JP3180381B2 - 抗アルドステロン作用剤 - Google Patents
抗アルドステロン作用剤Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、トラセミドまたはその
塩の新規用途に関する。
塩の新規用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】トラセミド〔化学名：１−イソプロピル
−３−〔（４−ｍ−トルイジノ−３−ピリジル）スルホ
ニル〕ウレア〕は腎臓の尿細管におけるＮa + やＣl -
の再吸収を抑制し、他の利尿剤、例えばフロセミドと比
較して強い利尿作用をもたらす。その際、体内の電解質
の平衡を乱すことがなく、Ｋ+ の排泄も極めて少ないと
いう利点がある。従って、トラセミドは、利尿剤として
心性・腎性浮腫をはじめ肺水腫，月経前緊張症などに、
また降圧剤として各種高血圧症の予防・治療に応用され
ている。
−３−〔（４−ｍ−トルイジノ−３−ピリジル）スルホ
ニル〕ウレア〕は腎臓の尿細管におけるＮa + やＣl -
の再吸収を抑制し、他の利尿剤、例えばフロセミドと比
較して強い利尿作用をもたらす。その際、体内の電解質
の平衡を乱すことがなく、Ｋ+ の排泄も極めて少ないと
いう利点がある。従って、トラセミドは、利尿剤として
心性・腎性浮腫をはじめ肺水腫，月経前緊張症などに、
また降圧剤として各種高血圧症の予防・治療に応用され
ている。
【０００３】
【発明の構成】本発明者らは、このトラセミドの作用機
序について研究を行ったところ、新たに抗アルドステロ
ン作用を有することを見出し、さらに鋭意研究の結果、
本発明を完成するに到った。即ち、本発明に係る抗アル
ドステロン作用剤は、トラセミドまたはその塩を有効成
分とすることを特徴とする。
序について研究を行ったところ、新たに抗アルドステロ
ン作用を有することを見出し、さらに鋭意研究の結果、
本発明を完成するに到った。即ち、本発明に係る抗アル
ドステロン作用剤は、トラセミドまたはその塩を有効成
分とすることを特徴とする。
【０００４】本発明において、トラセミドとしては、好
適には例えば融点１６３〜１６４℃の白色結晶、融点１
６９℃の柱状晶、融点１６２℃の葉状晶のものが使用さ
れる。トラセミドの製法としては特開昭５０−１４２５
７１号、特開昭６２−４５５７６号の各公報などに記載
の方法が例示される。トラセミドの塩としては薬理学的
に許容され得るものであれば特に制限されず、例えば酢
酸，コハク酸，マレイン酸，フマール酸，リンゴ酸，酒
石酸，メタンスルホン酸などの有機酸との塩，塩酸，臭
化水素酸，リン酸，硫酸などの無機酸との塩が例示され
る。
適には例えば融点１６３〜１６４℃の白色結晶、融点１
６９℃の柱状晶、融点１６２℃の葉状晶のものが使用さ
れる。トラセミドの製法としては特開昭５０−１４２５
７１号、特開昭６２−４５５７６号の各公報などに記載
の方法が例示される。トラセミドの塩としては薬理学的
に許容され得るものであれば特に制限されず、例えば酢
酸，コハク酸，マレイン酸，フマール酸，リンゴ酸，酒
石酸，メタンスルホン酸などの有機酸との塩，塩酸，臭
化水素酸，リン酸，硫酸などの無機酸との塩が例示され
る。
【０００５】利尿剤としてのトラセミドを含有する製剤
としては、経口剤，注射剤，坐剤などが知られており、
本発明に於いても同様の剤型にて投与され得る。その中
で、トラセミドを含有する経口投与製剤としては、主薬
に例えば糖，デンプン，デンプン誘導体，セルロース，
セルロース誘導体，離型剤，抗粘着剤などの一般的助剤
を加え、常法で製剤化することが知られており、例えば
乳糖，トウモロコシデンプン，二酸化珪素，ステアリン
酸マグネシウムを配合した錠剤として投与されている
（特開昭６２−４５５７６号公報参照）。
としては、経口剤，注射剤，坐剤などが知られており、
本発明に於いても同様の剤型にて投与され得る。その中
で、トラセミドを含有する経口投与製剤としては、主薬
に例えば糖，デンプン，デンプン誘導体，セルロース，
セルロース誘導体，離型剤，抗粘着剤などの一般的助剤
を加え、常法で製剤化することが知られており、例えば
乳糖，トウモロコシデンプン，二酸化珪素，ステアリン
酸マグネシウムを配合した錠剤として投与されている
（特開昭６２−４５５７６号公報参照）。
【０００６】また、トラセミド，ヒドロキシプロピルセ
ルロースおよびクロスカルメロースナトリウムを含有し
た医薬組成物、特に好適にはトラセミド０．１〜２０部
（以下重量部），高置換度ヒドロキシプロピルセルロー
ス１〜１０部，クロスカルメロースナトリウム１〜２０
部を含有した医薬組成物としてもよい。高置換度ヒドロ
キシプロピルセルロースにおける置換度はヒドロキシプ
ロポキシル基の含量（％）として、通常５０〜８０％、
好ましくは６０〜７０％である。具体的にはヒドロキシ
プロピルセルロース（薬局方品）を用いる。
ルロースおよびクロスカルメロースナトリウムを含有し
た医薬組成物、特に好適にはトラセミド０．１〜２０部
（以下重量部），高置換度ヒドロキシプロピルセルロー
ス１〜１０部，クロスカルメロースナトリウム１〜２０
部を含有した医薬組成物としてもよい。高置換度ヒドロ
キシプロピルセルロースにおける置換度はヒドロキシプ
ロポキシル基の含量（％）として、通常５０〜８０％、
好ましくは６０〜７０％である。具体的にはヒドロキシ
プロピルセルロース（薬局方品）を用いる。
【０００７】上記の医薬組成物には、さらに賦形剤，滑
沢剤などを配合してもよく、賦形剤としては、乳糖，結
晶セルロースなどが好適に使用され、滑沢剤としては、
ステアリン酸マグネシウムなどが好適に使用される。
沢剤などを配合してもよく、賦形剤としては、乳糖，結
晶セルロースなどが好適に使用され、滑沢剤としては、
ステアリン酸マグネシウムなどが好適に使用される。
【０００８】各成分の配合割合は、通常トラセミド0.１
〜２０部（以下重量部）、好ましくは0.５〜１５部、さ
らに好ましくは１〜１０部、ヒドロキシプロピルセルロ
ース１〜１０部、好ましくは２〜５部、クロスカルメロ
ースナトリウム１〜２０部、好ましくは３〜１５部、さ
らに好ましくは５〜１０部である。他の成分の配合量
は、賦形剤１０〜１５０部、好ましくは７０〜１４０
部、さらに好ましくは１００〜１３０部、滑沢剤0.１〜
５部、好ましくは0.２〜２部、さらに好ましくは0.５〜
1.５部である。これらの各成分を常法により混合し、散
剤，細粒剤，顆粒剤，錠剤として製剤化される。
〜２０部（以下重量部）、好ましくは0.５〜１５部、さ
らに好ましくは１〜１０部、ヒドロキシプロピルセルロ
ース１〜１０部、好ましくは２〜５部、クロスカルメロ
ースナトリウム１〜２０部、好ましくは３〜１５部、さ
らに好ましくは５〜１０部である。他の成分の配合量
は、賦形剤１０〜１５０部、好ましくは７０〜１４０
部、さらに好ましくは１００〜１３０部、滑沢剤0.１〜
５部、好ましくは0.２〜２部、さらに好ましくは0.５〜
1.５部である。これらの各成分を常法により混合し、散
剤，細粒剤，顆粒剤，錠剤として製剤化される。
【０００９】その他トラセミドを含有する注射剤や坐剤
も常套手段により調製され、例えばアルカリ性緩衝剤お
よび有機溶剤（ポリエチレングリコール，グリセリン，
アルコールなど）を添加して注射剤とすることもできる
（特開昭６３−２３８１８号公報参照）。
も常套手段により調製され、例えばアルカリ性緩衝剤お
よび有機溶剤（ポリエチレングリコール，グリセリン，
アルコールなど）を添加して注射剤とすることもできる
（特開昭６３−２３８１８号公報参照）。
【００１０】投与量は、患者の性別、体重、年令、症状
などに応じて変動するが、一般に成人では１日量として
トラセミドとして１〜３０mg程度であり、これを１日１
〜数回に分けて投与する。
などに応じて変動するが、一般に成人では１日量として
トラセミドとして１〜３０mg程度であり、これを１日１
〜数回に分けて投与する。
【００１１】
【発明の効果】トラセミドおよびその塩は強い抗アルド
ステロン作用を有し、アルドステロン症（原発性、続発
性のいずれも可）の治療などに有用である。即ち、その
臨床症状である、筋力減退，筋萎縮，四肢麻痺，その発
作，知覚異常，頭痛などの軽快、改善に効果がある。ま
た、バーター症候群，原発性レニン産生腫瘍などの治療
にも有用である。即ち、その臨床症状である、成長遅
延，眼底変化，代謝性アルカローシス，脱力感等の軽
快、改善にも効果を奏する。以下、本発明を具体的に説
明するため、製剤例および試験例を挙げる。
ステロン作用を有し、アルドステロン症（原発性、続発
性のいずれも可）の治療などに有用である。即ち、その
臨床症状である、筋力減退，筋萎縮，四肢麻痺，その発
作，知覚異常，頭痛などの軽快、改善に効果がある。ま
た、バーター症候群，原発性レニン産生腫瘍などの治療
にも有用である。即ち、その臨床症状である、成長遅
延，眼底変化，代謝性アルカローシス，脱力感等の軽
快、改善にも効果を奏する。以下、本発明を具体的に説
明するため、製剤例および試験例を挙げる。
【００１２】
製剤例１ トラセミド４０ｇを乳糖１０６４ｇ、ヒドロキシプロピ
ルセルロース（ヒドロキシプロポキシル基含量６２％）
３２ｇ、クロスカルメロースナトリウム２４ｇと混合
し、水で造粒し、乾燥後に篩過した。このもの４６６ｇ
にクロスカルメロースナトリウム１2.９ｇおよびステア
リン酸マグネシウム3.２ｇを混合し、常法により打錠し
た。この操作により、１錠当たりトラセミド４mgを含む
錠剤約２３００錠を調製した。
ルセルロース（ヒドロキシプロポキシル基含量６２％）
３２ｇ、クロスカルメロースナトリウム２４ｇと混合
し、水で造粒し、乾燥後に篩過した。このもの４６６ｇ
にクロスカルメロースナトリウム１2.９ｇおよびステア
リン酸マグネシウム3.２ｇを混合し、常法により打錠し
た。この操作により、１錠当たりトラセミド４mgを含む
錠剤約２３００錠を調製した。
【００１３】製剤例２ 乳糖の代わりに結晶セルロースを用いて、製剤例１に準
じて錠剤を調製した。
じて錠剤を調製した。
【００１４】
試験例１（トラセミドのアルドステロン・レセプターに
対する作用） 試験方法 0) 供試動物 ウィスター系雄性ラット（体重１５０ｇ前後） 1) 副腎切除ラットの作製 動物をペントバルビタール- Ｎa ５０mg／kg体重i.p.
にて麻酔し、背位を切開して、両側の副腎摘出術を施
した。術後、動物に0.９％生理食塩水を自由摂取させ、
少なくとも３日間飼育した。さらに、試験１５時間前か
ら低カリウム飼料下で飼育した。
対する作用） 試験方法 0) 供試動物 ウィスター系雄性ラット（体重１５０ｇ前後） 1) 副腎切除ラットの作製 動物をペントバルビタール- Ｎa ５０mg／kg体重i.p.
にて麻酔し、背位を切開して、両側の副腎摘出術を施
した。術後、動物に0.９％生理食塩水を自由摂取させ、
少なくとも３日間飼育した。さらに、試験１５時間前か
ら低カリウム飼料下で飼育した。
【００１５】2) 3Ｈ−アルドステロンの結合 動物に被験薬を経口投与し、また 3Ｈ−アルドステロン
を0.３６μｇ／kg体重の割合で腹腔内投与した。２０分
後、動物をエーテルで麻酔し、放血致死させる。すみや
かに腹部大動脈より、冷やした灌流液（0.２５Ｍ蔗糖−
３ｍＭ塩化カルシウム溶液）２０mlにて腎臓を灌流し、
腎臓を摘出した。なお、糖質コルチコイド・レセプター
への 3Ｈ−アルドステロンの結合を防ぐため、１０倍量
のデキサメタゾンを薬剤と同時に投与した。また非特異
的結合量は、１０００倍量のｄ−アルドステロンを 3Ｈ
−アルドステロンと同時に投与することにより求めた。
さらに、賦形剤を経口投与したものをコントロールとし
た。
を0.３６μｇ／kg体重の割合で腹腔内投与した。２０分
後、動物をエーテルで麻酔し、放血致死させる。すみや
かに腹部大動脈より、冷やした灌流液（0.２５Ｍ蔗糖−
３ｍＭ塩化カルシウム溶液）２０mlにて腎臓を灌流し、
腎臓を摘出した。なお、糖質コルチコイド・レセプター
への 3Ｈ−アルドステロンの結合を防ぐため、１０倍量
のデキサメタゾンを薬剤と同時に投与した。また非特異
的結合量は、１０００倍量のｄ−アルドステロンを 3Ｈ
−アルドステロンと同時に投与することにより求めた。
さらに、賦形剤を経口投与したものをコントロールとし
た。
【００１６】3) 腎臓に６倍量の0.２５Ｍ蔗糖−３ｍＭ
塩化カルシウム溶液を加えてホメジナイズ(homegenize)
[Degital Homegenizer: 井内盛栄堂製] した後に１００
０ｇで１０分間遠心分離を行い、上清と沈澱を各々回収
した。上清は１万ｇで１０分間遠心分離を行い、上清を
回収し、さらに１０万ｇで１０分間遠心分離を行い、上
清を回収して細胞質画分（サイトソル画分）とした。一
方、上記沈澱に2.２Ｍ蔗糖−３ｍＭ塩化カルシウム溶液
２０mlを加えて６５０００ｇで６０分間遠心分離を行
い、沈澱を回収し、0.１Ｍトリス塩酸−３ｍＭ塩化カル
シウム溶液５mlを加えて１０分間静置後、１９０００ｇ
で１０分間遠心分離して上清を回収し核画分（トリス可
溶性画分）とした。
塩化カルシウム溶液を加えてホメジナイズ(homegenize)
[Degital Homegenizer: 井内盛栄堂製] した後に１００
０ｇで１０分間遠心分離を行い、上清と沈澱を各々回収
した。上清は１万ｇで１０分間遠心分離を行い、上清を
回収し、さらに１０万ｇで１０分間遠心分離を行い、上
清を回収して細胞質画分（サイトソル画分）とした。一
方、上記沈澱に2.２Ｍ蔗糖−３ｍＭ塩化カルシウム溶液
２０mlを加えて６５０００ｇで６０分間遠心分離を行
い、沈澱を回収し、0.１Ｍトリス塩酸−３ｍＭ塩化カル
シウム溶液５mlを加えて１０分間静置後、１９０００ｇ
で１０分間遠心分離して上清を回収し核画分（トリス可
溶性画分）とした。
【００１７】4) レセプター結合および非結合アルドス
テロンの分離 細胞質画分および核画分をそれぞれセファデックス（Se
phadex）Ｇ−５０カラムに添加し、トリス塩酸−塩化カ
ルシウム緩衝液により分離を行なった。 5) 蛋白質量の測定（色素結合法） バイオラッドプロテインアッセイキット〔クマシーブリ
リアントブルー（ICI製） 0.01 %,メタノール 4.7 %,
リン酸 8.5 %〕を用いた。 6) 放射活性の測定 各画分溶液１mlにシンチレーター (アクアゾル；NEN
製）１０mlを加え、約６０分放置後、液体シンチレーシ
ョン・カウンターで放射活性を測定した。
テロンの分離 細胞質画分および核画分をそれぞれセファデックス（Se
phadex）Ｇ−５０カラムに添加し、トリス塩酸−塩化カ
ルシウム緩衝液により分離を行なった。 5) 蛋白質量の測定（色素結合法） バイオラッドプロテインアッセイキット〔クマシーブリ
リアントブルー（ICI製） 0.01 %,メタノール 4.7 %,
リン酸 8.5 %〕を用いた。 6) 放射活性の測定 各画分溶液１mlにシンチレーター (アクアゾル；NEN
製）１０mlを加え、約６０分放置後、液体シンチレーシ
ョン・カウンターで放射活性を測定した。
【００１８】 結果 トラセミドのアルドステロン・レセプターに対する作用
をラジオ・レセプターアッセイ法（ＲＲＡ法）を用いて
検討した。細胞質画分に於いては、図１のセファデック
スＧ−５０クロマトグラムより、レセプター結合アルド
ステロンとレセプター非結合アルドステロンとが完全に
分離していることがわかる。また図２より、トラセミド
の投与量の増加に伴い、アルドステロンのレセプターへ
の結合量（以下「結合アルドステロン量」という。）が
減少することがわかる。特にトラセミド３および１０mg
／kg体重投与群では、結合アルドステロン量がコントロ
ール（賦形剤投与群）と比較して有意に少なかった。
をラジオ・レセプターアッセイ法（ＲＲＡ法）を用いて
検討した。細胞質画分に於いては、図１のセファデック
スＧ−５０クロマトグラムより、レセプター結合アルド
ステロンとレセプター非結合アルドステロンとが完全に
分離していることがわかる。また図２より、トラセミド
の投与量の増加に伴い、アルドステロンのレセプターへ
の結合量（以下「結合アルドステロン量」という。）が
減少することがわかる。特にトラセミド３および１０mg
／kg体重投与群では、結合アルドステロン量がコントロ
ール（賦形剤投与群）と比較して有意に少なかった。
【００１９】以上の結果より、トラセミドはアルドステ
ロンの細胞質画分に於けるレセプターへの結合を阻害す
ると考えられる。なお、核画分に於いては、レセプター
結合および非結合アルドステロンは検出されなかった。
現在のところアルドステロンの細胞レベルでの作用機構
については、標的細胞内に入ったアルドステロンは、細
胞質に存在するレセプターに結合した後、その複合体は
核内に移行しＤＮＡにおけるｍＲＮＡ（Ｎａ+ 再吸収を
促進すると考えられている蛋白質）の転写合成を誘導す
ると考えられている。
ロンの細胞質画分に於けるレセプターへの結合を阻害す
ると考えられる。なお、核画分に於いては、レセプター
結合および非結合アルドステロンは検出されなかった。
現在のところアルドステロンの細胞レベルでの作用機構
については、標的細胞内に入ったアルドステロンは、細
胞質に存在するレセプターに結合した後、その複合体は
核内に移行しＤＮＡにおけるｍＲＮＡ（Ｎａ+ 再吸収を
促進すると考えられている蛋白質）の転写合成を誘導す
ると考えられている。
【００２０】試験例２（他の利尿剤との比較） 試験方法 トラセミドと同じくループ利尿剤であるフロセミド、お
よびカリウム保持性利尿剤であり抗アルドステロン作用
を有するスピロノラクトンの類縁化合物であるカンレノ
酸を対照薬として、ＲＲＡ法によりアルドステロン・レ
セプターに対する作用を検討した。試験は試験例１に準
じて行ない、細胞質画分に於ける結合アルドステロン量
のみを測定することとした。
よびカリウム保持性利尿剤であり抗アルドステロン作用
を有するスピロノラクトンの類縁化合物であるカンレノ
酸を対照薬として、ＲＲＡ法によりアルドステロン・レ
セプターに対する作用を検討した。試験は試験例１に準
じて行ない、細胞質画分に於ける結合アルドステロン量
のみを測定することとした。
【００２１】以上の結果をまとめて平均値と標準誤差値
を図２に示す。なお、図２に於いてＡ〜Ｆは以下のこと
を示す。 Ａ：トラセミド 0.３mg／kg体重 経口投与群 Ｂ：トラセミド １mg／kg体重 経口投与群 Ｃ：トラセミド ３mg／kg体重 経口投与群 Ｄ：トラセミド １０mg／kg体重 経口投与群 Ｅ：フロセミド １００mg／kg体重 経口投与群 Ｆ：カンレノ酸 １０mg／kg体重 経口投与群
を図２に示す。なお、図２に於いてＡ〜Ｆは以下のこと
を示す。 Ａ：トラセミド 0.３mg／kg体重 経口投与群 Ｂ：トラセミド １mg／kg体重 経口投与群 Ｃ：トラセミド ３mg／kg体重 経口投与群 Ｄ：トラセミド １０mg／kg体重 経口投与群 Ｅ：フロセミド １００mg／kg体重 経口投与群 Ｆ：カンレノ酸 １０mg／kg体重 経口投与群
【００２２】 結果 尿細管でのＮａ+ ：２Ｃｌ- ：Ｋ+ 共輸送系の阻害が利
尿作用発現に直接関与していると考えられているフロセ
ミドでは、１００mg／kgでも抗アルドステロン作用を示
さなかった。一方、スピロノラクトンの主要な有効代謝
物であるカンレノ酸１０mg／kg投与群では 3Ｈ−アルド
ステロンのレセプターへの結合阻害が賦形剤投与群より
も有意であった。
尿作用発現に直接関与していると考えられているフロセ
ミドでは、１００mg／kgでも抗アルドステロン作用を示
さなかった。一方、スピロノラクトンの主要な有効代謝
物であるカンレノ酸１０mg／kg投与群では 3Ｈ−アルド
ステロンのレセプターへの結合阻害が賦形剤投与群より
も有意であった。
【図１】精製腎細胞質画分のセファデックスＧ−５０ク
ロマトグラムである。
ロマトグラムである。
【図２】ラットの腎細胞質画分に於ける結合アルドステ
ロン量とトラセミドなどの利尿剤との関係を示すグラフ
である。
ロン量とトラセミドなどの利尿剤との関係を示すグラフ
である。
Ａ：トラセミド 0.３mg／kg体重 経口投与群 Ｂ：トラセミド １mg／kg体重 経口投与群 Ｃ：トラセミド ３mg／kg体重 経口投与群 Ｄ：トラセミド １０mg／kg体重 経口投与群 Ｅ：フロセミド １００mg／kg体重 経口投与群 Ｆ：カンレノ酸 １０mg／kg体重 経口投与群
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 内田 武 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 渡辺 正弘 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株式会社ミドリ十字中央研究所内 (56)参考文献 特開 昭50−142571（ＪＰ，Ａ) 「南山堂医学大辞典縮刷版」第16版、 南山堂（1978）、第63頁〜第64頁 第２号証「メルク マニュアル」第16 版、有限会社メディカル ブックサービ ス（1994）、第1059〜1060頁 第３号証「最新医学大辞典」第１版、 医歯薬出版株式会社（1987）、第419頁 および第858〜859頁 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/00 - 31/4409 ＣＡ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】 トラセミドまたはその塩を有効成分とす
る抗アルドステロン作用剤であって、原発性アルドステ
ロン症、バーター症候群または原発性レニン産生腫瘍の
治療に用いる抗アルドステロン作用剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24670191A JP3180381B2 (ja) | 1991-08-31 | 1991-08-31 | 抗アルドステロン作用剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24670191A JP3180381B2 (ja) | 1991-08-31 | 1991-08-31 | 抗アルドステロン作用剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0558896A JPH0558896A (ja) | 1993-03-09 |
| JP3180381B2 true JP3180381B2 (ja) | 2001-06-25 |
Family
ID=17152351
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP24670191A Expired - Lifetime JP3180381B2 (ja) | 1991-08-31 | 1991-08-31 | 抗アルドステロン作用剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3180381B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA031331B9 (ru) * | 2012-03-01 | 2019-02-28 | Фарнекст | Комбинация акампросата, баклофена и рилузола для лечения амиотрофического бокового склероза и родственного заболевания |
-
1991
- 1991-08-31 JP JP24670191A patent/JP3180381B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| 「南山堂医学大辞典縮刷版」第１６版、南山堂（１９７８）、第６３頁〜第６４頁 |
| 第２号証「メルク マニュアル」第１６版、有限会社メディカル ブックサービス（１９９４）、第１０５９〜１０６０頁 |
| 第３号証「最新医学大辞典」第１版、医歯薬出版株式会社（１９８７）、第４１９頁および第８５８〜８５９頁 |
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| JPH0558896A (ja) | 1993-03-09 |
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