JP2967190B2 - 細胞増殖阻害剤 - Google Patents
細胞増殖阻害剤Info
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- JP2967190B2 JP2967190B2 JP10029319A JP2931998A JP2967190B2 JP 2967190 B2 JP2967190 B2 JP 2967190B2 JP 10029319 A JP10029319 A JP 10029319A JP 2931998 A JP2931998 A JP 2931998A JP 2967190 B2 JP2967190 B2 JP 2967190B2
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- cell growth
- cells
- bwi
- apoptosis
- cell
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規な細胞増殖阻
害剤、特にアポトーシス誘導に基づく細胞増殖阻害活性
を有する細胞増殖阻害剤に関するものである。
害剤、特にアポトーシス誘導に基づく細胞増殖阻害活性
を有する細胞増殖阻害剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】ガン細胞や悪性腫瘍細胞のような病態細
胞の増殖を阻害して、これらの細胞に起因する疾病を治
療するものとしては、これまで、アミノプテリン、メト
トレキセート、８−アザグアニン、６−メルカプトプリ
ン、５−フルオロウラシル、１−（２−テトラヒドロフ
リル）−５−フルオロウラシルなどの合成物質、マイト
マイシンＣ、クロモマイシン、ブレオマイシンなどの抗
生物質、インターフェロン、ＣＳＦ抑制物質、ＣＢＦ、
ＴＮＦなどのバイオ製品が知られているが、これらはい
ずれも所定の細胞に作用して、それを壊死すなわちネク
ローシスを起こさせて病態細胞を排除するものである。
しかしながら、このネクローシスによる細胞死は、往々
にして病態細胞のみでなく、周囲の正常細胞にも及び新
たな疾患を惹起するという重大な欠陥がある。他方、生
理的な条件下で細胞自らが積極的に惹起するようにプロ
グラムされた細胞死すなわちアポトーシスは、周囲の細
胞に影響を与えずに、独特の形態異常を起して細胞が死
ぬ現象であり、これを誘導しうることが可能であれば、
白血病などの免疫疾患の治療に際して、生体内での特定
の病態細胞のみを排除しうるので、非常に有利である。
胞の増殖を阻害して、これらの細胞に起因する疾病を治
療するものとしては、これまで、アミノプテリン、メト
トレキセート、８−アザグアニン、６−メルカプトプリ
ン、５−フルオロウラシル、１−（２−テトラヒドロフ
リル）−５−フルオロウラシルなどの合成物質、マイト
マイシンＣ、クロモマイシン、ブレオマイシンなどの抗
生物質、インターフェロン、ＣＳＦ抑制物質、ＣＢＦ、
ＴＮＦなどのバイオ製品が知られているが、これらはい
ずれも所定の細胞に作用して、それを壊死すなわちネク
ローシスを起こさせて病態細胞を排除するものである。
しかしながら、このネクローシスによる細胞死は、往々
にして病態細胞のみでなく、周囲の正常細胞にも及び新
たな疾患を惹起するという重大な欠陥がある。他方、生
理的な条件下で細胞自らが積極的に惹起するようにプロ
グラムされた細胞死すなわちアポトーシスは、周囲の細
胞に影響を与えずに、独特の形態異常を起して細胞が死
ぬ現象であり、これを誘導しうることが可能であれば、
白血病などの免疫疾患の治療に際して、生体内での特定
の病態細胞のみを排除しうるので、非常に有利である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、アポトーシ
ス誘導により、特定の病態細胞を選択的に排除しうる細
胞増殖阻害剤を提供することを目的としてなされたもの
である。
ス誘導により、特定の病態細胞を選択的に排除しうる細
胞増殖阻害剤を提供することを目的としてなされたもの
である。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、ソバ種子
から抽出された蛋白質分解酵素阻害剤であるＢＷＩ−３
が、白血病に代表される血液ガン由来の株化細胞に対し
てアポトーシスを誘導することを見出し、この知見に基
づいて本発明をなすに至った。
から抽出された蛋白質分解酵素阻害剤であるＢＷＩ−３
が、白血病に代表される血液ガン由来の株化細胞に対し
てアポトーシスを誘導することを見出し、この知見に基
づいて本発明をなすに至った。
【０００５】すなわち、本発明は、ソバ種子由来のＢＷ
Ｉ−３からなるアポトーシス誘導性細胞増殖阻害剤を提
供するものである。
Ｉ−３からなるアポトーシス誘導性細胞増殖阻害剤を提
供するものである。
【０００６】ＢＷＩは、ソバ（Ｆａｇｏｐｙｒｕｍ ｅ
ｓｃｕｌｅｎｔｕｍ Ｍｏｅｎｃｈ）の種子から分離さ
れた蛋白質分解酵素阻害剤であって、ほぼ等しい分子量
５７００を有し、かつ類似した生理活性を示すＢＷＩ−
１からＢＷＩ−１０の１０種類が知られている［「アグ
リカルチャー・バイオロジカル・ケミストリー（Ａｇｒ
ｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）」，第４９巻，５８９〜
５９４ページ（１９８５）］。そして、本発明において
は、これらの中のＢＷＩ−３が用いられる。
ｓｃｕｌｅｎｔｕｍ Ｍｏｅｎｃｈ）の種子から分離さ
れた蛋白質分解酵素阻害剤であって、ほぼ等しい分子量
５７００を有し、かつ類似した生理活性を示すＢＷＩ−
１からＢＷＩ−１０の１０種類が知られている［「アグ
リカルチャー・バイオロジカル・ケミストリー（Ａｇｒ
ｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）」，第４９巻，５８９〜
５９４ページ（１９８５）］。そして、本発明において
は、これらの中のＢＷＩ−３が用いられる。
【０００７】本発明の細胞増殖阻害剤は、アポトーシス
誘導により特定の細胞について細胞死を惹起させるもの
である。このアポトーシスの発現機構は非常に複雑であ
り、どのような物質がどのような細胞に対してアポトー
シスを生じさせるかは、全く予測不可能であり、植物か
ら得られたタンパク質の１種であるＢＷＩ−３が、この
ような作用を有することは全く予想外の知見であった。
誘導により特定の細胞について細胞死を惹起させるもの
である。このアポトーシスの発現機構は非常に複雑であ
り、どのような物質がどのような細胞に対してアポトー
シスを生じさせるかは、全く予測不可能であり、植物か
ら得られたタンパク質の１種であるＢＷＩ−３が、この
ような作用を有することは全く予想外の知見であった。
【０００８】
【発明の実施の形態】本発明の有効成分として用いるＢ
ＷＩ−３は、例えばソバ（Ｆａｇｏｐｙｒｕｍ ｅｓｃ
ｕｌｅｎｔｕｍ Ｍｏｅｎｃｈ）の種子を原料とし、公
知の方法［「フェブスレター（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒ
ｓ）」，第４００巻，第１０３〜１０７ページ（１９９
７）］に従い、原料の種子を液体窒素の存在下で粉砕
し、脱脂後、リン酸塩緩衝生理的食塩水溶液で抽出し、
この抽出液を硫安塩析し、洗浄後、カラムクロマトグラ
フィーで分画し、ゲルろ過及びイオン交換による精製を
行い、さらに濃縮することにより調製することができ
る。
ＷＩ−３は、例えばソバ（Ｆａｇｏｐｙｒｕｍ ｅｓｃ
ｕｌｅｎｔｕｍ Ｍｏｅｎｃｈ）の種子を原料とし、公
知の方法［「フェブスレター（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒ
ｓ）」，第４００巻，第１０３〜１０７ページ（１９９
７）］に従い、原料の種子を液体窒素の存在下で粉砕
し、脱脂後、リン酸塩緩衝生理的食塩水溶液で抽出し、
この抽出液を硫安塩析し、洗浄後、カラムクロマトグラ
フィーで分画し、ゲルろ過及びイオン交換による精製を
行い、さらに濃縮することにより調製することができ
る。
【０００９】このようにして得られたＢＷＩ−３は、無
色透明の液体であり、アミノ酸分析を行ったところ、５
１個のアミノ酸から構成され、分子量は約５７００であ
り、分子内に２つの分子内架橋を有することが分った。
色透明の液体であり、アミノ酸分析を行ったところ、５
１個のアミノ酸から構成され、分子量は約５７００であ
り、分子内に２つの分子内架橋を有することが分った。
【００１０】このＢＷＩ−３がアポトーシス誘導による
細胞増殖阻害作用を示すことは、例えばＢＷＩ−３をフ
ルオロセインイソチオシアネートのようなケイ光試薬を
用いてケイ光標識したのち、株化細胞との結合の形態及
び細胞質内における挙動を共焦点レーザー走査ケイ光顕
微鏡により追跡し、かつアポトーシスに特徴的な細胞の
形態変化を追跡することにより、確認することができ
る。また、顕微鏡観察では捉えることができない初期段
階のアポトーシス発現は、特定の細胞膜構成成分の変化
をフローサイトメトリー法で定量することにより、検出
することができる。本発明の細胞増殖阻害剤は、非経口
的に投与される。その投与量は、治療すべき疾患の程度
により増減されるが、通常１日当り０．０１〜１ｍｇ／
ｋｇの範囲内で選ばれる。このものは、アポトーシス誘
導による細胞増殖阻害作用を示すため、他の細胞増殖阻
害剤よりも少ない量の投与で十分な効果が得られる。こ
のものは、０．１〜１０％濃度の水性溶液として製剤化
されるが、所望に応じ溶解補助剤、緩衝剤、等張化剤、
安定剤、保存剤、無痛化剤など注射液に慣用されている
添加剤を併用することもできる。
細胞増殖阻害作用を示すことは、例えばＢＷＩ−３をフ
ルオロセインイソチオシアネートのようなケイ光試薬を
用いてケイ光標識したのち、株化細胞との結合の形態及
び細胞質内における挙動を共焦点レーザー走査ケイ光顕
微鏡により追跡し、かつアポトーシスに特徴的な細胞の
形態変化を追跡することにより、確認することができ
る。また、顕微鏡観察では捉えることができない初期段
階のアポトーシス発現は、特定の細胞膜構成成分の変化
をフローサイトメトリー法で定量することにより、検出
することができる。本発明の細胞増殖阻害剤は、非経口
的に投与される。その投与量は、治療すべき疾患の程度
により増減されるが、通常１日当り０．０１〜１ｍｇ／
ｋｇの範囲内で選ばれる。このものは、アポトーシス誘
導による細胞増殖阻害作用を示すため、他の細胞増殖阻
害剤よりも少ない量の投与で十分な効果が得られる。こ
のものは、０．１〜１０％濃度の水性溶液として製剤化
されるが、所望に応じ溶解補助剤、緩衝剤、等張化剤、
安定剤、保存剤、無痛化剤など注射液に慣用されている
添加剤を併用することもできる。
【００１１】
【実施例】次に、実施例により本発明をさらに詳細に説
明する。
明する。
【００１２】実施例１ 急性リンパ性白血病由来のジャーカット（Ｊｕｒｋａ
ｔ）をＲＰＭＩ−１６４０培地（１０％牛胎仔血清、１
％グルタミン及び抗生物質としてストレプトマイシン及
びペニシリンを含む）に接種し、５％ＣＯ２雰囲気下、
３７℃で培養し、株化細胞を調製した。上記株化細胞を
２×１０６個／ｍｌの水性懸濁液とし、その５４０μｌ
に対し、５０μｇ／ｍｌのＢＷＩ−３水溶液６０μｌを
添加し、５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃で２４時間及び４
８時間培養した。また、コントロールとして細胞懸濁液
９０μｌにリン酸塩緩衝生理的食塩水（Ｃａイオン及び
Ｍｇイオンを含まないもの、ｐＨ７．４）１０μｌを添
加したものについても同様の処理を行った。各時間培養
した培養液１００μｌを採取し、遠心分離（１０００ｒ
ｐｍ、２分間）により細胞を捕集した。これらの細胞か
ら、アポトーシスラダー検出キット（和光純薬社製）を
用いてそれぞれＤＮＡを抽出し、精製後、アガロース電
気泳動（ゲル濃度：１．５％）を行った。その結果を図
１に示す。図１において、Ｎｏ．１はマーカー、Ｎｏ．
２はコントロール、Ｎｏ．３は２４時間培養、Ｎｏ．４
は４８時間培養の結果である。これらの結果から、２４
時間培養後にすでにアポトーシス誘導に伴うＤＮＡの断
片化が行われていることが分る。次に、２．２２×１０
５個／ｍｌに濃度を調整した細胞懸濁液を、９６穴マイ
クロプレート上に９０μｌずつ１０か所に分注し、５％
ＣＯ２雰囲気下、３７℃で２４時間培養後、５０μｇ／
ｍｌ、１０μｇ／ｍｌ、５μｇ／ｍｌ、２．５μｇ／ｍ
ｌ、１．２５μｇ／ｍｌ、０．６２５μｇ／ｍｌ、０．
３μｇ／ｍｌのＢＷＩ−３水溶液を１０μｌずつ添加
し、同条件下でさらに２４時間培養した。また、前記し
たものと同じリン酸塩緩衝生理的食塩水を添加したもの
をコントロールとして用いた。各時間培養した後の培養
液１００μｌを採取し、セルティター（ＣｅｌｌＴｉｔ
ｅｒ）９６（プロメガ社製）により分析し、ＢＷＩ−３
の細胞株に対する細胞増殖阻害活性を、ミトコンドリア
脱水素酵素の活性を指標として調べた。その結果をグラ
フとして図２に示す。この図から分るように、ＢＷＩ−
３は２４時間後において５０μｇ／ｍｌの濃度で９０％
のミトコンドリア脱水素酵素の活性を減少させる顕著な
細胞増殖阻害活性を有する。
ｔ）をＲＰＭＩ−１６４０培地（１０％牛胎仔血清、１
％グルタミン及び抗生物質としてストレプトマイシン及
びペニシリンを含む）に接種し、５％ＣＯ２雰囲気下、
３７℃で培養し、株化細胞を調製した。上記株化細胞を
２×１０６個／ｍｌの水性懸濁液とし、その５４０μｌ
に対し、５０μｇ／ｍｌのＢＷＩ−３水溶液６０μｌを
添加し、５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃で２４時間及び４
８時間培養した。また、コントロールとして細胞懸濁液
９０μｌにリン酸塩緩衝生理的食塩水（Ｃａイオン及び
Ｍｇイオンを含まないもの、ｐＨ７．４）１０μｌを添
加したものについても同様の処理を行った。各時間培養
した培養液１００μｌを採取し、遠心分離（１０００ｒ
ｐｍ、２分間）により細胞を捕集した。これらの細胞か
ら、アポトーシスラダー検出キット（和光純薬社製）を
用いてそれぞれＤＮＡを抽出し、精製後、アガロース電
気泳動（ゲル濃度：１．５％）を行った。その結果を図
１に示す。図１において、Ｎｏ．１はマーカー、Ｎｏ．
２はコントロール、Ｎｏ．３は２４時間培養、Ｎｏ．４
は４８時間培養の結果である。これらの結果から、２４
時間培養後にすでにアポトーシス誘導に伴うＤＮＡの断
片化が行われていることが分る。次に、２．２２×１０
５個／ｍｌに濃度を調整した細胞懸濁液を、９６穴マイ
クロプレート上に９０μｌずつ１０か所に分注し、５％
ＣＯ２雰囲気下、３７℃で２４時間培養後、５０μｇ／
ｍｌ、１０μｇ／ｍｌ、５μｇ／ｍｌ、２．５μｇ／ｍ
ｌ、１．２５μｇ／ｍｌ、０．６２５μｇ／ｍｌ、０．
３μｇ／ｍｌのＢＷＩ−３水溶液を１０μｌずつ添加
し、同条件下でさらに２４時間培養した。また、前記し
たものと同じリン酸塩緩衝生理的食塩水を添加したもの
をコントロールとして用いた。各時間培養した後の培養
液１００μｌを採取し、セルティター（ＣｅｌｌＴｉｔ
ｅｒ）９６（プロメガ社製）により分析し、ＢＷＩ−３
の細胞株に対する細胞増殖阻害活性を、ミトコンドリア
脱水素酵素の活性を指標として調べた。その結果をグラ
フとして図２に示す。この図から分るように、ＢＷＩ−
３は２４時間後において５０μｇ／ｍｌの濃度で９０％
のミトコンドリア脱水素酵素の活性を減少させる顕著な
細胞増殖阻害活性を有する。
【００１３】実施例２ 実施例１におけるジャーカット（Ｊｕｒｋａｔ）の代わ
りに同じく急性リンパ白血病由来のＣＣＲＦ−ＣＥＭを
同様の条件で培養したものを株化細胞として用い、ＤＮ
Ａの断片化試験を行った。この結果を図１に示す。この
図１のＮｏ．６から分るように２４時間後にはすでにＤ
ＮＡの断片化が認められ、ＢＷＩ−３はＣＣＲＦ−ＣＥ
Ｍに対してもアポトーシスを誘導している。次に、実施
例１と同様にして細胞増殖阻害活性を調べた。その結果
をグラフとして図３に示す。このグラフから分るよう
に、ＢＷＩ−３はＣＣＲＦ−ＣＥＭに対しても、２４時
間後に５０μｇ／ｍｌの濃度でミトコンドリア脱水素酵
素の活性を９０％減少させる細胞増殖阻害活性を有す
る。
りに同じく急性リンパ白血病由来のＣＣＲＦ−ＣＥＭを
同様の条件で培養したものを株化細胞として用い、ＤＮ
Ａの断片化試験を行った。この結果を図１に示す。この
図１のＮｏ．６から分るように２４時間後にはすでにＤ
ＮＡの断片化が認められ、ＢＷＩ−３はＣＣＲＦ−ＣＥ
Ｍに対してもアポトーシスを誘導している。次に、実施
例１と同様にして細胞増殖阻害活性を調べた。その結果
をグラフとして図３に示す。このグラフから分るよう
に、ＢＷＩ−３はＣＣＲＦ−ＣＥＭに対しても、２４時
間後に５０μｇ／ｍｌの濃度でミトコンドリア脱水素酵
素の活性を９０％減少させる細胞増殖阻害活性を有す
る。
【００１４】
【発明の効果】本発明の細胞増殖阻害剤は、アポトーシ
ス誘導に基づく細胞増殖阻害活性を有するため、周囲の
正常細胞に影響を与えずに、病態細胞の増殖のみを選択
的に阻害しうるので、ガン特に白血病の治療に好適であ
る。
ス誘導に基づく細胞増殖阻害活性を有するため、周囲の
正常細胞に影響を与えずに、病態細胞の増殖のみを選択
的に阻害しうるので、ガン特に白血病の治療に好適であ
る。
【図１】 ＢＷＩ−３をジャーカット及びＣＣＲＦ−Ｃ
ＥＭ細胞に作用させたときの異なった時間におけるアガ
ロース電気泳動図。
ＥＭ細胞に作用させたときの異なった時間におけるアガ
ロース電気泳動図。
【図２】 ＢＷＩ−３のジャーカット細胞に対する細胞
増殖阻害曲線グラフ。
増殖阻害曲線グラフ。
【図３】 ＢＷＩ−３のＣＣＲＦ−ＣＥＭに対する細胞
増殖阻害曲線グラフ。
増殖阻害曲線グラフ。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平３−2195（ＪＰ，Ａ) 特開 平７−112995（ＪＰ，Ａ) 国際公開96／28466（ＷＯ，Ａ１) ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，（1995）, 371（３），ｐ．264−６ ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，（1997）, 400（１），ｐ．103−７ (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 35/78 A61K 38/55 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】 ソバ種子由来のＢＷＩ−３からなるアポ
トーシス誘導性細胞増殖阻害剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10029319A JP2967190B2 (ja) | 1998-01-26 | 1998-01-26 | 細胞増殖阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10029319A JP2967190B2 (ja) | 1998-01-26 | 1998-01-26 | 細胞増殖阻害剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11209300A JPH11209300A (ja) | 1999-08-03 |
| JP2967190B2 true JP2967190B2 (ja) | 1999-10-25 |
Family
ID=12272911
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10029319A Expired - Lifetime JP2967190B2 (ja) | 1998-01-26 | 1998-01-26 | 細胞増殖阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2967190B2 (ja) |
-
1998
- 1998-01-26 JP JP10029319A patent/JP2967190B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，（１９９５），３７１（３），ｐ．２６４−６ |
| ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，（１９９７），４００（１），ｐ．１０３−７ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH11209300A (ja) | 1999-08-03 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |