JP2857792B2

JP2857792B2 - α―フルオロ―α―シアノ酢酸誘導体

Info

Publication number: JP2857792B2
Application number: JP13110690A
Authority: JP
Inventors: 義雄竹内; 徹小泉; 宏野手
Original assignee: Daiichi Kagaku Yakuhin Co Ltd
Current assignee: Daiichi Kagaku Yakuhin Co Ltd
Priority date: 1990-05-21
Filing date: 1990-05-21
Publication date: 1999-02-17
Anticipated expiration: 2014-02-17
Also published as: JPH0426664A

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、新規なα−フルオロ−α−シアノ酢酸誘導
体に関する。

〔従来の技術及び発明が解決しようとする課題〕

近年、光学活性天然物のキラル合成や不斉合成領域の
技術進歩には目ざましいものがある。これに伴い、光学
純度（e.e.）の決定方法も種々開発されている。このう
ち、¹⁹F−NMRを利用し、フッ素原子のケミカルシフト値
を測定することによる光学純度決定法は簡便かつ信頼性
が高いことから、最近繁用されつつある。かかる光学純
度決定用試薬としては、MTPA（α−メトキシ−α−トリ
フルオロメチルフェニル酢酸）誘導体が繁用されてい
る。

しかしながら、MTPA誘導体は、フッ素原子が不斉中心
から離れていること、NMRにおけるピークが幅広く現わ
れること等から、e.e.測定が不可能となることがしばし
ばあるという問題を有していた。

従って、フッ素原子が直接不斉炭素に結合した、光学
純度決定用試薬として有用な新規化合物の開発が望まれ
ていた。

〔課題を解決するための手段〕

斯かる実情において、本発明者らは鋭意研究を行った
結果、α−ケト酸をシアノ化してα−シアノ−α−ヒド
ロキシ酢酸とし、次いでこれをエステル化、フッ素化等
することにより、種々のα−フルオロ−α−シアノ酢酸
誘導体が得られ、しかも当該化合物が光学純度決定用試
薬として有用であることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、次の一般式（Ｉ）（式中、R²は水酸基、ハロゲン原子、炭素数１〜５のア
ルコキシ基、フェニルアルキルオキシ基又はフェニルア
ルキルアミノ基を示す）で表わされるα−フルオロ−α−シアノ酢酸誘導体及び
これからなる光学純度決定用試薬を提供するものであ
る。

本発明において、一般式（Ｉ）中、R²のうち、ハロゲ
ン原子としては、塩素、臭素が好ましく、炭素数１〜５
のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プ
ロポキシ基、及びsec−ブトキシ基に代表される二級ア
ルコキシ基が好ましく、フェニルアルキルオキシ基とし
ては、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基が好まし
く、フェニルアルキルアミノ基としては、ベンジルアミ
ノ基、α−フェニルエチルアミノ基、β−フェニルエチ
ルアミノ基が好ましい。

本発明化合物（Ｉ）は、例えば次の方法により製造す
ることができる。

（式中、R²′は、炭素数１〜５のアルコキシ基、フェニ
ルアルキルオキシ基又はフェニルアルキルアミノ基を示
す）すなわち、α−ケト酸をシアノ化してα−シアノ−α
−ヒドロキシ酢酸誘導体（II）とした後、エステル化し
てエチルエステル（III）とし、次いでフッ素化するこ
とによりα−フルオロ−α−シアノ酢酸エチル誘導体
（IV）を得、さらに、これをアルコール類、アミン類等
と反応させることにより、本発明化合物（I b）を得る
ことができる。

また、本発明化合物は、α−ケト酸を先ずエチルエス
テルとした後、シアンヒドリン化してα−シアノ−α−
ヒドロキシ酢酸エステル（III）とし、以下同様のフッ
素化を施すことによっても得ることができる。

シアノ化の反応（ｉ）は、例えばエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、モノグリム、ジグリム等の無
水有機溶媒中で行うのが好ましく、例えばα−ケト酸溶
液にシアン化トリメチルシリル、シアン化ナトリウム等
のニトリル化剤を２〜５当量加え、室温で１〜２時間反
応させることにより行われる。得られたα−シアノ−α
−ヒドロキシ酢酸誘導体（II）は、常法に従って、濃硫
酸等の存在下にエタノールと反応させることにより、エ
チルエステル（III）とすることができる。

フッ素化の反応（iii）は、通常塩化メチレン中又は
無溶媒にて行うのが好ましく、例えば−80℃においてα
−ヒドロキシ酢酸エチルエステル（III）にフッ素化剤
を２当量以上加えた後、徐々に室温に戻し、室温で１〜
２時間撹拌することにより行われる。フッ素化剤として
は、例えば三フッ化ジエチルでアミノ硫酸（DAST）、ヘ
キサフルオロプロペン−ジエチルアミン（HPDA）等が挙
げられる。反応後、反応混合物を冷水にあけ、塩化メチ
レンを用いて抽出し、常法に従って洗浄、乾燥すること
によりα−フルオロ−α−シアノ酢酸エチル誘導体（I
V）を得ることができる。

さらに、得られたα−フルオロ−α−シアノ酢酸エチ
ル誘導体（IV）を、チタン酸エステルの存在下に例えば
メタノール、プロパノール、イソプロパノール、α−フ
ェニルエチルアルコール等のアルコールと60〜120℃で
１〜５時間反応させることにより、本発明化合物のエス
テル化合物が得られる。また、化合物（IV）を例えばse
c−ブチルアミン、α−フェニルエチルアミン、ピペリ
ジン、モルホリン等のアミンと無溶媒、無触媒下に80〜
100℃で２〜４時間反応させることにより、本発明化合
物のアミド化合物が得られる。

また、本発明化合物は、α−シアノ−α−ヒドロキシ
酢酸誘導体（II）をフッ素化してα−フルオロ−α−シ
アノ酢酸誘導体（I a）とした後、対応する酸塩化合物
又は酸フッ化物にアルコール類、アミン類等を反応させ
るか、脱水縮合剤を用いる方法によっても得ることがで
きる。かかるフッ素化等の反応は前記と同様の条件によ
り行うことができる。

さらに、本発明化合物（I a）は、α−フルオロ−α
−シアノ酢酸誘導体のα−フェニルエチルエステルをメ
タノール中でPd触媒の存在下に接触還元することにより
製造することもできる。化合物（I a）は、通常の方法
によりアルコール、アミン類等と縮合させることによ
り、本発明化合物（I b）とすることができる。

以上のごとくして得られた本発明化合物（Ｉ）は、例
えば抽出、蒸留、濃縮、再結晶、ガスクロマトグラフィ
ー、カラムクロマトグラフィー等、通常の方法により単
離、精製することができる。

本発明化合物（Ｉ）について、¹⁹F−NMRを測定したと
ころ¹⁹Fのケミカルシフト差は、第１表に示す通りであ
った。

第１表から明らかなように、本発明化合物（Ｉ）は、
光学純度決定用試薬として有用である。

本発明化合物（Ｉ）を用いて光学純度を測定するに
は、例えば以下のような方法により行えばよい。

すなわち、光学純度不明のアルコール又はアミン類
と、光学活性なカルボン酸誘導体（I a）又はエステル
誘導体（I b）を前記と同じ方法で縮合し、得られるジ
アステレオマー混合物の¹⁹F−NMRスペクトルを測定する
ことにより、二種類のフッ素シグナルの面積強度比から
光学純度を算出することができる。

〔発明の効果〕

本発明化合物（Ｉ）は、フッ素原子が直接不斉炭素に
結合しており、光学純度決定用試薬として優れた性能を
有するものである。

〔実施例〕

以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する
が、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。

実施例１（１）２−シアノ−２−ヒドロキシフェニル酢酸（I
I）の合成：塩化カルシウム管及びラバーセプタムを備えた25mlの
二頚コルベンに、ベンゾイルぎ酸（0.555g,3.70mmol）
及び無水テトラヒドロフラン（1.2ml）を入れ、容器内
をアルゴンガスで置換する。室温撹拌下、シリンジを用
いてシアン化トリメチルシリル（0.902g,9.10mmol）を
ゆっくり滴下し、室温にて１時間撹拌する。減圧下、低
沸点物を完全に留去した後、残渣に水（10ml）を加えて
10％塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出する（10ml×
３）。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒
を留去すると、淡黄色の結晶が得られる（0.643g,98
％）。クロロホルムより再結晶すると無色の板状結晶が
得られる。

mp 62.0−62.5℃ IR（KBr）cm^-1:3370（OH）,2250（CN）,1730（CO）,160
0（Ph） 60MHz ¹H−NMR（CD₃OD,TMS）δppm:5.0（2H,br s,OH×
２）,7.3−7.8（5H,m,Ph） MS m/z177（M⁺）,151（M⁺−CN）,132（M⁺−COOH）元素分析 C₉H₇NO₃・H₂Oとして理論値:C,55.38;H,4.65;N,7.18 実測値:C,56.22;H,4.40;N,7.31 （２）２−シアノ−２−ヒドロキシフェニル酢酸エチ
ルエステル（III）の合成： 10mlのコルベンに、２−シアノ−２−ヒドロキシフェ
ニル酢酸（II）（0.419g,2.37mmol）、エチルアルコー
ル（4ml）、及び濃硫酸１滴を入れ、３時間加熱還流す
る。溶媒を留去し、エーテル（10ml）を加えて飽和重曹
水で洗浄する（5ml×３）。エーテル層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し溶媒を留去すると、無色油状物が得ら
れる（0.430g,89％）。

IR（film）cm^-1:3400（OH）,2240（CN）,1750（CO）,15
95（Ph） 60MHz ¹H−NMR（CDCl₃,TMS）δppm:1.23（3H,t,J＝7.1H
z,Me）,4.28（2H,q,J＝7.2Hz,CH₂）,4.76（1H,br,s,O
H）,7.3−7.7（5H,m,Ph） MS m/z206（M⁺＋１）,205（M⁺）,188（M⁺−OH）,179（M
⁺−CN）,132（M⁺−COOEt） Exact MS C₁₁H₁₁NO₃（M⁺）として理論値:205.0738 実測値:205.0750 C₁₀H₁₁O₃（M⁺−CN）として理論値:179.0708 実測値:179.0716 （３）２−シアノ−２−フルオロフェニル酢酸エチル
エステル（IV）の合成：三フッ化ジエチルアミノ硫黄（DAST）（0.6ml,5mmo
l）及び無水塩化メチレン（0.5ml）を30mlのテフロン製
容器に入れ、−80℃に冷却する。窒素ガスを送り込みな
がら、２−シアノ−２−ヒドロキシフェニル酢酸エチル
エステル（0.209g,1.02mmol）の無水塩化メチレン溶液
（0.5ml）をゆっくり加え、徐々に室温に戻して1.5時間
撹拌する。この中へ冷水（5ml）を入れて塩化メチレン
層を分離する。水層を塩化メチレンで抽出する（5ml×
２）。塩化メチレン層を上わせて少量の飽和食塩水で２
回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留
去すると無色の油状物を得る（0.167g,79％）。

IR（film）cm^-1:2240（CN）,1770（CO）,1595（Ph）270
MHz ¹H−NMR（CDCl₃,TMS）δppm:1.31（3H,t,J＝7.1Hz,
Me）,4.35（2H,q,J＝7.1Hz,CH₂）,7.5−7.6（5H,m,Ph） 254MHz ¹⁹F−NMR（CDCl₃,CFCl₃）δppm:−146.59（ｓ） MS m/z207（M⁺）,188（M⁺−Ｆ）,181（M⁺−CN）,134（M
⁺−COOEt） Exact MS C₁₁H₁₀FNO₂（M⁺）として理論値:207.0695 実測値:207.0718 C₈H₅FN（M⁺−COOEt）として理論値:134.0406 実測値:134.0435 （４）２−シアノ−２−フルオロフェニル酢酸sec−
ブチルエステル（I b）の合成： 30mlのコルベンに、２−シアノ−２−フルオロフェニ
ル酢酸エチルエステル（IV）（0.207g,1.0mmol）、DL−
sec−ブタノール（10ml）及びチタン酸テトライソプロ
ピル５滴を入れ、3.5時間加熱還流する。過剰のsec−ブ
タノールを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶媒；ヘキサン：エーテル＝12:1）に付し
て、目的のジアステレオマー混合物を無色油状物として
得る（0.193g,82％）。

IR（film）cm^-1:2250（CN）,1750（CO）,1600（Ph） 270MHz ¹H−NMR（CDCl₃,TMS）δppm:0.68及び0.92（Δ
δ＝62.7Hz）（3H,each t,J＝7.3Hz,CH₂ Me）,1.16及び
1.31（Δδ＝39.3Hz）（3H,each d,J＝6.4Hz,CHMe）,1.
58（2H,m,CH₂）,4.98（1H,m,CH）,7.5−7.7（5H,m,Ph） 245MHz ¹⁹F−NMR（CDCl₃,CFCl₃）δppm:−146.64及び−
146.88（Δδ＝61.1Hz）（each s） MS m/z235（M⁺）,209（M⁺−CN）,134（M⁺−COOCH（Me）
Et） Exact MS C₁₃H₁₄NO₂F（M⁺）として理論値:235.1008 実測値:235.0968 C₈H₅NF（M⁺−COOCH（Me）Et）として理論値:134.0406 実測値:134.0384 実施例２２−シアノ−２−フルオロフェニル酢酸α−フェニル
エチルエステル（I b）の合成： 50mlのコルベンに、２−シアノ−２−フルオロフェニ
ル酢酸エチルエステル（IV）（0.311g,1.50mmol）、DL
−α−フェニルエチルアルコール（9ml）及びチタン酸
テトライソプロピル５滴を入れ、110℃の油浴で５時間
加熱撹拌する。減圧下、過剰のα−フェニルエチルアル
コールを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶媒；ヘキサン：エーテル＝5:2）に付して、
目的のジアステレオマーの混合物を無色油状物として得
る（0.262g,62％）。

IR（film）cm^-1:2250（CN）,1775（CO）,1595（Ph） 270MHz ¹H−NMR（CDCl₃,TMS）δppm:1.52及び1.62（Δ
δ＝26.1Hz）（3H,each d,J＝6.7Hz,Me）,5.97（1H,q,J
＝6.7Hz,CH）,7.2−7.6（10H,m,Ph×２） 254MHz ¹⁹F−NMR（CDCl₃,CFCl₃）δppm:−146.11及び−
147.16（Δδ＝266.2Hz）（each s） MS m/z283（M⁺）,134（M⁺−COOCH（Me）Ph） Exact MS C₁₇H₁₄FNO₂（M⁺）として理論値:283.1008 実測値:283.0982 実施例３Ｎ−（α−フェニルエチル）−２−シアノ−２−フル
オロフェニル酢酸アミド（I b）の合成： 50mlのコルベンに、２−シアノ−２−フルオロフェニ
ル酢酸エチルエステル（IV）（0.217g,1.05mmol）及びD
L−α−フェニルエチルアミン（0.247g,2.04mmol）を入
れ、90℃の油浴中で３時間加熱撹拌する。過剰のα−フ
ェニルエチルアミンを減圧留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン：エーテル＝
4:1）に付して、目的のジアステレオマーの混合物を無
色結晶として得る（0.182g,61％）。

IR（KBr）cm^-1:3350（NH）,2240（CN）,1675（CO）,160
0（Ph） 270MHz ¹H−NMR（CDCl₃,TMS）δppm:1.54及び1.64（Δ
δ＝21.0Hz）（3H,each d,J＝7.1Hz,Me）,5.15（1H,m,C
H）,6.71（1H,br s,NH）,7.2−7.7（10H,m,Ph×２） 254MHz ¹⁹F−NMR（CDCl₃,CFCl₃）δppm:−143.65及び−
144.65（Δδ＝255.5Hz）（each s） MS m/z282（M⁺）,257（M⁺−CN）,134（M⁺−CONHCH（M
e）Ph） Exact MS C₁₇H₁₅FN₂O（M⁺）として理論値:282.1168 実測値:282.1144 実施例４２−シアノ−２−フルオロフェニル酢酸（I a）の合
成：（１）方法１三フッ化ジエチルアミノ硫黄（DAST）（1.2ml,10mmo
l）及び無水塩化メチレン（1ml）を50mlのテフロン製容
器に入れ、−80℃に冷却する。窒素ガスを送り込みなが
ら、２−シアノ−２−ヒドロキシフェニル酢酸（II）
（0.643g,3.63mmol）の無水塩化メチレン溶液（1ml）を
ゆっくり加え、徐々に室温に戻して30分間撹拌する。こ
の中へ10％炭酸ナトリウム溶液（20ml）を入れて室温に
て30分間撹拌する。塩化メチレン層を取り除き、水層を
10％塩酸で酸性にした後酢酸エチルで抽出する（10ml×
３）。有機層を少量の飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、目的化合物
（I a）を淡黄色の油状物として得る（0.501g,77％）。

IR（film）cm^-1:3400（OH）,2300（CN）,1670（CO）,16
00（Ph） 270MHz ¹H−NMR（CDCl₃,TMS）δppm:7.05（1H,br s,O
H）,7.4−7.6（5H,m,Ph） 254MHz ¹⁹F−NMR（CDCl₃,CFCl₃）δppm:−147.28（ｓ） MS m/z179（M⁺）,134（M⁺−COOH）,108（M⁺−COOH−C
N） Exact MS C₉H₆FNO₂（M⁺）として理論値:179.0382 実測値:179.0413 C₈H₅FN（M⁺−COOH）として理論値:134.0406 実測値:134.0400 （２）方法２ 50mlのコルベンに、２−シアノ−２−フルオロフェニ
ル酢酸α−フェニルエチルエステル（I b）（0.283g,1m
mol）、メチルアルコール（5ml）及び水酸化パラジウム
（10mg）を入れ、常圧下、水素ガスにより2.5時間接触
還元を行う。触媒を除去し溶媒を留去して残渣にヘキサ
ン（1ml）を加える。減圧下低沸点物を完全に留去する
と、上記目的物（I a）を無色油状物として得る（0.115
g,64％）。

フロントページの続き (56)参考文献特開昭62−252776（ＪＰ，Ａ) 特開昭59−39862（ＪＰ，Ａ) 米国特許3839450（ＵＳ，Ａ) Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ. 13，Ｎｏ．６（1970）ｐ．1237−ｐ. 1239 Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ. 10，Ｎｏ．４（1967）ｐ．536−ｐ．541 (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07C 255/41 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】次の一般式（Ｉ）（式中、R²は水酸基、ハロゲン原子、炭素数１〜５のア
ルコキシ基、フェニルアルキルオキシ基又はフェニルア
ルキルアミノ基を示す）で表わされるα−フルオロ−α−シアノ酢酸誘導体。
【請求項２】次の一般式（Ｉ）（式中、R²は水酸基、ハロゲン原子、炭素数１〜５のア
ルコキシ基、フェニルアルキルオキシ基又はフェニルア
ルキルアミノ基を示す）で表わされるα−フルオロ−α−シアノ酢酸誘導体から
なる光学純度決定用試薬。