JP3195958B2 - 悪性腫瘍の治療又は予防のための医薬組成物 - Google Patents

悪性腫瘍の治療又は予防のための医薬組成物

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JP3195958B2
JP3195958B2 JP51739591A JP51739591A JP3195958B2 JP 3195958 B2 JP3195958 B2 JP 3195958B2 JP 51739591 A JP51739591 A JP 51739591A JP 51739591 A JP51739591 A JP 51739591A JP 3195958 B2 JP3195958 B2 JP 3195958B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は悪性腫瘍、より好適にはカルチノーマ、最も
好適には乳癌の治療処置又は予防を目的とする医薬組成
物に関する。
多くの腫瘍細胞は、対応する正常細胞とは質的に、或
いは量的に異なった抗原をその表面に発現する。腫瘍の
細胞のみ発現された場合、これらの抗原は特異的なもの
である。正常な細胞上と腫瘍の細胞上との両方にこれら
抗原が存在するときには、これら抗原は腫瘍に関連があ
ると言われている。この場合、抗原は腫瘍細胞中に大量
に又は異なった形態で存在する。
現在までヒトにおいて特徴付けられてきた、腫瘍抗原
の大多数は、腫瘍と関連付けられたヒトの抗原である
（以下においては関連抗原と呼ぶ）。これらのうち最も
主要なものを以下に示す。
−胎児の組織に存在し、対応する大人の組織には存在し
ないか又は痕跡状態で存在する、ガン胎児性抗原のよう
な胎児腫瘍性抗原；その発現は腫瘍の発達中に異常な様
子で再び誘導される。
−特定の細胞型のある種の成熟段階においてのみ通常発
現される分化抗原；この様な抗原を発現させる腫瘍細胞
は、その分化の過程でブロックされた細胞にその起源を
有するものと考えられる。
−確認され始めているオンコジーンの生成物 従って、腫瘍と関連する抗原の特異性は、質的と言う
よりむしろ量的である。何故ならば、この抗原は、正常
な個体において、局所的に若しくは不連続的に（胎胚期
（feto−embryonic period））或いは痕跡状態で存在し
ていて、腫瘍形成期間中にのみ、過剰発現（10倍から10
00倍のファクターでの発現）するかも知れないからであ
る。この抗原が正常に発現された場合には、“自分自
身”の一部としての免疫システムにより認識されるのに
対し、その過剰な又は異常な発現は、体液性の若しくは
細胞性の免疫応答を誘発し得る。
一般的に、免疫応答には、２つの主要な形式が存在す
る:1つは、Ｂリンパ球による抗体の生産により特徴付け
られた体液性応答であり、他の１つは、エフェクター細
胞、即ち基本的にはマクロファージ及び細胞障害性Ｔリ
ンパ球ならびに免疫応答を制御する細胞、即ちヘルパー
及びサプレッサーＴリンパ球が関与する細胞−介在性免
疫応答（cell−mediated immune response）である。
細胞−介在性免疫応答は、ヘルパーＴリンパ球及びエ
フェクター細胞の協力を必要とする。この協力は、とり
わけ活性化されたヘルパーＴリンパ球により分泌された
インターロイキン２及び様々な他のリンフォカインの結
果として起こる。インターロイキン２は、次いで細胞障
害性Ｔリンパ球の活動を誘導し、リンフォカインはマク
ロファージの食作用応答を引き起こす。付随して、同様
にサプレッサーＴリンパ球を使用した細胞−介在性免疫
応答を抑制する機序が存在する。
癌にかかった患者が、体液性及び細胞−介在性免疫応
答を示すということは現在、良く知られている。このこ
とは、特に、何人かの患者の血清が抗腫瘍抗原抗体を含
有していたこと、及び彼等の血清がインビトロで癌細胞
の成長を抑制することができたことにより、明らかにさ
れている。それにもかかわらず、自発的な腫瘍の退行は
極めてまれであるから、インビトロで観察された免疫応
答はインビボでは効果がないように思われる。同様に、
同種移植片は常に拒絶されるのにもかかわらず、腫瘍移
植片は免疫動物においてさえも、それほどしばしば拒絶
されることはない。
免疫応答は腫瘍に対抗して発達するかもしれないが、
患者にとって真の利益になるかどうかは疑わしい。あら
ゆることが腫瘍が体内免疫監視機構を潜り抜けることを
示しているようである。この現象を説明するために、種
々のモデルが提案されている。全体的且つ詳細な検討に
ついては、1990年発行のサイエンティフィック・アメリ
カン．メディシン,6章,VIII 腫瘍免疫学,1990（Scient
ific American,Medecine,Chapter 6 VIII Tumor Immuno
logy,1990）を参照されたい。原則として、腫瘍抗原
は、個体に対してよりはむしろ腫瘍に対して有利になる
ように、免疫応答を修正したり、矛先を変えたりするに
際して、無視できない役割を果たしていると考えられ
る。
腫瘍に対する免疫応答の複雑さや、この分野での現在
の知識の不十分さを考慮して、抗癌ワクチンの使用は全
く目途がたっていない。動物を使用する研究によれば、
生きている或いは、死んだ癌細胞を使用する免疫は、そ
の後に行われる腫瘍移植片（tumor graft）の拒絶を生
ずることが明らかとなった。非細胞生成物を用いる免疫
の試みは、一般的に、それ以上にうまくいっていない。
従って、今日までのところ、癌と関連する抗原を使用
してこの癌に対するワクチンを製造する可能性は種々議
論されており、決着がついていない。この治療法に対す
る主な理論的反論は、免疫応答は腫瘍を予防し、或いは
これを治療するため十分有効であるとは考えられないこ
と、また、ワクチンが保護効果を発揮するか否か、即
ち、腫瘍を予防し或いはその進行を遅らせることができ
るか否かは甚だ疑問であるという事実による。
それにもかかわらず、特に乳癌と関連する腫瘍抗原
は、ワクチンとしての若しくは治療用の形態で、免疫応
答を誘起することができ、この免疫応答は、それ以後の
腫瘍による攻撃或いは腫瘍の進行に対する防御となり得
ることが見出された。問題の抗原は、より具体的にはハ
イブリドーマ ATCC No.HB 8630より得たモノクロー
ナル抗体H23により認識されたものである。このバイブ
リドーマは、特許公開EPA 174,534のため寄託され、実
験的研究のため第三者に入手可能である。さらに抗体H2
3は、イスラエル テルアビブ バゼルストリート
５、ペタハ ティクバ、私書箱1424のテヴァ ファーマ
シューティカル インダストリーズ リミテッド（Teva
Pharmaceutical Industries Ltd,5 Basel Street,Peta
h Tiqva,P.O.Box 1424,Tel−Aviv,Israel）で入手でき
る。
抗体H23は、乳ガン細胞株T47Dのインビトロの培養上
清中に存在する粒子状物質に対して生成された。その
後、抗体H23は、乳ガンバイオプシーの大多数、ならび
に乳癌患者の血清及びその他の生理的液と著しく反応す
ることが示された。これとは対照的に、健康な個体にお
いては、抗体H23は、抗原を検知しないか、或いは痕跡
としてのみ検知する。
従って、抗体H23によって認識された腫瘍抗原は、乳
癌の症例の約90％の癌性の乳組織の上皮細胞により異常
な状態で発現される一方、健康な個体では発現はゼロで
ないにしろ非常に低い。乳房の上皮組織以外の腫瘍性上
皮組織においても、腫瘍抗原が有意量で検知されてい
る。
或る１人の患者においては、抗体H23により認識され
る腫瘍抗原は、２つの状態で存在する。即ち、経膜型
（transmembrane form）と分泌型（secreted form）で
あり、これらのアミノ酸配列はそれぞれ配列同定図（SI
（sequence identifier））番号１及び番号２により示
される。経膜型及び分泌型は、ともに高い多形性を示
す。実際に抗原の両形態の配列は、それぞれのSIにおい
て線で囲まれ、且つ数度にわたりに縦方向（tandem）に
繰り返され得る20個のアミノ酸のサブユニットを含有す
る。このサブユニットの配列は、式（Ｉ）Pro−Gly−Se
r−Thr−Ala−Pro−X1−Ala−His−Gly−Val−Thr−Ser
−Ala−Pro−Asp−Ｙ−Arg−Pro−Ｘ（式中、ＸはPro又
はAlaであり、ＹはThr又はAsnである）で表される。個
体間において、この縦列（tandem）の繰り返しの数は、
ほぼ20から80まで変化でき、特に多形性を特徴付ける。
最後に１つの繰り返しと他の繰り返しの間で、アミノ酸
の最小数（しばしば1,2又は３のアミノ酸）が変更され
る。
さらに、上述の20のアミノ酸からなるサブユニット
は、抗体H23と反応している腫瘍抗原に対して特異的で
あることが明らかにされた。なぜならば、このサブユニ
ットは、この抗体より認識されるエピトープを含んでい
るからである。
従って、本発明は、治療剤として（ｉ）抗体H23によ
り認識されるポリペプチドまたは（ii）抗体H23により
認識されるポリペプチドをコードするDNAフラグメント
をゲノムに挿入したウイルスと、医薬の観点から許容で
きる希釈剤または賦形剤との混合物を含む悪性腫瘍の治
療処置または予防を目的とする医薬組成物を提供するも
のである。
より一般的な観点からは、本発明の主題は、悪性腫瘍
を治療または予防するための治療剤としての、抗体H23
により認識されるポリペプチドである。
同様に、本発明の主題はまた： − 抗体H23により認識されるポリペプチド（ｉ）また
は、悪性腫瘍を治療または予防するために抗体H23によ
り認識されるポリペプチドをコードするDNAフラグメン
トをゲノムに挿入したウイルス（ii）の使用； − 抗体H23により認識されるポリペプチド（ｉ）また
は抗体H23により認識されるポリペプチドをコードするD
NAフラグメントをゲノムに挿入したウイルス（ii）の治
療的に有効な量を、その様な治療が必要な被験者（subj
ect）に投与する行為を含む、悪性腫瘍を治療または予
防する方法 である（治療的に有効な量とは、効果的な治療を実行す
るのに十分な量を意味するものと理解される）。
抗体H23により認識されるポリペプチド（polypeptid
e）は、特に配列（Ｉ）:Pro−Gly−Ser−Thr−Ala−Pro
−Ｘ−Ala−His−Gly−Val−Thr−Ser−Ala−Pro−Asp
−Ｙ−Arg−Pro−Ｘ（式中、ＸはPro又はAlaであり、Ｙ
はThr又はAsnである）を含むポリペプチドであっても良
い。該配列（Ｉ）は、抗体H23により認識されるポリペ
プチドの完全な配列であることもあるし、抗体H23によ
り認識されるポリペプチドの単一のまたは繰り返しフラ
グメントを示すこともある。
抗体H23により認識される好ましいポリペプチドは、
その配列が、経膜型または分泌型で抗体H23により認識
される、ヒト上皮組織の抗原（以下、この抗原をH23−E
TAと命名する）の配列を含て、その配列が少なくとも80
％、好ましくは少なくとも90％、特に好ましくは95〜10
0％のホモロジーの程度を示す。抗体H23により認識され
るポリペプチドである。
SI番号１に示されるように、H23−ETAの経膜型は、１
位のスレオニン残基から始まり、414＋（20×ｎ）位の
ロイシン残基で終わるアミノ酸配列を有する一方、SI番
号２に示されるように、H23−ETAの分泌型は、１位のス
レオニン残基から始まり、246＋（20×ｎ）位のプロリ
ン残基で終わるアミノ酸配列を有する。極めて一般的に
は、ｎは１〜80の数であり；好ましくは１〜40の数であ
り；特に好ましくは、ｎは２、３または４の数である。
より詳しくは、H23−ETAの経膜および分泌型は、Ｎ−
末端領域の106個のアミノ酸（以下、Ｎ−末端領域とい
う）および繰り返されるサブユニットのセットに相当す
る中間領域は共通性を有する；一方、そのＣ末端は、相
当に異なっている。アミノ酸の107＋（20×ｎ）位から1
49＋（20×ｎ）位は、２つの型で同一であり、150＋（2
0×ｎ）位以降は異なっている。
その配列が、SI番号１および２に記載されるものの一
方と同一でない、抗体H23により認識される好ましいポ
リペプチドは、Ｎ−またはＣ−末端領域において、ラン
ダムに分布された少なくとの１種のアミノ酸の突然変異
（点突然変異）により特徴付けられる。全突然変異の数
は、当然に、上記のホモロジーの程度の基準を満足しな
ければならない。“点突然変異”とは、SI番号１または
２に記載されるＮ−またはＣ−末端領域のアミノ酸の欠
失または置換、およびSI番号１または２に記載されるＮ
−またはＣ−末端領域の範囲内のアミノ酸の付加を意味
するものと理解される。
一般的に言うと、抗体H23により認識されるポリペプ
チドは、化学合成などの通常の方法により製造すること
もでき、アミノ酸配列が多数の残基を含むときには組換
えDNA技術により製造することもできる。より詳しく
は、製造法は、抗体H23により認識されるポリペプチド
をコードするDNAフラグメントで形質転換された宿主微
生物を培養する工程、および培養物から該ポリペプチド
を収穫する工程を有する。宿主微生物は、特に限定され
るものではないが、問題となっているDNAフラグメント
が、宿主生物のゲノムに組み込まれているか、または好
適な発現ベクターに挿入されている限り、すなわち、宿
主生物中で複製可能である限り、例えば細菌、酵母、ま
たは哺乳動物細胞などの形質転換できる任意の微生物で
あって良い。当然に、抗体H23により認識されるポリペ
プチドをコードするDNAフラグメントは、好適な転写及
び翻訳シグナルを有する領域の制御下に置かれる。発現
ベクター及び制御領域は、当業者に良く知られている。
最近の10年間に、種々の病原性生物に対し免疫応答を
誘導する目的の試薬として組換えウイルスを使用するこ
とが提案されてきた。本発明における使用に際し、鳥の
ポックスウイルス、カナリアポックスウイルス（canary
pox virus）またはワスシニアウイルスガ非常に好まし
い。ワクシニアウイルスは、天然痘ウイルス（smallpox
virus）と交差免疫反応を示し、結果として19世紀から
抗−天然痘ワクチンとして使用されてきた。1980年代の
初期において、天然痘は地球表面から絶滅すると考えら
れており、世界保険機構は天然痘に対する予防接種を停
止するのが好ましいと判断した。従って、ワクシニアウ
イルスは、天然痘以外の病原性生物のベクターに特異的
な抗原決定基をコードする異種遺伝子を発現するように
そのゲノムが修飾されたワクシニアウイルスを含むワク
チンとして今や利用することができる。
本発明の医薬組成物の治療剤はまた、抗体H23により
認識されるポリペプチドをコードするDNAフラグメント
をゲノム中に挿入したウイルスであっても良い。
この型の医薬組成物は、安価に製造することができ、
種々の環境条件下で大きな安定性を示す利点がある。特
に、貯蔵条件に制限は課されない。
異種蛋白質を発現すためのブロックを発現させ得るワ
クシニアウイルスを得るための一般的な条件は、欧州特
許EP83,286に記載されており、その内容は参考資料（re
ference）として本明細書中に取り込まれる。これらの
条件は、ベクターが発現ブロックを挿入し得る非必須ゲ
ノム領域を少なくとも１種有する限り、ベクターとして
許容される他のウイルスにも適用可能である。
抗体H23により認識されるポリペプチドをコードするD
NAフラグメントをゲノム中に挿入したワクシニアウイル
スは、既述のように哺乳類細胞の培養物中で該ポリペプ
チドを製造するための特別な発現ベクターとして使用す
ることもできる。
抗体H23により認識されるポリペプチド、または該ポ
リペプチドをコードするDNAフラグメントをゲノム中に
挿入したウイルスは、生体内で以下の試験において抗腫
瘍活性を示す:4〜５週齢のC3H系マウスまたはフィッシ
ャー（Fisher）系ラットを、２回の処置の間に10日間の
間隔をおきながら、抗体H23により認識されるポリペプ
チドを10〜500μｇ、または該ポリペプチドをコードす
るDNAフラグメントをゲノム中に挿入したウイルスを107
〜108pfu（プラーク形成単位（plaque forming unit
s））で２度処理する。ペプチドが使用されたとき、該
処理は好ましくは皮下注射によりなされる。尾の乱刺法
（scarification）が、ウイルスの場合には好ましい。
最初の処置の15日後に、約104〜107個の、インビトロで
培養され、トリプシンで処理され、PBS（リン酸緩衝生
理食塩水）バッファー中で洗浄され再験濁された、H23
−ETAを発現する同系腫瘍細胞が、約100μｌの容量で皮
下注射される。平行して、未処理の動物が同様にして同
じ腫瘍攻撃に供される。細胞の注射の約20日後に、皮下
注射した腫瘍の大きさは、未処理の動物よりもポリペプ
チドまたはウイルスで処理された動物の方がより小さ
い。
抗体H23により認識されるポリペプチド、または該ポ
リペプチドをコードするDNAフラグメントがゲノム中に
挿入されたウイルスは、結果として、癌性の状態、より
詳しくは、例えば哺乳類の腫瘍のようなカルチノーマ型
の腫瘍（上皮細胞により発達した腫瘍）を治療または予
防するのに有用である。
これらの適用（indication）のための適当な用量は、
例えば使用されるポリペプチドまたはウイルス、処理さ
れる個体、投与経路、ワクチンとして使用するのか治療
に使用するのか、処理される腫瘍状態の性質及び進行度
（severity）などにより変化する。しかしながら、一般
には、適応症（indication）は、哺乳類、例えばヒトに
おける満足できるワクチンの結果は、該ポリペプチドを
コードするDNAフラグメントがゲノム中に挿入されたウ
イルスを、単回投与または約１〜３週間の間隔をおいて
もう１度またはもう２度の繰り返し投与で、約104pfu/k
g〜約108pfu/kg（の哺乳類の体重）の条件で使用したと
きに得られる。
本発明の医薬組成物は、任意の通常の経路で投与さ
れ、特に、例えば注射可能な溶液または懸濁液の形態で
皮下経路で投与される。ワクチンとしては、本発明の組
成物は、すでに知られているワクチンで実施されている
通常の態様に従い投与され、例えば単回投与または所定
の間隔をおいてもう１度またはもう数度の繰り返し投与
で行われる。本発明の組成物がキャンサーの治療処置に
使用されるとき、有効な治療に十分な期間繰り返し投与
され得る。そのような組成物は、腫瘍内に注射されるの
が良いかもしれない。
本発明による医薬組成物は、公知の方法により調製さ
れ得る。治療剤がワクシニアウイルスの場合は、好まし
くはこのウイルスは減弱した生きた状態で使用する。現
今では減弱したウイルス株が利用できる。例えば、チミ
ジンキナーゼ欠損コペンハーゲン（Copenhagen）株があ
る。本発明による組成物を使用するのに必要な組換え型
のウイルスを得るためには、その様な株の使用で十分で
ある。最終的に、組換え型ウイルスは、当業者に周知の
適当な化学的処理により減弱され得る。
図１を参照して、以下に本発明を詳しく説明する。
図１は、分泌型H23−ETA（→１）又は経膜型H23−ETA
（→２）をコードするゲノムDNAフラグメントを図式的
に示す。ブロック部と間隔部は、それぞれエクソンとイ
ントロンを表わす。黒い部分はシグナル配列に相当し、
斜線の部分は繰り返し配列（a,b,c,dの４か所）を示
す。DNAフラグメント番号１と２は、分泌型H23−ETAを
コードする完全フラグメントの構築に使用されるのに対
し、DNAフラグメント番号３から５は、経膜型H23−ETA
をコードする完全フラグメントの構築に使用される。こ
の図における制限酵素切断部位は、SI番号１と２にも、
見出される。
実施例１ H23の一部をコードする相補的なゲノムDNAフラグメン
トを、レシュナーらの方法（Wreschner et al.,Eur.
J.Biochem,（1990） 189:463）の手順に従い単離す
る。次いで、これらフラグメントを、分泌型もしくは経
膜型の完全なH23−ETA抗原をコードする一本のDNAフラ
グメントに再構築する。
プラスミドの構築について、図１を参照して以下に記
述する。
A.分泌型H23−ETAの合成を促進し得るワクシニアウイル
スの調製 EcoR I−Pvu II相補的DNAフラグメント（番号１）
を、レイゼら（Lathe et al.,Gene（1987） 57:19
3）に記載されたベクターpPoly IIの複数挿入領域（mul
tiple insertion region）のEcoR IとPvu II部位との
間に導入し，プラスミドpETA−５′を得る。４つの繰り
返しユニットを含むPvu IIゲノムDNAフラグメント（番
号２）をpETA−５′の複数挿入領域のPvu II部位に、フ
ラグメント番号１の下流に且つ適切な配向（orientatio
n）で導入する。繰り返しユニットａ、ｂ、ｃ及びｄに
おいて、コドンxxx1及びxxx2は、それぞれ、CCA（Pro）
及びCCC（Pro）、CCA及びCCC、GCA（Ala）及びGCC、CCA
及びGCCである。同様に、繰り返しユニットａ、ｂ及び
ｃでは、コドンyyyはACC（Thr）であり、ユニットｄで
は、コドンyyyはAAC（Asn）である。
完全な分泌型H23−ETAをコードするBamH I−Sal Iフ
ラグメントを、最終的に得られたプラスミドから摘出す
る。次いで、このフラグメントを、ワクシニアウイルス
プロモーターE7.5kの下流で且つチミジンキナーゼをコ
ードするワクシニアウイルス遺伝子の中の、キーニィら
（Kieny et al.,bio/Technology,（1986） ４:790）
により記載されたトランスファーベクターptg194−poly
のBamH IとSal I部位間に挿入される。
次いで上記パラグラフで得られたトランスファーベク
ターを用いて、キーニィら（Kieny et al.,Nature（1
984） 312:163）に記載された方法に従い、分泌型H23
−ETAの発現ブロックをワクシニアウイルスのコペンハ
ーゲン株のゲノムに転移（transfer）する。こうして、
ワクシニアウイルスVV−ETA−Ｓが得られる。
B.経膜型H23−ETAの合成を促進し得るワクシニアウイル
スの調製 ４つの繰り返しユニットを含むPvu II−Pst IゲノムD
NAフラグメント（番号３）を、pETA−５′の複数挿入領
域のPvu IIとPst I部位との間に、フラグメント番号１
の下流で且つ適切な配向で導入する。繰り返しユニット
ａ、ｂ、ｃ及びｄにおいて、コドンxxx1及びxxx2は、そ
れぞれCCA（Pro）及びCCC（Pro）、CCA及びCCC、GCA（A
la）及びGCC、CCA及びGCCである。同様にコドンyyyは、
繰り返しユニットａ、ｂ及びｃでは、ACC（Thr）であ
り、繰り返しユニットｄでは、コドンyyyはAAC（Asn）
である。
クローン化したフラグメントに対応するEcoR I−Pst
Iフラグメントを、最終的に得られたプラスミドから摘
出する。EcoR Iのコヒーシブ（cohesive）末端を、クレ
ノウ ポリメラーゼによる処理でブラントエンド（blun
t end）に変換する。次いで、このフラグメントを、前
記レイズら（Lathe et al.,）に記載のベクターpPoly
II−Sfi/Not−14の複数挿入領域の予めクレノウ ポリ
メラーゼで処理されたXho I部位とPst I部位との間に導
入し、プラスミドpETA−Ｔ−５′を得る。
Pst I−Bal I相補的DNAフラグメント（番号４）を、p
ETA−Ｔ−５′のPst I部位とBal I部位との間に導入す
る。次いで、Bal I−Bal I相補的DNAフラグメント（番
号５）を，最終的に得られたプラスミドのBal I部位に
導入する。
完全な経膜型H23−ETAをコードするBgl II−SSt Iフ
ラグメントを、上記パラグラフで得られたプラスミドか
ら摘出し、次いで、これを上記のキーニィら（Kieny e
t al.,（1986））に記載されたトランスファーベクタ
ーptg186−polyのBamH I部位とSst I部位との間に導入
する。そこは、ワクシニアウイルス プロモーターE7.5
kの下流及びチミジンキナーゼをコードするワクシニア
ウイルス遺伝子の内部である。
上記パラグラフで得られたトランスファーベクターを
用いて、前記キーニィら（Kieny et al.,（1984））
の方法に従い、経膜型H23−ETAの発現のためのブロック
をワクシニアウイルスのコペンハーゲン（VV−Ｏ）株の
ゲノムに転移（transfer）する。こうして、ワクシニア
ウイルスVV−ETA−Ｔが得られる。
実施例 2:ウイルスストック（virus stocks）の調製 精製したウイルスのストックを、BHK−21細胞を用い
て調製する。BHK−21細胞を、組換えウイルスVV−ETA−
Ｓ及びVV−ETA−Ｔ（0.1pfu/細胞）で48時間感染させ
る。その後、培養物を−20℃で凍結し、室温で解凍す
る。低張性の緩衝液中ポッター（potter）を用いて３回
連続して処理することにより細胞壁を破壊後、上清の可
溶性蛋白を36％（w/v）スクロースのクッション（cushi
on）上に負荷し、遠心（ベックマン（Beckman）SW 2
8、１時間、14K）する。ウイルスを含むペレットを、10
mM トリス−塩酸（pH8）の溶液に入れ、直線（20−40
％）スクロースグラジエント上に置く。遠心（SW 28、
40分間、14K）後、ウイルスの蛋白光（opalescent）の
バンドを、シリンジを用いて回収し、遠心（SW 28、20
K、１時間）によって濃縮する。最後に、ウイルスを少
量の10mM トリス−Hc1（pH8）に入れ、約1010pfu/mlの
ウイルスストックを得る。
実施例 3:H23−ETAを発現する腫瘍細胞株 A.H23−ETAの発現を促進することができる真核性プラ
スミドの構築 H23−ETAの分泌型をコードするBamH I−Sal I DNAフ
ラグメントを、実施例1A 第１パラグラフで得られたプ
ラスミドから摘出する。これを、ゴーティアーら（Gaut
ier et al.）、Nucl.Acid Res.,（1989）17（20）:83に
記載されたプラスミドpHMGの多発性の挿入域（multiple
insertion region）のBamH I及びSal I部位間に再導入
し、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイ
ムＡリダクターゼ（３−hydroxy−３−methylglutarylc
oenzyme A reductase）（HMGCR）遺伝子のプロモーター
の支配下であって、SV40ポリＡのシグナル配列の下流に
置く。これによってプラスミドpHMG−ETA−Ｓが得られ
る。
同様にして、プラスミドpHMG−ETA−Ｔを、同様な方
法で、実施例1B、第２パラグラフで得られたプラスミド
由来のBamH I−EcoR V DNAフラグメントの挿入によっ
て構築する。
B.細胞株の調製 マトリシューら（Matriceau et al.）EMBO J.（198
5）４:1435によるフィッシャーラット線維芽細胞から得
られる腫瘍細胞株FR3T3−ras−１の細胞及びC3Hマウス
由来のマウス乳癌株MM5tの細胞を、（ｉ）pHMG−ETA−
Ｓ及びコルベレーガラピンら（Colbere−Garapin et a
l.）,J.Mol.Biol.（1981）150:1に記載され、ゲネチシ
ン（Geneticin）（G418）の耐性の遺伝子を含むプラス
ミドpAG60;又は（ii）pHMG−ETA−Ｔ及びpAG60で同時ト
ランスフェクション（cotransfection）する。トランス
フェクションを完了するために、ウイグラーら（Wigler
et al.,）Cell（1978）14:725で修飾されたグラハムら
（Graham et al.,）Virology（1973）52:456の燐酸カル
シウム沈殿方を用いる。
トランスフェクトされたクローンを、500μl/mlのG41
8の存在下選択し、培養する。H23−ETAを発現するクロ
ーンの選択は、抗体H23との反応後ペルオキシダーゼで
の細胞標識によって成される。純粋な状態の細胞株を限
界希釈法により得、H23−ETAの発現をモニターする。
細胞株を以下に命名する： FR3T3−ras−１ （pAG60/pHMG−ETA−Ｓ）:F−Ｓ FR3T3−ras−１ （pAG60/pHMG−ETA−Ｔ）:F−Ｔ FR3T3−ras−１ （pAG60/pHMG）:F−Ｃ MM5tC3H （pAG60/pHMG−ETA−Ｓ）:M−Ｓ MM5tC3H （pAG60/pHMG−ETA−Ｓ）:M−Ｔ MM5tC3H （pAG60/pHMG−ETA−Ｓ）:M−Ｃ 実施例 4:H23−EATのワクチン効果の証明 ４から５週齢のフィッシャーIOPS系雄及び雌ラット並
びにC3H系雌マウスを、以下の方法によって免疫する:VV
−ETA−Ｓ、VV−ETA−Ｔ又はVV−Ｏの精製したウイルス
調製物を、約２×107pfuに相当する10μｌ量を、尾への
乱刺法により動物に投与する。この処理を10日後に繰り
返す。
Ｆ−Ｓ、Ｆ−Ｔ、Ｆ−Ｃ、Ｍ−Ｓ、Ｍ−Ｔ及びＭ−Ｃ
腫瘍株を、10％牛胎児血清、100単位のペニシリン及び1
00μg/mlのストレプトマイシンを添加した修飾したダル
ベッコ培地（ギブコ（Gibco））中で培養する。その後
培養物をトリプシンで処理し、PBS（リン酸緩衝生理食
塩水）で洗浄、懸濁する。
免疫第１段階の14日後に、２×104F−Ｃ細胞、４×10
4F−Ｓ細胞、1.5×105F−Ｔ細胞或いは２×106M−Ｃ、
Ｍ−Ｓ又はＭ−Ｔ細胞を、100μｌの容量で動物の皮下
に注射する。
皮下の腫瘍の出現を毎日モニターする。腫瘍の直径を
２方向から測定する。実験の完全なデータ及び結果を以
下の表Ｉに示す。
表Ｉに示すように、動物をＦ−Ｓ又はＦ−Ｔで感染さ
せると、事前にワクシニアウイルスVV−ETA−Ｓ又はVV
−ETA−Ｔを使用して処理した動物群での腫瘍の出現率
は、処理していない動物群又はVV−Ｏワクシニアウイル
スで処理した動物群よりも低い。更に、事前にVV−ETA
−Ｓ又はVV−ETA−Ｔで処理した動物で出現した腫瘍小
節（tumor nodules）の大きさは、処理していない動物
又はVV−Ｏで処理した動物で観察される腫瘍小節よりも
はるかに小さい。
VV−ETA−Ｓ又はVV−ETA−Ｔを用いる免疫は、H23−E
TAの分泌又は経膜型を発現する細胞で誘導される腫瘍の
場合にのみ効果的である。ウイルスのワクチンの効果は
この様に非常に特異的である。
最後に、VV−ETA−Ｔのワクチンの効果は、腫瘍を誘
導する細胞によって発現されるH23−ETAの型に関係な
く、VV−ETA−Ｓのそれよりも優れているようである。
実施例 5:H23−ETAの治療効果の証明 フィッシャー系ラットを、実施例４に示すように腫瘍
細胞で感染させる。腫瘍が出現すると同時に（10〜15日
後）、実施例４に示すようにウィルス調製物を用いて治
療を行う。
実験のデータ及び結果を以下の表IIに示す： 表IIに示すように、VV−ETA−Ｓ又はVV−ETA−Ｔを用
いた感染治療は、コントロール試験に比べ、腫瘍の外観
（appearance）の出現率及び大きさに好ましい効果を有
する。更に、VV−ETA−Ｔは、VV−ETA−Ｓよりもより効
果的であるように見える。
配列識別番号１（SEQUENCE IDENTIFIER No.1） 主題:H23−ETA抗原の経膜型 配列の型:DNAフラグメントの配列および対応するアミノ
酸配列 分子型：相補的DNA 起源：乳ガン株T47D 完全DNAフラグメントの特徴： EcoR I−Bal Iフラグメント コーディング配列：核酸58〜核酸1362＋（60×ｎ） アミノ酸配列の特徴： シグナルペプチド：アミノ酸−21〜アミノ酸−１ 成熟型：アミノ酸１〜アミノ酸414＊、＊は［＋（20
×ｎ）］（ｎは１〜80の数である。）を意味する。
繰り返し配列：以下にボックスで示されるように、X1
及びX2は独立してProまたはAlaであり、ＹはThrまたはA
snである。
配列識別番号２ 主題:H23−ETA抗原の溶解型 配列の型:DNAフラグメントの配列および対応するアミノ
酸配列 分子型：相補的DNA 起源：乳ガン株T47D 完全DNAフラグメントの特徴： EcoR I−Pvu IIフラグメント コーディング配列：核酸58〜核酸858＋（60×ｎ） アミノ酸配列の特徴： シグナルペプチド：アミノ酸−21〜アミノ酸−１ 成熟型：アミノ酸１〜アミノ酸246＊、＊は［＋（20
×ｎ）］（ｎは１〜80の数である。） 繰り返し配列：以下にボックスで示されるように、X1
及びX2は独立してProまたはAlaであり、ＹはThrまたはA
snである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ラテ リチャード イギリス国 リーズ エルエス８ ジ アベニュ １エー (72)発明者 アロイベニ マラ イスラエル国 47279 ラマト−ハ−シ ャロン ハネビーム ストリート ２ ／30 (56)参考文献 特開 昭61−132182（ＪＰ，Ａ) 国際公開88／5054（ＷＯ，Ａ１) Ｇｅｎｅ，Ｖｏｌ．93，Ｎｏ．２, （Ｓｅｐ．1990）ｐ．313−318 Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，Ｖｏ ｌ．189，Ｎｏ．３，（Ｍａｙ．1990) ｐ．463−473 Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，Ｖｏ ｌ．189，Ｎｏ．３，（Ｍａｙ．1990) ｐ．475−486 Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃ ｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，Ｖｏｌ．86，Ｎｏ. ４，（1989）ｐ．1362−1366 Ｊ．Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．Ｃｙｔｏｃ ｈｅｍ．，Ｖｏｌ．32，Ｎｏ．７, （1984）ｐ．717−723 ＦＥＢＳ ＬＥＴＴＥＲＳ，Ｖｏｌ. 265，Ｎｏ．１−２，（Ｊｕｎ．1990) ｐ．46−50 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 38/00 A61K 39/00 A61K 48/00 A61P 35/00 ＢＩＯＴＥＣＨＡＢＳ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)

Claims (13)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】治療剤として、医薬の観点から許容できる
    希釈剤または賦形剤と混合した抗体H23により認識され
    るポリペプチドを含む悪性腫瘍の治療または予防のため
    の医薬組成物であって、抗体H23により認識されるポリ
    ペプチドが、式（Ｉ）:Pro−Gly−Ser−Thr−Ala−Pro
    −X1−Ala−His−Gly−Val−Thr−Ser−Ala−Pro−Asp
    −Ｙ−Arg−Pro−X2（式中、X1およびX2は独立してPro
    又はAlaであり、ＹはThr又はAsnである）のｎ回繰り返
    された配列（ｎは、１〜80の数である）を含む医薬組成
    物。
  2. 【請求項２】抗体H23により認識されるポリペプチド
    が、ｎ回繰り返される式（Ｉ）の配列を含み、その完全
    な配列が、（ｉ）１位のスレオニン残基から始まり、41
    4＋（20×ｎ）位のロイシン残基で終わるSI番号１で示
    される配列、または（ii）１位のスレオニン残基から始
    まり、246＋（20×ｎ）位のプロリン残基で終わる、SI
    番号２で示される配列と少なくとも80％のホモロジーの
    程度を示し；一方のポリペプチドの式（Ｉ）の配列に関
    係する番号ｎと、他方のSI番号１または２で示される配
    列に関係するそれとが従属関係にあり、１〜80の数であ
    る請求項１に記載の組成物。
  3. 【請求項３】抗体H23に認識されるポリペプチドが、ｎ
    回繰り返される式（Ｉ）の配列を含むポピペプチドであ
    り、その完全な配列が、（ｉ）１位のスレオニン残基か
    ら始まり、414＋（20×ｎ）位のロイシン残基で終わるS
    I番号１で示される配列、または（ii）１位のスレオニ
    ン残基から始まり、246＋（20×ｎ）位のプロリン残基
    で終わる、SI番号２で示される配列と少なくとも80％の
    ホモロジーの程度を示し；一方の該ポリペプチドの式
    （Ｉ）の配列に関係する番号ｎと、他方のSI番号１また
    は２で示される配列に関係するそれとが従属関係にあ
    り、2,3または４である請求項２に記載の組成物。
  4. 【請求項４】抗体H23により認識されるポリペプチド
    が、その配列として、（ｉ）１位のスレオニン残基から
    始まり、414＋（20×ｎ）位のロイシン残基で終わるSI
    番号１で示される配列、または（ii）１位のスレオニン
    残基から始まり、246＋（20×ｎ）位のプロリン残基で
    終わる、SI番号２で示される配列を有し;nが１〜80の数
    である請求項２に記載の組成物。
  5. 【請求項５】抗体H23により認識されるポリペプチド
    が、その配列として、（ｉ）１位のスレオニン残基から
    始まり、414＋（20×ｎ）位のロイシン残基で終わるSI
    番号１で示される配列、または（ii）１位のスレオニン
    残基から始まり、246＋（20×ｎ）位のプロリン残基で
    終わる、SI番号２で示される配列を有し;nが2,3または
    ４である請求項４に記載の組成物。
  6. 【請求項６】治療薬として、抗体H23により認識される
    ポリペプチドをコードするDNAフラグメントをゲノム中
    に挿入したウイルスを含み、該DNAフラグメントが、好
    適な転写及び翻訳シグナルの支配下に置かれる悪性腫瘍
    を治療または予防するための医薬組成物であって、該ポ
    リペプチドが式（Ｉ）:Pro−Gly−Ser−Thr−Ala−Pro
    −X1−Ala−His−Gly−Val−Thr−Ser−Ala−Pro−Asp
    −Ｙ−Arg−Pro−X2（式中、X1およびX2は独立してPro
    又はAlaであり、ＹはThr又はAsnである）のｎ回繰り返
    された配列（ｎが１〜80の数である）を含む、医薬組成
    物。
  7. 【請求項７】抗体H23により認識されるポリペプチドを
    コードするDNAフラグメントをゲノム中に挿入したウイ
    ルスを含み、ｎ回繰り返される式（Ｉ）の配列を含み、
    その完全な配列が（ｉ）１位のスレオニン残基から始ま
    り、414＋（20×ｎ）位のロイシン残基で終わるSI番号
    １で示される配列、または（ii）１位のスレオニン残基
    から始まり、246＋（20×ｎ）位のプロリン残基で終わ
    る、SI番号２で示される配列と少なくとも80％のホモロ
    ジーの程度を示し；一方の該ポリペプチドの式（Ｉ）の
    配列に関係する番号ｎと、他方のSI番号１または２で示
    される配列に関係するそれとが従属関係にあり、１〜80
    の数である請求項６に記載の組成物。
  8. 【請求項８】抗体H23により認識されるポリペプチドを
    コードするDNAフラグメントをゲノム中に挿入したウイ
    ルスを含む請求項７に記載の組成物であって、ｎ回繰り
    返される式（Ｉ）の配列を含み、その完全な配列が
    （ｉ）１位のスレオニン残基から始まり、414＋（20×
    ｎ）位のロイシン残基で終わるSI番号１で示される配
    列、または（ii）１位のスレオニン残基から始まり、24
    6＋（20×ｎ）位のプロリン残基で終わる、SI番号２で
    示される配列と少なくとも80％のホモロジーの程度を示
    し；一方の該ポリペプチドの式（Ｉ）の配列に関係する
    番号ｎと、他方のSI番号１または２で示される配列に関
    係するそれとが従属関係にあり、2,3または４である組
    成物。
  9. 【請求項９】抗体H23により認識されるポリペプチドを
    コードするDNAフラグメントをゲノム中に挿入したウイ
    ルスを含み、その配列として、（ｉ）１位のスレオニン
    残基から始まり、414＋（20×ｎ）位のロイシン残基で
    終わるSI番号１で示される配列、または（ii）１位のス
    レオニン残基から始まり、246＋（20×ｎ）位のプロリ
    ン残基で終わる、SI番号２で示される配列を有し;nが１
    〜80の数である請求項７に記載の組成物。
  10. 【請求項１０】抗体H23により認識されるポリペプチド
    をコードするDNAフラグメントをゲノム中に挿入したウ
    イルスを含み、その配列として、（ｉ）１位のスレオニ
    ン残基から始まり、414＋（20×ｎ）位のロイシン残基
    で終わるSI番号１で示される配列、または（ii）１位の
    スレオニン残基から始まり、246＋（20×ｎ）位のプロ
    リン残基で終わる、SI番号２で示される配列を有し;nが
    ２、３または４である請求項９に記載の組成物。
  11. 【請求項１１】抗体H23により認識されるポリペプチド
    をコードするDNAフラグメントをゲノム中に挿入したウ
    イルスがポックスウイルスである請求項６〜10のいずれ
    かに記載の組成物。
  12. 【請求項１２】抗体H23により認識されるポリペプチド
    をコードするDNAフラグメントをゲノム中に挿入したポ
    ックスウイルスがワクシニアウイルスである請求項11に
    記載の組成物。
  13. 【請求項１３】抗体H23により認識されるポリペプチド
    をコードするDNAフラグメントをゲノム中に挿入したウ
    イルスがアデノウイルスである請求項６〜10のいずれか
    に記載の組成物。
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