JP3247158B2 - アズレン誘導体を含有する化粧品 - Google Patents
アズレン誘導体を含有する化粧品Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、主として血管透過性抑
制作用、組織修復作用、紫外線吸収遮断作用に基づく抗
炎症作用を有する有用なアズレン誘導体またはその塩類
を抗炎症有効成分および／または着色料として含有する
抗炎症化粧品に関する。
制作用、組織修復作用、紫外線吸収遮断作用に基づく抗
炎症作用を有する有用なアズレン誘導体またはその塩類
を抗炎症有効成分および／または着色料として含有する
抗炎症化粧品に関する。
【０００２】
【従来の技術】南ヨーロッパ原産キク科植物のカミツレ
は古くから民間薬として胃腸薬、風邪薬、目薬、浴用
剤、喘息、湿疹等のアレルギー疾患の治癒に用いられて
いる。カミツレの有効成分は水に不溶な濃青色の油状物
質で、カマアズレンと呼ばれる五員環と七員環の縮合環
からなる非ベンゼン系芳香族化合物である。薬理学的研
究によって、カマアズレンおよびその類縁化合物のグア
イアズレンは消炎、抗アレルギーおよび組織再生作用が
あることが明らかになった。この点に注目してこれらの
アズレン誘導体を含む製剤が医薬、医薬部外品、化粧品
として市販されている。しかしながら、従来知られてい
るアズレン誘導体は一般に、光、熱あるいは酸および水
分によって経時的に分解する傾向があることや、水に対
して難溶性であること等の理由から、長期にわたって化
粧品を安定に維持できず及び水性基剤の化粧品には使用
が困難である等、実用上の問題があった。
は古くから民間薬として胃腸薬、風邪薬、目薬、浴用
剤、喘息、湿疹等のアレルギー疾患の治癒に用いられて
いる。カミツレの有効成分は水に不溶な濃青色の油状物
質で、カマアズレンと呼ばれる五員環と七員環の縮合環
からなる非ベンゼン系芳香族化合物である。薬理学的研
究によって、カマアズレンおよびその類縁化合物のグア
イアズレンは消炎、抗アレルギーおよび組織再生作用が
あることが明らかになった。この点に注目してこれらの
アズレン誘導体を含む製剤が医薬、医薬部外品、化粧品
として市販されている。しかしながら、従来知られてい
るアズレン誘導体は一般に、光、熱あるいは酸および水
分によって経時的に分解する傾向があることや、水に対
して難溶性であること等の理由から、長期にわたって化
粧品を安定に維持できず及び水性基剤の化粧品には使用
が困難である等、実用上の問題があった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は水溶性
を有し、長期間安定に保存することができ、かつ抗炎症
効果の優れたアズレン誘導体またはその塩類を含有する
化粧品を提供することを目的とする。
を有し、長期間安定に保存することができ、かつ抗炎症
効果の優れたアズレン誘導体またはその塩類を含有する
化粧品を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式I：
【０００５】
【０００６】（式中、Ｒ1 は低級アルキル基、アルデヒ
ド基またはカルボキシル基もしくはその低級アルキルエ
ステルを表す）で示されるアズレン誘導体またはその塩
類を含む化粧品である。
ド基またはカルボキシル基もしくはその低級アルキルエ
ステルを表す）で示されるアズレン誘導体またはその塩
類を含む化粧品である。
【０００７】一般式Iのアズレン誘導体は、４−位にメ
チル基を有し１位に前記定義のＲ1を有し、これにより
全体として優れた安定性、良好な紫外線遮断性を有し、
さらにその或るものは極めて良好な水溶性を有してい
る。これらのアズレン誘導体は公知であるか、あるい
は、本発明者らが発見した下記のカリポゲイア（Ｃａｌ
ｙｐｏｇｅｉａ）属苔類の植物体またはその培養細胞を
以下の方法で培養することにより取得できる。Ｃ．グラ
ニュラタ（ｇｒａｎｕｌａｔａ）， Ｃ．アズレア（ａ
ｚｕｒｅａ）， Ｃ．ペルビアナ（ｐｅｒｕｖｉａｎ
ａ）， Ｃ．ムエレリアナ（ｍｕｅｒｅｒｉａｎａ），
Ｃ．トサナ（ｔｏｓａｎａ）およびＣ．ネエシアナ
（ｎｅｅｓｉａｎａ）。これらのうち、Ｃ．アズレア
は、カリボゲイアアズレア（Ｃａｌｙｐｏｇｅｉａ ａ
ｚｕｒｅａ） ＳＵＮ１００１Ｐと命名され、通産省工
業技術院微生物工業技術研究所において、１９９１年６
月１４日に微工研条寄第３４４８号（ＦＥＲＭ ＢＰ−
３４４８）として国際寄託されている。尚、上記カリポ
ゲイア属苔類のリストは、非限定的な例示であり、これ
ら以外にも一般式Iのアズレン誘導体を製造するカリポ
ゲイア属苔類は存在すると考えられる。
チル基を有し１位に前記定義のＲ1を有し、これにより
全体として優れた安定性、良好な紫外線遮断性を有し、
さらにその或るものは極めて良好な水溶性を有してい
る。これらのアズレン誘導体は公知であるか、あるい
は、本発明者らが発見した下記のカリポゲイア（Ｃａｌ
ｙｐｏｇｅｉａ）属苔類の植物体またはその培養細胞を
以下の方法で培養することにより取得できる。Ｃ．グラ
ニュラタ（ｇｒａｎｕｌａｔａ）， Ｃ．アズレア（ａ
ｚｕｒｅａ）， Ｃ．ペルビアナ（ｐｅｒｕｖｉａｎ
ａ）， Ｃ．ムエレリアナ（ｍｕｅｒｅｒｉａｎａ），
Ｃ．トサナ（ｔｏｓａｎａ）およびＣ．ネエシアナ
（ｎｅｅｓｉａｎａ）。これらのうち、Ｃ．アズレア
は、カリボゲイアアズレア（Ｃａｌｙｐｏｇｅｉａ ａ
ｚｕｒｅａ） ＳＵＮ１００１Ｐと命名され、通産省工
業技術院微生物工業技術研究所において、１９９１年６
月１４日に微工研条寄第３４４８号（ＦＥＲＭ ＢＰ−
３４４８）として国際寄託されている。尚、上記カリポ
ゲイア属苔類のリストは、非限定的な例示であり、これ
ら以外にも一般式Iのアズレン誘導体を製造するカリポ
ゲイア属苔類は存在すると考えられる。
【０００８】(1) カリポゲイア（Ｃａｌｙｐｏｇｅｉ
ａ）属苔類の無菌培養 カリポゲイア（Ｃａｌｙｐｏｇｅｉａ）属苔類の胞子を
含んださく（朔）を０．１％塩化ベンザルコニウムで洗
浄後、１％次亜塩素酸ナトリウム液により無菌化する。
無菌化したさく（朔）は、ムラシゲ−スコーグ（Ｍｕｒ
ａｓｈｉｇｅ−Ｓｋｏｏｇ（ＭＳ））の基本培地の無機
成分のみを構成成分とし、その濃度を１／１０にしたＭ
ＳＫ−３培地上に置き、無菌操作によって、胞子をさく
（朔）から取りだし、この上で約１月培養し、無菌植物
体を得る。
ａ）属苔類の無菌培養 カリポゲイア（Ｃａｌｙｐｏｇｅｉａ）属苔類の胞子を
含んださく（朔）を０．１％塩化ベンザルコニウムで洗
浄後、１％次亜塩素酸ナトリウム液により無菌化する。
無菌化したさく（朔）は、ムラシゲ−スコーグ（Ｍｕｒ
ａｓｈｉｇｅ−Ｓｋｏｏｇ（ＭＳ））の基本培地の無機
成分のみを構成成分とし、その濃度を１／１０にしたＭ
ＳＫ−３培地上に置き、無菌操作によって、胞子をさく
（朔）から取りだし、この上で約１月培養し、無菌植物
体を得る。
【０００９】配偶体および無性芽より無菌植物体を得る
場合は、配偶体を５mmほどに切断し、無性芽はそのまま
の状態で、小型ステンレスメッシュで上下を挟んだ洗浄
装置に装着し、２０mlの精製水または蒸留水に一滴加え
たＴｗｅｅｎ−２０、ＴｒｉｔｏｎＸ−１００等の界面
活性剤溶液で洗浄し、引き続き、０．０１〜１％次亜塩
素酸ナトリウム液で滅菌し、直ちに無菌蒸留水で十分洗
浄した後、ＭＳＫ−３培地で培養する。
場合は、配偶体を５mmほどに切断し、無性芽はそのまま
の状態で、小型ステンレスメッシュで上下を挟んだ洗浄
装置に装着し、２０mlの精製水または蒸留水に一滴加え
たＴｗｅｅｎ−２０、ＴｒｉｔｏｎＸ−１００等の界面
活性剤溶液で洗浄し、引き続き、０．０１〜１％次亜塩
素酸ナトリウム液で滅菌し、直ちに無菌蒸留水で十分洗
浄した後、ＭＳＫ−３培地で培養する。
【００１０】ＭＳＫ−３培地上で生育した植物体は、Ｍ
ＳＫ−３培地にＭＳＫ−１培地の微量成分であるビタミ
ン、有機酸、その他糖類成分を加え、さらに１０mM程度
のフマ−ル酸あるいはその塩、リンゴ酸あるいはその
塩、コハク酸あるいはその塩のうち一種類あるいは組み
合わせたものを加え、必要に応じて有機炭素源としてグ
ルコース等の単糖類あるいはサッカロース等の二糖類を
濃度として０．１〜６％加え、さらに０〜５％の二酸化
炭素を富化した液体培地で、２０℃〜２７℃、１０〜２
００μmol の光を与えて培養をおこなう。
ＳＫ−３培地にＭＳＫ−１培地の微量成分であるビタミ
ン、有機酸、その他糖類成分を加え、さらに１０mM程度
のフマ−ル酸あるいはその塩、リンゴ酸あるいはその
塩、コハク酸あるいはその塩のうち一種類あるいは組み
合わせたものを加え、必要に応じて有機炭素源としてグ
ルコース等の単糖類あるいはサッカロース等の二糖類を
濃度として０．１〜６％加え、さらに０〜５％の二酸化
炭素を富化した液体培地で、２０℃〜２７℃、１０〜２
００μmol の光を与えて培養をおこなう。
【００１１】(2) 細胞培養 無菌化した胞子、無性芽および配偶体を培養して得た植
物体を、グルコースを主体とした単糖類あるいは二糖類
の濃度を０〜８％に組み合わせたＭＳＫ−３、ＭＳＫ−
４またはＭＳＫ−１培地上で培養し、カルスを誘導す
る。誘導したカルスはＭＳＫ−１培地に、４％グルコー
ス、１０mMフマール酸ナトリウムを加えた１４１０培地
で、生長調節物質を加えるかあるいは加えない状態で、
２５℃、１０〜１００μmol の光を与えて培養を行う。
懸濁培養はカルス培養から開始し、種培養は７００mlの
偏平フラスコに５００mlの１４１０培地を加え、１％二
酸化炭素を富化した空気を０．１ｖｖｍ（５０ml／分）
程度の割合で通気管を用いて偏平フラスコの下部から撹
拌をかねて通気し、２５℃、６０〜１００μmol の光を
与えて培養を行う。１０リットルおよび５０リットルタ
ンク培養は種培養から上記で述べた条件下で行う。
物体を、グルコースを主体とした単糖類あるいは二糖類
の濃度を０〜８％に組み合わせたＭＳＫ−３、ＭＳＫ−
４またはＭＳＫ−１培地上で培養し、カルスを誘導す
る。誘導したカルスはＭＳＫ−１培地に、４％グルコー
ス、１０mMフマール酸ナトリウムを加えた１４１０培地
で、生長調節物質を加えるかあるいは加えない状態で、
２５℃、１０〜１００μmol の光を与えて培養を行う。
懸濁培養はカルス培養から開始し、種培養は７００mlの
偏平フラスコに５００mlの１４１０培地を加え、１％二
酸化炭素を富化した空気を０．１ｖｖｍ（５０ml／分）
程度の割合で通気管を用いて偏平フラスコの下部から撹
拌をかねて通気し、２５℃、６０〜１００μmol の光を
与えて培養を行う。１０リットルおよび５０リットルタ
ンク培養は種培養から上記で述べた条件下で行う。
【００１２】(3) アズレン誘導体の分離 アズレン誘導体は無菌培養を行った植物および培養細胞
を収穫した後、ｎ−ヘキサンで抽出し、ヘキサン抽出物
は脱水、濃縮後オープン型のシリカゲルカラムを用いた
フラッシュカラム法（Ｓｔｉｌｌ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｏ
ｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．４３，ｐ２９２３，１９７
８）により各アズレン誘導体に分画精製することができ
る。
を収穫した後、ｎ−ヘキサンで抽出し、ヘキサン抽出物
は脱水、濃縮後オープン型のシリカゲルカラムを用いた
フラッシュカラム法（Ｓｔｉｌｌ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｏ
ｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．４３，ｐ２９２３，１９７
８）により各アズレン誘導体に分画精製することができ
る。
【００１３】一般式Iのアズレン誘導体およびその塩類
は、後記実施例に示されるように、極めて安定であり、
また、水に容易に溶けるものから水にほとんど溶けない
ものまで多様にわたり、化粧品の使用目的に応じて、公
知の方法により化粧品に配合して抗炎症性を付与するこ
とが可能である。また、これらのアズレン誘導体は、美
しい紫色ないし赤色を有するから、化粧品に好ましい色
彩を付与することもできる。これを配合する化粧品とし
ては、化粧水、ローション、リップスティクおよびクリ
ーム等の種々の剤形が可能であり、さらに例えば、石
鹸、シャンプー、歯磨き、整髪料、育毛剤などに配合し
てもよい。その配合量は目的に応じて適宜選択できる
が、一般に０．０３〜３％であり、化粧品に抗炎症効果
を与える点から０．５％程度が特に好ましい。例えば、
安定性が従来のアズレン類に比べて著しく大きい一般式
Iのアズレン誘導体を約０．１〜２％の割合で含むリッ
プスティクあるいは日焼防止クリームは、紫外線による
唇や皮膚の傷害を防止するために特に適している。
は、後記実施例に示されるように、極めて安定であり、
また、水に容易に溶けるものから水にほとんど溶けない
ものまで多様にわたり、化粧品の使用目的に応じて、公
知の方法により化粧品に配合して抗炎症性を付与するこ
とが可能である。また、これらのアズレン誘導体は、美
しい紫色ないし赤色を有するから、化粧品に好ましい色
彩を付与することもできる。これを配合する化粧品とし
ては、化粧水、ローション、リップスティクおよびクリ
ーム等の種々の剤形が可能であり、さらに例えば、石
鹸、シャンプー、歯磨き、整髪料、育毛剤などに配合し
てもよい。その配合量は目的に応じて適宜選択できる
が、一般に０．０３〜３％であり、化粧品に抗炎症効果
を与える点から０．５％程度が特に好ましい。例えば、
安定性が従来のアズレン類に比べて著しく大きい一般式
Iのアズレン誘導体を約０．１〜２％の割合で含むリッ
プスティクあるいは日焼防止クリームは、紫外線による
唇や皮膚の傷害を防止するために特に適している。
【００１４】なお、アズレン誘導体の安全性に関して
は、グアイアズレンスルホン酸ナトリウムは１９６０年
から市販されており、安全面できわめて高い評価が与え
られている。したがって、一般式Iのアズレン誘導体に
おいても、構造の類似性からみて安全性に問題ないと考
えられる。
は、グアイアズレンスルホン酸ナトリウムは１９６０年
から市販されており、安全面できわめて高い評価が与え
られている。したがって、一般式Iのアズレン誘導体に
おいても、構造の類似性からみて安全性に問題ないと考
えられる。
【００１５】
【実施例】次に本発明を実施例によりさらに詳細に説明
する。
する。
【００１６】実施例１ アズレン誘導体の製造 上記の方法により各カリポゲイア（Ｃａｌｙｐｏｇｅｉ
ａ）属苔類からアズレン誘導体を得た。なお、４−メチ
ルアズレン−１−カルボン酸は、例えばエタノールに溶
解し、同モル量の水酸化ナトリウムを添加することによ
り、Ｎａ塩に変換できる。得られた各アズレン誘導体の
収量を表１に示す。
ａ）属苔類からアズレン誘導体を得た。なお、４−メチ
ルアズレン−１−カルボン酸は、例えばエタノールに溶
解し、同モル量の水酸化ナトリウムを添加することによ
り、Ｎａ塩に変換できる。得られた各アズレン誘導体の
収量を表１に示す。
【００１７】 表１ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− カリポゲイア属苔類 アズレン誘導体 収量／１００ｇ乾重量 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− C.granulata 1,4-ジメチルアズレン 4g 4-メチルアズレン-1- カルブアルデヒド 1g −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 1,4-ジメチルアズレン 2g C.azurea 4-メチルアズレン-1- カルボン酸 0.5g 4-メチル-1- メトキシカルボニルアズレン 3g 4-メチルアズレン-1- カルブアルデヒド 1g −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− C.peruviana 1,4-ジメチルアズレン 4g −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− C.muereriana 1,4-ジメチルアズレン 0.5g −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− C.tosana 1,4-ジメチルアズレン 0.5g −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− C.neesiana 1,4-ジメチルアズレン 0.5g −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 実施例２ アズレンカルボン酸のナトリウム塩およびメ
チルエステルの経口投与 による血管透過性抑制作用 背部を毛刈りしたＳＤ系ラット（１群８匹）にアズレン
カルボン酸ナトリウム塩およびメチルエステルを３００
mg／kg経口投与した１時間後にヒスタミン１００μg ／
siteを皮内投与し、さらにその直後に１％エバンスブル
ー／生理食塩水溶液を尾静脈内投与した。色素投与３０
分後、６２０nmにおける吸光度を測定し、漏出色素量を
算出した。陽性対照群にはグアイアズレンスルホン酸ナ
トリウム３００mg／kgおよびインドメタシン１０mg／kg
を経口投与した。
チルエステルの経口投与 による血管透過性抑制作用 背部を毛刈りしたＳＤ系ラット（１群８匹）にアズレン
カルボン酸ナトリウム塩およびメチルエステルを３００
mg／kg経口投与した１時間後にヒスタミン１００μg ／
siteを皮内投与し、さらにその直後に１％エバンスブル
ー／生理食塩水溶液を尾静脈内投与した。色素投与３０
分後、６２０nmにおける吸光度を測定し、漏出色素量を
算出した。陽性対照群にはグアイアズレンスルホン酸ナ
トリウム３００mg／kgおよびインドメタシン１０mg／kg
を経口投与した。
【００１８】以上の試験結果を表２に示した。この結果
から、一般式Iのアズレン誘導体は、血管透過性抑制に
基づく抗炎症作用を有することが明らかになった。
から、一般式Iのアズレン誘導体は、血管透過性抑制に
基づく抗炎症作用を有することが明らかになった。
【００１９】 表２ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 被検物質 投与量 色素漏出量 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 無処置 40.2±2.9 μg/site −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 4-メチルアズレン-1- カルボン酸ナトリウム 300mg/kg 32.2±2.2 μg/site −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 4-メチル-1- メトキシカルボニルアズレン 300mg/kg 35.1±1.6 μg/site −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− グアイアズレンスルホン酸ナトリウム 300mg/kg 33.2±1.8 μg/site −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− インドメタシン 10mg/kg 22.4±1.9 μg/site −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 実施例３ アズレンカルボン酸のナトリウム塩およびメ
チルエステルの経皮投与 による血管透過性抑制作用 背部を毛刈りしたＳＤ系ラット（１群８匹）にアズレン
カルボン酸のナトリウム塩およびメチルエステルを０．
１％配合した軟膏１ｇを塗布した１時間後にヒスタミン
１００μg ／siteを皮内投与し、さらにその直後に１％
エバンスブルー／生理食塩水溶液を尾静脈内投与した。
色素投与３０分後、ラットを放血致死させ、背部皮膚を
皮内投与部位を中心に剥離して色素を抽出後、６２０nm
における吸光度を測定し、漏出色素量を算出した。
チルエステルの経皮投与 による血管透過性抑制作用 背部を毛刈りしたＳＤ系ラット（１群８匹）にアズレン
カルボン酸のナトリウム塩およびメチルエステルを０．
１％配合した軟膏１ｇを塗布した１時間後にヒスタミン
１００μg ／siteを皮内投与し、さらにその直後に１％
エバンスブルー／生理食塩水溶液を尾静脈内投与した。
色素投与３０分後、ラットを放血致死させ、背部皮膚を
皮内投与部位を中心に剥離して色素を抽出後、６２０nm
における吸光度を測定し、漏出色素量を算出した。
【００２０】陽性対照群には０．１％グアイアズレンス
ルホン酸ナトリウム軟膏１ｇを経皮投与およびインドメ
タシン１０mg／kgを経口投与した。
ルホン酸ナトリウム軟膏１ｇを経皮投与およびインドメ
タシン１０mg／kgを経口投与した。
【００２１】以上の試験の結果を表３に示した。この結
果から、一般式Iのアズレン誘導体は、経皮投与によっ
ても実施例２と同様の抗炎症作用を有することが明らか
になった。
果から、一般式Iのアズレン誘導体は、経皮投与によっ
ても実施例２と同様の抗炎症作用を有することが明らか
になった。
【００２２】 表３ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 被検物質 投与量 色素漏出量 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 無処置 39.8±3.0 μg/site −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 4-メチルアズレン-1- カルボン酸ナトリウム 300mg/kg 34.7±1.6 μg/site −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 4-メチル-1- メトキシカルボニルアズレン 300mg/kg 31.4±1.5 μg/site −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− グアイアズレンスルホン酸ナトリウム 300mg/kg 34.9±1.6 μg/site −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− インドメタシン 10mg/kg 22.4±2.1 μg/site −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 実施例４ 肥満細胞からヒスタミン遊離抑制試験 下記の方法で、ヒスタミン遊離抑制活性を平井祐子らの
方法（生薬学雑誌、３７巻，３７４−３８０，１９８
３）により測定した。即ち、脱血致死させたウィスター
系ラットの腹腔内にタイロード液を注入して採取した腹
腔細胞から、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）−生理食塩
水（比重：１．０６８）を用いる重層遠心法により肥満
細胞を単離した。得られた細胞は２ｘ１０6 個／mlとな
るように０．１％ＢＳＡ含有タイロード液に懸濁し、細
胞浮遊液を調製した。
方法（生薬学雑誌、３７巻，３７４−３８０，１９８
３）により測定した。即ち、脱血致死させたウィスター
系ラットの腹腔内にタイロード液を注入して採取した腹
腔細胞から、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）−生理食塩
水（比重：１．０６８）を用いる重層遠心法により肥満
細胞を単離した。得られた細胞は２ｘ１０6 個／mlとな
るように０．１％ＢＳＡ含有タイロード液に懸濁し、細
胞浮遊液を調製した。
【００２３】試料溶液１０μl に細胞浮遊液１０μl を
加えて３７℃，１０分間放置した後、脱顆粒誘発剤とし
てコンパウンド４８／８０（５μg ／ml）２０μl を加
えて３７℃，１０分間反応させた。その後、いったん氷
冷し、遠心分離（１５０ ｘｇ，５分）した上清中に遊
離されたヒスタミン量を、螢光検出器付高速液体クロマ
トグラフィーにより測定した。
加えて３７℃，１０分間放置した後、脱顆粒誘発剤とし
てコンパウンド４８／８０（５μg ／ml）２０μl を加
えて３７℃，１０分間反応させた。その後、いったん氷
冷し、遠心分離（１５０ ｘｇ，５分）した上清中に遊
離されたヒスタミン量を、螢光検出器付高速液体クロマ
トグラフィーにより測定した。
【００２４】ヒスタミン遊離抑制活性は次式により算出
した。
した。
【００２５】％インヒビション ＝ １００ ｘ （１
−（ＳＲ−Ｃ）／（Ｒ−Ｃ）） 但し、Ｃ： 対照の細胞から遊離されるヒスタミン量 Ｒ： 誘発剤を加えたときに細胞から遊離されるヒスタ
ミン量 ＳＲ：試料を共存させて誘発剤を加えたときに細胞から
遊離されるヒスタミン量 以上の結果を表４に示す。この結果から、一般式Iのア
ズレン誘導体はヒスタミン遊離抑制に基づく抗炎症作用
も有することが明らかとなった。
−（ＳＲ−Ｃ）／（Ｒ−Ｃ）） 但し、Ｃ： 対照の細胞から遊離されるヒスタミン量 Ｒ： 誘発剤を加えたときに細胞から遊離されるヒスタ
ミン量 ＳＲ：試料を共存させて誘発剤を加えたときに細胞から
遊離されるヒスタミン量 以上の結果を表４に示す。この結果から、一般式Iのア
ズレン誘導体はヒスタミン遊離抑制に基づく抗炎症作用
も有することが明らかとなった。
【００２６】 表４ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 被試験試料 ヒスタミン遊離抑制活性 ＩＣ50（ppｍ） −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− ＤＳＣＧ（ジソジウム クロモグリケート） ２２０ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− ４−メチルアズレン−１−カルボン酸ナトリウム ８０ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− ４−メチル−１−メトキシカルボニルアズレン １００ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 実施例５ 化粧水中での安定性および過酷試験における
安定性 ４−メチル−１−メトキシカルボニルアズレンを、バッ
ファー成分（１．４mmolar）でpH６．５〜７．０に調整
した化粧水中に０．０３％の濃度に溶解し、室温に保存
し一週間おきに５２５．４nmにおける吸収を分光光度計
で測定し、試験開始時を１００とした相対値を算出し
た。結果を図１に示す。
安定性 ４−メチル−１−メトキシカルボニルアズレンを、バッ
ファー成分（１．４mmolar）でpH６．５〜７．０に調整
した化粧水中に０．０３％の濃度に溶解し、室温に保存
し一週間おきに５２５．４nmにおける吸収を分光光度計
で測定し、試験開始時を１００とした相対値を算出し
た。結果を図１に示す。
【００２７】また同じ溶液を屋外の直射日光に晒し、５
２５．４nmにおける吸収を分光光度計で測定した。紫外
線（３００〜４００nm）の積算値に対し、試験開始時を
１００とした相対値を算出した。結果を図２に示す。図
中、横軸の１ラングレー（Langley) = 1 Cal/cm2 = 69.
97 mW/分/cm2である。
２５．４nmにおける吸収を分光光度計で測定した。紫外
線（３００〜４００nm）の積算値に対し、試験開始時を
１００とした相対値を算出した。結果を図２に示す。図
中、横軸の１ラングレー（Langley) = 1 Cal/cm2 = 69.
97 mW/分/cm2である。
【００２８】同様の安定性は、４−メチルアズレン−１
−カルボン酸ナトリウムについても観察された。
−カルボン酸ナトリウムについても観察された。
【００２９】実施例６ 口紅（スティク型） 基剤 ヒマシ油 ４５．３％ ヘキサデシルアルコール ２５．０ ラノリン ４．０ ミツロウ ５．０ オゾケライト ４．０ キャンデリラロウ ７．０ カルナバロウ ２．０ 一般式I のアズレン誘導体 ０．３ 酸化防止剤・防腐剤 適量 色剤 酸化チタン ２．０ 色素（赤色、橙色） 適量 香料 適量 （製法）：基剤原料を加熱融解し、均一に混和する。こ
れに色剤を加え、ロールミルで練り、均一に分散させた
後、再融解して香料を加え、型に流しこみ、急冷して固
める。固まったものを型から取りだし、容器に装填す
る。次にスティクの外観を整えてから炎の中を通し、表
面を均一にする。
れに色剤を加え、ロールミルで練り、均一に分散させた
後、再融解して香料を加え、型に流しこみ、急冷して固
める。固まったものを型から取りだし、容器に装填す
る。次にスティクの外観を整えてから炎の中を通し、表
面を均一にする。
【００３０】実施例７ ほほ紅（固形） 基剤 タルク ６０％ カオリン ２０ 酸化チタン ４ ステアリン酸亜鉛 ５ コメデンプン ５ 一般式I のアズレン誘導体 ０．３（不足の場合色剤
を３％まで加える） 香料 適量 結合剤 流動パラフィン ３ 防腐剤 適量 精製水 ７８．５％ （製法）：精製水にグリセリン、プロピレングリコール
を加え、室温下に溶解する。一方エタノールにエモリエ
ント、界面活性剤、防腐剤、香料を加えて室温下に溶解
し、精製水部に加えて可溶化する。ろ過後製品とする。
を３％まで加える） 香料 適量 結合剤 流動パラフィン ３ 防腐剤 適量 精製水 ７８．５％ （製法）：精製水にグリセリン、プロピレングリコール
を加え、室温下に溶解する。一方エタノールにエモリエ
ント、界面活性剤、防腐剤、香料を加えて室温下に溶解
し、精製水部に加えて可溶化する。ろ過後製品とする。
【００３１】実施例８ ファンデーション（油性） 基剤 流動パラフィン ２４．５％ パルミチン酸イソプロピル １５ ラノリンアルコール ２ 酢酸ラノリン ３ マイクロクリスタリンワックス ７ オゾケライト ８ キャンデリラロウ ０．５ 防腐剤、酸化防止剤 適量 顔料 酸化チタン １５ カオリン １５ タルク ６ 一般式I のアズレン誘導体 ０．３ 香料 適量 （製法）：顔料を混合する。別に基剤を混合し、加熱融
解して均一にする。とけた基剤に顔料を加える。混合物
をロールミルで練る。練ったものを再融解し、調色した
後ゆっくり撹拌して泡を浮上させる。撹拌しつつ冷却
し、６０℃で香料を加え、容器に流しこみ放冷して固め
る。
解して均一にする。とけた基剤に顔料を加える。混合物
をロールミルで練る。練ったものを再融解し、調色した
後ゆっくり撹拌して泡を浮上させる。撹拌しつつ冷却
し、６０℃で香料を加え、容器に流しこみ放冷して固め
る。
【００３２】 実施例９ 化粧水（柔軟化粧水、弱酸性） 保湿剤 グリセリン ５％ プロピレングリコール ４ エモリエント オレイルアルコール ０．１ 界面活性剤 ポリオキシエチレンソルビタンモノラウリン酸エステル（２０Ｅ．Ｏ） １．５ ポリオキシエチルラウリルエーテル（２０Ｅ．Ｏ） ０．５ エタノール １０ ４−メチルアズレン−１−カルボン酸ナトリウム ０．３ 香料 ０．１ 防腐剤 適量 精製水 ７８．５ （製法）：精製水にグリセリン、プロピレングリコール
を加え、室温下に溶解する。一方エタノールにエモリエ
ント、界面活性剤、防腐剤、香料を加えて室温下に溶解
し、精製水部に加えて可溶化する。ろ過後製品とする。
を加え、室温下に溶解する。一方エタノールにエモリエ
ント、界面活性剤、防腐剤、香料を加えて室温下に溶解
し、精製水部に加えて可溶化する。ろ過後製品とする。
【００３３】 実施例１０ 浴剤 重炭酸ナトリウム ２０．０％ 炭酸ナトリウム（無水） ２５．０ 硫酸ナトリウム（芒硝）（無水） ４８．０ ホウ砂 ３．０ ４−メチルアズレン−１−カルボン酸ナトリウム ０．３〜２．０ エデト酸二ナトリウム ２．０ 香料 適量 色素 適量 （製法）：上記成分をよく撹拌混和して製品とする。
【００３４】実施例１１ 紫外線吸収遮断作用 一般式I のアズレン誘導体（カルボン酸ナトリウム塩お
よびカルボン酸メチルエステル）の経皮投与による紫外
線紅斑予防効果を次のようにして調べた。
よびカルボン酸メチルエステル）の経皮投与による紫外
線紅斑予防効果を次のようにして調べた。
【００３５】背部を毛刈りしたＨａｒｔｌｅｙ系モルモ
ット（１群６匹）にアズレンカルボン酸のナトリウム塩
またはメチルエステルを０．１％配合したエタノール溶
液を０．１ml塗布後、ＭＥＤ（最小紅斑量）の２倍量の
ＵＶＢを照射した。ＵＶＢ照射４時間後に紅斑の程度を
下記の判定基準に従って肉眼判定し、その平均値を紫外
線紅斑指数とした。
ット（１群６匹）にアズレンカルボン酸のナトリウム塩
またはメチルエステルを０．１％配合したエタノール溶
液を０．１ml塗布後、ＭＥＤ（最小紅斑量）の２倍量の
ＵＶＢを照射した。ＵＶＢ照射４時間後に紅斑の程度を
下記の判定基準に従って肉眼判定し、その平均値を紫外
線紅斑指数とした。
【００３６】コントロール部位にはエタノールを、陽性
対照部位には０．１％グアイアズレンスルホン酸ナトリ
ウムおよび１％オキシベンゾンを塗布した。
対照部位には０．１％グアイアズレンスルホン酸ナトリ
ウムおよび１％オキシベンゾンを塗布した。
【００３７】以上の試験の結果を表５に示した。
【００３８】 表５ 〔判定基準〕 ＋＋＋ ：強度の紅斑（３点） ＋＋ ：中程度の紅斑（２点） ＋ ：明瞭な紅斑（１点） ± ：わずかな紅斑（０．５点） − ：変化なし（０点） −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 被検物質 投与量 紫外線紅斑指数 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− コントロール − １．７±０．４ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 4-メチルアズレン-1- カルボン酸Ｎａ ０．１％ ０．８±０．２ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 4-メチル-1- メトキシカルボニルアズレン ０．１％ ０．６±０．１ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− グアイアズレンスルホン酸Ｎａ ０．１％ ０．８±０．２ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− オキシベンゾン＊ １％ ０．５±０．２ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− ＊ ユビナールＭ４０ 実施例１２ 溶解度 本発明によれば、一般式Iに含まれる４−メチルアズレ
ン−１−カルボン酸ナトリウムの水溶性が、予期に反す
るほど大きいことが見出された。
ン−１−カルボン酸ナトリウムの水溶性が、予期に反す
るほど大きいことが見出された。
【００３９】溶解度は平衡法（新実験化学講座１巻，丸
善）により測定した。４−メチルアズレン−１−カルボ
ン酸ナトリウムおよび比較対照のグアイアズレンスルホ
ン酸ナトリウム（従来、最も水溶性が大きかったアズレ
ン）をガラス容器に取り、水を加え、密栓して適当時間
振り混ぜた。１時間静置した後遠心分離（３５００回
転，１０分間）し、上清を水で１０００倍に希釈後、分
光光度計で吸光度（５６８nm：グアイアズレンスルホン
酸ナトリウム，５３６．２nm：４−メチルアズレン−１
−カルボン酸ナトリウム）を測定した。標準線により濃
度をもとめた。その結果４−メチルアズレン−１−カル
ボン酸ナトリウムの水に対する溶解度は６０％（ｗ／
ｖ）以上で、グアイアズレンスルホン酸ナトリウムは
１．５３％（ｗ／ｖ）であった。したがって、本発明に
より、従来の水溶性アズレン（グアイアズレンスルホン
酸ナトリウム）に比べて４０倍も水溶性の高いアズレン
化合物を得ることができた。
善）により測定した。４−メチルアズレン−１−カルボ
ン酸ナトリウムおよび比較対照のグアイアズレンスルホ
ン酸ナトリウム（従来、最も水溶性が大きかったアズレ
ン）をガラス容器に取り、水を加え、密栓して適当時間
振り混ぜた。１時間静置した後遠心分離（３５００回
転，１０分間）し、上清を水で１０００倍に希釈後、分
光光度計で吸光度（５６８nm：グアイアズレンスルホン
酸ナトリウム，５３６．２nm：４−メチルアズレン−１
−カルボン酸ナトリウム）を測定した。標準線により濃
度をもとめた。その結果４−メチルアズレン−１−カル
ボン酸ナトリウムの水に対する溶解度は６０％（ｗ／
ｖ）以上で、グアイアズレンスルホン酸ナトリウムは
１．５３％（ｗ／ｖ）であった。したがって、本発明に
より、従来の水溶性アズレン（グアイアズレンスルホン
酸ナトリウム）に比べて４０倍も水溶性の高いアズレン
化合物を得ることができた。
【００４０】
【発明の効果】本発明におけるアズレン誘導体は水溶性
を有し、長期間安定に保存することができ、かつ抗炎症
効果の優れたアズレン誘導体であるため、実用化上の問
題点を克服した有用な当該誘導体および／またはその塩
類を有効成分とする化粧品を提供することが可能となっ
た。
を有し、長期間安定に保存することができ、かつ抗炎症
効果の優れたアズレン誘導体であるため、実用化上の問
題点を克服した有用な当該誘導体および／またはその塩
類を有効成分とする化粧品を提供することが可能となっ
た。
【図１】化粧水に含まれる４−メチル−１−メトキシカ
ルボニルアズレン（濃度０．０３％）の室温における長
期安定性を示すグラフである。
ルボニルアズレン（濃度０．０３％）の室温における長
期安定性を示すグラフである。
【図２】化粧水に含まれる４−メチル−１−メトキシカ
ルボニルアズレン（濃度０．０３％）の直射日光中にお
ける安定性を示すグラフである。
ルボニルアズレン（濃度０．０３％）の直射日光中にお
ける安定性を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 7/50 Ａ６１Ｋ 7/50 (56)参考文献 特開 平１−186809（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−19710（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−178716（ＪＰ，Ａ) 特公 昭45−21396（ＪＰ，Ｂ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 7/00 - 7/50 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (6)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【式１】 （式中、Ｒ1 はカルボキシル基又はその低級アルキルエ
ステルを表わす）で示されるアズレン誘導体および／ま
たはその塩類を含む化粧品。 - 【請求項２】 アズレン誘導体が、４−メチルアズレン
−１−カルボン酸または４−メチルアズレン−１−メト
キシカルボニルアズレンである請求項１記載の化粧品。 - 【請求項３】 アズレン誘導体および／またはその塩類
が、カリポゲイア属の苔類を培養し、該培養物より回
収、精製して得られるものである、請求項２記載の化粧
品。 - 【請求項４】 一般式（Ｉ）： 【式２】 （式中、Ｒ1 はカルボキシル基又はその低級アルキルエ
ステルを表わす）で示されるアズレン誘導体および／ま
たはその塩類を化粧品に配合することよりなる、アズレ
ン誘導体および／またはその塩類を含む化粧品の製造方
法。 - 【請求項５】 アズレン誘導体が、４−メチルアズレン
−１−カルボン酸または４−メチルアズレン−１−メト
キシカルボニルアズレンである請求項４記載の化粧品の
製造方法。 - 【請求項６】 アズレン誘導体および／またはその塩類
が、カリポゲイア属の苔類を培養し、該培養物より回
収、精製して得られるものである、請求項５記載の化粧
品の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25482692A JP3247158B2 (ja) | 1991-06-27 | 1992-09-24 | アズレン誘導体を含有する化粧品 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15688791 | 1991-06-27 | ||
| JP3-156887 | 1991-06-27 | ||
| JP25482692A JP3247158B2 (ja) | 1991-06-27 | 1992-09-24 | アズレン誘導体を含有する化粧品 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4167099A Division JPH05178716A (ja) | 1991-06-27 | 1992-06-25 | アズレン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05194139A JPH05194139A (ja) | 1993-08-03 |
| JP3247158B2 true JP3247158B2 (ja) | 2002-01-15 |
Family
ID=26484524
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP25482692A Expired - Fee Related JP3247158B2 (ja) | 1991-06-27 | 1992-09-24 | アズレン誘導体を含有する化粧品 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3247158B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1226820A (zh) * | 1996-06-27 | 1999-08-25 | 普罗克特和甘保尔公司 | 化妆品组合物 |
| JP2005261598A (ja) * | 2004-03-17 | 2005-09-29 | Rohto Pharmaceut Co Ltd | 包装体入りアズレン誘導体含有組成物 |
-
1992
- 1992-09-24 JP JP25482692A patent/JP3247158B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH05194139A (ja) | 1993-08-03 |
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