液で処理し、次いで、63.4gのDBEで処理し
た。混合物を95℃まで加熱し、そして57.4gの47％NaOH
水溶液を7.5時間かけて添加した。混合物を105℃まで１
時間加熱し、次いで冷却し、そして500gの水で希釈し、
次いでpH3まで酸性化した。固体を乾燥し、一定重量(15
g)にし、NMRによりエチレンジアミンジグルタミン酸と
同定した。投入したグルタミン酸に基づく収率は収率は
13.8％であった。 実施例13 50.0gのL-フェニルアラニン、24.9gの47％NaOH、11.2g
の水酸化カルシウムを71.2gの水中で混合した。29.3gの
DBEを添加し、そして混合物を95℃まで加熱した。26.2g
の47％NaOH水溶液を７時間かけて添加し、次いで混合物
を105℃で１時間維持した。反応混合物を200gの水で希
釈し、次いでpH3まで酸性化した。白色の固体を濾取
し、そして乾燥して一定重量にした。生成物は、投入し
たアミノ酸に基づく収率が51％のでエチレンジアミンジ
-3-フェニル-プロピオン酸(EDDP)であることが判った。 実施例14 61.9gの水中の50.0gのフェニルアラニン、39.9gの47％N
aOH水溶液、28.5gのDBEを用いて、実施例13を繰り返し
た。25.9gの47％NaOH水溶液を反応時間の間に添加し
た。反応液を200.1gの水で希釈し、次いでpH3まで酸性
化した。生じた固体を乾燥し、一定重量にした。この物
質は、15.9gのEDDPを含有し、投入したフェニルアラニ
ンに基づく収率は29％であることが判った。 実施例15 70.9gの水中の50.1gのL-アスパラギン酸のスラリーを、
32.8gの47％NaOH水溶液および14.0gの水酸化カルシウム
で処理した；33.0gの1,3-ジブロモプロパンを添加し
た。混合物を95℃まで加熱し、そして31.7gの47％NaOH
水溶液を添加しながら、７時間維持し、次いで105℃ま
で１時間加熱した。反応混合物を200gの水で希釈し、そ
してpH3まで酸性化した。生じた固体(乾燥重量8.9g)
は、L-アスパラギン酸であった。母液を蒸発乾固した(1
54.5g)；この粘着性固体をHPLCおよびNMRにより分析
し、プロピレンジアミン二コハク酸の存在が示された。 実施例16 66.2gの水中の50.0gのL-アスパラギン酸、50.1gの47％N
aOH、および39.5gの1,3-ジブロモプロパンを用いて、実
施例15を繰り返した。反応混合物を95℃で加熱し、そし
て33.0gの47％NaOHを７時間かけて添加した。混合物を1
05℃で１時間維持し、前例のように冷却し、そして水で
稀釈した。固体は沈澱しなかった。反応液中に所望の生
成物に関する証拠は見いだされなかった。 実施例17 213.3gの水中の149.5gのL-アスパラギン酸のスラリー
に、90.25gの50％NaOHおよび41.7gの水酸化カルシウム
を添加した。これに106.5gのDBEを添加した。反応混合
物を7.5時間90℃まで加熱し、その間に90.1gの50％NaOH
(水溶液)を添加した。次いで、反応混合物を105℃まで
１時間加熱し、次いで冷却した；水(404.5g)を添加し
て、次いで、溶液をpH3まで酸性化した。結晶化した生
成物を水で洗浄し、そして108.1gの(S,S)-EDDSであるこ
とがわかった。合わせた母液および洗浄液は、38.9gのL
-アスパラギン酸を含み、74％の変換率および89％の選
択性であった。合わせた液体を、23.7gの50％NaOHで中
和し、次いでナノ濾過膜(AFC30)を通し、5.3の容積濃度
係数を得た。生じた保持物(retentate)290gは、32.1gの
ナトリウム塩の形態のL-アスパラギン酸を含有してい
た。保持物を36％のHClでpH3まで酸性化し、結晶性固体
である15.3gのL-アスパラギン酸を得た。(S,S)-EDDSのL
-アスパラギン酸に基づく収率は、67％であった。 実施例18 150.2gのL-アスパラギン酸、211.4gの水、140gの50％Na
OH、および57.6gのDBEを用いて、実施例１の手順を行っ
た。50.5gの50％NaOHを反応の間に添加した。48.4gの
(S,S)-EDDSを単離し、母液中に85.6gのL-アスパラギン
酸が残り、43.8の変換率および70.4％の選択性であっ
た。母液をさらにpH2.6まで酸性化し、そして3時間の撹
拌後、さらに沈澱が、形成した。沈澱を濾取し、そして
24.1gのL-アスパラギン酸であることが判った。L-アス
パラギン酸に基づく(S,S)-EDDSの収率は35％であった。 実施例19 291.9gのL-アスパラギン酸、422gの水、および280gの50
％NaOH水溶液のスラリーに、115.6gのDBEを添加した。
混合物を85℃まで加熱し、そして100gの50％NaOHを４時
間かけて添加した。混合物を沸騰するまで１時間温め、
次いで冷却し、そしてpH3まで酸性化した。濾過および2
00gの水での洗浄により集めた生成物は、92.4gの(S,S)-
EDDSであった。166.1gのL-アスパラギン酸が母液および
洗浄水中に残留し、43.1％の変換率および28.9％のこの
時点での収率を示した。合わせた母液および洗浄水を50
％NaOHで中和し、そして得られた溶液を80℃で元の重量
の20％まで減圧下で蒸発させた。次に、得られた液体を
36％HClでpH2.6まで酸性化し、85.2gのL-アスパラギン
酸の沈澱を得た。L-アスパラギン酸は、白色の結晶塊と
して回収されるが、43.6gが、母液中に残っている。L-
アスパラギン酸の回収量は、85.2gであり、L-アスパラ
ギン酸に基づく(S,S)-EDDSの収率は、40.7％である。
る；これらの例は、アミノ酸とジハロアルカンとのモル
比が3.6：１であり、そしてカルシウムが臭化カルシウ
ムとして添加される反応系におけるカルシウムイオンの
影響を例示する。実施例３は、実施例４に類似の比較例
である；これらの例は、上記モル比が、2.5：１であ
り、そしてカルシウムが水酸化カルシウムとして添加さ
れる場合のカルシウムイオンの影響を例示する。同様に
実施例５は、実施例６に類似の比較例である；これらの
例は、上記モル比が2.02：１であり、そしてカルシウム
を水酸化カルシウムとして添加する場合のカルシウムイ
オンの影響を例示する。実施例７および８は、塩化カル
シウムを用いるさらなる実施例である。実施例９および
10は、実施例５の条件と同様の条件下で、それぞれ塩化
亜鉛および塩化マグネシウムを使用する。実施例12は、
実施例11に類似の比較例であり、両例とも、L-グルタミ
ン酸を用いる。実施例14は、実施例13に類似の比較例で
あり、両例とも、フェニルアラニンを用いる。実施例16
は、実施例15に類似の比較例であり、両例とも、1,3-ジ
ブロモプロパンを用いる。実施例17〜19は、アミノ酸の
回収および再利用技術を例示する。 実施例１ 150.1gのL-アスパラギン酸、140.0gの50％NaOH水溶液、
および210.9gの水を含有する反応混合物を、pH10.2、25
℃で57.8gのDBEとともに85℃で４時間加熱した。この間
に、さらに50.1gの50％NaOH水溶液を添加し、pHを維持
した。反応時間の終わりに、溶液を沸点までで１時間加
熱し、次いで室温まで冷却し、そして、1633gの水を添
加した。この溶液を50℃未満の温度で維持しながら、36
％HClでpH3まで酸性化した。固体の生成物を、濾過によ
り集めた。この固体の生成物は、(S,S)-エチレンジアミ
ン二コハク酸(100%ベースで51.5g)であり、投入したL-
アスパラギン酸に基づく収率は31.3％であり、他の異性
体は、生成物中で検出されなかった。母液中に85.7gの
未反応のL-アスパラギン酸が存在した。L-アスパラギン
酸の変換率は、42.9％であり、(S,S)-EDDSに対する選択
性は、72.8％であった。 実施例２ 213.9gの水中に150.2gのL-アスパラギン酸のスラリーを
含有する反応混合物に、pH10.3になるまで50％のNaOH水
溶液(140.4g)をゆっくりと添加し、次いで113.0gの臭化
カルシウムを添加した。得られた溶液を85℃で加熱し、
そして57.6gのDBEを添加した。反応混合物を85℃で４時
間維持し、その間に49.6gの50％NaOH水溶液を添加しpH
を維持した。反応時間の終わりに溶液を沸点まで１時間
加熱し、次いで室温まで冷却し、そして1650gの水を添
加した。この溶液を50℃未満の温度を維持しながら、36
％HClでpH3まで酸性化した。固体の生成物は、(S,S)-エ
チレンジアミン二コハク酸(100%ベースで66.2g)であ
り、投入したL-アスパラギン酸に基づく収率は40.1％で
あり、他の異性体は、生成物中で検出されなかった。8
4.9gの未反応のL-アスパラギン酸が存在した。L-アスパ
ラギン酸の変換率は、43.5％であり、選択性は、92.3％
であった。 実施例３ L-アスパラギン酸(150.2g)、50％NaOH水溶液(140.3g)、
水(212.3g)、およびDBE(84.1g)を含有する反応混合物
を、85℃で６時間加熱し、そしてその間に、50％NaOH(7
2.6g)の追加量を添加した。反応時間の終わりに、溶液
を沸点まで１時間加熱し、次いで冷却し、そして1630g
の水を添加した。この溶液を36％HClでpH3まで酸性化
し、そして結晶化した(S,S)-EDDSを濾過により回収した
(63.5g含有されていた)。投入したL-アスパラギン酸に
基づく収率は38.5％であった。58.2gの未反応のL-アス
パラギン酸が存在した。L-アスパラギン酸の変換率は、
61.3％であり、そして選択性は62.9％であった。 実施例４ 水(210.7g)中に、L-アスパラギン酸(150.9g)、50％NaOH
水溶液(89.3g)、DBE(85.7g)、および水酸化カルシウム
(41.8g)を含有する反応混合物を、95℃で６時間加熱
し、この間に72.0gの50％NaOHを添加した。反応混合物
を105℃(沸点)でさらに１時間加熱した。反応混合物を
冷却し、そして602.3 gの水を添加した。この混合物を5
0℃未満で、36％HClでpH3まで酸性化した。生成物の(S,
S)-EDDSを濾過により回収し(86.3g)、他のステレオ異性
体は、検出されなかった。これは、投入したL-アスパラ
ギン酸に基づく収率が52.1％であることを示す。62.8g
の未反応のL-アスパラギン酸が存在する；このため、L-
アスパラギン酸の変換率は、58.4％であり、そして選択
性は89.2％であった。 実施例５ 150.2gのL-アスパラギン酸、140.3gの50％NaOH、207.9g
の水、および104.9gのDBEを含有する反応混合物を、85
℃で７時間加熱し、そしてこの間にさらに90.5gの50％N
aOH水溶液を添加した。反応混合物を沸点(103℃)まで１
時間加熱し、次いで冷却し、そして1630gの水を添加し
た。この溶液を50℃未満で、36％HClでpH3まで酸性化
し、そして生成物の(S,S)-EDDSを濾取した。これは、6
2.7gの生成物を含有することがわかり、投入したL-アス
パラギン酸に基づく収率は38％であった。母液中には、
43.4gの未反応のL-アスパラギン酸があることがわか
り、71.1％の変換率、および53.4％の選択性を示した。 実施例６ １リットルの反応器に、210.0gの水および150.8gのL-ア
スパラギン酸を投入した。79.23gの47％NaOHを冷却およ
び撹拌しながら添加し、温度を30℃未満に維持した。5
1.6gの水酸化カルシウムを添加し、pH11.2とし、続い
て、105.9gのDBEを添加した。反応器を窒素で加圧し、
そして４bargの圧力下で95℃まで加熱した。この温度お
よび圧力を７時間維持し、その間に89.7gの47％NaOHを
反応混合物に添加してpHを維持した。４bargの反応器圧
を維持しながら、内容物を105℃まで１時間加熱した。
次いで、反応混合物を室温まで冷却し、そして圧力を解
放した。431gの水を一度に添加した。混合物をpH3まで
酸性化し、前例と同様に生成物(S,S)-EDDSを集め、117.
5gを得た。投入したL-アスパラギン酸に基づく収率は71
％であった。40.5gの未反応のL-アスパラギン酸が存在
し、従って変換率は73.1％であり、そして選択性は97％
であった。 実施例７ 150.1gのL-アスパラギン酸、139.5gの50％NaOH水溶液、
210.5gの水、62.8gの塩化カルシウム、および84.7gのDB
Eの混合物を95℃まで加熱し、その間に72.4gの50％NaOH
水溶液を６時間かけて添加した。反応混合物を105℃ま
で１時間加熱し、次いで、冷却し、そして1636gの水で
希釈した。得られた液体を36％HClを用いて、pH2.7まで
酸性化し、そして50℃未満まで冷却した。生成物(S,S)-
EDDSを濾過により回収した。68.6gが得られ、投入したL
-アスパラギン酸に基づく収率は41.6％であった。78.5g
の未反応のL-アスパラギン酸が存在し、従って変換率は
47.7％であり、そして生成物の選択性は87.3％であっ
た。 実施例８ 210.8gの水中の150.3gのL-アスパラギン酸、175.3gの47
％NaOH水溶液、127.5gのDBE、および62.9gの塩化カルシ
ウムを用いて、実施例７を繰り返した。108.3gの47％Na
OHを、95℃で7.5時間の間に添加した。反応混合物を105
℃まで１時間加熱し、次いで冷却し、そして503.5gの水
を添加した。反応混合物を36％HClを用いて、50℃未満
でpH3まで酸性化し、そして生成物(S,S)-EDDSを前例の
ように回収し、112.2gの生成物を得た。投入したL-アス
パラギン酸に基づく収率は68％であった。30.7gの未反
応のL-アスパラギン酸が存在し、故に、L-アスパラギン
酸の変換率は79.6％であり、そして生成物に対する選択
性は85.4％であった。 実施例９ 150.6gのL-アスパラギン酸、220.0gの47％NaOH、76.8g
の塩化亜鉛、および210.2g水の混合物に、105.8gDBEを
添加した。反応混合物を95℃まで加熱し、そして72.4g
の47％NaOH水溶液を添加しながら7.5時間維持した。反
応混合物を105℃まで１時間加熱し、次いで冷却し、そ
して502gの水で希釈した。得られた液体を36％HClを用
いて、pH3まで酸性化し、そして１時間の撹拌の後に生
成物を集めた。生成物のケーキは、95.8gの(S,S)-EDDS
を含み、投入したL-アスパラギン酸に基づき57.9％の収
率を示した。54.1gの未反応のL-アスパラギン酸が存在
し、そしてL-アスパラギン酸の変換率は、64.1であり、
そして生成物に対する選択性は90.3％であった。 実施例10 209.8gの水中の150.6gのL-アスパラギン酸、254.8gの47
％NaOH水溶液、および115.5gの塩化マグネシウム六水和
物の混合物へ、107.0gのDBEを添加した。混合物を85℃
まで加熱し、７時間維持した。この間に、107.2gの47％
NaOHを添加した。反応物を105℃までさらに１時間加熱
し、次いで冷却し、499gの水を添加した。生成物(S,S)-
EDDSを前例のように回収し、112.5gの生成物、68.1％の
収率を得た。32.5gの未反応のL-アスパラギン酸が含ま
れ、78.4％の変換率、および86.8％の選択性を得た。 実施例11 100.0gのL-グルタミン酸を254.9gの水中でスラリーと
し、57.5gの47％NaOH水溶液を、温度を50℃未満に維持
しながら添加し、25.2gの水酸化カルシウムを添加し、
続いて63.9gのDBEを添加した。混合物を95℃まで加熱
し、そして147.6gの47％NaOH水溶液を7.5時間かけて添
加した。混合物を105℃まで１時間加熱し、次いで冷却
し、そして500gの水を添加した。混合物を50℃未満まで
冷却し、そして36％HClを用いてpH3まで酸性化した。プ
ロトンNMRおよび炭素NMRにより、生成物を、出発アミノ
酸に基づいた収率が46％のエチレンジアミンジグルタミ
ン酸と同定した。 実施例12 111.1gの水中の110.1gのL-グルタミン酸を、89.0gの47
％NaOH水溶液で処理し、次いで、63.4gのDBEで処理し
た。混合物を95℃まで加熱し、そして57.4gの47％NaOH
水溶液を7.5時間かけて添加した。混合物を105℃まで１
時間加熱し、次いで冷却し、そして500gの水で希釈し、
次いでpH3まで酸性化した。固体を乾燥し、一定重量(15
g)にし、NMRによりエチレンジアミンジグルタミン酸と
同定した。投入したグルタミン酸に基づく収率は収率は
13.8％であった。 実施例13 50.0gのL-フェニルアラニン、24.9gの47％NaOH、11.2g
の水酸化カルシウムを71.2gの水中で混合した。29.3gの
DBEを添加し、そして混合物を95℃まで加熱した。26.2g
の47％NaOH水溶液を７時間かけて添加し、次いで混合物
を105℃で１時間維持した。反応混合物を200gの水で希
釈し、次いでpH3まで酸性化した。白色の固体を濾取
し、そして乾燥して一定重量にした。生成物は、投入し
たアミノ酸に基づく収率が51％のでエチレンジアミンジ
-3-フェニル-プロピオン酸(EDDP)であることが判った。 実施例14 61.9gの水中の50.0gのフェニルアラニン、39.9gの47％N
aOH水溶液、28.5gのDBEを用いて、実施例13を繰り返し
た。25.9gの47％NaOH水溶液を反応時間の間に添加し
た。反応液を200.1gの水で希釈し、次いでpH3まで酸性
化した。生じた固体を乾燥し、一定重量にした。この物
質は、15.9gのEDDPを含有し、投入したフェニルアラニ
ンに基づく収率は29％であることが判った。 実施例15 70.9gの水中の50.1gのL-アスパラギン酸のスラリーを、
32.8gの47％NaOH水溶液および14.0gの水酸化カルシウム
で処理した；33.0gの1,3-ジブロモプロパンを添加し
た。混合物を95℃まで加熱し、そして31.7gの47％NaOH
水溶液を添加しながら、７時間維持し、次いで105℃ま
で１時間加熱した。反応混合物を200gの水で希釈し、そ
してpH3まで酸性化した。生じた固体(乾燥重量8.9g)
は、L-アスパラギン酸であった。母液を蒸発乾固した(1
54.5g)；この粘着性固体をHPLCおよびNMRにより分析
し、プロピレンジアミン二コハク酸の存在が示された。 実施例16 66.2gの水中の50.0gのL-アスパラギン酸、50.1gの47％N
aOH、および39.5gの1,3-ジブロモプロパンを用いて、実
施例15を繰り返した。反応混合物を95℃で加熱し、そし
て33.0gの47％NaOHを７時間かけて添加した。混合物を1
05℃で１時間維持し、前例のように冷却し、そして水で
稀釈した。固体は沈澱しなかった。反応液中に所望の生
成物に関する証拠は見いだされなかった。 実施例17 213.3gの水中の149.5gのL-アスパラギン酸のスラリー
に、90.25gの50％NaOHおよび41.7gの水酸化カルシウム
を添加した。これに106.5gのDBEを添加した。反応混合
物を7.5時間90℃まで加熱し、その間に90.1gの50％NaOH
(水溶液)を添加した。次いで、反応混合物を105℃まで
１時間加熱し、次いで冷却した；水(404.5g)を添加し
て、次いで、溶液をpH3まで酸性化した。結晶化した生
成物を水で洗浄し、そして108.1gの(S,S)-EDDSであるこ
とがわかった。合わせた母液および洗浄液は、38.9gのL
-アスパラギン酸を含み、74％の変換率および89％の選
択性であった。合わせた液体を、23.7gの50％NaOHで中
和し、次いでナノ濾過膜(AFC30)を通し、5.3の容積濃度
係数を得た。生じた保持物(retentate)290gは、32.1gの
ナトリウム塩の形態のL-アスパラギン酸を含有してい
た。保持物を36％のHClでpH3まで酸性化し、結晶性固体
である15.3gのL-アスパラギン酸を得た。(S,S)-EDDSのL
-アスパラギン酸に基づく収率は、67％であった。 実施例18 150.2gのL-アスパラギン酸、211.4gの水、140gの50％Na
OH、および57.6gのDBEを用いて、実施例１の手順を行っ
た。50.5gの50％NaOHを反応の間に添加した。48.4gの
(S,S)-EDDSを単離し、母液中に85.6gのL-アスパラギン
酸が残り、43.8の変換率および70.4％の選択性であっ
た。母液をさらにpH2.6まで酸性化し、そして3時間の撹
拌後、さらに沈澱が、形成した。沈澱を濾取し、そして
24.1gのL-アスパラギン酸であることが判った。L-アス
パラギン酸に基づく(S,S)-EDDSの収率は35％であった。 実施例19 291.9gのL-アスパラギン酸、422gの水、および280gの50
％NaOH水溶液のスラリーに、115.6gのDBEを添加した。
混合物を85℃まで加熱し、そして100gの50％NaOHを４時
間かけて添加した。混合物を沸騰するまで１時間温め、
次いで冷却し、そしてpH3まで酸性化した。濾過および2
00gの水での洗浄により集めた生成物は、92.4gの(S,S)-
EDDSであった。166.1gのL-アスパラギン酸が母液および
洗浄水中に残留し、43.1％の変換率および28.9％のこの
時点での収率を示した。合わせた母液および洗浄水を50
％NaOHで中和し、そして得られた溶液を80℃で元の重量
の20％まで減圧下で蒸発させた。次に、得られた液体を
36％HClでpH2.6まで酸性化し、85.2gのL-アスパラギン
酸の沈澱を得た。L-アスパラギン酸は、白色の結晶塊と
して回収されるが、43.6gが、母液中に残っている。L-
アスパラギン酸の回収量は、85.2gであり、L-アスパラ
ギン酸に基づく(S,S)-EDDSの収率は、40.7％である。
【００４７】次いで、回収したL-アスパラギン酸を、21
1.8gの新しいL-アスパラギン酸と共に上記反応に再使用
し、101.4gの(S,S)-EDDSを単離した。先の実験のL-アス
パラギン酸の結晶化の際の母液を、この実験での(S,S)-
EDDSの結晶化の際の母液と合わせ、そして合わせた液体
を上記のように中和し、蒸発させ、そして酸性化し、3
5.6gのL-アスパラギン酸を回収した。
1.8gの新しいL-アスパラギン酸と共に上記反応に再使用
し、101.4gの(S,S)-EDDSを単離した。先の実験のL-アス
パラギン酸の結晶化の際の母液を、この実験での(S,S)-
EDDSの結晶化の際の母液と合わせ、そして合わせた液体
を上記のように中和し、蒸発させ、そして酸性化し、3
5.6gのL-アスパラギン酸を回収した。
【００４８】この手順を12回繰り返し、全重量1018.9g
の(S,S)-EDDSを生成させ、そして1452.5gのL-アスパラ
ギン酸を消費した。これは、全収率63.9％であることを
示す。
の(S,S)-EDDSを生成させ、そして1452.5gのL-アスパラ
ギン酸を消費した。これは、全収率63.9％であることを
示す。
【００４９】本発明は、(金属が、存在しようとしまい
と)さらにアミノ酸の工程への再利用の概念にまで広が
る。従って、さらに他の局面により、本発明は、遊離酸
または塩の形態の、アミノ酸誘導体の調製方法を提供す
る。その方法においては、２つまたはそれ以上のアミノ
酸分子の窒素原子が、炭化水素基または置換された炭化
水素基に結合する。この方法は、７〜14の範囲のpHで水
性媒体中で、そして好ましくは水性アルカリ中で、式Ｘ
−Ａ−Ｙの化合物(ここで、ＸおよびＹは、同一または
異なり得るハロ原子であり、そしてAは、炭化水素基ま
たは置換された炭化水素基であり、そこでXおよびYは、
脂肪族または環式脂肪族の炭素原子に結合する)とアミ
ノ酸(またはその塩)を反応させることを包含し、未反応
のアミノ酸を回収し、そして工程に再利用する工程を包
含する。好ましい特徴は、上記および従属クレームに述
べられている。
と)さらにアミノ酸の工程への再利用の概念にまで広が
る。従って、さらに他の局面により、本発明は、遊離酸
または塩の形態の、アミノ酸誘導体の調製方法を提供す
る。その方法においては、２つまたはそれ以上のアミノ
酸分子の窒素原子が、炭化水素基または置換された炭化
水素基に結合する。この方法は、７〜14の範囲のpHで水
性媒体中で、そして好ましくは水性アルカリ中で、式Ｘ
−Ａ−Ｙの化合物(ここで、ＸおよびＹは、同一または
異なり得るハロ原子であり、そしてAは、炭化水素基ま
たは置換された炭化水素基であり、そこでXおよびYは、
脂肪族または環式脂肪族の炭素原子に結合する)とアミ
ノ酸(またはその塩)を反応させることを包含し、未反応
のアミノ酸を回収し、そして工程に再利用する工程を包
含する。好ましい特徴は、上記および従属クレームに述
べられている。
【００５０】
【発明の効果】本発明によれば、アミノ酸のアルキル化
の方法が提供される。
の方法が提供される。
【００５１】本発明によれば、アルキル化反応の全体の
収率は、特定の金属イオンの存在により改善され得る。
収率は、特定の金属イオンの存在により改善され得る。
【００５２】本発明によれば、L-アスパラギン酸の再利
用は、所望のアルキル化生成物の全収率を顕著に向上さ
せる。
用は、所望のアルキル化生成物の全収率を顕著に向上さ
せる。
【００５３】本発明によれば、遊離酸または塩の形態
の、アミノ酸誘導体の調製方法が提供される。
の、アミノ酸誘導体の調製方法が提供される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (73)特許権者 598141534 23 Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ｓｑｕａｒｅ, Ｌｏｎｄｏｎ， Ｗ１Ｘ ６ＤＴ，Ｕ ｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ (72)発明者 ジョナサン リチャード ウィリー イギリス国 シーエイチ３ ６ビーユ ー，チェスター，チェスター ロード 126 (72)発明者 ピーター マイケル ラドレイ イギリス国 シーエイチ３ ９キューエ イチ，チェスター，タッテンホール，タ ッテンホール ロード，アルバニー（番 地なし) (72)発明者 ロバート グラハム タイソン イギリス国 エルエル19 ９エヌティ ー，クライド，プレスタタイン，ブライ ンティリオン ドライブ 45 (56)参考文献 特開 昭52−118421（ＪＰ，Ａ) Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ. ７，Ｎｏ．11，2405−2412 Ｃｈｅｍ．，ｚｖｅｓｔｉ，Ｖｏｌ. 27，Ｎｏ．３，313−317 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 229/24 C07C 227/40 C07C 227/18
Claims (34)
- 【請求項１】 ２つまたはそれ以上のアミノ酸分子の窒
素原子が、炭化水素基または置換された炭化水素基によ
り結合された、遊離酸または塩の形態のアミノ酸誘導体
の調製方法であって、 該方法は、７〜１４の範囲のｐＨの水性媒体中で、式Ｘ
−Ａ−Ｙの化合物と、アミノ酸（またはその塩）とを反
応させる工程を包含し、 ここで、ＸおよびＹは同一または異なり得るハロ原子で
あり、そしてＡは炭化水素基または置換された炭化水素
基であり、そこでＸおよびＹは脂肪族または環状脂肪族
炭素原子に結合している、方法であって、 未反応アミノ酸を回収し、そしてそれを該方法に再使用
する工程を含み； ここで、該回収工程は以下から選択される１つの工程： （ｉ）該反応混合物を酸性化して、所望の生成物を結晶
化させ、母液から該結晶化した生成物を分離し、アルカ
リで該母液のｐＨを上昇させ、該母液をナノ濾過膜に通
し、そして保持物を酸性化する、工程； （ｉｉ）該反応混合物を酸性化して、所望の生成物を結
晶化させ、母液から該結晶化した生成物を分離し、さら
に該母液を酸性化し、そして該アミノ酸を結晶化し得
る、工程； （ｉｉｉ）該反応混合物を酸性化して、所望の生成物を
結晶化させ、母液から該結晶化した生成物を分離し、ア
ルカリで該母液のｐＨを上昇させ、該母液の一部を蒸発
させて該母液の容積を減少させ、それを酸性化し、そし
て該アミノ酸を結晶化し得る、工程、 を含む、方法。 - 【請求項２】 前記反応が何度も行われ、アミノ酸が１
つの段階で分離される最終母液が、所望の生成物が他の
段階で分離される母液に添加されて、アミノ酸が回収さ
れる合わせた母液を与える、請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 前記反応が溶解されたアルカリ土類金属
または遷移金属の陽イオンの存在下で行われる、請求項
１または２に記載の方法。 - 【請求項４】 前記陽イオンが２価である、請求項３に
記載の方法。 - 【請求項５】 前記陽イオンがアルカリ土類金属または
ＩＩｂ族金属である、請求項３または４に記載の方法。 - 【請求項６】 前記陽イオンが、カルシウム、マグネシ
ウム、または亜鉛である、請求項５に記載の方法。 - 【請求項７】 前記陽イオンがカルシウムである、請求
項６に記載の方法。 - 【請求項８】 前記陽イオンが水溶性金属塩、酸化物ま
たは水酸化物の形態で導入される、請求項３から７のい
ずれかに記載の方法。 - 【請求項９】 前記アミノ酸が任意に置換されたα−ま
たはβ−アミノ酸である、請求項１から８のいずれかに
記載の方法。 - 【請求項１０】 前記アミノ酸が天然由来型である、請
求項９に記載の方法。 - 【請求項１１】 前記アミノ酸が中性または酸性であ
る、請求項１０に記載の方法。 - 【請求項１２】 前記アミノ酸がアスパラギン酸または
グルタミン酸である、請求項１１に記載の方法。 - 【請求項１３】 前記アミノ酸が特定の光学異性体の形
態である、請求項１０、１１または１２に記載の方法。 - 【請求項１４】 前記アミノ酸がＳ形であり、そして生
成物がＳ，Ｓ形である、請求項１３に記載の方法。 - 【請求項１５】 ＸおよびＹがそれぞれ塩素または臭素
である、請求項１から１４のいずれかに記載の方法。 - 【請求項１６】 Ａが、ｎが１から２０であり、必要に
応じて前記反応条件下で反応しない基で置換されている
一般式（ＣＨ2）nである、請求項１から１５のいずれか
に記載の方法。 - 【請求項１７】 Ａが（ＣＨ2）nまたはシクロアルキル
である、請求項１６に記載の方法。 - 【請求項１８】 Ａが、ｎが２、３、または４である
（ＣＨ2）n、または、１，２−シクロヘキシル、１，３
−シクロヘキシル、または１，４−シクロヘキシルであ
る、請求項１７に記載の方法。 - 【請求項１９】 Ｘ−Ａ−Ｙがジブロモエタンまたはジ
クロロエタンである、請求項１８に記載の方法。 - 【請求項２０】 前記反応が、水性アルカリ中で行われ
る、請求項１から１９のいずれかに記載の方法。 - 【請求項２１】 前記反応が、ＮａＯＨ水溶液中で行わ
れる、請求項１から２０のいずれかに記載の方法。 - 【請求項２２】 前記反応の間にアルカリが添加され
る、請求項１から２１のいずれかに記載の方法。 - 【請求項２３】 前記反応が圧力下で行われる、請求項
１から２２のいずれかに記載の方法。 - 【請求項２４】 前記圧力が少なくとも１バールゲージ
である、請求項２３に記載の方法。 - 【請求項２５】 前記反応混合液からの生成物を回収す
る工程を包含する、請求項１から２４のいずれかに記載
の方法。 - 【請求項２６】 アミノ酸１モルあたり、０．２モルか
ら２．０モルの陽イオンが存在する、請求項１から２５
のいずれかに記載の方法。 - 【請求項２７】 アミノ酸１モルあたり、０．２モルか
ら１．５モルの陽イオンが存在する、請求項１から２６
のいずれかに記載の方法。 - 【請求項２８】 アミノ酸１モルあたり、０．３モルか
ら１．０モルの陽イオンが存在する、請求項１から２７
のいずれかに記載の方法。 - 【請求項２９】 アミノ酸とＸ−Ａ−Ｙとのモル比が、
１：１から６：１である、請求項１から２８のいずれか
に記載の方法。 - 【請求項３０】 アミノ酸とＸ−Ａ−Ｙとのモル比が、
１．５：１から５：１である、請求項１から２９のいず
れかに記載の方法。 - 【請求項３１】 前記ｐＨが７〜１４の範囲である、請
求項１から３０のいずれかに記載の方法。 - 【請求項３２】 前記ｐＨが８〜１３の範囲である、請
求項１から３１のいずれかに記載の方法。 - 【請求項３３】 前記ｐＨが９〜１２の範囲である、請
求項１から３２のいずれかに記載の方法。 - 【請求項３４】 前記生成物が（Ｓ，Ｓ）−エチレンジ
アミン二コハク酸またはその塩である、請求項１から３
３のいずれかに記載の方法。
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| GB939322648A GB9322648D0 (en) | 1993-11-03 | 1993-11-03 | Process for the production of s.s.e.d.d.s |
| GB9322648.8 | 1993-11-03 |
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| JP7513083A Expired - Lifetime JP2888494B2 (ja) | 1993-11-03 | 1994-11-02 | アミノ酸のアルキル化 |
| JP29262898A Expired - Fee Related JP3294559B2 (ja) | 1993-11-03 | 1998-10-14 | アミノ酸のアルキル化 |
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