JP2816744B2 - 光学活性３―アリール―３―ヒドロキシプロピオン酸アルキルの製造法 - Google Patents
光学活性３―アリール―３―ヒドロキシプロピオン酸アルキルの製造法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は一般式： （式中、R1、R2、R3、R4、R5は水素原子、水酸基、炭素
数１から４までのアルコキシ基、またはベンジルオキシ
基を示し、R6はアルキル基を示す。）で表される光学活
性３−アリール−３−ヒドロキシブロピオン酸アルキル
の製造法に関する。
数１から４までのアルコキシ基、またはベンジルオキシ
基を示し、R6はアルキル基を示す。）で表される光学活
性３−アリール−３−ヒドロキシブロピオン酸アルキル
の製造法に関する。
（従来の技術） 上記一般式（II）で示される光学活性３−アリール−
３−ヒドロキシプロピオン酸アルキルは、本発明者らに
よって初めて合成された新規化合物である。
３−ヒドロキシプロピオン酸アルキルは、本発明者らに
よって初めて合成された新規化合物である。
この新規化合物は、生理活性物質の不斉合成において
非常に有用な出発物質として利用できる。
非常に有用な出発物質として利用できる。
光学活性３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸
アルキルは、３−フェニル−３−ヒドロキシプロピンオ
ン酸エチル、及び３−（４−メトキシフェニル）−３−
ヒドロキシプロピオン酸エチルのみが、向山ら（Chem.l
ett.,813（1985））によるジアミンを利用したケトエス
テルの不斉還元、ソウルら、（J.Am.chem.Soc.,86,725
（1964））による酵素の加水分解能を利用した速度論的
光学分割、あるいはサンタニエロら（J.Chem.Soc.Perki
n Trans.1,1987,2753）によるパン酵母を用いた不斉還
元といった製造法で得られることが知られているもの
の、これらの方法は光学純度が低く、しかも工業的に優
れた効率の良い合成法とは言えなかった。
アルキルは、３−フェニル−３−ヒドロキシプロピンオ
ン酸エチル、及び３−（４−メトキシフェニル）−３−
ヒドロキシプロピオン酸エチルのみが、向山ら（Chem.l
ett.,813（1985））によるジアミンを利用したケトエス
テルの不斉還元、ソウルら、（J.Am.chem.Soc.,86,725
（1964））による酵素の加水分解能を利用した速度論的
光学分割、あるいはサンタニエロら（J.Chem.Soc.Perki
n Trans.1,1987,2753）によるパン酵母を用いた不斉還
元といった製造法で得られることが知られているもの
の、これらの方法は光学純度が低く、しかも工業的に優
れた効率の良い合成法とは言えなかった。
すなわち、向山らによるジアミンを利用したケトエス
テルの不斉還元は、光学収率が低く（44％ee）、しかも
−100℃という非常に低温な反応条件を必要とし、実用
的とは言い難い。
テルの不斉還元は、光学収率が低く（44％ee）、しかも
−100℃という非常に低温な反応条件を必要とし、実用
的とは言い難い。
酵素の加水分解は、（−）−体および（＋）−体の両
鏡像体が得られるといった利点もあるが、大量に行う場
合には反応溶媒、酵素の固定化、生成物の精製等に多数
の難点があり、しかも充分な光学純度（約70％ee）のも
のを得ていない。
鏡像体が得られるといった利点もあるが、大量に行う場
合には反応溶媒、酵素の固定化、生成物の精製等に多数
の難点があり、しかも充分な光学純度（約70％ee）のも
のを得ていない。
また、パン酵母を用いた不斉還元も、手間がかかり、
光学純度も低い（約60％ee）。
光学純度も低い（約60％ee）。
（発明が解決しようとする課題） 以上のことから、不済合成の広範な応用に極めて有用
な光学活性３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸
アルキルの両鏡像体の供給が望まれており、その製造法
が強く要望されていた。
な光学活性３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸
アルキルの両鏡像体の供給が望まれており、その製造法
が強く要望されていた。
本発明者らは、光学活性３−アリール−３−ヒドロキ
シプロピオン酸アルキルを効率良く大量に得るという目
的を達成するため、鋭意検討した結果、前記一般式で示
される光学活性３−アリール−３−ヒドロキシプロピオ
ン酸アルキルを得、これを効率良く大量に得る製造法を
見出し、本発明に至った。
シプロピオン酸アルキルを効率良く大量に得るという目
的を達成するため、鋭意検討した結果、前記一般式で示
される光学活性３−アリール−３−ヒドロキシプロピオ
ン酸アルキルを得、これを効率良く大量に得る製造法を
見出し、本発明に至った。
（課題を解決するための手段） 本発明は一般式： （式中、R1、R2、R3、R4、R5は水素原子、水酸基、炭素
数１から４までのアルコキシ基、またはベンジルオキシ
基を示し、R6はアルキル基を示す。）で表される３−ア
リール−３−ヒドロキシブロピオン酸アルキルを、微生
物が生産するエステラーゼあるいは動物由来のエステラ
ーゼを用いて、トリグリセリドあるいは脂肪酸ビニルと
エステル交換することにより光学分割し、得られた光学
活性３−アリール−３−ヒドロキシプロピンオン酸アル
キルと光学活性３−アリール−３−アシルオキシプロピ
オン酸アルキルを分離してなる一般式： （式中のR1、R2、R3、R4、R5、R6はは上記と同じであ
る。）で表される光学活性な３−アリール−３−ヒドロ
キシプロピオン酸アルキルを得る製造法を提供するもの
である。
数１から４までのアルコキシ基、またはベンジルオキシ
基を示し、R6はアルキル基を示す。）で表される３−ア
リール−３−ヒドロキシブロピオン酸アルキルを、微生
物が生産するエステラーゼあるいは動物由来のエステラ
ーゼを用いて、トリグリセリドあるいは脂肪酸ビニルと
エステル交換することにより光学分割し、得られた光学
活性３−アリール−３−ヒドロキシプロピンオン酸アル
キルと光学活性３−アリール−３−アシルオキシプロピ
オン酸アルキルを分離してなる一般式： （式中のR1、R2、R3、R4、R5、R6はは上記と同じであ
る。）で表される光学活性な３−アリール−３−ヒドロ
キシプロピオン酸アルキルを得る製造法を提供するもの
である。
本発明で得られる光学活性な３−アリール−３−ヒド
ロキシプロピオン酸アルキルは、前記一般式（II）で示
されるが、具体的化合物名を挙げれば、 （−）−３−（２−メトキシフェニル）−３−ヒドロキ
シプロピオン酸メチル、 （−）−３−（２−メトキシフェニル）−３−ヒドロキ
シプロピオン酸エチル、 （−）−３−（２−メトキシフェニル）−３−ヒドロキ
シプロピオン酸プロピル、 （−）−３−（２−メトキシフェニル）−３−ヒドロキ
シプロピオン酸ブチル、 （−）−３−（２−メトキシフェニル）−３−ヒドロキ
シプロピオン酸ｔ−ブチル、 （＋）−３−（２−メトキシフェニル）−３−ヒドロキ
シプロピオン酸エチル、 （＋）−３−（２−メトキシフェニル）−３−ヒドロキ
シプロピオン酸プロピル、 （＋）−３−（２−メトキシフェニル）−３−ヒドロキ
シプロピオン酸ブチル、 （＋）−３−（２−メトキシフェニル）−３−ヒドロキ
シプロピオン酸ｔ−ブチル、 （−）−３−（３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキ
シプロピオン酸メチル、 （−）−３−（３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキ
シプロピオン酸エチル、 （−）−３−（３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキ
シプロピオン酸プロピル、 （−）−３−（３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキ
シプロピオン酸ブチル、 （−）−３−（３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキ
シプロピオン酸ｔ−ブチル、 （＋）−３−（３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキ
シプロピオン酸エチル、 （＋）−３−（３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキ
シプロピオン酸プロピル、 （＋）−３−（３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキ
シプロピオン酸ブチル、 （＋）−３−（３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキ
シプロピオン酸ｔ−ブチル、 （−）−３−（２、４−ジメトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシプロピオン酸メチル、 （−）−３−（２、４−ジメトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシプロピオン酸エチル、 （−）−３−（２、４−ジメトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシプロピオン酸プロピル、 （−）−３−（２、４−ジメトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシプロピオン酸ブチル、 （−）−３−（２、４−ジメトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシプロピオン酸ｔ−ブチル、 （＋）−３−（２、４−ジメトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシプロピオン酸エチル、 （＋）−３−（２、４−ジメトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシプロピオン酸プロピル、 （＋）−３−（２、４−ジメトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシプロピオン酸ブチル、 （＋）−３−（２、４−ジメトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシプロピオン酸ｔ−ブチル、 （−）−３−（２、５−ジメトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシプロピオン酸メチル、 （−）−３−（２、５−ジメトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシプロピオン酸エチル、 （−）−３−（２、５−ジメトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシプロピオン酸プロピル、 （−）−３−（２、５−ジメトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシプロピオン酸ブチル、 （−）−３−（２、５−ジメトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシプロピオン酸ｔ−ブチル、 （＋）−３−（２、５−ジメトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシプロピオン酸エチル、 （＋）−３−（２、５−ジメトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシプロピオン酸プロピル、 （＋）−３−（２、５−ジメトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシプロピオン酸ブチル、 （＋）−３−（２、５−ジメトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシプロピオン酸ｔ−ブチル、 （−）−３−（３、５−ジメトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシプロピオン酸メチル、 （−）−３−（３、５−ジメトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシプロピオン酸エチル、 （−）−３−（３、５−ジメトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシプロピオン酸プロピル、 （−）−３−（３、５−ジメトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシプロピオン酸ブチル、 （−）−３−（３、５−ジメトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシプロピオン酸ｔ−ブチル、 （＋）−３−（３、５−ジメトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシプロピオン酸エチル、 （＋）−３−（３、５−ジメトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシプロピオン酸プロピル、 （＋）−３−（３、５−ジメトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシプロピオン酸ブチル、 （＋）−３−（３、５−ジメトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシプロピオン酸ｔ−ブチル、 （−）−３−（３、４−ジメトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシプロピオン酸メチル、 （−）−３−（３、４−ジメトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシプロピオン酸エチル、 （−）−３−（３、４−ジメトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシプロピオン酸プロピル、 （−）−３−（３、４−ジメトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシプロピオン酸ブチル、 （−）−３−（３、４−ジメトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシプロピオン酸ｔ−ブチル、 （＋）−３−（３、４−ジメトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシプロピオン酸エチル、 （＋）−３−（３、４−ジメトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシプロピオン酸プロピル、 （＋）−３−（３、４−ジメトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシプロピオン酸ブチル、 （＋）−３−（３、４−ジメトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシプロピオン酸ｔ−ブチル、 等である。
ロキシプロピオン酸アルキルは、前記一般式（II）で示
されるが、具体的化合物名を挙げれば、 （−）−３−（２−メトキシフェニル）−３−ヒドロキ
シプロピオン酸メチル、 （−）−３−（２−メトキシフェニル）−３−ヒドロキ
シプロピオン酸エチル、 （−）−３−（２−メトキシフェニル）−３−ヒドロキ
シプロピオン酸プロピル、 （−）−３−（２−メトキシフェニル）−３−ヒドロキ
シプロピオン酸ブチル、 （−）−３−（２−メトキシフェニル）−３−ヒドロキ
シプロピオン酸ｔ−ブチル、 （＋）−３−（２−メトキシフェニル）−３−ヒドロキ
シプロピオン酸エチル、 （＋）−３−（２−メトキシフェニル）−３−ヒドロキ
シプロピオン酸プロピル、 （＋）−３−（２−メトキシフェニル）−３−ヒドロキ
シプロピオン酸ブチル、 （＋）−３−（２−メトキシフェニル）−３−ヒドロキ
シプロピオン酸ｔ−ブチル、 （−）−３−（３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキ
シプロピオン酸メチル、 （−）−３−（３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキ
シプロピオン酸エチル、 （−）−３−（３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキ
シプロピオン酸プロピル、 （−）−３−（３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキ
シプロピオン酸ブチル、 （−）−３−（３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキ
シプロピオン酸ｔ−ブチル、 （＋）−３−（３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキ
シプロピオン酸エチル、 （＋）−３−（３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキ
シプロピオン酸プロピル、 （＋）−３−（３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキ
シプロピオン酸ブチル、 （＋）−３−（３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキ
シプロピオン酸ｔ−ブチル、 （−）−３−（２、４−ジメトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシプロピオン酸メチル、 （−）−３−（２、４−ジメトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシプロピオン酸エチル、 （−）−３−（２、４−ジメトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシプロピオン酸プロピル、 （−）−３−（２、４−ジメトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシプロピオン酸ブチル、 （−）−３−（２、４−ジメトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシプロピオン酸ｔ−ブチル、 （＋）−３−（２、４−ジメトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシプロピオン酸エチル、 （＋）−３−（２、４−ジメトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシプロピオン酸プロピル、 （＋）−３−（２、４−ジメトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシプロピオン酸ブチル、 （＋）−３−（２、４−ジメトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシプロピオン酸ｔ−ブチル、 （−）−３−（２、５−ジメトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシプロピオン酸メチル、 （−）−３−（２、５−ジメトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシプロピオン酸エチル、 （−）−３−（２、５−ジメトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシプロピオン酸プロピル、 （−）−３−（２、５−ジメトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシプロピオン酸ブチル、 （−）−３−（２、５−ジメトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシプロピオン酸ｔ−ブチル、 （＋）−３−（２、５−ジメトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシプロピオン酸エチル、 （＋）−３−（２、５−ジメトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシプロピオン酸プロピル、 （＋）−３−（２、５−ジメトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシプロピオン酸ブチル、 （＋）−３−（２、５−ジメトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシプロピオン酸ｔ−ブチル、 （−）−３−（３、５−ジメトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシプロピオン酸メチル、 （−）−３−（３、５−ジメトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシプロピオン酸エチル、 （−）−３−（３、５−ジメトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシプロピオン酸プロピル、 （−）−３−（３、５−ジメトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシプロピオン酸ブチル、 （−）−３−（３、５−ジメトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシプロピオン酸ｔ−ブチル、 （＋）−３−（３、５−ジメトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシプロピオン酸エチル、 （＋）−３−（３、５−ジメトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシプロピオン酸プロピル、 （＋）−３−（３、５−ジメトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシプロピオン酸ブチル、 （＋）−３−（３、５−ジメトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシプロピオン酸ｔ−ブチル、 （−）−３−（３、４−ジメトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシプロピオン酸メチル、 （−）−３−（３、４−ジメトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシプロピオン酸エチル、 （−）−３−（３、４−ジメトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシプロピオン酸プロピル、 （−）−３−（３、４−ジメトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシプロピオン酸ブチル、 （−）−３−（３、４−ジメトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシプロピオン酸ｔ−ブチル、 （＋）−３−（３、４−ジメトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシプロピオン酸エチル、 （＋）−３−（３、４−ジメトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシプロピオン酸プロピル、 （＋）−３−（３、４−ジメトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシプロピオン酸ブチル、 （＋）−３−（３、４−ジメトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシプロピオン酸ｔ−ブチル、 等である。
次に本発明について詳細に述べる。
本発明の材料である３−アリール−３−ヒドロキシプ
ロピオン酸アルキルは、アリールアルデヒドとブロモ酢
酸エチル亜鉛存在下反応されることにより容易に得るこ
とが出来る。あるいは、適当なアリールカルボニル酢酸
エステルがあれば、これを還元することにより、やはり
容易に得ることが出来る。
ロピオン酸アルキルは、アリールアルデヒドとブロモ酢
酸エチル亜鉛存在下反応されることにより容易に得るこ
とが出来る。あるいは、適当なアリールカルボニル酢酸
エステルがあれば、これを還元することにより、やはり
容易に得ることが出来る。
酵素反応時のトリグリセリドとしては、トリアセチ
ン、トリプロピオニン、トリブチリン、トリカプロイ
ン、トリラウリン等が挙げられ、脂肪酸ビニルとして
は、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、酪酸ビニル、カ
プロン酸ビニル、ラウリン酸ビニル等が挙げられ、いず
れも市販されており、合成も容易である。
ン、トリプロピオニン、トリブチリン、トリカプロイ
ン、トリラウリン等が挙げられ、脂肪酸ビニルとして
は、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、酪酸ビニル、カ
プロン酸ビニル、ラウリン酸ビニル等が挙げられ、いず
れも市販されており、合成も容易である。
エステラーゼとしては市販されているものとして次表
に示したものが挙げられる。
に示したものが挙げられる。
また、これらの他に、上記の反応を行う能力を有する
酵素を産生する微生物であれば、その種類を問わずに、
その酵素は使用できる。かかる微生物の例として、 シュウドモナス（Pseudomonas）属、 アルスロバクター（Arthrobacter）属、 アクロモバクター（Acromobacter）属、 アルカリゲネス（Alcaligenes）属、 アスペルギルス（Asperigillus）属、 クロモバクテリウム（Chromobacterium）属、 カンディダ（candida）属、 ムコール（Mucor）属、 リゾプス（Rhizopus）属などに属するものが挙げられ
る。
酵素を産生する微生物であれば、その種類を問わずに、
その酵素は使用できる。かかる微生物の例として、 シュウドモナス（Pseudomonas）属、 アルスロバクター（Arthrobacter）属、 アクロモバクター（Acromobacter）属、 アルカリゲネス（Alcaligenes）属、 アスペルギルス（Asperigillus）属、 クロモバクテリウム（Chromobacterium）属、 カンディダ（candida）属、 ムコール（Mucor）属、 リゾプス（Rhizopus）属などに属するものが挙げられ
る。
しかし、これらの中で特に好ましいのはシュウドモナ
ス（Pseudomonas）属由来のものである。
ス（Pseudomonas）属由来のものである。
反応は、３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸
アルキルを脂肪酸ビニルあるいはトリグリセリドと混合
し、酵素と効率よく接触させることにより行われる。こ
のとき、反応温度は室温（10℃前後）ないし150℃が適
当であり、特に好ましくは、20ないし45℃である。反応
時間は１ないし1,000時間程度である。
アルキルを脂肪酸ビニルあるいはトリグリセリドと混合
し、酵素と効率よく接触させることにより行われる。こ
のとき、反応温度は室温（10℃前後）ないし150℃が適
当であり、特に好ましくは、20ないし45℃である。反応
時間は１ないし1,000時間程度である。
基質である３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン
酸アルキルと脂肪酸ビニルあるいはトリグリセリドとの
割合は1:0.5ないし1:10（モル比）であり、好ましく
は、1:0.5（モル比）である。
酸アルキルと脂肪酸ビニルあるいはトリグリセリドとの
割合は1:0.5ないし1:10（モル比）であり、好ましく
は、1:0.5（モル比）である。
反応溶媒は、必要であればｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタ
ン等の炭化水素系や、ベンゼン、トルエン、さらにはエ
ーテル類など、エステラーゼ活性を阻害しないものであ
れば広く使用することができるが、無溶媒でも構わな
い。
ン等の炭化水素系や、ベンゼン、トルエン、さらにはエ
ーテル類など、エステラーゼ活性を阻害しないものであ
れば広く使用することができるが、無溶媒でも構わな
い。
このようにして酵素反応を行った後、エステラーゼは
通常の濾過操作で除去することができ、そのまま再使用
することが可能である。ろ液である反応液を減圧蒸留す
るか、あるいはカラムクロマトグラフィーにかける等に
より、光学活性な３−アリール−３−ヒドロキシプロピ
オン酸アルキルと光学活性な３−アリール−３−アシル
オキシプロピオン酸アルキルにそれぞれ分離することが
できる。反応終了後、もしも光学活性な３−アリール−
３−ヒドロキシプロピオン酸アルキルの光学純度が低か
った場合（エステル交換が充分進行しなかった場合）
は、再度エステラーゼによるエステル交換反応を行うこ
とにより、光学純度の高い（＞99％ee）ものを得ること
ができる。
通常の濾過操作で除去することができ、そのまま再使用
することが可能である。ろ液である反応液を減圧蒸留す
るか、あるいはカラムクロマトグラフィーにかける等に
より、光学活性な３−アリール−３−ヒドロキシプロピ
オン酸アルキルと光学活性な３−アリール−３−アシル
オキシプロピオン酸アルキルにそれぞれ分離することが
できる。反応終了後、もしも光学活性な３−アリール−
３−ヒドロキシプロピオン酸アルキルの光学純度が低か
った場合（エステル交換が充分進行しなかった場合）
は、再度エステラーゼによるエステル交換反応を行うこ
とにより、光学純度の高い（＞99％ee）ものを得ること
ができる。
本方法で得られた光学活性な３−アリール−３−アシ
ルオキシプロピオン酸アルキルは、アルカリ（塩基とし
ては水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどを使用する
ことができる）、あるいは酸（酸としては、塩酸、硫酸
などを使用することができる）による加水分解、もしく
は加アルコール（メタノール、エタノールなど）分解等
により、前述の光学活性な３−アリール−３−ヒドロキ
シプロピオン酸エステルの対掌体、あるいは光学活性な
３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸が得られ
る。
ルオキシプロピオン酸アルキルは、アルカリ（塩基とし
ては水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどを使用する
ことができる）、あるいは酸（酸としては、塩酸、硫酸
などを使用することができる）による加水分解、もしく
は加アルコール（メタノール、エタノールなど）分解等
により、前述の光学活性な３−アリール−３−ヒドロキ
シプロピオン酸エステルの対掌体、あるいは光学活性な
３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸が得られ
る。
以上の操作により、（＋）−体、（−）−体それぞ
れ、光学活性な３−アリール−３−ヒドロキシプロピオ
ン酸アルキルを得ることが出来る。なお、用いるエステ
ラーゼにより光学活性３−アリール−３−アシルオキシ
プロピオン酸アルキルは（＋）−体、（−）−体のどち
らも有り得る。
れ、光学活性な３−アリール−３−ヒドロキシプロピオ
ン酸アルキルを得ることが出来る。なお、用いるエステ
ラーゼにより光学活性３−アリール−３−アシルオキシ
プロピオン酸アルキルは（＋）−体、（−）−体のどち
らも有り得る。
（発明の効果） 本発明の製造法は、新規な化合物である光学活性３−
アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸アルキルを光学
純度良く、効率的に、しかも大量に得ることが出来る優
れた方法である。
アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸アルキルを光学
純度良く、効率的に、しかも大量に得ることが出来る優
れた方法である。
本発明方法により得られた光学活性３−アリール−３
−ヒドロキシプロピオン酸アルキルは、不斉合成の出発
物質として極めて応用の広範な、有用な化合物である。
−ヒドロキシプロピオン酸アルキルは、不斉合成の出発
物質として極めて応用の広範な、有用な化合物である。
例えば、既知化合物である光学活性３−フェニル−３
−ヒドロキシプロピオン酸エチルを還元することにより
光学活性１−フェニル−１、３−プロパンジオールに導
くことができる。これは、抗欝剤であるフルオキセチン
の出発物質（J.Am.Chem.Soc.,53,4081（1988）である。
同様に、本発明の化合物は様々な生理活性物質へ導くこ
とが出来るものである。
−ヒドロキシプロピオン酸エチルを還元することにより
光学活性１−フェニル−１、３−プロパンジオールに導
くことができる。これは、抗欝剤であるフルオキセチン
の出発物質（J.Am.Chem.Soc.,53,4081（1988）である。
同様に、本発明の化合物は様々な生理活性物質へ導くこ
とが出来るものである。
（実施例） 以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明する
が、本発明はこれらの実施例によって制限されるもので
はない。
が、本発明はこれらの実施例によって制限されるもので
はない。
実施例１ ３−フェニル−３−ヒドロキシプロピオン酸エチル5.
0g（25.7mmol）、カプロン酸ビニル1.83g（13mmol）、
リパーゼPS1.0gの混合物を室温で35時間撹拌した。リパ
ーゼ濾別後、カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、ト
ルエン／酢酸エチル＝9/1）により、（−）−３−フェ
ニル−３−ヒドロキシプロピオン酸エチル2.2g（＞99％
ee）、および（＋）−３−フェニル−３−ヘキサノイル
オキシプロピオン酸エチル4.1g（約90％ee）をそれぞれ
得た。
0g（25.7mmol）、カプロン酸ビニル1.83g（13mmol）、
リパーゼPS1.0gの混合物を室温で35時間撹拌した。リパ
ーゼ濾別後、カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、ト
ルエン／酢酸エチル＝9/1）により、（−）−３−フェ
ニル−３−ヒドロキシプロピオン酸エチル2.2g（＞99％
ee）、および（＋）−３−フェニル−３−ヘキサノイル
オキシプロピオン酸エチル4.1g（約90％ee）をそれぞれ
得た。
（＋）−３−フェニル−３−ヘキサノイルオキシプロ
ピオン酸エチルは、加エタノール分解により、（＋）−
３−フェニル−３−ヒドロキシプロピオン酸エチルとし
て光学純度を決定した。
ピオン酸エチルは、加エタノール分解により、（＋）−
３−フェニル−３−ヒドロキシプロピオン酸エチルとし
て光学純度を決定した。
（−）−体、（＋）−体とも、４−ニトロフェニルイ
ソシアネートと反応させて、高速液体クロマトグラフィ
ーにかける方法（特願平１−176580）で光学純度を決定
した。
ソシアネートと反応させて、高速液体クロマトグラフィ
ーにかける方法（特願平１−176580）で光学純度を決定
した。
実施例２ 13.3％eeという低い光学順序のＳ−３−フェニル−３
−ヒドロキシプロピオン酸エチル4.0g（21mmol）、カプ
ロン酸ビニル2.2g（15mmol）、リパーゼPS2.0gの混合物
を室温で30時間撹拌した。リパーゼを濾別後、カラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒、トルエン／酢酸エチル＝
9/1）により、光学純度の高い（−）−３−フェニル−
３−ヒドロキシプロピオン酸エチル1.7g（99％ee）およ
び（＋）−３−フェニル−３−ヘキサノイルオキシプロ
ピオン酸エチル2.7gをそれぞれ得た。
−ヒドロキシプロピオン酸エチル4.0g（21mmol）、カプ
ロン酸ビニル2.2g（15mmol）、リパーゼPS2.0gの混合物
を室温で30時間撹拌した。リパーゼを濾別後、カラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒、トルエン／酢酸エチル＝
9/1）により、光学純度の高い（−）−３−フェニル−
３−ヒドロキシプロピオン酸エチル1.7g（99％ee）およ
び（＋）−３−フェニル−３−ヘキサノイルオキシプロ
ピオン酸エチル2.7gをそれぞれ得た。
実施例３ ３−フェニル−３−ヒドロキシプロピオン酸メチル5.
0g（28mmol）、カプロン酸ビニル1.97g（14mmol）、リ
パーゼPS2.0gの混合物を室温で28時間撹拌した。リパー
ゼを濾別後、カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、ト
ルエン／酢酸エチル＝9/1）により、（−）−３−フェ
ニル−３−ヒドロキシプロピオン酸メチル2.35g（88％e
e）、および（＋）−３−フェニル−３−ヘキサノイル
オキシプロピオン酸メチル3.97g（91％ee）をそれぞれ
得た。
0g（28mmol）、カプロン酸ビニル1.97g（14mmol）、リ
パーゼPS2.0gの混合物を室温で28時間撹拌した。リパー
ゼを濾別後、カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、ト
ルエン／酢酸エチル＝9/1）により、（−）−３−フェ
ニル−３−ヒドロキシプロピオン酸メチル2.35g（88％e
e）、および（＋）−３−フェニル−３−ヘキサノイル
オキシプロピオン酸メチル3.97g（91％ee）をそれぞれ
得た。
（＋）−３−フェニル−３−ヘキサノイルオキシプロ
ピオン酸メチルは、加エタノール分解により、（＋）−
３−フェニル−３−ヒドロキシプロピオン酸エチルとし
て光学純度を決定した。
ピオン酸メチルは、加エタノール分解により、（＋）−
３−フェニル−３−ヒドロキシプロピオン酸エチルとし
て光学純度を決定した。
（−）−体、（＋）−体とも、実施例１の方法に準じ
て光学純度を決定した。
て光学純度を決定した。
実施例４ ３−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシプロ
ピオン酸エチル5.0g、カプロン酸ビニル1.6g、リパーゼ
PS2.0gの混合物を室温で30時間撹拌した。リパーゼを濾
別後、カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、トルエン
／酢酸エチル＝3/1）により、（−）−３−（４−メト
キシフェニル）−３−ヒドロキシプロピオン酸エチル3.
8gを得た。本化合物の比旋光度は、〔α〕Ｄ−19゜（c
1.22,CHCl3）であった。
ピオン酸エチル5.0g、カプロン酸ビニル1.6g、リパーゼ
PS2.0gの混合物を室温で30時間撹拌した。リパーゼを濾
別後、カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、トルエン
／酢酸エチル＝3/1）により、（−）−３−（４−メト
キシフェニル）−３−ヒドロキシプロピオン酸エチル3.
8gを得た。本化合物の比旋光度は、〔α〕Ｄ−19゜（c
1.22,CHCl3）であった。
実施例５ ３−（２−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシプロ
ピオン酸エチル5.0g（22mmol）、カプロン酸ビニル1.6g
（11mmol）、リパーゼPS2.0gの混合物を室温で３日間撹
拌した。リパーゼを濾別後、カラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒、トルエン／酢酸エチル＝5/1）により、
（−）−３−（２−メトキシフェニル）−３−ヒドロキ
シプロピオン酸エチル1.9g（45％ee）を得た。比旋光度
は〔α〕D 31−27.1゜（c1.05,CHCl3）であった。
ピオン酸エチル5.0g（22mmol）、カプロン酸ビニル1.6g
（11mmol）、リパーゼPS2.0gの混合物を室温で３日間撹
拌した。リパーゼを濾別後、カラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒、トルエン／酢酸エチル＝5/1）により、
（−）−３−（２−メトキシフェニル）−３−ヒドロキ
シプロピオン酸エチル1.9g（45％ee）を得た。比旋光度
は〔α〕D 31−27.1゜（c1.05,CHCl3）であった。
また（＋）−３−（２−メトキシフェニル）−３−ヘ
キサノイルオキシプロピオン酸エチル5.4gを得た。比旋
光度は〔α〕D 30＋32.0゜（c0.20,CHCl3）であった。
キサノイルオキシプロピオン酸エチル5.4gを得た。比旋
光度は〔α〕D 30＋32.0゜（c0.20,CHCl3）であった。
（＋）−３−（２−メトキシフェニル）−３−ヘキサ
ノイルオキシプロピオン酸エチルの光学純度は、水素化
リチウムアルミニウムにより、（＋）−３−（２−メト
キシフェニル）−1,3−プロパンジオールに変換し、光
学分割カラム（キラルセルOB、ダイセル製）で分析し
た。その結果、74％eeであった。
ノイルオキシプロピオン酸エチルの光学純度は、水素化
リチウムアルミニウムにより、（＋）−３−（２−メト
キシフェニル）−1,3−プロパンジオールに変換し、光
学分割カラム（キラルセルOB、ダイセル製）で分析し
た。その結果、74％eeであった。
実施例６ ３−（３、４−ジメトキシフェニル）−３−ヒドロキ
シプロピオン酸エチル5.0g（20mmol）、カプロン酸ビニ
ル1.4g（13mmol）、リパーゼPS1.0gの混合物を室温で12
日間撹拌した。リパーゼを濾別後、カラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒、トルエン／酢酸エチル＝9/1）によ
り、（−）−３−（３、４−ジメトキシフェニル）−３
−ヒドロキシプロピオン酸エチル2g（＞50％ee）、およ
び（＋）−３−（３、４−ジメトキシフェニル）−３−
ヘキサノイルオキシプロピオン酸エチル4.3g（約43％e
e）をそれぞれ得た。
シプロピオン酸エチル5.0g（20mmol）、カプロン酸ビニ
ル1.4g（13mmol）、リパーゼPS1.0gの混合物を室温で12
日間撹拌した。リパーゼを濾別後、カラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒、トルエン／酢酸エチル＝9/1）によ
り、（−）−３−（３、４−ジメトキシフェニル）−３
−ヒドロキシプロピオン酸エチル2g（＞50％ee）、およ
び（＋）−３−（３、４−ジメトキシフェニル）−３−
ヘキサノイルオキシプロピオン酸エチル4.3g（約43％e
e）をそれぞれ得た。
（−）−３−（３、４−ジメトキシフェニル）−３−
ヒドロキシプロピオン酸エチルは、４−ニトロフェニル
イソシアネートと反応させて高速液体クロマトグラフィ
ーにかける方法（特願平１−176580）で光学純度を決定
した。また、その比旋光度は〔α〕D 21−16.9゜（c1.0,
CDCl3）であった。
ヒドロキシプロピオン酸エチルは、４−ニトロフェニル
イソシアネートと反応させて高速液体クロマトグラフィ
ーにかける方法（特願平１−176580）で光学純度を決定
した。また、その比旋光度は〔α〕D 21−16.9゜（c1.0,
CDCl3）であった。
もう一方の（＋）−３−（３、４−ジメトキシフェニ
ル）−３−ヘキサノイルオキシプロピオン酸エチルは、
水素化リチウムアルミニウムにより（＋）−３−（３、
４−ジメトキシフェニル）−１、３−プロパンジオール
に還元して光学分割HPLC（ダイセル社製、キラセルOB）
により、その光学純度を決定した。
ル）−３−ヘキサノイルオキシプロピオン酸エチルは、
水素化リチウムアルミニウムにより（＋）−３−（３、
４−ジメトキシフェニル）−１、３−プロパンジオール
に還元して光学分割HPLC（ダイセル社製、キラセルOB）
により、その光学純度を決定した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭61−155354（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−13748（ＪＰ，Ａ) バイオテクノロジー事典編集委員会編 「バイオテクノロジー事典」 （昭62 −５−５」、凸版印刷、第376−377頁 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏ ｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖ ｏｌ．15，Ｎｏ．３，Ｐ．519−521 （1978) Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓ ｔｒｙ，Ｖｏｌ．10，Ｎｏ．１，Ｐ．14 −21 （1981) Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉ ｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ. 53，Ｎｏ．７，Ｐ．1535−1540 （1988) Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅ ｒｓ，Ｎｏ．46，Ｐ．4507−4510 （1978) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C12P 41/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】一般式： （式中、R1、R2、R3、R4、R5は水素原子、水酸基、炭素
数１から４までのアルコキシ基、またはベンジルオキシ
基を示し、R6はアルキル基を示す）で表される３−アリ
ール−３−ヒドロキシプロピオン酸アルキルを、微生物
が生産するエステラーゼあるいは動物由来のエステラー
ゼを用いて、脂肪酸ビニルとエステル交換することによ
り光学分割し、得られた光学活性３−アリール−３−ヒ
ドロキシプロピオン酸アルキルと光学活性３−アリール
−３−アシルオキシプロピオン酸アルキルを分離してな
る一般式： （式中のR1、R2、R3、R4、R5は前記と同じである）で表
される光学活性３−アリール−３−ヒドロキシプロピオ
ン酸アルキルの製造法。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9500490A JP2816744B2 (ja) | 1990-04-12 | 1990-04-12 | 光学活性３―アリール―３―ヒドロキシプロピオン酸アルキルの製造法 |
| SG1996001550A SG48774A1 (en) | 1990-04-12 | 1991-04-02 | Optically active alkyl 3-aryl-3-hydroxypropionate and a method for producing thereof |
| DE1991627219 DE69127219T2 (de) | 1990-04-12 | 1991-04-02 | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Alkyl-3-aryl-3-hydroxypropionaten |
| EP91105170A EP0451668B1 (en) | 1990-04-12 | 1991-04-02 | Process for the production of optically active alkyl 3-aryl-3-hydroxypropionates |
| US07/920,526 US5202457A (en) | 1990-04-12 | 1992-07-28 | Optically active alkyl 3-aryl-3-hydroxypropionates and a method for producing thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9500490A JP2816744B2 (ja) | 1990-04-12 | 1990-04-12 | 光学活性３―アリール―３―ヒドロキシプロピオン酸アルキルの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03292890A JPH03292890A (ja) | 1991-12-24 |
| JP2816744B2 true JP2816744B2 (ja) | 1998-10-27 |
Family
ID=14125776
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9500490A Expired - Lifetime JP2816744B2 (ja) | 1990-04-12 | 1990-04-12 | 光学活性３―アリール―３―ヒドロキシプロピオン酸アルキルの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2816744B2 (ja) |
-
1990
- 1990-04-12 JP JP9500490A patent/JP2816744B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．１０，Ｎｏ．１，Ｐ．１４−２１ （１９８１） |
| Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．１５，Ｎｏ．３，Ｐ．５１９−５２１ （１９７８） |
| Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．５３，Ｎｏ．７，Ｐ．１５３５−１５４０ （１９８８） |
| Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｎｏ．４６，Ｐ．４５０７−４５１０ （１９７８） |
| バイオテクノロジー事典編集委員会編 「バイオテクノロジー事典」 （昭６２−５−５」、凸版印刷、第３７６−３７７頁 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH03292890A (ja) | 1991-12-24 |
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