JP2839798B6 - プロスタン酸化合物の安定化 - Google Patents

Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明はω鎖上に少なくとも１つのオキソ基を有するプロスタン酸化合物の安定性の向上に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
一般的に医薬品の品質を管理する上で考慮すべき点としては、不必要な物質の混入はできるだけ防止すること、一定の品質の製品を製造供給することが挙げられる。従って、医薬品の品質においては、ある一定以上の純度を有すること、その純度がある一定期間以上保たれることが重要となる。このことは、プロスタン酸化合物のような微量で生理活性を示す化合物において、特に重要性が大きい。
【０００３】
プロスタン酸は、天然に存在するプロスタグランジン(ＰＧ)類の一般的構造特性をなす骨格化合物であり、下記構造式で示される。
【化１】

天然ＰＧ類は５員環の構造特性によって、ＰＧＡ類、ＰＧＢ類、ＰＧＣ類、ＰＧＤ類、ＰＧＥ類、ＰＧＦ類、ＰＧＧ類、ＰＧＨ類、ＰＧＩ類およびＰＧＪ類に分類され、さらに鎖部分が、不飽和および酸化の存在および不存在によって
下付１......１３,１４−不飽和−１５−ＯＨ
下付２......５,６および１３,１４−ジ不飽和−１５−ＯＨ
下付３......５,６−、１３,１４−および１７,１８−トリ不飽和−１５−ＯＨ
として、分類される。
さらにＰＧＦ類は９位の水酸基の配置によってα(水酸基がアルファー配置である)およびβ(水酸基がベータ配置である)に分類される。
【０００４】
これら天然型のプロスタグランジン類は種々の薬理活性を有するが、一方でこれらは一般的に不安定な化合物で、酸、アルカリ、熱に対して分解しやすい性質を有している。また、水分もこれらの化合物にとっては、安定性を妨げる因子であり、これらの化合物を保存するに当たっては、無水あるいはできるだけ含水率を低減した状態で保存する必要がある。
【０００５】
【発明の構成】
この発明者はω鎖上に少なくとも１つのオキソ基を有するプロスタン酸化合物が、天然型のプロスタグランジンなどとは異なり、含水状態に保存することで安定性が向上することを見出し、この発明を完成したのである。
すなわち、この発明はω鎖上に少なくとも１つのオキソ基を有するプロスタン酸化合物を含水状態に保存することを特徴とする、プロスタン化合物の安定化方法を提供するものである。
この発明において、ω鎖上に少なくとも１つのオキソ基を有するプロスタン酸化合物は上記式(Ａ)で示されるプロスタン酸の構造のω鎖部分が少なくとも１つのオキソ基で置換されている化合物を意味する。このような化合物は下記に示すと同様な修飾およびそれ以外の修飾を含み得る。
【０００６】
この発明のプロスタン酸誘導体の命名に際しては式(Ａ)に示したプロスタン酸の番号を用いる。
前記式(Ａ)はＣ−２０の基本骨格のものであるが、本発明では炭素数がこれによって限定されるものではない。即ち、基本骨格を構成する炭素の番号はカルボン酸を１とし５員環に向かって順に２〜７までをα鎖上の炭素に、８〜１２までを５員環の炭素に、１３〜２０までをω鎖上に付しているが、炭素数がα鎖上で減少する場合、２位から順次番号を抹消し、α鎖上で増加する場合２位にカルボキシル基(１位)に代わる置換基がついたものとして命名する。同様に、炭素数がω鎖上で減少する場合、２０位から炭素の番号を順次減じ、ω鎖上で増加する場合、２１番目以後の炭素原子は置換基として命名する。また、立体配置に関しては、特に断りのない限り、上記基本骨格の有する立体配置に従うものとする。
また、例えばＰＧＤ、ＰＧＥ、ＰＧＦは、９位および／または１１位に水酸基を有する化合物をいうが、この発明では、９位および／または１１位の水酸基に代えて他の基を有するものも包含する。これらの化合物を命名する場合、９−デヒドロキシ−９−置換体あるいは１１−デヒドロキシ−１１−置換体の形で命名する。
【０００７】
前述のように、この発明ではプロスタン酸化合物の命名はプロスタン酸骨格に基づいて行う。また、上記化合物がプロスタグランジンと同一の部構造を有する場合には、簡単化のためＰＧの略名をも利用することがある。これをＩＵＰＡＣ命名法に基づいて命名すると、例えば１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６Ｒ,Ｓ−フルオロ−ＰＧＥ₂は(Ｚ)−７−{(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ)−３−ヒドロキシ−２−［(４Ｒ,Ｓ)−４−フルオロ−３−オキソオクチル］−５−オキソシクロペンチル}ヘプト−５−エン酸; １３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−１１−デヒドロキシ−１１Ｒ−メチル−ＰＧＥ₂メチルエステルはメチル(Ｚ)−７−{(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ)−３−メチル−２−［３−オキソデシル］−５−オキソシクロペンチル}ヘプト−５−エノエート; １３,１４−ジヒドロ−６,１５−ジケト−１９−メチル−ＰＧＥ₁エチルエステルはエチル７−{(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ)−３−ヒドロキシ−２−(７−メチル−３−オキソオクチル)−５−オキソシクロペンチル)−６−オキソヘプタノエートである。１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ₂αイソプロピルエステルはイソプロピル(Ｚ)−７−［(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジヒドロキシ−２−{３−オキソデシル}シクロペンチル］ヘプト−５−エノエートであり; １３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−メチル−ＰＧＦ₂αメチルエステルは、メチル(Ｚ)−７−［(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジヒドロキシ−２−(３−オキソノニル)−シクロペンチル］ヘプト−５−エノエートである。
【０００８】
この発明で使用するω鎖上に少なくとも１つのオキソ基を有するプロスタン酸化合物としては、プロスタン酸の１５位または１６位の炭素がカルボニル基を形成している構造特性を有するものが好ましい。しかし、この発明では、上記の位置に代って、または上記の位置に併せて、それ以外の位置(例えば１７位、１８位、１９位等)にオキソ基を有する化合物も含まれる。
化合物の例としては上記プロスタン酸のα鎖末端のカルボキシル基がエステル化された化合物、生理学的に許容し得る塩、２−３位の炭素結合が二重結合あるいは５−６位の炭素結合が三重結合を有する化合物、３位、６位、１６位、１７位、１９位および／または２０位の炭素に置換基を有する化合物、９位および／または１１位の水酸基の代わりに低級アルキル基またはヒドロキシ(低級)アルキル基を有する化合物等がある。
３位、および／または１９位の炭素原子に結合する置換基としては、例えば炭素数１〜４のアルキル基が挙げられ、特にメチル基、エチル基が挙げられる。１６位および／または１７位の炭素原子に結合する置換基としては、例えばメチル基、エチル基などの低級アルキル基、ヒドロキシ基または塩素、フッ素などのハロゲン原子、トリフルオロメチルフェノキシ等のアリールオキシ基が挙げられる。２０位の炭素原子に結合する置換基としては、Ｃ_1-4アルキルのような飽和または不飽和の低級アルキル基、Ｃ_1-4アルキルのような低級アルコキシ基、Ｃ_1-4アルコキシ−Ｃ_1-4アルキルのような低級アルコキシアルキルを含む。６位の炭素原子の置換基としては、カルボニル基を形成するオキソ基を含む。９位および／または１１位の炭素原子にヒドロキシ基、低級アルキルまたは低級(ヒドロキシ)アルキル置換基を有する場合の立体配置はα,βまたはそれらの混合物であっても構わない。
さらに、上記化合物は、ω鎖が天然のＰＧ類より短い化合物のω鎖末端にアルコキシ基、フェノキシ基、フェニル基等の置換基を有するものであってもよい。
【０００９】
この発明に使用される特に好ましい化合物は式(Ｉ)
【化２】

［式中、ＸおよびＹは水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキルまたはオキソ(但し、ＸおよびＹの基のうち少なくとも１つは、水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの２重結合を有していてもよい)、
ＡはＣＯＯＨ、その塩類またはエステル、
Ｂは−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、
−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ₂−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−または
−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ₂−、
Ｒ₁は非置換またはハロ、オキソ、またはアリールで置換された、二価の飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水素残基、
Ｒ₂は非置換またはハロ、ヒドロキシ、オキソ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ(低級)アルキル、アリールまたはアリールオキシで置換された、飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水素残基］
を有する。
【００１０】
上式中、Ｒ₁およびＲ₂における「不飽和］の語は、主鎖または側鎖の炭素原子間の結合として、少なくとも１つまたはそれ以上の２重結合および／または３重結合を孤立、分離または連続して含むことを意味する。通常の命名法に従って、連続する２つの位置間の不飽和は若い方の位置番号を表示することにより示し、連続しない２つの位置間の不飽和は両方の位置番号を表示して示す。好ましい不飽和は、２位の２重結合および５位の２重結合または３重結合である。
「低〜中級脂肪族炭化水素」または「中級脂肪族炭化水素」の語は、炭素数１〜１４または５〜１４の直鎖または分枝鎖［ただし、側鎖は炭素数１〜３のものが好ましい］を有する炭化水素を意味し、好ましくはＲ₁の場合炭素数２〜８の炭化水素であり、Ｒ₂の場合炭素数６〜９の炭化水素である。
「ハロゲン」の語は、ふっ素、塩素、臭素およびよう素を包含する。
「低級」の語は、特にことわりのない限り炭素原子数１〜６を有する基を包含するものである。
「低級アルキル」の語は、炭素原子数１〜６の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を包含し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。
「低級アルコキシ」の語は、低級アルキルが上述と同意義である低級アルキル−Ｏ−フェニルを意味する。
「ヒドロキシ(低級)アルキル」の語は、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換された上記のようなアルキルを意味し、例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルおよび１−メチル−１−ヒドロキシエチルである。
「低級アルカノイルオキシ」の語は、式ＲＣＯ−Ｏ−(ここで、ＲＣＯ−は上記のような低級アルキルが酸化されて生じるアシル、例えばアセチル)で示される基を意味する。
「シクロ低級アルキル」の語は、上記のような低級アルキル基が閉環して生ずる基を意味する。
【００１１】
「アリール」の語は、置換されていてもよい芳香性炭素環または複素環基(好ましくは単環性の基)を包含し、例えばフェニル、トリル、キシリルおよびチエニルを含む。置換基としては、ハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル基(ここで、ハロゲン原子および低級アルキル基は前記の意味)が含まれる。
「アリールオキシ」の語は、式ＡrＯ−(ここで、Ａrは上記のようなアリール基)で示される基を意味する。
Ａで示されるカルボキシル基の塩類としては、医薬上許容される塩が適当である。
適当な「医薬上許容される塩」としては、慣用される非毒性塩を含み、無機塩基との塩、例えばアルカリ金属塩(ナトリウム塩、カリウム塩等)、アルカリ土類金属塩(カルシウム塩、マグネシウム塩等)、アンモニウム塩、有機塩基との塩、例えばアミン塩(例えばメチルアミン、ジメチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ベンジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス(ヒドロキシメチルアミノ)エタン塩、モノメチル-モノエタノールアミン塩、リジン塩、プロカイン塩、カフェイン塩等)、塩基性アミノ酸塩(例えばアルギニン塩、リジン塩等)テトラアルキルアンモニウム塩等があげられる。これらの塩類は、例えば対応する酸および塩基から常套の中和反応によってまたは塩交換によって製造し得る。
【００１２】
エステルとしては、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、t−ブチルエステル、ペンチルエステル、１−シクロプロピルエチルエステル等の低級アルキルエステル、ビニルエステル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル、エチニルエステル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエステル、ヒドロキシエチルエステルのようなヒドロキシ(低級)アルキルエステル、メトキシメチルエステル、１−メトキシエチルエステル等の低級アルコキシ(低級)アルキルエステルのような脂肪族エステルおよび例えばフェニルエステル、トリルエステル、t−ブチルフェニルエステル、サリチルエステル、３,４−ジメトキシフェニルエステル、ベンズアミドフェニルエステル等の所望により置換されたアリールエステル、ベンジルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル等のアリール(低級)アルキルエステルがあげられる。これらのエステルは、例えば対応する酸およびアルコールから常套のエステル化反応によってまたはエステル交換によって製造し得る。
好ましいＡ基の例は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ₃、−ＣＯＯＣＨ₂ＣＨ₃、−ＣＯＯＣＨ(ＣＨ₃)₂である。
上記式(Ｉ)中、環、αおよび／またはω鎖の配置は、天然のプロスタグランジン類の配置と同様かまたは異なっていてもよい。しかしながら、この発明は、天然の配置を有する化合物および非天然の配置を有する化合物の混合物も包含する。
【００１３】
この発明の典型的な化合物類の例は、１５−ケト(オキソ)−ＰＧＡ〜Ｆ類および２０−低級アルキル誘導体、△²−誘導体、３Ｒ,Ｓ−メチル誘導体、６−ケト誘導体、５Ｒ,Ｓ−フルオロ誘導体、５,５−ジフルオロ誘導体、１６Ｒ,Ｓ−メチル誘導体、１６,１６−ジメチル誘導体、１６Ｒ,Ｓ−フルオロ誘導体、１６,１６−ジフルオロ誘導体、１７Ｓ−メチル誘導体、１７Ｒ,Ｓ−フルオロ誘導体、１７,１７−ジフルオロ誘導体、１７−フェニル誘導体および１９−メチル誘導体である。
また、１５−デヒドロキシ−１６−ケト(オキソ)−ＰＧＡ〜Ｆ類及び２０−低級アルキル誘導体、１７Ｒ,Ｓ−メチル誘導体、１７,１７−ジメチル誘導体、１７Ｒ,Ｓ−フルオロ誘導体および１７,１７−ジフルオロ誘導体である。
この発明の成分のプロスタン酸のうち、１５−ケト−あるいは１６−ケト−ＰＧにおいて、１１位のヒドロキシと１５位あるいは１６位のケト間のヘミアセタール形成により、ケト−ヘミアセタール平衡を生ずる場合がある。
このような互変異性体が存在する場合、両異性体の存在比率は他の部分の構造または置換基の種類により変動し、場合によっては一方の異性体が圧倒的に存在することもあるが、この発明においてはこれら両者を含むものとし、このような異性体の存在の有無にかかわりなくケト型の構造式または命名法によって化合物を表わすことがあるが、これは便宜上のものであってヘミアセタール型の化合物を排除しようとするものではない。
この発明においては、個々の互変異性体、その混合物または光学異性体、その混合物、ラセミ体、その他の立体異性体等の異性体も、同じ目的に使用することが可能である。
この発明の成分であるプロスタン酸化合物のあるものは、特開昭６４−５２７５３号、特開平１−１０４０４０号、特開平１−１５１５５２号、特開平２−１０８号、特開平２−９６５２８号、特願平３−５５９３０号、特願平３−１２５２５３号に記載の方法によって製造し得る。また一般に、これらの化合物は、上記と同様の方法または環部分に関する既知合成法を加味した方法によって製造し得る。
【００１４】
本発明において「含水状態」の語は、ω鎖上に少なくとも１つのオキソ基を有するプロスタン酸化合物が乾燥品と明確に区別できるべく一定量以上の水分を含んでいる状態を意味する。従って、本発明においてはプロスタン酸化合物が一定量以上の含水率を有していることが必要である。通常、この含水状態とは少なくともプロスタン酸化合物の含水率が約０.５重量％以上であることを意味する。通常、含水率は約１０重量％以下である。含水率は使用するプロスタン酸化合物によっても変動するが、一般的に含水率の下限は約０.５重量％であり、好ましくは約１.０重量％以上、より好ましくは約２.０重量％以上である。また、一般的に含水率の上限は約１０重量％であり、好ましくは約７.０重量％以下、より好ましくは約５.０重量％以下である。別の例として、適当な含水率の範囲の例は存在するオキソ基に対する水のモル比として約０.１−３、好ましくは約０.２−２、さらに好ましくは約０.３−１.５、特に約１である。
プロスタン酸化合物に含水させる方法は、特に限定されるものではなく、例えば、計算量の水を加え振とうする方法や、加湿雰囲気に放置する方法なとがあげられる。
したがって、この発明はさらにω鎖上に少なくとも１つのオキソ基を有するプロスタン酸化合物に０.５−１０重量％の水分を含有させ、ほぼ平衡状態を保つ含湿雰囲気中に置くことを特徴とする、プロスタン酸化合物の保存法、この方法で保存しているプロスタン酸化合物および密閉空間中に、ω鎖上に少なくとも１つのオキソ基を有するプロスタン酸化合物を解放水面をもつ水と共存させて保存することを特徴とする、プロスタン酸化合物の保存法を提供する。
【００１５】
１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト体の製造法としては、市販の(−)コーリーラクトンを出発原料とし、これをコリンズ酸化してアルデヒドを得、これにジメチル(２−オキソアルキル)ホスホネートアニオンを反応させて、α,β−不飽和ケトンを得、これを還元してケトンを得、該ケトンのカルボニル基をジオールと反応させてケタールとして保護し、次いで脱p−フェニルベンゾイル化によってアルコールを得、この新たに生じた水酸基をジヒドロピランで保護し、テトラヒドロピラニルエーテルとする。これによって、ω鎖が１３,１４−ジヒドロ−１５−ケトアルキル基であるＰＧ類の前駆体を得る。
上記テトラヒドロピラニルエーテルを原料として
【化３】

である６−ケト−ＰＧ₁類はテトラヒドロピラニルエーテルをジイソブチルアルミニウムヒドリドなどを用いて還元しラクトールを得、これに(４−カルボキシブチル)トリフェニルホスホニウムブロミドから得たイリドを反応させ、次いでエステル化した後、５−６位の二重結合と９位の水酸基とをＮＢＳまたはヨウ素を用いて環化して、ハロゲン化物を得、これをＤＢＵ等を用いて脱ハロゲン化して、６−ケト体を得、ジョーンズ酸化後、保護基を外すことによって得ることができる。
【００１６】
さらに、
【化４】

であるＰＧ₂類は、上記テトラヒドロピラニルエーテルを還元してラクトールを得、これに(４−カルボキシブチル)トリフェニルホスホニウムブロミドから得たイリドを反応させてカルボン酸を得、次いでエステル化した後、ジョーンズ酸化し、次いで保護基を外すことにより得ることができる。
上記テトラヒドロピラニルエーテルを原料として、
【化５】

であるＰＧ₁類を得るには、
【化６】

であるＰＧ₂類と同様にし、得られた化合物の５−６位の二重結合を接触還元し、次いで、保護基を外すことにより得ることができる。５、６および７位の炭化水素鎖
【化７】

である５,６−デヒドロ−ＰＧ₂類の合成は、下に示すようなモノアルキル銅錯体あるいはジアルキル銅錯体
【化８】

を４Ｒ−t−ブチルジメチルシリルオキシ−２−シクロペンテン−１−オンに１,４−付加して生じる銅エノレートを６−カルボアルコキシ−１−ヨード−２−ヘキシンあるいはこれの誘導体で捕捉することにより合成し得る。
【００１７】
１１位の水酸基の代りにメチル基を有するＰＧ類の製造法としては、１１−トシレート体の９位の水酸基をジョーンズ酸化して得られるＰＧＡタイプ化合物に、ジメチル銅錯体を作用させることにより、１１−デヒドロキシ−１１−メチル−ＰＧＥタイプが得られる。あるいはｐ−フェニルベンゾイル基を脱離後に得られるアルコールをトシレートとし、これをＤＢＵ処理して得られる不飽和ラクトンをラクトールとし、ウイティヒ反応を用いてα−鎖を導入後、得られるアルコール(９位)を酸化してＰＧＡタイプとし、これへジメチル銅錯体を作用させることにより１１−デヒドロキシ−１１−メチル−ＰＧＥタイプが得られる。これを例えば水素化ホウ素ナトリウムで還元することにより１１−デヒドロキシ−１１−メチル−ＰＧＦタイプが合成しうる。
１１位の水酸基の代わりにヒドロキシメチル基を有するＰＧ類は、上記で得られたＰＧＡタイプに対してベンゾフェノンを増感剤として用い、メタノールを光付加することにより１１−デヒドロキシ−１１−ヒドロキシメチル−ＰＧＥタイプが合成できる。これを例えば水素化ホウ素ナトリウムで還元することにより１１−デヒドロキシ−１１−ヒドロキシメチル−ＰＧＦタイプを合成しうる。
１６−フルオロ−ＰＧ類は、α,β−不飽和ケトンを得る際にジメチル(３−フルオロ−２−オキソアルキル)ホスホネートアニオンを用いればよく、１９−メチル−ＰＧ類はジメチル(６−メチル−２−オキソアルキル)ホスホネートアニオンを用いればよい。
本発明において合成法は、これに限定されるものではなく、保護方法、酸化還元法等は適宜適当な手段を採用すればよい。
【００１８】
製造例
１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＡ₂イソプロピルエステル、１３,１４−ジヒドロ−1５−ケト−２０−エチル−ＰＧＥ₂イソプロピルエステルおよび１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ₂αイソプロピルエステルの合成(合成チャートＩ参照):
(１) １Ｓ−２−オキサ−３−オキソ−６Ｒ−(３−オキソ−１−トランス−デセニル)−７Ｒ−(４−フェニルベンゾイルオキシ)−シス−ビシクロ［３.３.０］オクタン(３)の合成:
市販の(−)−コーリーラクトン(１)(７g)をジクロルメタン中コリンズ酸化し、アルデヒド(２)を得た。これをジメチル(２−オキソノニル)ホスホネート(４.９７g)アニオンと反応させ、１Ｓ−２−オキサ−３−オキソ−６Ｒ−(３,３−エチレンジオキシ−１−トランス−デセニル)−７Ｒ−(４−フェニルベンゾイルオキシ)−シス−ビシクロ［３.３.０］オクタン(３)を得た。
(２) １Ｓ−２−オキサ−３−オキソ−６Ｒ−(３−オキソデシル)−７Ｒ−(４−フェニルベンゾイルオキシ)−シス−ビシクロ［３.３.０］オクタン(４)の合成:
不飽和ケトン(３)(７.８０g)を酢酸エチル(１７０ml)中、５％Ｐd／炭素および水素を用いて還元した。常法処理により得られた生成物(４)を次の反応に用いた。
【００１９】
(３) １Ｓ−２−オキサ−３−オキソ−６Ｒ−(３,３−エチレンジオキシ−デシル)−７Ｒ−(４−フェニルベンゾイルオキシ)−シス−ビシクロ［３.３.０］オクタン(５)の合成:
飽和ケトン(４)を乾燥ベンゼン(１５０ml)中、エチレングリコールおよびp−トルエンスルホン酸(触媒量)を用いてケタール(５)とした。
(４) １Ｓ−２−オキサ−３−オキソ−６Ｒ−(３,３−エチレンジオキシ−デシル)−７Ｒ−ヒドロキシ−シス−ビシクロ［３.３.０］オクタン(６)の合成:
ケタール(５)を無水メタノール(１５０ml)に溶解し、炭酸カリウム(２.７３g)を加え、室温で終夜撹拌した。酢酸を加え中和した後、減圧濃縮した。得られた粗生成物を酢酸エチルで抽出し、希重曹水、食塩水で洗浄後、乾燥した。常法処理により得られた粗生成物をクロマトグラフィーし、アルコール(６)を得た。収量: ３.３１g。
(５) ラクトール(７)の合成:
アルコール(６)(０.８０g)を−７８℃で乾燥トルエン(８ml)中、ＤＩＢＡＬ−Ｈで還元し、ラクトール(７)を得た。
(６) １３,１４−ジヒドロ−１５,１５−エチレンジオキシ−２０−エチル−ＰＧＦ₂α(８)の合成:
(４−カルボキシブチル)トリフェニルホスホニウムブロミド(３.６５g)から調整したイリドにラクトール(７)のＤＭＳＯ溶液を加え、終夜撹拌し、カルボン酸(８)を得た。
(７) １３,１４−ジヒドロ−１５,１５−エチレンジオキシ−２０−エチル−ＰＧＦ₂αイソプロピルエステル(９)の合成:
カルボン酸(８)をアセトニトリル中、ＤＢＵおよびヨウ化イソプロピルを用いて、１３,１４−ジヒドロ−１５,１５−エチレンジオキシ−２０−エチル−ＰＧＦ₂αイソプロピルエステル(９)を得た。収量: ０.７１g。
【００２０】
(８) １３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ₂αイソプロピルエステル(１０)の合成:
１３,１４−ジヒドロ−１５,１５−エチレンジオキシ−２０−エチル−ＰＧＦ₂αイソプロピルエステル(９)(０.７１g)を酢酸／ＴＨＦ／水(３／１／１)に４０℃に３時間保った。減圧濃縮して得られた粗生成物をクロマトグラフィーし、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ₂αイソプロピルエステル(１０)を得た。収量: ０.５５４g。
(９) １３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＡ₂イソプロピルエステル(１２)の合成:
１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ₂αイソプロピルエステル(１０)(０.１２５g)および塩化p−トルエンスルホニル(０.１１２g)のピリジン溶液(５ml)を０℃に２日間保った。常法処理によりトシレート(１１)を得た。
トシレート(１１)をアセトン(８ml)中、−２５℃でジョーンズ酸化した。常法処理後に得られた粗生成物をクロマトグラフィーし、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＡ₂イソプロピルエステル(２)を得た。収量: ０.０６０g。
（10） １３,１４−ジヒドロ−１５,１５−エチレンジオキシ−２０−エチル−１１−t−ブチルジメチルシロキシ−ＰＧＦ₂αイソプロピルエステル(１３)の合成:
１３,１４−ジヒドロ−１５,１５−エチレンジオキシ−２０−エチル−ＰＧＦ₂αイソプロピルエステル(９)(３.０５１g)をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２５ml)に溶解し、塩化t−ブチルジメチルシリル(１.０８８g)、イミダゾール(０.４９g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をクロマトグラフィーし、１３,１４−ジヒドロ−１５,１５−エチレンジオキシ−２０−エチル−１１−t−ブチルジメチルシロキシ−ＰＧＦ₂αイソプロピルエステル(１３)を得た。収量: ２.６４１g。
【００２１】
（11） １３,１４−ジヒドロ−１５,１５−エチレンジオキシ−２０−エチル−１１−t−ブチルジメチルシロキシ−ＰＧＥ₂イソプロピルエステル(１４)の合成:
１３,１４−ジヒドロ−１５,１５−エチレンジオキシ−２０−エチル−１１−t−ブチルジメチルシロキシ−ＰＧＦ₂αイソプロピルエステル(１３)(０.１７１g)を常法に従い、塩化メチレン中、室温でコリンズ酸化(２０当量)した。５０分後、反応液に硫酸水素ナトリウム(１.１５g)を加え濾過した。濾液を濃縮し、得られた粗生成物をクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル１０:１)した。１３,１４−ジヒドロ−１５,１５−エチレンジオキシ−２０−エチル−１１−t−ブチルジメチルシロキシ−ＰＧＥ₂イソプロピルエステル(１４)が得られた。収量: ０.１５３g(８９％)。
（12） １３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＥ₂イソプロピルエステル(１５)の合成:
１３,１４−ジヒドロ−１５,１５−エチレンジオキシ−２０−エチル−１１−t−ブチルジメチルシロキシ−ＰＧＥ₂イソプロピルエステル(１４)(０.０８９g)をアセトニトリルに溶解し、０℃でフッ化水素酸の４６％水溶液(１ml)を加え、室温で４０分撹拌した。反応液を常法に従い処理して、得られた粗生成物をクロマトグラフィーし、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＥ₂イソプロピルエステルを得た。収量: ０.０６３g(９７％)。
【化９】

【化１０】

【化１１】

【化１２】

【００２２】
試験例
含水率０.１１重量％である１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ₂αイソプロピルエステル(以下、乾燥化合物１という)に対して計算量(３.８％)の水を加え、室温で２時間振とうし、含水率３.７２重量％である１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ₂αイソプロピルエステル(以下、含水化合物１という)を得た。
上記乾燥化合物１と含水化合物１をそれぞれ２０℃で６カ月保存(遮光、密栓)し、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ₂αイソプロピルエステル(以下、化合物１という)の含量値(重量％)を求めた。
結果を表１に示す。
【表１】

以上の結果から、含水状態(含水率３.７２％)で１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ₂αイソプロピルエステルを保存した場合は品質にほとんど変化が認められないことがわかる。

Claims (6)

1. ω鎖上に少なくとも１つのオキソ基を有するプロスタン酸化合物を含水状態に保存することを特徴とする、プロスタン酸化合物の安定化方法。
2. オキソ基が１５位または１６位に置換したプロスタン酸化合物である請求項１記載の方法。
3. プロスタン酸化合物が０.５重量％から１０重量％の水分を含水している状態である請求項１記載の方法。
4. ω鎖上に少なくとも１つのオキソ基を有するプロスタン酸化合物に０.５−１０重量％の水分を含有させ、ほぼ平衡状態を保つ含湿雰囲気中に置くことを特徴とする、プロスタン酸化合物の保存法。
5. ω鎖上に少なくとも１つのオキソ基を有するプロスタン酸化合物と、該化合物に対し０．５〜１０重量％の水を含有するプロスタン酸の安定化組成物。
6. 密閉空間中に、ω鎖上に少なくとも１つのオキソ基を有するプロスタン酸化合物を解放水面をもつ水と共存させて保存することを特徴とする、プロスタン酸化合物の保存法。