JP3013262B2 - ７Ｈ―ピリド〔３，２，１―ｉｊ〕〔２，１〕ベンズオキサジン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は一般式（Ｉ） （式中、Ｘは窒素原子で置換した５〜７員環の飽和環状
アミン類を意味し、これらのアミン類はヘテロ原子を含
むこともあり、低級アルキル基、アミノ基、低級アルキ
ルアミノ基、アセチルアミノ基もしくはヒドロキシル基
が置換することもある。）で表される新規な7H−ピリド
［3,2,1−ij］［2,1］ベンズオキサジン誘導体およびそ
の薬理学的に許容しうる塩に関するものである。

ここでＸとしては、ピペラジニル基、チオモルホリニ
ル基、ピロリジニル基、ホモピペラジニル基、ピラゾリ
ジニル基またはイソオキサゾリジニル基等が包含され
る。低級アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル
及びイソプロピル基等が挙げられる。また、塩として
は、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸等の如き無機もしく
はグルコン酸、酒石酸等の有機酸との塩、あるいはカル
ボン酸のナトリウム、カリウム、アンモニウム塩等が具
体例として挙げられる。

従来の技術 現在、グラム陰性菌及びグラム陽性菌による感染症の
治療薬として、ノルフロキサシン（特公昭55−3414
4）、エノキサシン（特公昭57−10109）及びシプロフロ
キサシン（特公昭63−56224）等の合成抗菌剤が開発さ
れ用いられている。しかし、これらはキノリンやナフチ
リジン環を基本骨格とするピロドンカルボン酸系誘導体
であり、この母核は抗菌活性と生体利用率のバランスの
点で種々の欠点が指摘されている。

一方、これらの欠点を解決するため、近年、7H−ピリ
ド［1,2,3−de］［1,4］ベンズオキサジンを基本骨格と
して持つオフロキサシンなる抗菌剤が開発された（特公
昭61−11955）。この化合物は、抗菌活性に優れかつ生
体利用率も良く、in vitro及びin vivoにおいてバラン
スのとれた挙動を示す抗菌剤である。

発明が解決しようとする問題点 この様に、合成抗菌剤が生体に対して有効に作用する
ためには、抗菌活性と生体利用率の両方が優れている必
要がある。本発明はこのような問題点を解決したもので
ある。

問題点を解決するための手段 我々は、以前から抗菌活性が優れかつ生体利用率の良
い抗菌剤の開発に着手し研究を重ねてきた。そして、7H
−ピリド［3,2,1−ij］［2,1］ベンズオキサジンの如き
新規な縮行ヘテロ環骨格を有する化合物が、低毒性でか
つ適度な親水性、親油性のバランスを持つことを見い出
した。そこで、既存の合成抗菌剤の置換基である飽和環
状アミン類をこれに導入した多くの化合物を合成し、種
々の菌に対する抗菌活性を測定したところ、これらの化
合物が緑膿菌の如きグラム陰性菌のみならずグラム陽性
菌に対しても強い抗菌活性を有し、かつ生体利用率の点
で優れていることを見い出し本発明を完成した。

作用 上記一般式（Ｉ）で表される化合物は新規骨格を有す
る文献未載の化合物であり、我々によって初めて製造さ
れた。製造方法の例を下記の反応式に示して説明する。

（式中、Ｘは上記に同じ。） すなわち、上記（II）で表される化合物を、エタノー
ル、アセトニトリル、ジオキサン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、トルエン、キシ
レンの如き不活性溶媒中で、上記の飽和環状アミン類ま
たはその塩と室温〜200℃、好ましくは70℃〜150℃で、
10分〜10時間、通常20分〜５時間混合撹拌することによ
って化合物（Ｉ）は製造することが出来る。本反応で、
アミン類の量は化合物（II）より過剰量（２〜20当量）
が好ましい。それは遊離のアミン類を過剰に用いること
で、反応によって副生する酸HFの受容体の役割を兼させ
ることが出来るからである。アミン類の塩酸塩を用いる
場合は、別に酸受容体として塩基、例えば炭酸アルカ
リ、アルカリ金属アルコラート、トリエチルアミン等を
使用するのが一般的である。

また、化合物（Ｉ）で、アミン類の窒素原子が低級ア
ルキル基で置換した化合物は、対応する非置換化合物を
種々のアルデヒドと還元剤存在下反応させることでも得
られる。ここで、アルデヒド類としてはホルムアルデヒ
ド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒドなどが用
いられ、還元剤としてはギ酸、水素化ホウ素ナトリウ
ム、亜鉛／塩酸など、特にギ酸が好適である。

かくして得られる目的化合物及びその塩は、広ぐグラ
ム陰性菌および陽性菌に対し優れた抗菌活性を発揮する
と共に、吸収性に優れ各種感染症の治療薬として有用で
ある。

実施例 次に、参考例及び実施例を挙げて本発明化合物を更に
具体的に説明する。

参考例 9,10−ジフルオロ−７−オキソ−1,2−ジヒドロ−7H−
ピリド［3,2,1−ij］［2,1］ベンズオキサジン−６−カ
ルボン酸（化合物II） （ａ）（６−アミノ−2,3−ジフルオロ）フェネチルア
ルコール4.68g（27mmol）及びエトキシメチレンマロン
酸ジエチル5.9g（27mmol）をエタノール30mlに溶解し2.
5時間還流する。反応後、溶媒を留去し得られた残渣を
四塩化炭素・ヘキサン（4:1）から再結晶すると白色結
晶として3,4−ジフルオロ−２−（２−ヒドロキシエチ
ル）アニリノメチレンマロン酸ジエチル7.81gを得る。

融点 :102−104℃ 質量分析 :343（M⁺）,298,278,179,166,154 IR :3480,3150,2970,1680,1640,1625,1610,14
65,1270,1100,800（cm^-1） NMR :CDCl₃（ppm） 1.31,1.36（各々3H,t,J＝7Hz,−CH₂CH₃） 2.68 （1H,brs,−CH₂CH₂OH） 2.98 （2H,dt,J＝2Hz,6Hz,−CH₂CH₂O
H） 3.94 （2H,t,J＝6Hz,−CH₂CH₂OH） 4.23,4.29（各々2H,q,J＝7Hz,−CH₂CH₃） 6.6−7.4 （2H,m,C₅−H,C₆−Ｈ） 8.29 （1H,d,J＝13Hz,NH−CH＝） 11.15 （1H,brd,J＝13Hz,−NH−CH
＝） （ｂ）上記化合物7.69g（22mmol）を酢酸30mlに溶解
し、無水酢酸2.1ml（22mmol）、濃硫酸２滴を加え、室
温で１時間攪拌する。反応後、溶媒を留去し得られた残
渣を四塩化炭素から再結晶すると白色結晶として２−
（２−アセチルオキシエチル）−3,4−ジフルオロアニ
リノメチレンマロン酸ジエチル6.61gを得る。

融点 :117−118℃ 質量分析 :385（M⁺）,340,278,205,179,166 IR :3230,2980,1740,1685,1640,1590,1280,12
35,1040,800（cm^-1） NMR :CDCl₃（ppm） 1.32,1.39（各々3H,t,J＝7Hz,−CH₂CH₃） 2.03 （3H,s,−COCH₃） 3.09 （2H,dt,J＝2Hz,6Hz,−CH₂CH₂O
−） 4.0−4.6 （6H,m,−CH₂CH₂O−，−CH₂C
H₃） 6.7−7.5 （2H,m,C₅−H,C₆−Ｈ） 8.32 （1H,d,J＝13Hz,NH−CH＝） 11.10 （1H,brd,J＝13Hz,−NH−CH
＝） （ｃ）上記化合物6.44g（17mmol）、ポリリン酸エチル3
0gを仕込み、メカニカルスターラーで激しく攪拌しなが
ら110〜130℃で30分攪拌する。反応後、混合物を氷水15
0mlに注ぎ室温でしばらく攪拌した後、クロロホルムで
３回抽出する。有機層を５％炭酸カリウム、水の順に洗
浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
す。塩化メチレンで溶出し、目的画分を集めて濃縮する
と８−（２−アセチルオキシエチル）−6,7−ジフルオ
ロ−４−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸エチル3.
46gを得る。

融点 :209−211℃（分解） 質量分析 :339（M⁺）,296,280,250,234,207 IR :3080,1740,1720,1690,1475,1230,1030,80
5（cm^-1） NMR :CF₃COOD（ppm） 1.59（3H,t,J＝7Hz,−CH₂CH₃） 2.20（3H,s,−COCH₃） 3.70（2H,dt,J＝2Hz,7Hz,−CH₂CH₂O−） 4.60（2H,t,J＝7Hz,−CH₂CH₂O−） 4.77（2H,q,J＝7Hz,−CH₂CH₃） 8.41（1H,t,C₅−Ｈ） 9.48（1H,s,C₂−Ｈ） （ｄ）上記化合物3.81g（11mmol）、オキシ塩化リン9.1
ml（98mmol）およびトルエン50mlを仕込み、1.5時間還
流する。反応後、溶媒を留去し残渣をクロロホルムに溶
解した後、５％炭酸カリウム、水の順に洗浄し無水硫酸
ナトリウムで乾燥して濃縮し、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付す。クロロホルムで溶
出し目的画分を集めて濃縮すると、８−（２−アセチル
オキシエチル）−４−クロロ−6,7−ジフルオロキノリ
ン−３−カルボン酸エチル3.57gを得る。

融点 :59−61℃ 質量分析 :357（M⁺）,314,297,286,268 IR :3070,2900,1730,1490,1260,1240,1035,80
5（cm^-1） NMR :CDCl₃（ppm） 1.48（3H,t,J＝7Hz,−CH₂CH₃） 1.98（3H,s,−COCH₃） 3.63（2H,dt,J＝2Hz,7Hz,−CH₂CH₂O−） 4.44（2H,t,J＝7Hz,−CH₂CH₂O−） 4.51（2H,q,J＝7Hz,−CH₂CH₃） 8.06（1H,dd,J＝9Hz,11Hz,C₅−Ｈ） 9.16（1H,s,C₂−Ｈ） （ｅ）上記化合物3.97g（11mmol）をエタノール200mlに
溶解し氷冷する。そこへ2N−水酸化ナトリウム5.55ml
（11mmol）を内温３〜４℃で滴下し、同温度で１時間攪
拌する。反応後、1N−酢酸11ml（11mmol）を滴下し溶媒
を留去し、クロロホルムに溶解して水で洗浄する。有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、四塩
化炭素・クロロホルム（1:1）で溶出し目的画分を集め
て濃縮する。四塩化炭素から再結晶して４−クロロ−6,
7−ジフルオロ−８−（２−ヒドロキシエチル）キノリ
ン−３−カルボン酸エチル2.07gを得る。

融点 :103−４℃ 質量分析 :315（M⁺）,298,285,270,257 IR :3290,2940,1735,1710,1490,1260,1215,10
40,805（cm^-1） NMR :CDCl₃（ppm） 144（3H,t,J＝7Hz,−CH₂CH₃） 3.14（1H,brs,−CH₂CH₂OH） 3.49（2H,dt,J＝2Hz,6Hz,−CH₂CH₂O−） 3.95（2H,t,J＝6Hz,−CH₂CH₂O−） 4.46（2H,q,J＝7Hz,−CH₂CH₃） 7.97（1H,,dd,J＝8Hz,10Hz,C₅−Ｈ） 9.08（1H,s,C₂−Ｈ） （ｆ）上記化合物2.07g（6.6mmol）及びｍ−クロロ過安
息香酸2.26g（13.1mmol）をクロロホルム50mlに溶解
し、64時間還流する。反応後、５％炭酸カリウム、水の
順に洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出液：クロロホルム）に付す。目的物は混合画分
として溶出されるので、これを更にカラムクロマトグラ
フィー（溶出液：四塩化炭素：酢酸エチル＝4:1）に付
す。目的の画分を集めて濃縮すると9,10−ジフルオロ−
７−オキソ−1,2−ジヒドロ−7H−ピリド［3,2,1−ij］
［2,1］ベンズオキサジン−６−カルボン酸エチル0.12g
を得る。

融点 :242−３℃ 質量分析 :295（M⁺）,250,223,220,193,165 IR :2980,1720,1620,1600,1470,1240,1040,80
5（cm^-1） NMR :CF₃COOD（ppm） 1.55（3H,t,J＝7Hz,−CH₂CH₃） 3.58（2H,t,J＝6Hz,−CH₂CH₂O−） 4.71（2H,q,J＝7Hz,−CH₂CH₃） 4.99（2H,t,J＝6Hz,−CH₂CH₂O−） 8.40（1H,dd,J＝8Hz,5Hz,C₈−Ｈ） 9.36（1H,s,C₅−Ｈ） （ｇ）上記化合物1.17g（4.0mmol）に濃塩酸・酢酸混液
（1:4）20mlを加え、100〜110℃で3.5時間攪拌する。反
応後、水50mlを加えて氷浴で攪拌しながら冷却する。析
出結晶を濾取しアセトンで洗浄後乾燥し、DMF・エタノ
ール（1:3）から再結晶すると白色結晶として9,10−ジ
フルオロ−７−オキソ−1,2−ジヒドロ−7H−ピリド
［3,2,1−ij］［2,1］ベンズオキサジン−６−カルボン
酸（II）0.746gを得る。

融点 :279−83℃（分解） 元素分析 :C₁₂H₇F₂NO₄（MW＝267.187） 理論値 Ｈ 2.64％,C 53.94％,N 5.24
％ 実測値 Ｈ 2.51％,C 53.94％,N 5.20
％ 質量分析 :267（M⁺）,223,193,165 IR :3050,1705,1625,1550,1470,1320,815（cm
^-1） NMR :CF₃COOD（ppm） 3.61（2H,t,J＝6Hz,−CH₂CH₂O−） 5.01（2H,t,J＝6Hz,−CH₂CH₂O−） 8.42（1H,dd,J＝8Hz,9Hz,C₈−Ｈ） 9.40（1H,s,C₅−Ｈ） 実施例1. ９−フルオロ−７−オキソ−10−（１−ピペラジニル）
−1,2−ジヒドロ−7H−ピリド［3,2,1−ij］［2,1］ベ
ンズオキサジン−６−カルボン酸 参考例で得た化合物II0.21g（0.77mmol）及び無水ピ
ペラジン0.33g（3.85mmol）をジメチルスルホキシド2ml
に加え、100〜110℃で20分攪拌する。反応後、水を加え
10％酢酸で中和し氷浴で攪拌しながら冷却する。析出結
晶を濾取し水及びアセトンで洗浄後乾燥し、DMF・水か
ら再結晶して得る（収量0.20g）。

融点 :246℃（分解） 元素分析 :C₁₆H₁₆FN₃O₄・3/4H₂O 理論値 Ｈ 5.09％,C 55.41％,N 12.1
2％ 実測値 Ｈ 5.09％,C 55.65％,N 12.0
0％ 質量分析 :333（M⁺）,291,289,259,233,189 IR :2850,1601,1580,1450,1380,1265,830（cm
^-1） NMR :CF₃COOD（ppm） 3.2−4.4（10H,m,−CH₂CH₂O−,piperazin
e−CH₂） 4.91 （2H,t,−CH₂CH₂O−） 8.34 （1H,d,J＝12Hz,C₈−Ｈ） 9.37 （1H,s,C₅−Ｈ） 実施例2. ９−フルオロ−10−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−７−オキソ−1,2−ジヒドロ−7H−ピリド［3,2,1−i
j］［2,1］ベンズオキサジン−６−カルボン酸 （ａ）参考例で得た化合物II0.18g（0.67mmol）にＮ−
メチルピペラジン0.37ml（3.34mmol）及びジメチルスル
ホキシド1.8mlを加え、100〜110℃で25分攪拌する。反
応後、溶媒を留去し残渣に水とメタノールを加えて溶解
し、これをシリカゲルに吸着後カラムクロマトグラフィ
ーに付す。クロロホルム・メタノール（9:1）で溶出し
目的画分を集めて濃縮し、ヘキサン・エタノールから再
結晶して得る（収量0.178g）。

融点 :224−５℃（分解） 元素分析 :C₁₇H₁₈FN₃O₄（MW＝347.346） 理論値 Ｈ 5.22％,C 58.78％,N 12.1
0％ 実測値 Ｈ 5.23％,C 58.78％,N 12.1
2％ 質量分析 :347（M⁺）,332,303,275,203,148 IR :2930,1715,1620,1540,1455,1370,1355,12
65,820（cm^-1） NMR :CF₃COOD（ppm） 3.21 （3H,s,piperazine−NCH₃） 3.3−4.4（10H,m,−CH₂CH₂O−,piperazin
e−CH₂） 4.91 （2H,t,−CH₂CH₂O−） 8.32 （4H,d,J＝11Hz,C₈−Ｈ） 9.33 （1H,s,C₅−Ｈ） （ｂ）実施例1.で得た化合物0.07g（0.21mmol）に90％
ギ酸0.5ml及び35％ホルマリン0.5mlを加え２時間還流す
る。反応後、水を加え炭酸カリウムで中和後濃縮し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
（ａ）と同様に処理して得る（収量0.038g）。分析結果
は（ａ）で得た化合物と一致した。

実施例3. ９−フルオロ−10−（４−ヒドロキシ−１−ピペラジニ
ル）−７−オキソ−1,2−ジヒドロ−7H−ピリド［3,2,1
−ij］［2,1］ベンズオキサジン−６−カルボン酸 参考例で得た化合物II（0.30g（1.12mmol）、１−ヒ
ドロキシピペラジン・２塩酸塩1.97g（11.2mmol）及び
炭酸水素ナトリウム1.89（22.5mmol）を仕込み、ジメチ
ルスルホキシド20mlを加えて室温でしばらく攪拌した後
120℃で3.5時間攪拌する。反応後、溶媒を留去し残渣に
水及び1N−酢酸を加え、氷浴で攪拌しながら冷却して粗
結晶を得る。これをクロロホルム・メタノール（15:1）
を溶離液とするカラムクロマトグラフィーに付す。目的
画分を集めて濃縮し、DMF・エタノール・ヘキサンから
再結晶して得る（収量0.051g）。

融点 :270℃（分解） 元素分析 :C₁₆H₁₆FN₃O₅（MW＝349.318） 理論値 Ｈ 4.62％,C 55.01％,N 12.0
3％ 実測値 Ｈ 4.66％,C 54.94％,N 11.8
5％ 質量分析 :349（M⁺）,332,305,229,216 IR :2830,1710,1620,1445,1265,1050,810（cm
^-1） NMR :CF₃COOD（ppm） 3.3−4.7（10H,m,−CH₂CH₂O−,piperazin
e−CH₂） 4.93 （2H,brt,−CH₂CH₂O−） 8.31 （1H,d,J＝12Hz,C₈−Ｈ） 9.31 （1H,s,C₅−Ｈ） 実施例4. ９−フルオロ−10−（４−チオモルホリニル）−７−オ
キソ−1,2−ジヒドロ−7H−ピリド［3,2,1−ij］［2,
1］ベンズオキサジン−６−カルボン酸 参考例で得た化合物II0.30g（1.12mmol）、チオモル
ホリン1.5ml（14.9mmol）及びジメチルスルホキシド15m
lを仕込み、75℃で、４時間攪拌する。反応後、溶媒を
留去し残渣に水を加えて析出結晶を濾取する。これをク
ロロホルムを溶離液とするカラムクラマトグラフィーに
付し目的画分を集めて濃縮し、DMF・エタノール・ヘキ
サンから再結晶して得る（収量0.058g）。

融点 :293℃（分解） 元素分析 :C₁₆H₁₅FN₂O₄S（MW＝350.368） 理論値 Ｈ 4.32％,C 54.85％,N 8.00
％ 実測値 Ｈ 4.33％,C 54.69％,N 7.93
％ 質量分析 :350（M⁺）,306,276,232,174 IR :2910,1725,1625,1520,1450,1295,1115,81
0（cm^-1） NMR :CF₃COOD（ppm） 2.8−3.2（4H,m,thiomorpholine−CH₂S） 3.48 （2H,t,J＝6Hz,−CH₂CH₂O−） 3.7−4.1（4H,m,thiomorpholine−CH₂N） 4.89 （2H,t,J＝6Hz,−CH₂CH₂O−） 8.25 （1H,d,J＝12Hz,C₈−Ｈ） 9.27 （1H,s,C₅−Ｈ） 実施例5. 10−（３−アセトアミド−１−ピロプリジニル）−９−
フルオロ−７−オキソ−1,2−ジヒドロ−7H−ピリド
［3,2,1−ij］［2,1］ベンズオキサジン−６−カルボン
酸 参考例で得た化合物II0.32g（1.2mmol）、３−アセト
アミドピロリジン1.03g（8.0mmol）及びジメチルスルホ
キシド13mlを仕込み、80〜90℃で30分攪拌する。反応
後、溶媒を留去し残渣に水を加え1N−酢酸で中和し、氷
浴で攪拌しながら冷却する。析出結晶を濾取し水で洗浄
後乾燥して得る（収量0.41g）。

融点 :265.5℃〜６℃（分解） 元素分析 :C₁₈H₁₈FN₃O₅（MW＝375.356） 理論値 Ｈ 4.83％,C 57.60％,N 11.1
9％ 実測値 Ｈ 4.92％,C 57.54％,N 11.0
8％ 質量分析 :316,272,241,203（M⁺:375無し） IR :3280,3080,1720,1630,1545,1520,1445,13
70,800（cm^-1） NMR :CF₃COOD（ppm） 2.46 （5H,brs,−COCH₃,pyrrolidine−
C₄−H₂） 3.2−3.7（2H,brm,−CH₂CH₂−Ｏ） 3.7−4.5（4H,m,pyrrolidine−C₂−H₂,C₅
−H₂） 4.5−5.1（3H,m,−CH₂CH₂O−,pyrrolidin
e−C₃−Ｈ） 8.21 （1H,d,J＝12Hz,C₈−Ｈ） 8.60 （1H,brd,−NHCO−） 9.21 （1H,s,C₅−Ｈ） 実施例6. 10−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−９−フルオロ
−７−オキソ−1,2−ジヒドロ−7H−ピリド［3,2,1−i
j］［2,1］ベンズオキサジン−６−カルボン酸 実施例5.で得た化合物0.503g（1.34mmol）に塩酸・酢
酸混液（2:1）24mlを加え、100〜110℃で４時間攪拌す
る。反応後、溶媒を留去し残渣にエタノールを加え氷浴
で攪拌しながら冷却し0.468gの粗結晶を得る。これをク
ロロホルム・メタノール・28％アンモニア水（85:15:
2）を用いてシリカゲルに吸着させた後、カラムクロマ
トグラフィーに付す。クロロホルム・メタノール・酢酸
（8:2:1）で溶出し、目的画分を集めて濃縮乾固し、残
渣を2N−塩酸・エタノールから再結晶し塩酸塩として得
る（収量0.101g）。

融点 :280.5℃（分解） 元素分析 :C₁₆H₁₆FN₃O₄・HCl・H₂O 理論値 Ｈ 4.94％,C 49.56％,N 10.8
4％ 実測値 Ｈ 5.04％,C 49.19％,N 10.8
1％ IR :3300,3050,1690,1630,1550,1450,1050,81
0（cm^-1） NMR :CF₃COOD（ppm） 2.1−2.7（2H,br,pyrrolidine−C₄−H₂） 2.9−3.6（2H,br,−CH₂CH₂O−） 3.7−4.5（5H,brm,pyrrolidine−C₂−H₂,
C₅−H₂,C₃−Ｈ） 4.5−5.2（2H,br,−CH₂CH₂O−） 6.9−7.8（3H,br,−NH₃ ⁺） 8.15 （1H,d,J＝13Hz,C₈−Ｈ） 9.12 （1H,s,C₅−Ｈ） 実施例7. ９−フルオロ−10−（１−ホモピペラジニル）−７−オ
キソ−1,2−ジヒドロ−7H−ピリド［3,2,1−ij］［2,
1］ベンズオキサジン−６−カルボン酸 参考例で得た化合物II0.3g（1.2mmol）及びホモピペ
ラジン0.562g（5.62mmol）をジメチルスルホキシド3.5m
lに加え、100〜110℃で５分間攪拌する。反応後、溶媒
を留去し残渣に水を加え攪拌する。析出結晶を濾取し
水、メタノール及びアセトンの順に洗浄後乾燥し、DMF
・エタノールから再結晶して得る（収量0.252g）。

元素分析 :C₁₇H₁₈FN₃O₄（MW＝347.346） 理論値 Ｈ 5.22％,C 58.78％,N 12.1
0％ 実測値 Ｈ 5.41％,C 58.95％,N 12.0
4％ 質量分析 :347（M⁺）,305,287,223,129 IR :3450,3050,2900,1620,1570,1455,1350,12
65,820,755（cm^-1） 更に、この結晶を55％塩酸に加温溶解しエタノールで
結晶化して塩酸塩を得る。

融点 :265℃（分解） 元素分析 :C₁₇H₁₈FN₃O₄・HCl・1/2H2O 理論値 Ｈ 5.13％,C 51.98％,N 10.7
0％ 実測値 Ｈ 5.26％,C 52.20％,N 10.5
4％ 質量分析 :347（M⁺）,305,287,229,174,146 IR :3500,3030,2970,1720,1620,1540,1445,13
00,805（cm^-1） NMR :CF₃CDDO（ppm） 2.1−2.7（2H,m,homopiperazine−C₆−
H₂） 3.3−4.2（10H,m,−CH₂CH₂O−,homopiper
azine−H₈） 4.92 （2H,m,−CH₂CH₂O−） 8.31 （1H,d,J＝11Hz,C₈−Ｈ） 9.31 （1H,s,C₅−Ｈ） 実施例8. ９−フルオロ−10−（４−メチル−１−ホモピペラジニ
ル）−７−オキソ−1,2−ジヒドロ−7H−ピリド［3,2,1
−ij］［2,1］ベンズオキサジン−６−カルボン酸 実施例7.で得た遊離塩基化合物0.142g（0.41mmol）に
90％ギ酸1ml及び35％ホルマリン1mlを加え1.5時間還流
する。反応後、溶媒を留去し残渣にアセトン・エーテル
混液を加え攪拌し粗結晶を得る。これをクロロホルム・
メタノール（19:1）を溶離液とするカラムクラマトグラ
フィーに付す。目的画分を集めて濃縮し、ヘキサン・エ
タノールから再結晶して得る（収量0.095g）。

融点 :204−６℃（分解） 元素分析 :C₁₈H₂₀FN₃O₄・1/4H₂O 理論値 Ｈ 5.65％,C 59.09％,N 11.4
9％ 実測値 Ｈ 5.69％,C 59.20％,N 11.3
4％ 質量分析 :361（M⁺）,345,331,317,258 IR :2940,1720,1625,1450,1380,1270,805（cm
^-1） 実施例9. ９−フルオロ−10−（１−ピラゾリジニル）−７−オキ
ソ−1,2−ジヒドロ−7H−ピリド［3,2,1−ij］［2,1］
ベンズオキサジン−６−カルボン酸 参考例で得た化合物II0.40g（1.5mmol）と粗製のピラ
ゾリジン5.4gを仕込み、ジメチルスルホキシド4mlを加
えて75〜115℃で25分間攪拌する。反応後、系に水及び1
0％酢酸を加えて氷冷下攪拌する。析出結晶を濾取し水
で洗浄後乾燥して得る（収量0.23g）。

融点 :239.5℃〜240℃（分解） 元素分析 :C₁₅H₁₄FN₃O₄（MW＝319.292） 理論値 Ｈ 4.42％,C 56.43％,N 13.1
6％ 実測値 Ｈ 4.55％,C 56.23％,N 13.0
2％ 質量分析 :319（M⁺）,273,245,217,187 1R :3050,1720,1620,1530,1430,990,810,（cm
^-1） NMR :CF₃COOD（ppm） 2.80（2H,m,pyrazolidine−C₄−H₂） 3.5（6H,m,−CH₂CH₂O−,pyrazolidine−C
₃−H₂,C₅−H₂）−4.6 4.96（2H,t,−CH₂CH₂O−） 8.40（1H,d,J＝12Hz,C₈−Ｈ） 9.38（1H,s,C₅−Ｈ） 実施例10. ９−フルオロ−10−（２−メチル−１−プラゾリジニ
ル）−７−オキソ−1,2−ジヒドロ−7H−ピリド［3,2,1
−ij］［2,1］ベンズオキサジン−６−カルボン酸 実施例9.で得た化合物0.23g（0.72mmol）に、90％ギ
酸0.74ml及び35％ホルマリン0.74mlを加え90℃で30分攪
拌する。反応後、溶媒を留去し残渣に水を加え攪拌し粗
結晶を得る。これをクロロホルム・メタノール（50:1）
を溶離液とするカラムクロマトグラフィーに付す。目的
画分を集めて濃縮し、エタノールから再結晶して得る
（収量0.08g）。

融点 :217℃−８℃（分解） 元素分析 :C₁₆H₁₆FN₃O₄（MW＝333.319） 理論値 Ｈ 4.84％,C 57.66％,N 12.6
1％ 実測値 Ｈ 4.84％,C 57.48％,N 12.4
7％ 質量分析 :333（M⁺）,317,291,259,229,203 IR :2950,1720,1625,1520,1440,1295,985,800
（cm^-1） NMR :CF₃COOD（ppm） 2.82 （2H,m,pyrazolidine−C₄−H₂） 3.35 （3H,s,pyrazolidine−NCH₃） 3.5−4.7（6H,m,−CH₂CH₂O−,pyrazolidi
ne−C₃−H₂,C₅−H₂） 5.02 （2H,t,−CH₂CH₂O−） 8.49 （1H,d,J＝12Hz,C₈−Ｈ） 9.47 （1H,s,C₅−Ｈ） 実施例11. ９−フルオロ−10−（２−イソオキサゾリジニル）−７
−オキソ−1,2−ジヒドロ−7H−ピリド［3,2,1−ij［2,
1］ベンズオキサジン−６−カルボン酸 参考例で得た化合物II0.3g（1.12mmol）、イソオキサ
ゾリジン塩酸塩2.461g（22.5mmol）及び炭酸水素ナトリ
ウム1.888g（22.5mmol）を仕込み、ジメチルスルホキシ
ド30mlを加えて室温でしばらく攪拌した後120℃で4.5時
間攪拌する。反応後、水を加えて氷冷下攪拌し粗結晶を
得る。これをクロロホルムを溶離液とするカラムクラマ
トグラフィーに付し目的画分を集めて濃縮し、ヘキサン
・クロロホルムから再結晶して得る（収量0.164g）。

融点 ： 225−６℃（分解） 元素分析 :C₁₅H₁₃FN₂O₅（MW＝320.276） 理論値 Ｈ 4.09％,C 56.25％,N 8.75
％ 実測値 Ｈ 4.05％,C 55.93％,N 8.40
％ 質量分析 :320（M⁺）,276,246,220 IR :3060,1720,1620,1520,1445,1310,1035,80
5（cm^-1） NMR :CF₃COOD（ppm） 2.61 （2H,quint,J＝7Hz,isoxazolid
ine−C₄−H₂） 3.69 （2H,t,J＝6Hz,−CH₂CH₂O−） 4.10,4.16（各々1H,t,J＝7Hz,isoxazolid
ine−C₃−Ｈ） 4.30 （2H,t,J＝7Hz,isoxazolidine
−C₅−H₂） 4.81 （2H,t,J＝6Hz,−CH₂CH₂O−） 8.15 （1H,d,J＝13Hz,C₈−Ｈ） 9.17 （1H,s,C₅−Ｈ） ７）発明の効果 本発明化合物の抗菌剤としての有用性は、以下の生物
学的試験によりその効果が証明された。試験管内抗菌試
験は日本化学療法学会指定の方法［Chemotherapy,29,76
（1981）］に準じて実施し、対照薬物としてはノルフロ
キサシン、オフロキサシンを用いた。本発明化合物中、
実施例１及び２の化合物における試験結果を表1.に示
す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 長谷 雅史 大阪府羽曳野市南恵我之荘２丁目７―14 (72)発明者 大坪 恵美子 大阪府南河内郡河南町大宝４―24―２ 審査官 谷尾 忍 (56)参考文献 特開 平２−157282（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−46986（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 498/06 A61K 31/535 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 （式中、Ｘは窒素原子で置換した５〜７員環の飽和環状
   アミン類を意味し、これらのアミン類はヘテロ原子を含
   むこともあり、低級アルキル基、アミノ基、低級アルキ
   ルアミノ基、アセチルアミノ基もしくはヒドロキシル基
   が置換することもある。）で表される7H−ピリド［3,2,
   1−ij］［2,1］ベンズオキサジン誘導体およびその薬理
   学的に許容しうる塩。