JP3059283B2 - 抗炎症剤 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はヒトインターロイキン−
１結合能を有するペプチドまたはその塩を有効成分とし
て含有する抗炎症剤に関する。本発明により提供される
抗炎症剤は、その有効成分であるペプチドまたはその塩
がヒトインターロイキン−１（以下、これをヒトＩＬ−
１と略称する）と結合することによりＩＬ−１の活性発
現を阻害することから、リウマチ性関節炎、歯周囲炎、
腎炎、皮膚炎、潰瘍性大腸炎、動脈硬化症、硅肺症など
のＩＬ−１が関与する炎症性疾患の治療に有用である。
１結合能を有するペプチドまたはその塩を有効成分とし
て含有する抗炎症剤に関する。本発明により提供される
抗炎症剤は、その有効成分であるペプチドまたはその塩
がヒトインターロイキン−１（以下、これをヒトＩＬ−
１と略称する）と結合することによりＩＬ−１の活性発
現を阻害することから、リウマチ性関節炎、歯周囲炎、
腎炎、皮膚炎、潰瘍性大腸炎、動脈硬化症、硅肺症など
のＩＬ−１が関与する炎症性疾患の治療に有用である。
【０００２】
【従来の技術】ＩＬ−１はマクロファージの培養上清中
に、マウス胸腺細胞のレクチン応答性増殖を増強する因
子として見出された。ＩＬ−１は分子量１７．５ＫＤの
ポリペプチドであり、等電点の異なる２種のＩＬ−１α
とＩＬ−１βとが存在するが、そのいずれもが細胞上の
同一のレセプターと結合する。ＩＬ−１が示す生物活性
はきわめて多様で、免疫担当細胞の活性化や分化誘導の
みならず、神経系、内分泌系、さらには滑膜細胞、骨・
軟骨細胞、血管内皮細胞などの関節を構成する細胞群に
対しても多彩な作用を有している。ＩＬ−１は、各種の
炎症性疾患において重要な役割を果たしている。例え
ば、リウマチ性関節炎［P.Miossecら、アルスライティ
ス・アンド・リュ−マチズム（Arthritis Rheum.）、２
９巻第４号、４６１−４７０頁、（１９８６年）参
照］、歯周囲炎の際の歯槽骨破壊機構［J.Hoenigら、ジ
ャ−ナル・オブ・ペリオドンタル・リサ−チ（J.Period
ont Res.）、２４巻、３６２−３６７頁、（１９８９
年）参照］、腎炎［J.H.Veisら、プロスィ−ディングズ
・オブ・ザ・ソサイアティ−・フォア・イクスペリメン
タル・バイオロジ−・アンド・メディスン（Proc.Soc.E
xp.Biol.Med.）、１９５巻第２号、１６０−１６７頁、
（１９９０年）参照］、皮膚炎［C.N.Ellisら、ジャ−
ナル・オブ・ジ・アメリカン・メディカル・アソシ−エ
−ション（JAMA.）、２５６巻、３１１０−３１１６
頁、（１９８６年）参照］などにおいてＩＬ−１が関与
することが示唆されている（インターロイキン １、蛋
白質 核酸 酵素、３３巻第１０号、１７２８−１７４
１頁、１９８８年参照）。ＩＬ−１は炎症の初期過程に
おいて重要な役割を果たす好中球を活性化し、その血管
内皮細胞への付着を亢進させる。さらにＩＬ−１はマク
ロファージや線維芽細胞、内皮細胞を刺激してＩＬ−８
の分泌を促進させ、結果的に炎症局所への好中球やリン
パ球の浸潤を引き起こす。また、ＩＬ−１は視床下部の
発熱中枢に作用し、ＰＧＥ（プロスタグランディンＥ）
産生を介して発熱を誘導する。ＩＬ−１は脳下垂体にも
作用しＡＣＴＨ（副腎皮質刺激ホルモン）を始めとする
種々の下垂体ホルモンの産生分泌を調節して、間接的、
直接的に炎症時のさまざまな生体反応に関与している
［赤星透他、炎症、１１巻第２号、１１７−１２６頁、
（１９９１年）参照］。また、ＩＬ−１の受容体も種々
の細胞上に発現していることが知られており、最近Ｔ細
胞上［ J.E.Simsら、プロスィ−ディングズ・オブ・ザ
・ナチュラル・アカデミ−・オブ・サイエンシ−ズ・オ
ブ・ザ・ユ−ナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ
（Proc.Natl.Acad.Sci.USA. ）、８６巻、８９４６−８
９５０頁、（１９８９年）参照］及びＢ細胞上［C.J.Mc
Mahan ら、ジ・エンボ・ジャ−ナル（EMBO J.）、１０
巻第１０号、２８２１−２８３２頁、（１９９１年）参
照］のＩＬ−１受容体が相次いでクローニングされた。
これらの細胞上のＩＬ−１受容体がＩＬ−１と結合する
ことにより細胞内に種々のシグナルが伝達されることが
明らかになった。
に、マウス胸腺細胞のレクチン応答性増殖を増強する因
子として見出された。ＩＬ−１は分子量１７．５ＫＤの
ポリペプチドであり、等電点の異なる２種のＩＬ−１α
とＩＬ−１βとが存在するが、そのいずれもが細胞上の
同一のレセプターと結合する。ＩＬ−１が示す生物活性
はきわめて多様で、免疫担当細胞の活性化や分化誘導の
みならず、神経系、内分泌系、さらには滑膜細胞、骨・
軟骨細胞、血管内皮細胞などの関節を構成する細胞群に
対しても多彩な作用を有している。ＩＬ−１は、各種の
炎症性疾患において重要な役割を果たしている。例え
ば、リウマチ性関節炎［P.Miossecら、アルスライティ
ス・アンド・リュ−マチズム（Arthritis Rheum.）、２
９巻第４号、４６１−４７０頁、（１９８６年）参
照］、歯周囲炎の際の歯槽骨破壊機構［J.Hoenigら、ジ
ャ−ナル・オブ・ペリオドンタル・リサ−チ（J.Period
ont Res.）、２４巻、３６２−３６７頁、（１９８９
年）参照］、腎炎［J.H.Veisら、プロスィ−ディングズ
・オブ・ザ・ソサイアティ−・フォア・イクスペリメン
タル・バイオロジ−・アンド・メディスン（Proc.Soc.E
xp.Biol.Med.）、１９５巻第２号、１６０−１６７頁、
（１９９０年）参照］、皮膚炎［C.N.Ellisら、ジャ−
ナル・オブ・ジ・アメリカン・メディカル・アソシ−エ
−ション（JAMA.）、２５６巻、３１１０−３１１６
頁、（１９８６年）参照］などにおいてＩＬ−１が関与
することが示唆されている（インターロイキン １、蛋
白質 核酸 酵素、３３巻第１０号、１７２８−１７４
１頁、１９８８年参照）。ＩＬ−１は炎症の初期過程に
おいて重要な役割を果たす好中球を活性化し、その血管
内皮細胞への付着を亢進させる。さらにＩＬ−１はマク
ロファージや線維芽細胞、内皮細胞を刺激してＩＬ−８
の分泌を促進させ、結果的に炎症局所への好中球やリン
パ球の浸潤を引き起こす。また、ＩＬ−１は視床下部の
発熱中枢に作用し、ＰＧＥ（プロスタグランディンＥ）
産生を介して発熱を誘導する。ＩＬ−１は脳下垂体にも
作用しＡＣＴＨ（副腎皮質刺激ホルモン）を始めとする
種々の下垂体ホルモンの産生分泌を調節して、間接的、
直接的に炎症時のさまざまな生体反応に関与している
［赤星透他、炎症、１１巻第２号、１１７−１２６頁、
（１９９１年）参照］。また、ＩＬ−１の受容体も種々
の細胞上に発現していることが知られており、最近Ｔ細
胞上［ J.E.Simsら、プロスィ−ディングズ・オブ・ザ
・ナチュラル・アカデミ−・オブ・サイエンシ−ズ・オ
ブ・ザ・ユ−ナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ
（Proc.Natl.Acad.Sci.USA. ）、８６巻、８９４６−８
９５０頁、（１９８９年）参照］及びＢ細胞上［C.J.Mc
Mahan ら、ジ・エンボ・ジャ−ナル（EMBO J.）、１０
巻第１０号、２８２１−２８３２頁、（１９９１年）参
照］のＩＬ−１受容体が相次いでクローニングされた。
これらの細胞上のＩＬ−１受容体がＩＬ−１と結合する
ことにより細胞内に種々のシグナルが伝達されることが
明らかになった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】炎症性疾患の治療には
ステロイド剤および非ステロイド系抗炎症剤が使用され
ている。ステロイド剤は各種の炎症性疾患における諸症
状を顕著に改善するが、投与するにつれて次第にその効
果が減少すること、副作用として冠動脈不全、消化性潰
瘍、白内症、肺血症、易感染症などを誘発する危険があ
ることなどの問題点を有している。また、非ステロイド
系抗炎症剤は一時的には炎症症状を抑制するが、炎症性
疾患を根本から治療するものではない。したがって、効
力が強く、その治療効果が持続的でかつ安全性の高い炎
症性疾患治療剤の開発が望まれているのが現状である。
しかして、本発明の目的は、各種炎症性疾患の主要な原
因物質であるＩＬ−１の阻害活性を有するペプチドを有
効成分として含有する抗炎症剤を提供することにある。
ステロイド剤および非ステロイド系抗炎症剤が使用され
ている。ステロイド剤は各種の炎症性疾患における諸症
状を顕著に改善するが、投与するにつれて次第にその効
果が減少すること、副作用として冠動脈不全、消化性潰
瘍、白内症、肺血症、易感染症などを誘発する危険があ
ることなどの問題点を有している。また、非ステロイド
系抗炎症剤は一時的には炎症症状を抑制するが、炎症性
疾患を根本から治療するものではない。したがって、効
力が強く、その治療効果が持続的でかつ安全性の高い炎
症性疾患治療剤の開発が望まれているのが現状である。
しかして、本発明の目的は、各種炎症性疾患の主要な原
因物質であるＩＬ−１の阻害活性を有するペプチドを有
効成分として含有する抗炎症剤を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、上記の
目的は、下記の一般式 Ｈ−Ｘ1−Cys−Ａ 1 −Ｂ 1 −Ａ 2 −Ｂ 2 −Ａ 3 −Ser−Ｘ2−
Ｙ （式中、Ａ 1 、Ａ 2 およびＡ 3 はそれぞれVal、Leu、Ileお
よびNleよりなる群から選ばれるアミノ酸残基を表し、
Ｂ 1 およびＢ 2 はそれぞれArg、Lys、Gln、HisおよびSer
よりなる群から選ばれるアミノ酸残基を表し、Ｘ1およ
びＸ2はそれぞれ単結合またはGly、Ala、Val、Arg、As
n、Ser、Phe、Pro、Leu、Glu、Asp、Lys、Thr、His、Ty
r、NleおよびIleよりなる群から選ばれる１〜１０個の
アミノ酸残基よりなるペプチド断片を表し、Ｙは水酸基
またはアミノ基を表す）で示され、かつヒトＩＬ−１結
合能を有するペプチドまたはその塩を含有する抗炎症剤
を提供することによって達成される。
目的は、下記の一般式 Ｈ−Ｘ1−Cys−Ａ 1 −Ｂ 1 −Ａ 2 −Ｂ 2 −Ａ 3 −Ser−Ｘ2−
Ｙ （式中、Ａ 1 、Ａ 2 およびＡ 3 はそれぞれVal、Leu、Ileお
よびNleよりなる群から選ばれるアミノ酸残基を表し、
Ｂ 1 およびＢ 2 はそれぞれArg、Lys、Gln、HisおよびSer
よりなる群から選ばれるアミノ酸残基を表し、Ｘ1およ
びＸ2はそれぞれ単結合またはGly、Ala、Val、Arg、As
n、Ser、Phe、Pro、Leu、Glu、Asp、Lys、Thr、His、Ty
r、NleおよびIleよりなる群から選ばれる１〜１０個の
アミノ酸残基よりなるペプチド断片を表し、Ｙは水酸基
またはアミノ基を表す）で示され、かつヒトＩＬ−１結
合能を有するペプチドまたはその塩を含有する抗炎症剤
を提供することによって達成される。
【０００５】上記のペプチドの代表例を次に示す。 （ａ）：Val Val Arg Asn Ser Ser Tyr Cys Leu Arg Il
e Lys Ile Ser Ala Lys（配列番号：１）、 （ｂ）：Lys Asn Ser Ser Tyr Cys Leu Arg Ile Lys Il
e Ser Ala Lys Phe ValGlu（配列番号：２）、 （ｃ）：Lys Tyr Cys Leu Arg Ile Lys Ile Ser Ala Ly
s Phe Val Glu Asn GluPro（配列番号：３）、 （ｄ）：Tyr Cys Leu Arg Ile Lys Ile Ser Ala Lys
（配列番号：４）、 （ｅ）：Tyr Cys Leu Arg Ile Lys Ile Ser（配列番
号：５）、 （ｆ）：Cys Leu Arg Ile Lys Ile Ser（配列番号：
６）、 （ｇ）：Lys Cys Leu Arg Ile Lys Ile Ser（配列番
号：７）、 （ｈ）：Cys Leu Gln Ile Lys Ile Ser（配列番号：
８）、 （ｉ）：Lys Cys Leu Gln Ile Gln Ile Ser（配列番
号：９）、 （ｊ）：Lys Ile Cys Ile Arg Ile Gln Ile Ser（配列
番号：１０）、 （ｋ）：Lys Xaa Cys Xaa Arg Xaa Gln Xaa Ser（配列
番号：１１） （ただし、XaaはいずれもNleを表す）、 （ｌ）：Lys Ile Cys Ile His Ile Gln Ile Ser（配列
番号：１２）、 （ｍ）：Lys Ile Cys Leu Arg Ile Gln Ile Ser（配列
番号：１３）、 （ｎ）：Lys Cys Val Gln Val Gln Val Ser（配列番
号：１４）、 （ｏ）：Lys Ile Cys Ile Arg Ile Gln Ile Xaa（配列
番号：１５） （ただし、XaaはSerの−ＣＯＯＨ基を−ＣＯＮＨ 2 基で
置換したものを表す） および （ｐ）：Lys Ile Cys Ile His Ile His Ile Ser（配列
番号：１６）。
e Lys Ile Ser Ala Lys（配列番号：１）、 （ｂ）：Lys Asn Ser Ser Tyr Cys Leu Arg Ile Lys Il
e Ser Ala Lys Phe ValGlu（配列番号：２）、 （ｃ）：Lys Tyr Cys Leu Arg Ile Lys Ile Ser Ala Ly
s Phe Val Glu Asn GluPro（配列番号：３）、 （ｄ）：Tyr Cys Leu Arg Ile Lys Ile Ser Ala Lys
（配列番号：４）、 （ｅ）：Tyr Cys Leu Arg Ile Lys Ile Ser（配列番
号：５）、 （ｆ）：Cys Leu Arg Ile Lys Ile Ser（配列番号：
６）、 （ｇ）：Lys Cys Leu Arg Ile Lys Ile Ser（配列番
号：７）、 （ｈ）：Cys Leu Gln Ile Lys Ile Ser（配列番号：
８）、 （ｉ）：Lys Cys Leu Gln Ile Gln Ile Ser（配列番
号：９）、 （ｊ）：Lys Ile Cys Ile Arg Ile Gln Ile Ser（配列
番号：１０）、 （ｋ）：Lys Xaa Cys Xaa Arg Xaa Gln Xaa Ser（配列
番号：１１） （ただし、XaaはいずれもNleを表す）、 （ｌ）：Lys Ile Cys Ile His Ile Gln Ile Ser（配列
番号：１２）、 （ｍ）：Lys Ile Cys Leu Arg Ile Gln Ile Ser（配列
番号：１３）、 （ｎ）：Lys Cys Val Gln Val Gln Val Ser（配列番
号：１４）、 （ｏ）：Lys Ile Cys Ile Arg Ile Gln Ile Xaa（配列
番号：１５） （ただし、XaaはSerの−ＣＯＯＨ基を−ＣＯＮＨ 2 基で
置換したものを表す） および （ｐ）：Lys Ile Cys Ile His Ile His Ile Ser（配列
番号：１６）。
【０００６】上記のペプチドの塩は生理学的に許容され
る塩であり、その塩としては、例えば、塩酸、硫酸、燐
酸、乳酸、酒石酸、マレイン酸、フマ−ル酸、シュウ
酸、リンゴ酸、クエン酸、オレイン酸、パルミチン酸な
どの酸との塩；ナトリウム、カリウム、カルシウム、ア
ルミニウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属
の水酸化物または炭酸塩との塩；トリエチルアミン、ベ
ンジルアミン、ジエタノ−ルアミン、ｔ−ブチルアミ
ン、ジシクロヘキシルアミン、アルギニンなどとの塩な
どが挙げられる。
る塩であり、その塩としては、例えば、塩酸、硫酸、燐
酸、乳酸、酒石酸、マレイン酸、フマ−ル酸、シュウ
酸、リンゴ酸、クエン酸、オレイン酸、パルミチン酸な
どの酸との塩；ナトリウム、カリウム、カルシウム、ア
ルミニウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属
の水酸化物または炭酸塩との塩；トリエチルアミン、ベ
ンジルアミン、ジエタノ−ルアミン、ｔ−ブチルアミ
ン、ジシクロヘキシルアミン、アルギニンなどとの塩な
どが挙げられる。
【０００７】本発明におけるペプチドは新規なペプチド
である。これらのペプチドは、ペプチドの合成において
通常用いられる方法、例えば固相合成法または液相合成
法によって調製されるが、固相合成法が操作上簡便であ
る〔例えば、日本生化学会編「続生化学実験講座２ タ
ンパク質の化学（下）」（昭和６２年５月２０日 株式
会社東京化学同人発行）、第６４１−６９４頁参照〕。
また、ペプチドの塩は、通常の塩生成反応を利用するこ
とにより調製される。
である。これらのペプチドは、ペプチドの合成において
通常用いられる方法、例えば固相合成法または液相合成
法によって調製されるが、固相合成法が操作上簡便であ
る〔例えば、日本生化学会編「続生化学実験講座２ タ
ンパク質の化学（下）」（昭和６２年５月２０日 株式
会社東京化学同人発行）、第６４１−６９４頁参照〕。
また、ペプチドの塩は、通常の塩生成反応を利用するこ
とにより調製される。
【０００８】本発明におけるペプチドおよびその塩（以
下、これらをペプチド類と略称する）は、ヒトＩＬ−１
と結合する能力を有しているので、ＩＬ−１とＩＬ−１
受容体の結合を阻害し、その結果ＩＬ−１が引き起こす
種々の免疫学的、生理的活性を抑制することができる。
下、これらをペプチド類と略称する）は、ヒトＩＬ−１
と結合する能力を有しているので、ＩＬ−１とＩＬ−１
受容体の結合を阻害し、その結果ＩＬ−１が引き起こす
種々の免疫学的、生理的活性を抑制することができる。
【０００９】以下に本発明におけるペプチドについての
抗炎症作用試験の結果を示す。
抗炎症作用試験の結果を示す。
【００１０】試験例１ ＩＬ−１浮腫抑制試験 ７週令のＣ３Ｈ／ＨｅＮ雌性マウスを各群それぞれ５匹
用い、ＩＬ−１βによって誘導される足蹠浮腫に対する
下記ペプチドの抑制試験を実施した。 ペプチド−１：Lys Ile Cys Ile Arg Ile Gln Ile Ser
（配列番号：１０） ペプチド−２：Lys Ile Cys Ile His Ile His Ile Ser
（配列番号：１６）
用い、ＩＬ−１βによって誘導される足蹠浮腫に対する
下記ペプチドの抑制試験を実施した。 ペプチド−１：Lys Ile Cys Ile Arg Ile Gln Ile Ser
（配列番号：１０） ペプチド−２：Lys Ile Cys Ile His Ile His Ile Ser
（配列番号：１６）
【００１１】５０ＵのヒトＩＬ−１βを含有する生食溶
液１０μｌを各マウスの片方の足蹠に注入し、６時間後
の各マウスのヒトＩＬ−１β注入足蹠と他方の足蹠との
重量差を測定し浮腫重量とした。ヒトＩＬ−１β注入の
３０分前に上記ペプチドの５％ブドウ糖溶液を各マウス
の腹腔内に投与した。対照として５％ブドウ糖液のみを
投与したマウスの浮腫重量を基準として、次式にしたが
って浮腫抑制率を算出した。 浮腫抑制率（％）＝１００×（対照マウスの浮腫重量−
ペプチド投与マウスの浮腫重量）／対照マウスの浮腫重
量 結果を第１表に示す。
液１０μｌを各マウスの片方の足蹠に注入し、６時間後
の各マウスのヒトＩＬ−１β注入足蹠と他方の足蹠との
重量差を測定し浮腫重量とした。ヒトＩＬ−１β注入の
３０分前に上記ペプチドの５％ブドウ糖溶液を各マウス
の腹腔内に投与した。対照として５％ブドウ糖液のみを
投与したマウスの浮腫重量を基準として、次式にしたが
って浮腫抑制率を算出した。 浮腫抑制率（％）＝１００×（対照マウスの浮腫重量−
ペプチド投与マウスの浮腫重量）／対照マウスの浮腫重
量 結果を第１表に示す。
【００１２】
【表１】
【００１３】第１表から明らかなように、ペプチド−１
およびペプチド−２は有意にＩＬ−１浮腫を抑制した。
およびペプチド−２は有意にＩＬ−１浮腫を抑制した。
【００１４】試験例２ カラゲニン浮腫抑制試験 ７週令のＷｉｓｔａｒ雌性ラットを各群それぞれ５匹用
いて、下記ペプチドの浮腫抑制試験を実施した。 ペプチド−１：Lys Ile Cys Ile Arg Ile Gln Ile Ser
（配列番号：１０） ペプチド−２：Lys Ile Cys Ile His Ile His Ile Ser
（配列番号：１６）
いて、下記ペプチドの浮腫抑制試験を実施した。 ペプチド−１：Lys Ile Cys Ile Arg Ile Gln Ile Ser
（配列番号：１０） ペプチド−２：Lys Ile Cys Ile His Ile His Ile Ser
（配列番号：１６）
【００１５】各ラットの足蹠に１％カラゲニン生食溶液
０．２ｍｌを注入した。３時間後の足蹠容積を測定し、
カラゲニン注入前の足蹠容積に対する増加率を浮腫率と
した。上記ペプチドの５％ブドウ糖溶液をカラゲニン注
入３０分−１時間前に各ラットの腹腔内、あるいは足蹠
に投与した。５％ブドウ糖液のみを同量投与した対照ラ
ットの浮腫率を基準として、次式にしたがって浮腫抑制
率を算出した。 浮腫抑制率（％）＝１００×（対照ラットの浮腫率−ペ
プチド投与ラットの浮腫率）／対照ラットの浮腫率 結果を第２表に示す。
０．２ｍｌを注入した。３時間後の足蹠容積を測定し、
カラゲニン注入前の足蹠容積に対する増加率を浮腫率と
した。上記ペプチドの５％ブドウ糖溶液をカラゲニン注
入３０分−１時間前に各ラットの腹腔内、あるいは足蹠
に投与した。５％ブドウ糖液のみを同量投与した対照ラ
ットの浮腫率を基準として、次式にしたがって浮腫抑制
率を算出した。 浮腫抑制率（％）＝１００×（対照ラットの浮腫率−ペ
プチド投与ラットの浮腫率）／対照ラットの浮腫率 結果を第２表に示す。
【００１６】
【表２】
【００１７】第２表から明らかなように、ペプチド−１
およびペプチド−２は、腹腔内投与、局所投与のいずれ
においてもカラゲニン浮腫を有意に抑制した。
およびペプチド−２は、腹腔内投与、局所投与のいずれ
においてもカラゲニン浮腫を有意に抑制した。
【００１８】試験例３ アジュバント関節炎発症抑制試験 ６週令のＬｅｗｉｓ系雌性ラット各群それぞれ６匹を用
いて下記ペプチドのアジュバント関節炎に対する発症抑
制試験を実施した。 ペプチド−１：Lys Ile Cys Ile Arg Ile Gln Ile Ser
（配列番号：１０） ペプチド−２：Lys Ile Cys Ile His Ile His Ile Ser
（配列番号：１６）
いて下記ペプチドのアジュバント関節炎に対する発症抑
制試験を実施した。 ペプチド−１：Lys Ile Cys Ile Arg Ile Gln Ile Ser
（配列番号：１０） ペプチド−２：Lys Ile Cys Ile His Ile His Ile Ser
（配列番号：１６）
【００１９】マイコバクテリウム・ブチリカム（M.buty
ricum ）の死菌０．０５ｍｇを含むミネラルオイル０．
０５ｍｌ（アジュバント）を各ラットの右足蹠皮内に注
入した。その後、両足の足蹠体積の変化をアジュバント
注入前の足蹠体積を基準として３週間目まで測定した。
試験期間中、上記ペプチドの５％ブドウ糖溶液を週３回
の割合で局所または腹腔内に投与した。５％ブドウ糖液
のみを同量投与した対照ラットを基準として、次式にし
たがって発症抑制率を算出した。 抑制率（％）＝１００×（対照ラットの足蹠体積増加−
ペプチド投与ラットの足蹠体積増加）／対照ラットの足
蹠体積増加 結果を第３表に示す。
ricum ）の死菌０．０５ｍｇを含むミネラルオイル０．
０５ｍｌ（アジュバント）を各ラットの右足蹠皮内に注
入した。その後、両足の足蹠体積の変化をアジュバント
注入前の足蹠体積を基準として３週間目まで測定した。
試験期間中、上記ペプチドの５％ブドウ糖溶液を週３回
の割合で局所または腹腔内に投与した。５％ブドウ糖液
のみを同量投与した対照ラットを基準として、次式にし
たがって発症抑制率を算出した。 抑制率（％）＝１００×（対照ラットの足蹠体積増加−
ペプチド投与ラットの足蹠体積増加）／対照ラットの足
蹠体積増加 結果を第３表に示す。
【００２０】
【表３】
【００２１】第３表より明らかなように、ペプチド−１
およびペプチド−２は、腹腔内投与、局所投与のいずれ
においても有意にアジュバント関節炎に対して発症抑制
効果を示した。
およびペプチド−２は、腹腔内投与、局所投与のいずれ
においても有意にアジュバント関節炎に対して発症抑制
効果を示した。
【００２２】さらにペプチド投与群のラットは対照群と
比較して有意に体重の増加が認められた以外に、耳の赤
斑の減少、尾骨関節の変型の抑制など全身的な炎症像の
改善が顕著であった。
比較して有意に体重の増加が認められた以外に、耳の赤
斑の減少、尾骨関節の変型の抑制など全身的な炎症像の
改善が顕著であった。
【００２３】また、本発明におけるペプチド類は、毒性
試験においても低毒性であることが確認されている。
試験においても低毒性であることが確認されている。
【００２４】本発明の抗炎症剤は、その有効成分である
ペプチドまたはその塩が体液中のＩＬ−１と結合し、こ
れを中和することができるので、リウマチ性関節炎、歯
周囲炎、腎炎、皮膚炎、潰瘍性大腸炎、動脈硬化症、硅
肺症などのＩＬ−１が関与する炎症性疾患の罹患者に投
与することにより、該患者の炎症性症状を軽減すること
ができる。
ペプチドまたはその塩が体液中のＩＬ−１と結合し、こ
れを中和することができるので、リウマチ性関節炎、歯
周囲炎、腎炎、皮膚炎、潰瘍性大腸炎、動脈硬化症、硅
肺症などのＩＬ−１が関与する炎症性疾患の罹患者に投
与することにより、該患者の炎症性症状を軽減すること
ができる。
【００２５】本発明の抗炎症剤の有効成分であるペプチ
ドの有効な活性発現のための投与量は、通常２ｇ／ｋｇ
〜０．１μｇ／ｋｇ（成人）であり、好ましくは２００
ｍｇ／ｋｇ〜１μｇ／ｋｇ（成人）である。
ドの有効な活性発現のための投与量は、通常２ｇ／ｋｇ
〜０．１μｇ／ｋｇ（成人）であり、好ましくは２００
ｍｇ／ｋｇ〜１μｇ／ｋｇ（成人）である。
【００２６】本発明の抗炎症剤の投与方法としては、静
脈投与、皮下投与、筋肉内投与、関節投与、経口投与、
経鼻投与、経腸投与などが挙げられる。
脈投与、皮下投与、筋肉内投与、関節投与、経口投与、
経鼻投与、経腸投与などが挙げられる。
【００２７】本発明の抗炎症剤の調製は、各種製剤の調
製に慣用されている方法を適宜に選択して行うことがで
きる。
製に慣用されている方法を適宜に選択して行うことがで
きる。
【００２８】経口投与剤としては、例えば錠剤、顆粒
剤、粉末剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、経口用液体
製剤等が挙げられる。経口投与剤は結合剤としてシロッ
プ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガカン
ト、ポリビニルピロリドンなど；賦形剤として、乳糖、
砂糖、澱粉、リン酸カルシウム、ソルビット、グリシン
など；潤滑剤として、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、ポリエチレングリコール、シリカなど；崩壊剤とし
て、澱粉、カルボキシメチルセルロースカルシウムなど
を含有していてもよい。
剤、粉末剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、経口用液体
製剤等が挙げられる。経口投与剤は結合剤としてシロッ
プ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガカン
ト、ポリビニルピロリドンなど；賦形剤として、乳糖、
砂糖、澱粉、リン酸カルシウム、ソルビット、グリシン
など；潤滑剤として、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、ポリエチレングリコール、シリカなど；崩壊剤とし
て、澱粉、カルボキシメチルセルロースカルシウムなど
を含有していてもよい。
【００２９】注射剤としては、アンプルまたはバイアル
入りの水溶液、生食溶液、５％ブドウ糖溶液などの生理
学的に許容しうる溶液、あるいはこれらの凍結乾燥粉末
形態が挙げられる。これらは薬理学的に許容しうる防腐
剤、溶解補助剤、分散剤などの添加剤を含有していても
よい。さらに徐放性を与えるために、ポリ乳酸やコラー
ゲン等の生体分解性化合物で包含されていてもよい。
入りの水溶液、生食溶液、５％ブドウ糖溶液などの生理
学的に許容しうる溶液、あるいはこれらの凍結乾燥粉末
形態が挙げられる。これらは薬理学的に許容しうる防腐
剤、溶解補助剤、分散剤などの添加剤を含有していても
よい。さらに徐放性を与えるために、ポリ乳酸やコラー
ゲン等の生体分解性化合物で包含されていてもよい。
【００３０】経鼻剤としては鼻腔内に一定量を滴下ある
いはスプレーできる水溶製剤が挙げられる。水溶製剤に
は薬理学的に許容しうる安定化剤、増粘剤、溶解補助
剤、界面活性剤、保存剤、増量剤、等張化剤などを必要
に応じて含んでいてもよい。
いはスプレーできる水溶製剤が挙げられる。水溶製剤に
は薬理学的に許容しうる安定化剤、増粘剤、溶解補助
剤、界面活性剤、保存剤、増量剤、等張化剤などを必要
に応じて含んでいてもよい。
【００３１】点眼剤としては水溶液剤または懸濁液剤が
用いられ、安定剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、緩
衝剤、粘ちょう剤、保存剤等を必要に応じて含んでいて
もよい。
用いられ、安定剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、緩
衝剤、粘ちょう剤、保存剤等を必要に応じて含んでいて
もよい。
【００３２】座剤としては、カカオ脂、マクロゴールな
どを基剤として、界面活性剤、保存剤、芳香剤、安定剤
などを含んでいてもよい。
どを基剤として、界面活性剤、保存剤、芳香剤、安定剤
などを含んでいてもよい。
【００３３】
【実施例】以下、実施例により本発明を具体的に説明す
る。なお、本発明はこれらの実施例により限定されるも
のではない。
る。なお、本発明はこれらの実施例により限定されるも
のではない。
【００３４】参考例１ 式（１）：Lys Ile Cys Ile Arg Ile Gln Ile Ser（配
列番号：１０）で示されるペプチドをペプチド自動合成
装置を用いて固相合成法により合成した。すなわち、４
−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−ベンジル−
Ｌ−セリルオキシメチル］−フェニルアセトアミドメチ
ル基を０．７２ミリモル／ｇ（樹脂）の割合で有するス
チレン−ジビニルベンゼン共重合体［スチレンとジビニ
ルベンゼンの構成モル比：９９対１］からなる粒状樹脂
［米国アプライド・バイオシステムズ社製のＰＡＭセリ
ン、ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）］０．１ミリモ
ルを用い、ペプチドのＮ端に向かって順次アミノ酸を結
合させた。結合反応において、米国アプライド・バイオ
システムズ社製のＮ α −（ｔ−ブトキシカルボニル）−
Ｎ ε −（ｐ−クロロベンジルオキシ）−Ｌ−リジン［ｔ
−Ｂｏｃリジン］、Ｎ α −（ｔ−ブトキシカルボニル）
−Ｎ G −（メシチレン−２−スルホニル）−Ｌ−アルギ
ニン［ｔ−Ｂｏｃアルギニン］、Ｎ−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−Ｌ−イソロイシン［ｔ−Ｂｏｃイソロイシ
ン］、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−（ｐ−メ
トキシベンジル）−Ｌ−システイン［ｔ−Ｂｏｃシステ
イン］、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−グルタ
ミン［ｔ−Ｂｏｃグルタミン］をそれぞれ１ミリモルず
つ用いた。
列番号：１０）で示されるペプチドをペプチド自動合成
装置を用いて固相合成法により合成した。すなわち、４
−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−ベンジル−
Ｌ−セリルオキシメチル］−フェニルアセトアミドメチ
ル基を０．７２ミリモル／ｇ（樹脂）の割合で有するス
チレン−ジビニルベンゼン共重合体［スチレンとジビニ
ルベンゼンの構成モル比：９９対１］からなる粒状樹脂
［米国アプライド・バイオシステムズ社製のＰＡＭセリ
ン、ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）］０．１ミリモ
ルを用い、ペプチドのＮ端に向かって順次アミノ酸を結
合させた。結合反応において、米国アプライド・バイオ
システムズ社製のＮ α −（ｔ−ブトキシカルボニル）−
Ｎ ε −（ｐ−クロロベンジルオキシ）−Ｌ−リジン［ｔ
−Ｂｏｃリジン］、Ｎ α −（ｔ−ブトキシカルボニル）
−Ｎ G −（メシチレン−２−スルホニル）−Ｌ−アルギ
ニン［ｔ−Ｂｏｃアルギニン］、Ｎ−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−Ｌ−イソロイシン［ｔ−Ｂｏｃイソロイシ
ン］、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−（ｐ−メ
トキシベンジル）−Ｌ−システイン［ｔ−Ｂｏｃシステ
イン］、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−グルタ
ミン［ｔ−Ｂｏｃグルタミン］をそれぞれ１ミリモルず
つ用いた。
【００３５】得られたペプチドについて株式会社ペプチ
ド研究所製のＨＦ反応装置Ｉ型を用いて脱保護と固相か
らの脱離を行った。粗生成物をミリポア・ウオーターズ
社製分取用高速液体クロマトグラフ［カラム：デルタパ
ックＣ１８ ４７×３００ｍｍ プレップパック１００
０加圧モジュール付］で精製した。得られた精製ペプチ
ドを島津製作所株式会社製ＬＣ６Ａ分析用高速液体クロ
マトグラフ［カラム：東ソー株式会社製ＴＳＫｇｅｌ
ＯＤＳ−８０ＴＭ ＣＴＲ、移動相：トリフルオロ酢酸
を０．０５容量％含有するアセトニトリルと水の混合溶
媒（アセトニトリル濃度を３０分間に５容量％から５０
容量％に変化させた）］に付したところ、１９．５ｍｉ
ｎに単一のピークが示された。ＦＡＢ法マススペクトル
により求められた精製ペプチドの分子量は１０７３であ
った（理論値：１０７３．３５）。
ド研究所製のＨＦ反応装置Ｉ型を用いて脱保護と固相か
らの脱離を行った。粗生成物をミリポア・ウオーターズ
社製分取用高速液体クロマトグラフ［カラム：デルタパ
ックＣ１８ ４７×３００ｍｍ プレップパック１００
０加圧モジュール付］で精製した。得られた精製ペプチ
ドを島津製作所株式会社製ＬＣ６Ａ分析用高速液体クロ
マトグラフ［カラム：東ソー株式会社製ＴＳＫｇｅｌ
ＯＤＳ−８０ＴＭ ＣＴＲ、移動相：トリフルオロ酢酸
を０．０５容量％含有するアセトニトリルと水の混合溶
媒（アセトニトリル濃度を３０分間に５容量％から５０
容量％に変化させた）］に付したところ、１９．５ｍｉ
ｎに単一のピークが示された。ＦＡＢ法マススペクトル
により求められた精製ペプチドの分子量は１０７３であ
った（理論値：１０７３．３５）。
【００３６】参考例２ 式：（２）Lys Ile Cys Ile His Ile His Ile Ser（配
列番号：１６）で示されるペプチドを参考例１と同様の
方法で合成した。アミノ酸は参考例１で用いたものに加
えて米国アプライド・バイオシステムズ社製のＮ−（ｔ
−ブトキシカルボニル）−Ｎ Im −ジニトロフェニル−Ｌ
−ヒスチジン［ｔ−Ｂｏｃヒスチジン］を用いた。
列番号：１６）で示されるペプチドを参考例１と同様の
方法で合成した。アミノ酸は参考例１で用いたものに加
えて米国アプライド・バイオシステムズ社製のＮ−（ｔ
−ブトキシカルボニル）−Ｎ Im −ジニトロフェニル−Ｌ
−ヒスチジン［ｔ−Ｂｏｃヒスチジン］を用いた。
【００３７】得られたペプチドについて参考例１におけ
ると同様にして脱保護と固相からの脱離を行い、粗生成
物を精製した。精製ペプチドについて、分析用高速液体
クロマトグラフにおける溶出時間は１７．７ｍｉｎ、お
よびＦＡＢ法マススペクトルによる分子量測定結果は１
０６３（理論値：１０６３．３２）であった。
ると同様にして脱保護と固相からの脱離を行い、粗生成
物を精製した。精製ペプチドについて、分析用高速液体
クロマトグラフにおける溶出時間は１７．７ｍｉｎ、お
よびＦＡＢ法マススペクトルによる分子量測定結果は１
０６３（理論値：１０６３．３２）であった。
【００３８】参考例３ ヒトＩＬ−１との結合性試験 金属ナトリウムの存在下で蒸留することによって得られ
たジオキサン５ｍｌ中にセルロース粒子（生化学工業株
式会社販売、ＣＭ−セルロファインＣＨ）１ｇを懸濁さ
せ、得られた懸濁液にＮ−ヒドロキシコハク酸イミド
０．０５ｇおよびジシクロヘキシルカルボジイミド０．
１ｇを加え、混合物を室温下で１晩振盪攪拌した。得ら
れた混合物を０．０２モル／ｌのリン酸塩緩衝液（ｐ
Ｈ：７．４）で洗浄し、吸引ろ過した。得られた粒子
を、参考例１および参考例２で得られたペプチドの１ｍ
ｇを含有する水溶液１ｍｌと混合し、この混合物を４℃
の温度で１晩攪拌した。得られた混合物を吸引瀘過し
た。瀘液を分析用逆相高速液体クロマトグラフィーに付
したが、残存する未反応のペプチドはいずれも認められ
なかった。（担体上のペプチドの固定化率：約１００
％）。このようにして、参考例１および参考例２で得ら
れたペプチドの各１ｍｇが固定化された吸着剤各１ｇを
得た。
たジオキサン５ｍｌ中にセルロース粒子（生化学工業株
式会社販売、ＣＭ−セルロファインＣＨ）１ｇを懸濁さ
せ、得られた懸濁液にＮ−ヒドロキシコハク酸イミド
０．０５ｇおよびジシクロヘキシルカルボジイミド０．
１ｇを加え、混合物を室温下で１晩振盪攪拌した。得ら
れた混合物を０．０２モル／ｌのリン酸塩緩衝液（ｐ
Ｈ：７．４）で洗浄し、吸引ろ過した。得られた粒子
を、参考例１および参考例２で得られたペプチドの１ｍ
ｇを含有する水溶液１ｍｌと混合し、この混合物を４℃
の温度で１晩攪拌した。得られた混合物を吸引瀘過し
た。瀘液を分析用逆相高速液体クロマトグラフィーに付
したが、残存する未反応のペプチドはいずれも認められ
なかった。（担体上のペプチドの固定化率：約１００
％）。このようにして、参考例１および参考例２で得ら
れたペプチドの各１ｍｇが固定化された吸着剤各１ｇを
得た。
【００３９】吸着剤１００ｍｇを秤取り、これに５％の
牛血清アルブミンを含むＰＢＳ（０．１５ＭのＮａＣｌ
を含む１０ｍＭリン酸塩緩衝液、ｐＨ ７．４）１００
μlを加えて４℃で一晩インキュベートし、次いで↑ 12
5Ｉ標識ヒトＩＬ−１β（アマシャム・ジャパン社より
購入）約３００Ｂｑ（１６，３００ｃｐｍ）を加え室温
で３時間インキュベートした。得られた混合物を０．２
％のトリトンＸ−１００を含むトリス緩衝液（ｐＨ：
７．４）で５回洗浄した後、吸着剤上に残存する放射活
性をγカウンターで測定した。その結果、参考例１で得
られたペプチドを固定化した吸着剤からは１，８５０ｃ
ｐｍ、参考例２で得られたペプチドを固定化した吸着剤
からは２，４００ｃｐｍのカウントが得られ、グリシン
（H-Gly-OH）（対照例）を固定化した吸着剤の４５ｃｐ
ｍと比較して有意に高い放射活性が観測され、参考例１
および２で得られたペプチドがヒトＩＬ−１結合能を有
することが確認された。
牛血清アルブミンを含むＰＢＳ（０．１５ＭのＮａＣｌ
を含む１０ｍＭリン酸塩緩衝液、ｐＨ ７．４）１００
μlを加えて４℃で一晩インキュベートし、次いで↑ 12
5Ｉ標識ヒトＩＬ−１β（アマシャム・ジャパン社より
購入）約３００Ｂｑ（１６，３００ｃｐｍ）を加え室温
で３時間インキュベートした。得られた混合物を０．２
％のトリトンＸ−１００を含むトリス緩衝液（ｐＨ：
７．４）で５回洗浄した後、吸着剤上に残存する放射活
性をγカウンターで測定した。その結果、参考例１で得
られたペプチドを固定化した吸着剤からは１，８５０ｃ
ｐｍ、参考例２で得られたペプチドを固定化した吸着剤
からは２，４００ｃｐｍのカウントが得られ、グリシン
（H-Gly-OH）（対照例）を固定化した吸着剤の４５ｃｐ
ｍと比較して有意に高い放射活性が観測され、参考例１
および２で得られたペプチドがヒトＩＬ−１結合能を有
することが確認された。
【００４０】実施例１ 注射剤 参考例１で得られたペプチドを４ｍｇ／１ｍｌの割合で
溶解した５％ブドウ糖溶液をポアサイズ０．２２μｍの
フィルターを通じて瀘過滅菌したのち、加熱滅菌したバ
イアル瓶に５ｍｌずつ無菌的に分注して注射剤とした。
溶解した５％ブドウ糖溶液をポアサイズ０．２２μｍの
フィルターを通じて瀘過滅菌したのち、加熱滅菌したバ
イアル瓶に５ｍｌずつ無菌的に分注して注射剤とした。
【００４１】実施例２ 徐放性注射剤 参考例２で得られたペプチド１０ｍｇを溶解した蒸溜水
をポアサイズ０．２２μｍのフィルターを通じて瀘過滅
菌し、無菌的にポリＤ，Ｌ乳酸とグリコール酸の共重合
体（組成比、７５：２５、平均分子量約１０，０００）
の塩化メチレン溶液と混合してＷ／Ｏエマルジョンを作
成した。さらに上記エマルジョンをヘキサンに懸濁した
後、減圧下に溶媒を除去してペプチドを含有したポリ乳
酸マイクロカプセルを得た。
をポアサイズ０．２２μｍのフィルターを通じて瀘過滅
菌し、無菌的にポリＤ，Ｌ乳酸とグリコール酸の共重合
体（組成比、７５：２５、平均分子量約１０，０００）
の塩化メチレン溶液と混合してＷ／Ｏエマルジョンを作
成した。さらに上記エマルジョンをヘキサンに懸濁した
後、減圧下に溶媒を除去してペプチドを含有したポリ乳
酸マイクロカプセルを得た。
【００４２】実施例３ 経鼻剤 参考例２で作成したペプチド１０ｍｇ、パラオキシ安息
香酸メチル１．３６ｍｇ、パラオキシ安息香酸プロピル
０．１６ｍｇおよびブドウ糖５０ｍｇを蒸溜水１ｍｌに
溶解した後、ポアサイズ０．２２μｍのフィルターを通
じて瀘過滅菌して経鼻投与用液を得た。
香酸メチル１．３６ｍｇ、パラオキシ安息香酸プロピル
０．１６ｍｇおよびブドウ糖５０ｍｇを蒸溜水１ｍｌに
溶解した後、ポアサイズ０．２２μｍのフィルターを通
じて瀘過滅菌して経鼻投与用液を得た。
【００４３】実施例４ 腸溶性カプセル剤 ポリビニルフタレート６５部とゼラチン３５部の水溶液
から調製した腸溶性カプセルに、参考例２で得られたペ
プチド５０ｍｇ、ブドウ糖２５０ｍｇおよび結晶セルロ
ース１ｇを混合したものを充填して腸溶性カプセル剤を
得た。
から調製した腸溶性カプセルに、参考例２で得られたペ
プチド５０ｍｇ、ブドウ糖２５０ｍｇおよび結晶セルロ
ース１ｇを混合したものを充填して腸溶性カプセル剤を
得た。
【００４４】
【発明の効果】本発明によれば、リウマチ性関節炎、歯
周囲炎、腎炎、皮膚炎、潰瘍性大腸炎、動脈硬化症、硅
肺症などのＩＬ−１が関与する疾患の罹患者の治療に有
効な抗炎症剤が提供される。本発明により提供される抗
炎症剤は、上記の試験例から明らかなように、その有効
成分であるペプチドまたはその塩がヒトＩＬ−１と特異
的に結合する能力を有しており、生体内でＩＬ−１とＩ
Ｌ−１受容体との結合を阻害することから、上記疾患の
罹患者に投与することにより体液中のＩＬ−１を中和し
て該疾患の症状を軽減することができる。
周囲炎、腎炎、皮膚炎、潰瘍性大腸炎、動脈硬化症、硅
肺症などのＩＬ−１が関与する疾患の罹患者の治療に有
効な抗炎症剤が提供される。本発明により提供される抗
炎症剤は、上記の試験例から明らかなように、その有効
成分であるペプチドまたはその塩がヒトＩＬ−１と特異
的に結合する能力を有しており、生体内でＩＬ−１とＩ
Ｌ−１受容体との結合を阻害することから、上記疾患の
罹患者に投与することにより体液中のＩＬ−１を中和し
て該疾患の症状を軽減することができる。
【００４５】
配列番号：１ 配列の長さ：１６ 配列の型：アミノ酸 トポロジ−：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列 Val Val Arg Asn Ser Ser Tyr Cys Leu Arg Ile Lys Ile Ser Ala Lys 1 5 10 15
【００４６】配列番号：２ 配列の長さ：１７ 配列の型：アミノ酸 トポロジ−：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列 Lys Asn Ser Ser Tyr Cys Leu Arg Ile Lys Ile Ser Ala Lys Phe Val 1 5 10 15 Glu
【００４７】配列番号：３ 配列の長さ：１７ 配列の型：アミノ酸 トポロジ−：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列 Lys Tyr Cys Leu Arg Ile Lys Ile Ser Ala Lys Phe Val Glu Asn Glu 1 5 10 15 Pro
【００４８】配列番号：４ 配列の長さ：１０ 配列の型：アミノ酸 トポロジ−：直鎖状 配列の種類：ペプチド
【００４９】配列番号：５ 配列の長さ：８ 配列の型：アミノ酸 トポロジ−：直鎖状 配列の種類：ペプチド
【００５０】配列番号：６ 配列の長さ：７ 配列の型：アミノ酸 トポロジ−：直鎖状 配列の種類：ペプチド
【００５１】配列番号：７ 配列の長さ：８ 配列の型：アミノ酸 トポロジ−：直鎖状 配列の種類：ペプチド
【００５２】配列番号：８ 配列の長さ：７ 配列の型：アミノ酸 トポロジ−：直鎖状 配列の種類：ペプチド
【００５３】配列番号：９ 配列の長さ：８ 配列の型：アミノ酸 トポロジ−：直鎖状 配列の種類：ペプチド
【００５４】配列番号：１０ 配列の長さ：９ 配列の型：アミノ酸 トポロジ−：直鎖状 配列の種類：ペプチド
【００５５】配列番号：１１ 配列の長さ：９ 配列の型：アミノ酸 トポロジ−：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴 特徴を表す記号：modified site 存在位置：２、４、６、８ 特徴を決定した方法：Ｅ その他の情報：Xaa はいずれもNle を表す。
【００５６】配列番号：１２ 配列の長さ：９ 配列の型：アミノ酸 トポロジ−：直鎖状 配列の種類：ペプチド
【００５７】配列番号：１３ 配列の長さ：９ 配列の型：アミノ酸 トポロジ−：直鎖状 配列の種類：ペプチド
【００５８】配列番号：１４ 配列の長さ：８ 配列の型：アミノ酸 トポロジ−：直鎖状 配列の種類：ペプチド
【００５９】 配列番号：１５ 配列の長さ：９ 配列の型：アミノ酸 トポロジ−：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴 特徴を表す記号：modified site 存在位置：９ 特徴を決定した方法：Ｅ その他の情報：XaaはSerの−ＣＯＯＨ基を−ＣＯＮＨ 2 基で置換したものを表 す。 配列 Lys Ile Cys Ile Arg Ile Gln Ile Xaa 1 5
【００６０】配列番号：１６ 配列の長さ：９ 配列の型：アミノ酸 トポロジ−：直鎖状 配列の種類：ペプチド
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 阿部 悦子 東京都品川区旗の台１−５−８ 昭和大 学内 (72)発明者 水島 裕 神奈川県川崎市宮前区菅生２−16−１ 聖マリアンナ医科大学難病治療研究セン タ− (72)発明者 鈴木 康夫 神奈川県川崎市宮前区菅生２−16−１ 聖マリアンナ医科大学難病治療研究セン タ− (72)発明者 安倍 千之 神奈川県川崎市宮前区菅生２−16−１ 聖マリアンナ医科大学難病治療研究セン タ− 審査官 大宅 郁治 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 38/00 - 38/58 ＧｅｎＢａｎｋ／ＥＭＢＬ／ＤＤＢＪ（Ｇ ＥＮＥＴＹＸ)
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式 Ｈ−Ｘ1−Cys−Ａ 1 −Ｂ 1 −Ａ 2 −Ｂ 2 −Ａ 3 −Ser−Ｘ2−
Ｙ （式中、Ａ 1 、Ａ 2 およびＡ 3 はそれぞれVal、Leu、Ileお
よびNleよりなる群から選ばれるアミノ酸残基を表し、
Ｂ 1 およびＢ 2 はそれぞれArg、Lys、Gln、HisおよびSer
よりなる群から選ばれるアミノ酸残基を表し、Ｘ1およ
びＸ2はそれぞれ単結合またはGly、Ala、Val、Arg、As
n、Ser、Phe、Pro、Leu、Glu、Asp、Lys、Thr、His、Ty
r、NleおよびIleよりなる群から選ばれる１〜１０個の
アミノ酸残基よりなるペプチド断片を表し、Ｙは水酸基
またはアミノ基を表す）で示され、かつヒトインターロ
イキン−１結合能を有するペプチドまたはその塩を有効
成分として含有する抗炎症剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3359537A JP3059283B2 (ja) | 1991-12-26 | 1991-12-26 | 抗炎症剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3359537A JP3059283B2 (ja) | 1991-12-26 | 1991-12-26 | 抗炎症剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0725783A JPH0725783A (ja) | 1995-01-27 |
| JP3059283B2 true JP3059283B2 (ja) | 2000-07-04 |
Family
ID=18465013
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3359537A Expired - Fee Related JP3059283B2 (ja) | 1991-12-26 | 1991-12-26 | 抗炎症剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3059283B2 (ja) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101632948B1 (ko) | 2014-05-13 | 2016-06-27 | (주)케어젠 | 항염증, 골 형성 및 발모 촉진 활성을 갖는 펩타이드 및 이의 용도 |
| US10913771B2 (en) | 2016-03-09 | 2021-02-09 | Kine Sciences Co., Ltd. | Peptide for preventing or treating inflammatory diseases and use thereof |
| US10913772B2 (en) | 2016-03-09 | 2021-02-09 | Kine Sciences Co., Ltd. | Peptide for preventing or treating inflammatory diseases and use thereof |
| US10206969B2 (en) | 2016-03-09 | 2019-02-19 | Bio Pep Co., Ltd. | Peptide for preventing or treating inflammatory diseases and use thereof |
| KR101897122B1 (ko) * | 2016-03-09 | 2018-09-10 | 주식회사 바이오펩 | 염증성 질환의 예방 또는 치료용 펩타이드 및 이의 용도 |
| WO2017155234A1 (ko) * | 2016-03-09 | 2017-09-14 | 주식회사 바이오펩 | 염증성 질환의 예방 또는 치료용 펩타이드 및 이의 용도 |
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