JP3130935B2 - 医薬組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、医薬組成物に関し、より特定的には、本発
明は活性物質として酵素４−ヒドロキシフェニルピルベ
ートジオキシゲナーゼ（HPPD）を阻害する化合物を含有
する組成物に関する。この組成物は、例えば、部分的に
HPPDにより触媒される代謝経路における介入が望ましい
異常及び疾病、例えばチロジネーミア（tyrosinaemia）
（タイプＩ）として知られている状態の治療において有
用である。

本発明の背景 遺伝性のチロジネーミア（タイプＩ）は、先天性代謝
病である。患者は多くの器管の症状をわずらっており、
極めて初期の年令において重度の肝臓疾患を生じ、又
は、小結節性の硬変及び一次肝臓癌の発生をもたらす一
層進行性の肝疾患を発生させるかもしれない。腎臓及び
血液形成器管に対する損傷も生じるかもしれない。通常
20才になる前に死に至るが、僅かな人はより高い年令に
到達している。ある患者は、急性の腹部の痛み及び一般
的な不全麻痺の症状を発現しつつ、急性のポルフィリン
症の特徴的な徴候を示す。５−アミノレブリン酸（ポル
フィリンの前駆体）の排出が高まる。ポルフィリン様の
症状発現は死因となりうる。知的又は中枢神経系の機能
には障害はみられない。スウェーデンにおける発生は10
0,000人の出生に対して約１人である。しかしながら、
カナダの特定地域ではより高い発生率であり、例えばケ
ベック州のセントジーン湖地方では1800人の出生に対し
て約１人である。

この病気は、血液中の高いチロシン濃度及び尿中の
“フェノール酸”の排出を当初見い出したことに因んで
命名された。本来的に、第一次的な酵素欠陥は、４−ヒ
ドロキシフェニルピルベート（チロジンアミノトランス
フェラーゼの作用による第一次的な生成物）をホモゲン
チセートへ転換するときに触媒作用を行う酵素である、
HPPOの不足によるものと想像された。しかしながら、こ
の酵素のかなりの残留活性を有する患者がより重度の形
態のこの病気を生ずることが注目された。

遺伝性のチロジネーミア（タイプＩ）を示す患者は、
５−アミノレブリン酸に加えてスクシニルアセトアセテ
ート及びスクシニルアセトンを排出する。α−フェトプ
ロティンの血漿濃度はしばしば高く、このタンパク質の
劇的な増加は肝臓癌の発病を示す。スクシニルアセトア
セテートは、フマリルアセトアセテート（これは通常フ
マリルアセトアセターゼ酵素により加水分解される）及
びさらにマレイルアセトアセテート（ホモゲンチセート
に対するホモゲンチセート1,2−ジオキシゲナーゼの作
用の生成物）から形成され得る。遺伝性チロジネーミア
（タイプＩ）の患者によるスクシニルアセトアセテート
及びスクシニルアセトンの排出に基づいて、リンドステ
ット（Lindstedt）及び共同研究者（Proc、Natl、Aca
d、Sci.,1977,74,4641−4645）は、この病気の第一次的
欠陥は酵素フマリルアセトアセターゼの不足であると結
論した。

チロシン代謝生成物の生化学的な内部関係を、第１図
における情報に示す。スクシニルアセトンは、ヘム生合
成経路において５−アミノレブリン酸からポルフォビリ
ノーゲンを形成させることを触媒するポルフォビリノー
ゲンシンターゼの強力な抑制剤である。これは、５−ア
ミノレブリン酸の高められた排出及びポルフィリン性症
状に関する説明を提供する。

遺伝性チロジンネーミア（タイプＩ）の主要な治療法
は、食事によるチロシンの摂取を抑制することに基づく
ものである。これは、この病気の致命的な結果を防止す
るのに通常は効果的ではない。或る患者では肝臓移植が
実施でき、これはこの病気を改善させる。しかしなが
ら、チロシンの分解は肝臓及び腎臓の両方で起こるか
ら、肝移植はしばしばチロジネーミア（タイプＩ）と関
連する重度の腎臓の損傷の発生を防止しえない。したが
って、チロジネーミア（タイプＩ）のような疾病及び関
連する状態を治療するのに有効な手段はいまだに必要で
ある。

ところで、化合物２−（２−ニトロ−４−トリフルオ
ロメチルベンゾイル）−1,3−シクロヘキサンジオンが
酵素HPPDの触媒活性の抑制剤であり、これがHPPDの作用
の生成物が関与する病気、例えばチロジネーミア（タイ
プＩ）の治療に際して有用であることが見い出された
（そして、それがこの発明の基礎である）。

発明の開示 本発明によれば、活性成分として、化合物２−（２−
ニトロ−４−トリフルオロメチルベンゾイル）−1,3−
シクロヘキサンジオン（以下、“本化合物”と称する）
又はその薬剤的に許容しうる塩及び薬剤的に許容しうる
希釈液又は担体を含む医薬組成物が提供される。

本化合物は、１又は複数の互変異性体の形状で存在で
き、その１つは式Ｉで示される： そして、その形状はケトーエノール互変異性により容易
に相互変換される。本発明は、任意のそのような互変異
性体における又はそれらの混合物としての本化合物の使
用も含むものと理解されるべきである。

本化合物は、酸性であり、容易に広範囲の塩基と塩を
形成する。本発明の医薬組成物における活性成分として
使用するのに適当な本化合物の特に適切な塩は、例えば
薬学的に許容しうる塩基付加塩であり、例えば、アルカ
リ金属（カリウム又はナトリウム等）、アルカリ土類金
属（カルシウム又はマグネシウム等）及びアンモニウム
塩、及び生理学的に許容しうるカチオンを与える有機塩
基（メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミ
ン、ピペリジン及びモルフォリン等）との塩を包含す
る。

本化合物は、構造的に類似の物質の製造に際して既知
の慣用の有機化学の方法により製造できる。例えば、後
記の実施例１に示されるように、本化合物は、アセトン
シアンヒドリン及びトリエチルアミンのような適当な塩
基の存在下で、２−ニトロ−４−トリフルオロメチルベ
ンゾイルクロリドとシクロヘキサン−1,3−ジオンの反
応により容易に得られる。出発物質の２−ニトロ−４−
トリフルオロメチルベンゾイルクロリドそれ自体は、相
応する安息香酸から、例えばReagents for Organic Syn
thesis（J Wiley and Soms,1967;編集者:Fieser L.F.及
びFieser M.;第１巻，第767〜769頁）に記載されている
とおりにして、チオニルクロリド又はオキザリルクロリ
ドとの反応により得ることができ、一般には特に精製す
ることなく使用される。同様にして、２−ニトロ−４−
トリフルオロメチル安息香酸は、例えば、ハウプスタン
インらのJ.Amer.Chem.Soc.,1954,76,1051に記載されて
いるようにして、又は、The Chemistry of Carboxylic
Acids and Esters（J.Wiley及びSons,1969;編集者:S.パ
タイ）及びSurvey of Organic Synthesis（J.Wiley及び
Sons,1970;C.A.ブヘラー及びD.F.ピアーソン）に記載さ
れた一般的方法の１つにより製造しうる。

本発明の組成物は、製薬業界で既知であり、ヒト及び
他の温血動物に投与するための薬剤目的に特に適した、
種々の慣用の形にしうる。従って、それらは、経口使用
のために適当な味のよいもの（例えば、錠剤、トローチ
剤、硬又は軟カプセル、水性又は油性の懸濁液、乳化
剤、分散性の粉末又は顆粒、シロップ又はエリキシ
ル）、又は非経口投与のためのもの（例えば、滅菌した
水性又は油性の静注、皮下、筋肉内又は脈管系内の投
与）、又は坐剤としての直腸の投与のためのものとしう
る。

本発明の組成物は、本分野で良く知られた慣用の薬剤
用の賦形剤を使用して慣用の方法で得ることができる。
このように、経口の目的のための組成物は、通常は、例
えば、少くとも１又は複数の着色剤、甘味剤、芳香剤及
び／又は保存剤を含み、硬ゼラチンカプセルの形にする
ことができ、この中で活性成分は不活性の固体希釈剤、
例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリ
ンと混合される。経口用の組成物は、さらに、軟ゼラチ
ンカプセルの形にすることができ、その中で活性成分は
水又はアラキス（arachis）油、液体パラフィン又はオ
リーブ油のような油と混合される。

錠剤の処方において作用するための薬剤的に許容しう
る賦形剤は、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リ
ン酸カルシウム又は炭酸カルシウムのような不活性希釈
剤、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸のような顆粒化剤
及び崩壊剤；ゼラチン又はデン粉のような結合剤；ステ
アリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクのよう
な潤滑剤；エチル又はプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエ
ートのような保存剤、及びアスコルビン酸のような抗−
酸化剤を含む。錠剤の処方は未コーティングであるか、
壊変及び引続く胃腸管内における活性成分の吸収を変更
するために、又はその安定性及び／又は外観を改善する
ためにコーティングされていてよく、いずれの場合に
も、本分野でよく知られた慣用のコーティング剤及び方
法が使用される。

水性懸濁液は一般に、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピ
ロリドン、トラガンタゴム及びアカシアゴムのような１
又は複数の薬剤的に許容しうる懸濁剤；レシチン又はア
ルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポ
リオキシエチレンステアレート）又はエチレンオキシド
と長鎖脂肪族アルコール、例えばヘプタデカエチレンオ
キシセタノールとの縮合生成物、又はエチレンオキシド
と脂肪酸及びポリオキシエチレンソルビトールモノオレ
アートのようなヘキシトールに由来する部分エステルと
の縮合生成物、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキ
シトール無水物、例えばポリエチレンソルビタンモノ−
オレエートに由来する部分エステルとの縮合生成物のよ
うな分散剤又は湿潤剤と一緒に活性成分を含有する。水
性懸濁液は、典型的には、１又は複数の保存剤（エチル
又はプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート等）、抗−酸
化剤（アスコルビン酸等）、着色剤をも通常は芳香剤及
び／又は甘味剤（ショ糖、サッカリン又はアスパルテー
ム等）とともに含有する。

油性懸濁物は、活性成分を植物油（アラキス油、オリ
ーブ油、ゴマ油又はココナッツ油等）又は鉱物油（液体
パラフィン等）中に懸濁することにより調製しうる。油
性懸濁液は、ハチミツワックス、硬パラフィン又はセチ
ルアルコールのような濃化剤を含有してもよい。上述し
たような甘味剤、及び芳香族を、味のよい経口調製物を
提供するために添加してもよい。これらの組成物は、ア
スコルビン酸のような抗−酸化剤を添加して保存され得
る。

一般に、水を添加して水性懸濁液を調製するのに適し
た分散性粉末及び顆粒は、活性成分とともに分散化剤又
は湿潤剤、懸濁剤及び１又は複数の保存剤を含む。適当
な分散化剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、上述したものによ
り示される。甘味剤、芳香剤及び着色剤のような付加的
かつ医薬的に許容しうる賦形剤が一般に存在しているで
あろう。

本発明の薬剤組成物は、また、水中油型の乳化剤の形
とすることができる。油相は、オリーブ油又はアラキス
油のような植物油、又は例えば液体パラフィンのような
鉱物油、又はこれらのいずれかの混合物であり得る。

適当な乳化剤は、例えば、アカシアゴム又はトラガン
タゴムのような天然に生ずるゴム、大豆のような天然に
生ずるフォスファチド、レシチン、又は脂肪酸とヘキシ
トールアンヒドリッドに由来するエステル又は部分エス
テル（例えば、ソルビタンモノオレエート）及びこの部
分エステルとポリオキシエチレンソルビタンモノオレエ
ートのようなエチレンオキシドの縮合生成物でありう
る。乳化液は、又、甘味剤、賦香剤及び保存剤を含むこ
ともできる。

シロップ及びエリキシルは、グリセロール、プロピレ
ングリコール、ソルビトール、アスパルテーム又はショ
糖のような甘味剤とともに処方でき、又、粘滑剤、保存
剤、賦香剤及び／又は着色剤を含みうる。

薬剤組成物は、又、滅菌注射可能な水性又は油状の懸
濁物の形であってよく、これは上述した／又は複数の適
当な分散化剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、既知の
方法により処方しうる。滅菌された注射可能な調製物
は、さらに無害の非経口的に許容しうる希釈剤又は溶
剤、例えば1,3−部ブタンジエンオール中の溶液のよう
な滅菌された注射可能な溶液又は懸濁液であり得る。

坐剤調製物は、活性成分と、通常の温度では固体であ
るが、直腸温度では液体となり、それゆえ、腸で溶解し
て薬物を放出する、適当な非刺激性の賦形剤を混合する
ことにより製造しうる。適当な賦形剤は、例えば、ココ
アバター及びポリエチレングリコールを含む。

単位投与形を製造するために１又は複数の賦形剤と結
合される活性成分の量は、治療される主体及び特定の投
与経路に依存して変化するであろう。例えば、ヒトに対
する経口投与を意図する調製物は、一般に例えば0.5mg
から200mgの活性剤と適当かつ便利な量の賦形剤（これ
は典型的には全組成物量の約10から約98重量％の間で変
化する）を組みあわせて含有するであろう。単位投与形
は、一般には約1mgから約400mgかの活性成分を含有する
であろう。しかしながら、治療下にある状態又は病気の
特性及び重症度、併用する治療法、及び治療を受ける患
者の年令、重量及び性別を考慮に入れるために、よく知
られた医薬プラクチスに従がって、投与される活性成分
の用量を変えることが必要であることは容易に理解され
るであろう。

本発明のもう１つの態様によれば、有効量の本化合物
（上記で定義したとおりである）又はそれの薬剤的に許
容しうる塩を投与することによる、一部、酵素HPPDによ
り触媒される代謝経路における介入が望ましい、ヒトの
ような温血動物に影響を与える異常又は病気の治療方法
が提供される。例えば、本化合物又はその薬剤的に許容
しうる塩を投与することによるチロジネーミア（タイプ
Ｉ）として既知の異常状態の治療は、本発明の特別な態
様に従がって提供される。

本発明のもう１つの態様として、酵素HPPDにより一部
触媒される代謝経路における介入が望ましい、ヒトのよ
うな温血動物に影響する異常又は疾病のためのヒト又は
獣医用医薬の製造における、本化合物（上記の定義のと
おり）、又はその薬剤的に許容しうる塩の使用が提供さ
れる。かかる異常又は疾病の１つは、チロジネーミア
（タイプＩ）として知られている。酵素HPPDの触媒作用
を抑制する際の式Ｉの本化合物の活性は、１又は複数の
標準的な方法を使用して実験室で評価され得る。

かかる方法の１つは、基質である４−ヒドロキシフェ
ニルピルベートの存在下におけるラットの肝臓の酵素の
酵素消費量をモニターすることを含む。この方法による
典型的なアッセイは、37℃で反応管においてpH7.2の0.2
モルのリン酸ナトリウム緩衝液とともに酵素電極を使用
する。次に、アスコルベート（約７μＭの最終濃度）及
びラットの肝のシトソール（cytosol）（105,000×ｇ上
澄み−約0.2ml,5mlのタンパク質に相当）を添加する。3
7℃で３〜５分間平衡化させた後に、基質の４−ヒドロ
キシフェニルピルベート（約200μＭの最終濃度）を添
加して、酵素反応を開始させる。基質で反応を開始する
前に約５分間酵素と一緒にインキュベートするか又は反
応管へ基質とともに試験活性成分を注射することによ
り、試験物質がこのアッセイで評価され得る。

アッセイは、リンドステッドとその共同研究者（Meth
ods in Enzymology,1987,142,139〜142及び143〜148）
による記載に基づき、酵素源としてラット又はヒトの肝
のシトソルを使用しながら、４−ヒドロキシフェニル
（１−¹⁴C）ピルベートからの¹⁴CO₂の放出に対する試験
物質の効果をモニターすることをも含む。

典型的には、本化合物、又はその薬剤的に許容しうる
塩を、100nM又はそれ以下の濃度で上記アッセイの１つ
において酵素の有意な抑制を示すことが見い出された
（即ち、酸素の取り込みの＞30％抑制及び／又は¹⁴CO₂
の放出の＞30％減少）。本化合物は、一般に、特に温血
動物に対して特に有毒ではない。アカゲザルに対して毎
日10mg/kgの用量を経口投与した時、有意な毒性又は他
の副作用は示されていない。

治療上の使用において、本発明の組成物は、本化合物
（又は相応する量の薬剤的に許容しうるその塩）が一般
に0.01〜10mg/kgの範囲で（及びより好適には0.05〜5mg
/kgの範囲で）、もし必要ならば分割して与えられるよ
うに投与されることが示される。本化合物（又はその薬
剤的に許容しうる塩）の断続的な投与も望ましい。患者
の全体的な状態のアセスメントに加えて、本化合物又は
その塩の投与の効果は、チロシン代謝のレベル及びポル
フォビリノーゲンシンターゼ活性の効果を、例えば付記
した実施例において言及されているようにして評価する
ための標準的かつ臨床的な化学的及び血液学的アッセイ
によりモニターされ得る。

少くとも一部が酵素HPPDにより触媒される代謝経路に
おいて介入が望まれるヒトのような温血動物に影響を与
える異常又は疾病治療における本化合物又はその塩の有
用性は、臨床的及び生化学的なパラメーターの改善が生
ずる慣用の治療上の介入の試行において示され得る。こ
うして、チロジネーミア（タイプＩ）の治療における有
用性は、例えば、数ケ月の間、１又は複数の病気の生化
学的マーカーをモニターすることにより評価しうる。例
えば、これらは、典型的にはα−フェトプロティン及び
肝臓の機能不全の他の標準的な指標を包含する。加え
て、ポルフォビリノーゼンシンターゼ活性における改善
及び／又は尿中の５−アミノレブリン酸レベルの減少
は、初期の臨床効果の特に良好なマーカーである。典型
的な臨床的なプロトコールを、次の実施例において提示
する。

本発明を、後記の非限定的な実施例により説明する： 実施例1. ［この実施例は、本化合物の製法を記載する］ ２−ニトロ−４−トリフルオロメチルベンゾイルクロ
リド（19mM;それ自体は２−ニトロ−４−トリフルオロ
メチルベンゾイックアシッドと過剰のオキザリルクロリ
ドの反応により得られる）及びシクロヘキサン−1,3−
ジオン（19mM）をジクロロメタン（100ml）中で撹拌し
つつ、これにトリエチレンアミン（3.4mL,25mM）を滴加
した。室温で混合物を１時間撹拌し、次いでさらにトリ
エチルアミン（57mM）及びアセトンシアノヒドリン（0.
4ml）を添加した。さらに2.5時間撹拌を続け、次いでト
リエチルアミンを除くためにこの混合物を2Mの塩酸で完
全に洗った。次に、有機相を炭酸カリウム（５％W/V）
で完全に抽出した。あわせた塩基性油出物を、2Mの塩酸
で酸性化し、エーテルで抽出する。エーテル抽出物は塩
化ナトリウムの飽和溶液で洗い、乾燥させ（硫酸マグネ
シウム）、そして揮発性物質を真空にて回転蒸発により
除去する。こうして、満足しうるマイクロ分析及び赤外
及び核（プロトン）磁気、共鳴スペクトルを有し、融点
が88〜94℃の固体である（酢酸エチルから再結晶させ
た）２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルベンゾ
イル）−1,3−シクロヘキサンジオンが得られた。

実施例２ 以下に、ヒトにおいて治療又は予防的に使用するため
の、本化合物又はその薬剤的に許容しうる塩を含む医薬
用の投与形を示す： （ａ） 錠剤 Ｉ mg/錠剤 活性成分 50 ラクトース（Ph.Eur.） 223.75 クロスカルメロースナトリウム 6.0 トウモロコシデンプン 15.0 ポリビニルピロリドン （５％W/Vペースト） 2.25 ステアリン酸マグネシウム 3.0 （ｂ） 錠剤 II mg/錠 活性成分 1.0 ラクトース（Ph.Eur.） 93.25 クロスカルメロースナトリウム 4.0 トウモロコシデンプンペースト （５％W/Vペースト） 0.75 ステアリン酸マグネシウム 1.0 （ｃ） カプセル mg/カプセル 活性成分 10 ラクトース Ph.Eur. 488.5 ステアリン酸マグネシウム 1.5 上記処方は、薬学分野で既知の慣用の方法により得ら
れる。錠剤Ｉ及びIIは、もし必要ならば、例えばセルロ
ースアセテートフタレートによる慣用の方法で好都合に
腸溶性コーティングされ得る。

実施例３ ［この実施例は、チロジネーミア（タイプＩ）における
本化合物の組成物の臨床的評価のための典型的プロトコ
ールを記載する］ この病気の進行した形状を有する患者に、試験組成物
（一般的に体重kg当たり約0.2から2.0mgの活性成分）を
経口的に与える。血液試料は第１週の間は毎日採取し、
それ以降は医者の裁量でより頻度を下げる。尿試料は通
常、毎日集める。以下に記載する指標が試験組成物に対
する応答をモニターするために使用する。臨床的及び生
化学的に満足しうる応答が観察されるならば、その治療
を12ケ月まで維持する。そうでない場合には、投与され
た活性成分の用量を１日当たり最大約2mg/kgまで段階的
に増大させる。もし不利な指標が現われた場合には、生
化学的モニターリング又は臨床的評価に基づいて投与を
即座に停止する。

患者に、血漿チロシン濃度を500μmol/以下に保持
する目的で、チロシン制限食事を与える。血漿中のチロ
シン濃度の著しい増大が生ずることが期待されないが、
投与の間そのレベルをモニターする。スクシニルアセト
アセテート、スクシニルアセトン及び５−アミノレブリ
ン酸のような、下記の生化学的マーカーの排出における
変化が、ポルフォビリノーゲンシンターゼ及びα−フェ
トプロティン濃度に対する影響としてモニターされる。

生化学的指標： チロシン及びメチオニン−これらのアミノ酸は、アミノ
酸分析器を使用する標準的方法により血漿中で測定され
る。

スクシニルアセトアセテート及びスクシニルアセトン−
これらの化合物は、ガスクロマトグラフィー−質量分析
器により尿中で測定される。血漿中のスクシニルアセト
ンは、慣用のアッセイを使用するポルフォビリノーゲン
シンターゼの抑制を測定することにより測定される。

５−アミノレブリン酸−これは、慣用の比色定量アッセ
イにより尿中で測定される。

ｐ−ヒドロキシフェニルピルベート及びｐ−ヒドロキシ
フェニルラクテート−これらの化合物は慣用のガスクロ
マトグラフ方法により尿中で測定される。

α−フェトプロティン−これは、慣用のラジオイムノア
ッセイ手法により血漿中で測定される。

ポルフォビリノーゲンシンターゼ−これは慣用の比色定
量アッセイを使用して赤血球中で測定される。

臨床化学、血液学及び凝固パラメーター−これは常法に
より測定される。

実施例４ ［この実施例は、本発明の組成物の治療評価を記載す
る］ 患者 1: 女子患者（２ケ月の年令）が、僅かに鼻から出血する
困難を生じ、かつ、親が腹部の膨張に気づいた後で、入
院した。

病院におけるチロジネーミア（タイプＩ）の診断にお
ける代謝スクリーニングは、尿中でのスクシニルアセト
ン、スクシニルアセトアセテート及び５−アミノレブリ
ン酸の異常な排出及び赤血球中のポルフォビリノーゲン
シンターゼの低活性に基づいていた。治療は、本化合物
（活性成分0.08mg/体重）のカプセル処方を使用し、実
施例２に記載されたプロトコールを本質的に利用して開
始した。これを、４日間に0.16mg/kg体重に増加し、投
与は朝と午後の投与の２回の部分に分割した。投与量
を、次に、５か月後に約0.6mg/kgに増加した。以下の観
察がなされた： （ａ）赤血球におけるポルフォビリノーゲンシンターゼ
活性における即座の増加と同時に起こる５−アミノレブ
リン酸の排出における減少が起こった。

（ｂ） スクシニルアセトン及びスクシニルアセトアセ
テートの排出における即時の減少（50ミリモル／モルの
クレアチンから＜１ミリモル／モルのクレアチンのレベ
ル）及び同様の血漿におけるスクシニルアセトンレベル
の即時の減少（約30日後に検出の限界まで）が起った。

（ｃ） 当初極めて高く、ダィエットによりやや減少す
る血漿中のメチオニン濃度は、治療開始後極めて速やか
に通常のレベルに下がった。

（ｄ） 尿中のアミノ酸の濃度は、治療前は極めて高
く、治療後は減少した（５〜10倍）。

（ｅ） 当初肝臓の機能不全は、同時に起こるサイトメ
ガロウイルス感染により危険にさらされていたが、投与
の間に肝の機能不全の指標は急速に改善され、例えば血
清のα−フェトプロティン濃度は7.200μg/から96μg
/に減少した。

（ｆ） 患者の全体的な臨床状態は治療の期間著しく改
善され、患者は病院から退院できた。投与は続けられて
いる。

患者 2: 男子患者（５才）に本化合物のカプセル処方を0.2mg/
kg体重で投与した。投与期間の最初の３ケ月間、ポルフ
ォビリノーゲンシンターゼ活性は正常のレベルに増大し
た。同様に、この治療の期間にスクシニルアセトン及び
５−アミノレブリン酸の尿中レベル及びスクシニルアセ
トン及びα−フェトプロティンの血清レベルが低下し、
後者は有意であり（約900から40μg/）、そして患者
の臨床状況は改善された。投与は続けられている。

患者 3: 男子患者（６才）に本化合物のカプセル処方の0.2mg/
kg体重を投与した。５か月後に、この投与量を0.6mg/kg
体重に増加し、２回に分けて投与した。この期間に、ス
クシニルアセトンの尿及び血漿中のレベル及び５−アミ
ノレブリン酸の尿中レブリンは、すべて実質的に低下し
た。同様に、α−フェトプロティンの血清レベルは実質
的に低下し（約900から11μg/）、そして患者の臨床
状態が改善された。

患者 4: 男子患者（３才）に本化合物のカプセル処方を0.2mg/
kg体重で投与した。５か月後、この用量を0.6mg/kg体重
に増加し、２又は３回に分割して投与した。この期間
に、スクシニルアセトンの尿中及び血漿レベル及び５−
アミノレブリン酸の尿中レベルはすべて実質的に低下し
た。同様に、α−フェトプロティンの血清レベルは実質
的に低下し（約2000から48μg/へ）、そして患者の臨
床的状態は改善された。

フロントページの続き (72)発明者 ロック，エドワード アラン イギリス国 エスケイ９ ５エイチディ ー チェシャー ウィルムズロウ ボー ン ストリート ２ (72)発明者 マルクステット，マイ エリザベス ホ ルム スウェーデン国 Ｓ−42700 ビルダル アスダムスヴァーゲン １ (72)発明者 マター，リンダ キャロル アメリカ合衆国 カリフォルニア 94952 ブルームフィールド ブロデリ ック ストリート 6651 (72)発明者 プリスビラ，マイケル ポール アメリカ合衆国 カリフォルニア 94803 リッチモンド モーウッド ド ライヴ 4804 (56)参考文献 米国特許4859234（ＵＳ，Ａ) 米国特許4774360（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 31/12 A61P 1/16 A61P 43/00 111 C07C 205/45 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (7)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】活性成分として化合物２−（２−ニトロ−
   ４−トリフルオロメチルベンゾイル）−1,3−シクロヘ
   キサンジオン、又はその薬剤的に許容し得る塩を薬剤的
   に許容し得る希釈剤又は担持剤とともに含有する、４−
   ヒドロキシフェニルピルベートジオキシゲナーゼ酵素の
   拮抗剤である、医薬組成物。
2. 【請求項２】活性成分が化合物２−（２−ニトロ−４−
   トリフルオロメチルベンゾイル）−1,3−シクロヘキサ
   ンジオンのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アン
   モニウム塩及び生理的に許容し得るカチオンを与える有
   機塩基との塩から選ばれている、請求項１記載の組成
   物。
3. 【請求項３】経口、非経口又は直腸投与に適した形であ
   る、請求項１又は２記載の組成物。
4. 【請求項４】錠剤、トローチ剤、硬カプセル、軟カプセ
   ル、水性懸濁液、油性懸濁液、乳濁液、分散性粉末、分
   散性顆粒、シロップ及びエリキシルから選ばれた経口投
   与に適した味のよい形のものである、請求項１又は２に
   記載の組成物。
5. 【請求項５】滅菌した水性及び油性の溶液から選択され
   た非経口投与に適した形のものである、請求項１又は２
   に記載の組成物。
6. 【請求項６】経口的に使用する硬又は軟ゼラチンカプセ
   ルの形のものである、請求項１又は２に記載の組成物。
7. 【請求項７】２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチ
   ルベンゾイル）−1,3−シクロヘキサンジオン又はその
   薬剤的に許容し得る塩から成る、４−ヒドロキシフェニ
   ルピルベートジオキシゲナーゼ酵素の拮抗剤である、医
   薬