JP3276956B2 - 薬理学的に活性なイオン化可能物質を含有する新規な医薬製剤およびその製造法 - Google Patents

薬理学的に活性なイオン化可能物質を含有する新規な医薬製剤およびその製造法

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    • A61K47/585—Ion exchange resins, e.g. polystyrene sulfonic acid resin

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は医薬製剤およびその製造に関する。所望の期
間にわたって放出されるように、１種以上の薬理学的に
活性な物質が新規な製剤中に加えられ、また同時に製剤
中に残る一部分の物質について放出速度の依存関係が最
小限に抑えられる。
発明の背景 長期間の放出特性を有する崩壊性（eroding）で親水
性のマトリックスに基づく医薬製剤が低いおよび高い水
溶性の薬理学的に活性な物質について記載されている。
放出は簡単な指数関数、 Ｍ（ｔ）/M（∞）＝ｋ・tn （１） で表わすことができ、ここでｎは放出の基本的な動力学
を反映する〔RitgerおよびPeppasのJ.Contr.Rel.5,23〜
26（1987年）〕。放出速度は全体的に製剤中に残る一部
分の物質に依存しない、すなわちｎ＝１の場合が最も有
利である。
低い水溶性の活性物質が首尾よく親水性で崩壊性のマ
トリックスに製剤化されている。このことは米国特許第
4,803,081号に記載されており、またこれには有利な放
出動力学が示されている。メトプロロールスクシネート
のようなより高い水溶性の物質に同じ技術を応用しても
同じ有利な放出動力学が得られない。このことはこの医
薬成分の医学上の有用性を制限している。
特定の幾何学的配置を使用することにより、または薬
剤濃度に勾配を付けることにより、製剤の親水性で崩壊
性のマトリックスの放出動力学を改善するための試みが
なされた〔P.I.LeeのProc.Int.Symp.Contr.Rel.Bioact.
Matr.,15,97〜98（1988年）〕。所定の表面上にコーテ
ィングを施すことにより崩壊性マトリックスへの水の接
近を制限することもまた提案されており、このことは式
１の動力学的指数ｎを増加した〔P.ColomboらのInt.J.P
harm.,63,43〜48（1990年）〕。恐らく、これらの概念
の何れも複雑な製造工程が製品を比較的高価なものにし
ているため一般市場には到達していない。
薬理学的に活性な物質をイオン化可能な架橋ポリマー
粒子（イオン交換樹脂）に錯体化する技術は良く知られ
ている〔A.T.FlorenceおよびD.AttwoodのPhysiochemica
l Principles of Pharmacy,Macmillan Press,London,
（1982）,297〜300,英国特許第907,021号（1962
年）〕。活性物質の放出は樹脂の架橋密度および粒径を
変えることにより調節することができる。しかしなが
ら、放出速度は粒子中に残る一部分の物質に依存してい
る。錯体はまた放出速度をさらに減少するべくコーティ
ングされている〔米国特許第4,221,778号（1980
年）〕。全体の放出動力学を改善するべく、種々のコー
ティングを施されたペレットを混合する必要がある。
イオン交換樹脂を使用して親水性マトリックスの放出
速度を減少させることが提案されている〔L.C.Feeleyお
よびS.S.DavisのInt.J.Pharm.,44,131〜139（1988
年）〕。純粋な樹脂が塩としての薬理学的に活性な物質
およびゲル生成ポリマーである高粘度のヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース（HPMC）と混合された。しかしな
がら、錯体それ自体は生成せず、イオン交換樹脂の効果
は放出速度の減少だけである。
英国特許第2,218,333号には１種の活性成分、すなわ
ちラニチジンを合成カチオン交換樹脂とともに含有する
製剤が記載されている。ヒドロキシルプロピルメチルセ
ルロースを加えてもよく、そしてこれは顆粒化添加剤と
して使用される場合、放出速度を調節しない。
欧州特許第241,178号には１種以上の治療的に活性な
成分が担体中に分散された医薬組成物が記載されてい
る。この場合、錯体は生成しない。
欧州特許第338,444号にはカチオン交換樹脂に結合さ
れうるアゼラスチンを含有する組成物が記載されてい
る。しかしながら、親水性で崩壊性のマトリックスを加
えることは提案されていない。
欧州特許第195,643号には経皮製剤中におけるゲル生
成層を通る拡散による放出が記載されている。使用する
のに適した組成物を製造するべく、塩もまた組成物に加
えなければならない。
発明の簡単な説明 解離したイオンとして入手しうる活性物質はイオン交
換樹脂のような不溶性の、反対に帯電したポリマーに錯
体化される。生成した粒子、すなわち錯体は親水性で崩
壊性のマトリックス中に埋込まれる。驚くべきことに、
得られる放出動力学は通常の塩、塩基または酸の場合よ
りも高い値の指数ｎ（式１）を示し、より有利である。
発明の説明 上記で定義された新規な製剤は高い水溶性を有する活
性物質の均一な放出を与える。製剤中の種々の成分は下
記でより詳細に定義される： 活性物質はヒトまたは動物に投与された時に薬理作用
を示す化合物と定義される。本発明において有用である
ために、物質は解離したイオンとして入手しうるもので
なければならない。したがって、グルコースのような物
質は使用できない。塩基の代わりに、酸または両性物質
を使用することができる。
水に対する溶解度が10mg/m以上である活性物質を使
用することが好ましい。
イオン交換樹脂は活性物質およびその物理化学的特性
に合わせたものでなければならない。弱塩基はスルホン
酸のような強酸交換体と最良に錯体化される。これらは
しばしばジビニルベンゼンで架橋されたポリスチレンを
ベースとし、Resonium,AmberliteおよびDowexという登
録商標で市販されている。
活性物理は塩または遊離塩基として工程で使用するこ
とができる。樹脂は酸形態で、またはナトリウムのよう
な適当なカチオンの塩として使用してもよい。
強塩基は架橋ポリ（アクリル酸）、またはカルボン酸
基を含むよう修飾されたスチレン−ジビニルベンゼンの
ような低い酸性度のイオン交換樹脂に錯体化することが
できる。上記のスルホン酸イオン交換体を使用すること
もまた可能である。
酸は第４アミンを有する架橋ポリスチレン、または他
の塩基性アニオン交換体と錯体化することができる。酸
は遊離酸または適当な塩として使用できる。アニオン交
換体はアミン毎にヒドロキシルイオンを有し、またはク
ロライドのような適当なアニオンの塩を有する塩基とし
て使用してもよい。
親水性で崩壊性のマトリックスはポリサッカリドで構
成されうる。メチルセルロース（MC）、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース（HPMC）（これらは共にMetolose
およびMetocelという登録商標で市販されている）およ
びエチルヒドロキシエチルセルロース（EHEC）のような
セルロース誘導体が特に有用である。本発明者らはHPMC
グレードのMetolose 60SH50（20℃での２％水溶液にお
ける粘度：約50mPas,27.0〜30.0％w/wのメトキシ基およ
び7.0〜12.0％w/wのヒドロキシプロポキシ基）が特に有
用であることを見い出した。低いおよび高い分子量のHP
MCの混合物もまた使用することができる。HPMCの種々の
混合物を使用して公知の技術により活性成分の種々の放
出速度を得ることができる。J.Contr.Rel.5,159〜172
（1987年）参照。崩壊性マトリックスはまたポリビニル
アルコールまたはポリビニルピロリドンのような合成親
水性ポリマーで構成されうる。
他の有用な物質はNguyenらのJ.Contr.Rel.4,9〜16（1
986年）に記載されているようなポリオルトエステルお
よびポリ無水物、並びにR.LangerらのProc.Int.Symp.Co
ntrol.Rel.Bioact.Mater.,16,119〜120,161〜162,338〜
339（1989年）に記載されているようなポリ無水物のよ
うな生物崩壊性ポリマーである。
製造工程 錠剤は好ましくは通常の錠剤プレスで圧縮して錯体を
親水性で崩壊性のマトリックス中に埋込むことにより製
造される。溶媒蒸発（キャスティング）、沈殿化または
重合化を含む工程もまた使用してよい。
〔実施例〕
〔実施例１〕 1kgのDowex 50W−X4（200〜400メッシュ）を２の1M
NaOH、８の脱イオン水、２の0.1M NaOH、８の脱
イオン水、0.8のメタノール、４の水、1.6の10％
HClおよび12の脱イオン水で洗浄した。樹脂を80℃で
一晩乾燥して、湿分8.5％および4.86mekv/gの乾燥樹脂
を含む352gの樹脂を得た。30.15gの樹脂を脱イオン水中
でスラリーにし、44.06gのメトプロロールスクシネート
を含有する溶液を加えた。10分間の撹拌後、樹脂を焼結
ガラスロート上で濾過した。さらに、水中における8.01
gのメトプロロールスクシネートを樹脂に加え、そして
濾去した。樹脂を２の脱イオン水で洗浄し、80℃で一
晩乾燥し、274nmにおいて分光光度計で定量して1.98ミ
リモル/gのメトプロロール含有量を有する64.44gの錯体
を得た。1gの錯体を注意深く3gのMetolose 60SH50（２
％水溶液における粘度:49mPas、28.2％のメトキシ基お
よび8.2％のヒドロキシプロポキシ基）と乳鉢および乳
棒を用いて混合した。400mgの混合物を手で20mmの平形
パンチに充填し、そして圧縮して錠剤にした。メトプロ
ロールの放出はUSP装置No2（パドル）を50rpmで用い、p
H7.5および37℃のホスフェート緩衝剤１中において、
錠剤を固定バスケットに固定して測定した。放出された
薬剤量は分光光度計により、メトプロロールに関し274n
mにおいて定量した。
〔参照例１〕 1gのメトプロロールスクシネートを3gのMetolose 60S
H50（上記と同じロット）と乳鉢および乳棒を用いて混
合した。400mgの混合物を手で20mmの平形パンチに充填
し、そして圧縮して錠剤にした。
放出された薬剤部分を図１で時間に対してプロットす
る。式１で定義された放出動力学を表す指数はソフトウ
エアパッケージRS/1（RTM）で得られる非線形最小自乗
適合法を使用して評価される。指数は錯体化された薬剤
を含有する錠剤については0.92であり、そして低分子量
の塩、スクシネートについては0.61であった。
〔実施例２〕 0.9kgのDowex 50W−X8（200〜400メッシュ）を実施例
１と同様に処理した。樹脂は5.10mekv/gの乾燥樹脂およ
び7.3％の湿分を含んだ。実施例１と同様にして、30.02
gの実施例を44.06gおよび8.00gのメトプロロールスクシ
ネートで処理した。1.80ミリモル/gを含む57.76gの錯体
を得た。錠剤を製造し、実施例１と同様にして分析し、
そして同じ参照例を使用した。錠剤の放出を図２に示
す。式１の放出を表す指数は本発明に従って製造した錠
剤については0.97であり、対比して参照用錠剤について
は0.61であった。
〔実施例３〕 同様にして、1gの実施例１の錯体を3gのMetolose 65S
H50（２％水溶液の粘度:47mPas、27.3％のメトキシ基お
よび4.2％のヒドロキシプロポキシ基）と混合し、圧縮
して錠剤にし、そして分析した。
〔参照例３〕 実施例１記載の方法を用いて、1gのメトプロロールス
クシネートを3gのMetolose 65SH50（上記と同じロッ
ト）と混合し、圧縮して錠剤にし、そして分析した。
式１で定義された動力学的指数はスクシネート塩につ
いての0.44から錯体についての0.68まで増加した。
〔実施例４〕 同様にして、1gの実施例１の錯体を3gのMethocel E4M
CR（２％水溶液の粘度:4077、30.0％のメトキシ基およ
び8.6％のヒドロキシプロポキシ基）と混合し、圧縮し
て錠剤にし、そして分析した。
〔参照例４〕 実施例１記載の方法を用いて、1gのメトプロロールス
クシネートを3gのMethocel E4MCR（上記と同じロット）
と混合し、圧縮して錠剤にし、そして分析した。錠剤の
放出を図３に示す。
放出の動力学を表す指数は0.46（低分子量の塩）から
0.66（イオン交換樹脂錯体）に増加した。
〔実施例５〕 14.67gのDowex 50W−X4（実施例１と同じ）を水中で
スラリーにした。20.25gのリドカインHCl・H2Oの水溶液
を加えた。10分間の撹拌後、錯体を濾過し、４の脱イ
オン水で洗浄した。乾燥後、錯体（24.84g）は分光光度
計により262nmで定量して1.86ミリモル/gを含んだ。錠
剤を実施例１に従って同じロットのポリマーを用いて製
造し、分析した。
〔参照例５〕 錠剤はまたリドカイン−HCl・H2OおよびMetolose 60S
H50から製造した。
式１の動力学的指数は錯体を含有する錠剤については
0.95であり、そして低分子量の塩についてはわずか0.58
であった。
〔実施例６〕 14.67gのDowex 50W−X4（実施例１と同じ）を水中で
スラリーにした。19.20gのテルブタリンスルフェートの
水溶液を加えた。10分間の撹拌後、錯体を濾過、４の
脱イオン水で洗浄した。乾燥後、錯体（25.57g）は分光
光度計により278nmで定量して1.91ミリモル/gを含ん
だ。錠剤を実施例１に従って製造し、そして分析した。
〔参照例６〕 錠剤はまたテルブタリンスルフェートから製造した。
図４の放出プロフィールは動力学的指数が対応するス
ルフェート塩について0.60から1.00に改善されたことを
示している。
〔実施例７〕 13.70gのDowex 50W−X4（実施例１と同じ）を水中で
スラリーにし、焼結ガラスロート上で濾過した。樹脂を
５％NaClを含有する１の水で洗浄した。樹脂をさらに
２の脱イオン水で洗浄した。樹脂を20.05gのアルプレ
ノロールHClを含有する100mの水中でスラリーにし
た。10分間の撹拌後、錯体を濾過し、４の脱イオンで
洗浄した。乾燥後、錯体（27.15g）は分光光度計により
270nmで定量したて1.97ミリモル/gを含んだ。錠剤を実
施例１に従って製造し、そして分析した。
〔参照例７〕 錠剤はまたアルプレノロールHClから製造した。
塩酸塩の指数は錯体の１−16よりも有意に低く0.63で
あった。
〔実施例８〕 100gのDowex 1X−２を0.5の0.1M HCl、１の水、2
00mのメタノール、0.5の水、0.5の0.5M NaOH、20
0mのメタノール、0.5の水、１の５％NaCl、次い
で２の脱イオン水で洗浄した。樹脂を80℃で一晩乾燥
し、11.5％の水および4.49mekv/gの乾燥樹脂を含有する
約60gの樹脂を得た。6.68gの樹脂を100mの1M NaOHで
処理し、濾過し、２の水および２ロットの200mの95
％エタノールで洗浄し、そして200mのエタノール中で
スラリーにした。3.46gのサリチル酸を加え、スラリー
を９時間撹拌した。錯体を濾過し、２ロットの200mの
エタノールおよび２の水で洗浄した。一晩乾燥した
後、分光光度計により296nmで測定して19.5％のサリチ
ル酸を含有する6.25gの錯体を得た。1gの錯体を3gのMet
olose 60SH50と混合し、錠剤を実施例１に従って製造し
た。
〔参照例８〕 1gのサリチル酸を3gのMetolose 60SH50と混合し、実
施例１記載の方法により圧縮して錠剤にした。
放出曲線を式１に適合したところ、酸についての指数
は0.56であり、そして錯体については0.96であつた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭63−35526（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−111719（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−215321（ＪＰ，Ａ) 特表 平６−502431（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 9/22 A61K 47/48

Claims (13)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】（ｉ）イオン交換樹脂でイオン的に錯体化
    されたイオン化可能な活性物質と、 （ii）上記錯体が埋込まれた親水性で崩壊性のマトリッ
    クス とからなり、上記錯体と崩壊性マトリックスとの重量比
    は、該製剤から活性物質が均一に放出されるようにした
    ものである、薬理学的に活性なイオン化可能な物質の長
    期間放出のための圧縮された経口投与用医薬製剤。
  2. 【請求項２】（ｉ）イオン交換樹脂でイオン的に錯体化
    されたイオン化可能な活性物質と、 （ii）上記錯体が埋込まれた親水性で崩壊性のマトリッ
    クス とからなり、上記錯体と崩壊性マトリックスとの重量比
    が1:3である、薬理学的に活性なイオン化可能な物質の
    長期間放出のための圧縮された経口投与用医薬製剤。
  3. 【請求項３】イオン交換樹脂が活性物質と反対に帯電し
    た架橋ポリマーである請求項１または２に記載の製剤。
  4. 【請求項４】親水性マトリックスの10％以上がポリサッ
    カライドまたはその誘導体で構成される請求項１または
    ２に記載の製剤。
  5. 【請求項５】親水性マトリックスがヒドロキシプロピル
    メチルセルロースである請求項４に記載の製剤。
  6. 【請求項６】ヒドロキシプロピルメチルセルロースが低
    いおよび高い分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロ
    ースを共に含有する請求項５に記載の製剤。
  7. 【請求項７】活性物質が塩基であり、そして樹脂がカチ
    オン交換体である請求項３に記載の製剤。
  8. 【請求項８】活性物質が酸であり、そして樹脂がアニオ
    ン交換体である請求項３に記載の製剤。
  9. 【請求項９】活性物質がメトプロロールであり、そして
    樹脂がポリスチレンスルホネートである請求項７に記載
    の製剤。
  10. 【請求項１０】活性物質がテルブタリンであり、そして
    樹脂がポリスチレンスルホネートである請求項７に記載
    の製剤。
  11. 【請求項１１】イオン化可能な活性物質が10mg/ml以上
    の溶解度を有する請求項１または２に記載の製剤。
  12. 【請求項１２】ａ）活性物質を反対に帯電したイオン交
    換樹脂にイオン的に錯体化して錯体を生成させ、 ｂ）該錯体を親水性で崩壊性のマトリックス中に埋め込
    み、そして ｃ）得られる混合物を圧縮により錠剤に成形する ことを特徴とする請求項１または２に記載の製剤の製造
    方法。
  13. 【請求項１３】活性物質をイオン交換樹脂でイオン的に
    錯体化し、そして該形成された錯体を親水性で崩壊性の
    マトリックスに埋込み、該活性物質は酸であり、該樹脂
    がアニオン交換体である、活性物質の長期間放出のため
    の薬理学的に活性なイオン化可能な物質の経口投与用医
    薬製剤。
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