JP2795421B2 - Ｎ−アシルジペプチド、その製造方法及びそれを含有する製薬組成物 - Google Patents

Ｎ−アシルジペプチド、その製造方法及びそれを含有する製薬組成物

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RETSUKU TOBARUNA FUARUMASEBUTOSUKII IN KEMIKUNII IJERUKOBU
YUNIBERUSHITE EDOARUDA KARUDERIA UI RYUBURIANI UI DEI OO FUAKURUTETA ZA NARAUOSUROIE IN TENOROJIO ENU SORU OO RYUBURYANA ASUKERUSE
LJUBLJANI, University of
Lek Pharmaceuticals dd
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RETSUKU TOBARUNA FUARUMASEBUTOSUKII IN KEMIKUNII IJERUKOBU
YUNIBERUSHITE EDOARUDA KARUDERIA UI RYUBURIANI UI DEI OO FUAKURUTETA ZA NARAUOSUROIE IN TENOROJIO ENU SORU OO RYUBURYANA ASUKERUSE
LJUBLJANI, University of
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は製薬産業の分野に属し、
新規なN-アシルジペプチド、その製造方法及びそれを含
有する製薬組成物に関する。この新規なN-アシルジペプ
チドはイミノモジュレーター（免疫調節、immunomodula
tory）活性及び抗腫瘍活性を有する。
【０００２】
【従来の技術及び問題点】強力な免疫調節活性と抗腫瘍
活性とを有し、免疫処理系に選択的な作用があって副作
用の出来るだけ少ない新規医薬に対する必要性は絶えず
存在している。最近、生物学的活性を有するペプチドは
この分野で有用性を増大しつつあった。
【０００３】ムラミルペプチド［A. Adam 及びE. Leder
erによるMed. Res. Rev. (1984) 4,111 ; G. Baschang
によるTetrahedron (1989), 22, 6331］は免疫系に治療
上有用性のある作用を有する微生物細胞壁の構成成分で
ある。しかしながらムラミルペプチドの合成はきわめて
厳しく、多段階による製造を必要とし、経費のかゝる方
法である［P. Lefrancier 及びE. LedererによるFortsc
hr. Chemie Org.Naturstoffe (1981), 40, 1 ］。
【０００４】N-アセチルムラミル−L-アラニル−D-イソ
グルタミン（ムラミルジペプチド、ＭＤＰ）は免疫調節
活性を有する細菌細胞壁の最小必須構成成分である。し
かしながらＭＤＰには若干の副作用があり例えば顕著な
発熱活性と傾眠(somnogenous）活性とを有し且つまた急
性関節炎とアナフィラキシー（過敏）反応とを生起して
しまう。
【０００５】日本の研究者ら［Y. Kitaura, H. Takeno,
S. Okada, S. Yanischi, K. Hemmi, J. Mori, H. Sena
h, J. Mine, M. HashimotoによるJ. Med. Chem. (198
2), 25, 335#は、ＭＤＰの免疫調節特性と同様な免疫調
節特性を有する種々のテトラペプチド［ラクチル−L-ア
ラニル−D-イソグルタミル−D,L-ジアミノピメリルグリ
シン及びN-ラウロイル−L-アラニル−D-イソグルタミル
−L,L-ジアミノピメリルグリシン］を単離且つ合成し
た。
【０００６】オーストリアの研究者ら［H. Honig及びR.
Zenk によるChem. Phys. Lipids(1990), 53, 347]は部
分的なＭＤＰ構造を有する重合体状小胞用の単量体とし
てN-(11-メタクロイルアミノ−ウンデカノイル)-L-アラ
ニル−D-イソグルタミン及び 2-[2-(11-メタクロイルア
ミノ−ウンデカノイル）アミノエトキシ］プロパノイル
−L-アラニル−D-イソグルタミンの合成を記載してい
る。
【０００７】更には非環式ＭＤＰ同族体の合成も発表さ
れており［J. Danklmaier 及びH.Honig によるLiebigs
Ann. Chem. (1990), 145］、こゝでは研究者らは免疫調
節活性を有する N-{2-[2-(アシルアミノ)-1-メチル−エ
トキシ］プロパノイル}-L-アラニル−D-イソグルタミン
化合物の合成に目を向けていた。
【０００８】
【問題点を解決するための手段、作用及び効果】本発明
は免疫調節活性及び抗腫瘍活性を有する、次式（Ｉ） 〔式中Ｒは次式： （但し R4 は水素又は非対称中心上でＲ又はＳ立体配置
（Ｒ又はＳ形）を有するC1-8 のアルキル基であり、Ｙ
は-CO-、 -COO-、 -OCO-、-CONH-、-NHCO-、-NHCONH-、
-SO-、 -SO2 - 又は-CS-であるか又はＺが水素以外であ
るならばＹは-CH2 - 、-O- 、-S- であり、ｍは０又は
１〜６の整数であり、ｎは０又は 1〜12の整数であり、
Ｚは水素、残基 -NH-X-R5 、次式 の５員、６員又は７員のラクタム又は次式 の環状イミドであり、但しＸは-CO-、-CONH-、-CS-、-C
SNH-、-SO-、 -SO2 - 又は であり、 R5 は C2-10の直鎖又は分枝鎖アルキル、随意
に置換されたアリール、アダマンチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチ
ル基であり、ｏは３、４又は５である）の残基を表わ
し； R1 は非対称中心上にＳ又はＲ立体配置を有する -CH3
を表わし； R2 は -CO-A基 （但しＡは-O-R6 又は -NH-R7 基であり、 R6 は水素、
C1-12の直鎖又は分枝鎖アルキル又は随意に置換された
アリール基であり、 R7 は水素又は C1-12の直鎖又は分
枝鎖アルキル基である）を表わし； R3 は-(CH2 ）2 -CO-W 基 （但しＷは-O-R8 又は -NH-R9 基であり、 R8 は水素又
は C1-16の直鎖又は分枝鎖アルキルであり、 R9 は水
素、非対称中心上にＲ立体配置を有する C1-20の直鎖又
は分枝鎖アルキル、アダマンチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチル基で
ある）を表わす〕を有する新規なN-アシルジペプチド並
びにそれらの同族体及び製薬上許容できるそれらの塩及
びこれらを含有する製薬組成物に関する。本発明はまた
前記式（Ｉ）のN-アシルジペプチドの製造方法にも関
し、該方法は同様なペプチド又はその誘導体を合成する
既知の方法と比較すると、かなり短期間であり、より簡
単で、より経済的である。
【０００９】前記式（Ｉ）の新規なN-アシルジペプチド
は次の反応即ち (a）次式（II） Ｒ−ＣＯＯＨ II （式中Ｒは前記に定義した如くである）のカルボン酸を
次式（III) （式中 R1 ， R2 及び R3 は前記に定義した如くであ
る）のジペプチド又はその同族体と反応させるか、又は (b）次式（IV） Ｒ−ＣＯ−Ｃｌ IV （式中Ｒは前記に定義した如くである）の酸クロライド
を次式（III) （式中 R1 ， R2 及び R3 は以下に定義した如くであ
る）のジペプチド又はその同族体と反応させるか、又は (c）次式（II） Ｒ−ＣＯＯＨ II （式中Ｒは前記に定義した如くである）のカルボン酸を
次式（Ｖ） （式中 R1 は以下に定義した如くであり、 R10は-COO-R
11又は-COO- Ｂ+ 基であり、但し R11は水素、 C1-6 ア
ルキル又はベンジル基であり、 B+ はアルカリ又はアル
カリ土類金属カチオン又は第４級アンモニウム基であ
る）のアミノ酸と反応させて次式（VI） （式中Ｒ及び R1 は前記に定義した如くである）の化合
物とさせ、これを続いて次式（VII) （式中 R2 及び R3 は前記に定義した如くである）のア
ミノ酸と反応させて式（Ｉ）の化合物にするか、又は (d) 次式（IV） Ｒ−ＣＯ−Ｃ１ IV （式中Ｒは前記に定義した如くである）の酸クロライド
を次式（Ｖ） （式中 R1 は前記に定義した如くであり、 R10は前述の
意義を有する）のアミノ酸と反応させて次式（VI） （式中Ｒ及び R1 は前記に定義した如くである）の化合
物とさせ、続いてこれを次式（VII) （式中 R2 及び R3 は前記に定義した如くである）のア
ミノ酸と反応させて式（Ｉ）の化合物にし、しかる後に
前記式(III) 及び(VII) 中の R2 及び R3 がそれぞれ-C
OO-CH2 -C6 H 5 又は-(CH 2 ) 2 -COO- CH 2 -C 6 H 5 基
を表わし且つ前記式（Ｖ）中の R10が -COO-CH 2 -C 6 H
5 基を表わす場合には、保護ベンジル基を水添により除
去し、前記式（Ｖ）中の R10が -COOR11基（但し R11は
C1-6 アルキル基である）を表わす場合にはアルキル基
を加水分解により除去することにより製造される。
【００１０】前記式（II）のカルボン酸と式（III)のジ
ペプチドとの反応、前記式（II）のカルボン酸と式
（Ｖ）のアミノ酸との反応及び前記式（VI）の化合物と
式（VII)の化合物との反応は、ジフェニルホスホリルア
ジド、ジシクロヘキシルカルボジイミド又はイソブチル
クロロホルメートの如きペプチド結合の生成に通常の試
薬を用いて−10℃〜25℃の温度でN,N-ジメチルホルムア
ミド、テトラヒドロフラン又は1,4-ジオキサンの如き極
性非プロトン溶剤中で実施する。
【００１１】前記式（IV）の酸クロライドと式（Ｖ）の
アミノ酸との反応は水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウム又は酸化マグネシウムの存在下
に水中で実施するかあるいは０℃〜20℃の温度でトリエ
チルアミン、ピリジン又はN-エチルモルホリンの如き有
機塩基の存在下にクロロホルム、ジクロロメタン、N,N-
ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又は1,4-ジ
オキサンの如き有機溶剤中で実施する。
【００１２】前記式（IV）の酸クロライドと式（III)の
ジペプチド又はその同族体との反応は０℃〜20℃の温度
でトリエチルアミン、ピリジン又はn-エチルモルホリン
の如き有機塩基の存在下にクロロホルム、ジクロルメタ
ン、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又
は1,4-ジオキサンの如き有機溶剤中で実施する。
【００１３】R2 、 R3 及び R11基中の保護ベンジル基
はPd/C触媒上で常圧、室温で水素添加により除去され
る。 R10基中の保護アルキル基 R11は０℃〜40℃の温度
でNaOH又は KOHを用いてジオキサン／水又はエタノール
／水の混合物中で加水分解により除去される。
【００１４】但し書きがなければ、原料化合物は文献に
記載された諸方法により製造され、例えば前記式（II）
の化合物はS. Hunig, E. Lucke及びE. BenzingによるCh
em.Ber (1958), 91, 129; F. P. Prout及びJ. Casonに
よるJ. Org, Chem. (1949),14, 132; G. Nefkens, G. T
esser及びR. Nivard によるRecueli (1960), 79,249;
C. R. McArthur, P. M. Worster, J. L. Jiang 及びC.
C. LenznoffによるCan. J. Chem. (1982), 60, 1836に
より記載された方法で製造され；第２のアミノ酸として
L-アラニル−D-イソグルタミンγ−ベンジルエステル塩
酸塩及びD-イソグルタミンγ−ベンジルエステルを有す
る類縁のジペプチドはP. Lefrancier及びE. Bricas に
よるBull. Soc. Chim. Biol. (1967), 49, 1257 に記載
された方法により製造される。
【００１５】生物学的試験 次の試験を行なった： １．免疫学的試験 1.1 Ｂリンパ球及びＴリンパ球の個数の測定 1.2 マクロファージ（大食細胞）の個数の測定 1.3 マイトジェンによるリンパ球の幼若化（blast tr
ansformation） 1.4 腹腔内マクロファージの賦活化 1.5 Ｂリンパ球の成熟を評価するため溶血プラークの
測定 ２．抗腫瘍活性 ３．発熱活性 ４．毒 性
【００１６】１．免疫学的試験 免疫学的研究は体重18〜21ｇ、３〜４周令の雌のHAN-Nm
RI種のマイスについて実施した。
【００１７】免疫試験 1.1〜1.5 においては、供試動物
に先ず腹腔内注射によりブリューワー社のチオグリコレ
ート培地（medium）を投与し、続いて６時間後にそれぞ
れ25μｇ、 2.5μg 及び0.25μg のN-アセチル−ムラミ
ル−L-アラニル−D-イソグルタミン（ムラミルジペプチ
ド、ＭＤＰ）又はN-(7−オキソオクタノイル)-L-アラニ
ル−D-イソグルタミン（化合物１、実施例19）を含有す
る溶液 0.5mlを注射して投与した。等量の投薬量を２日
目及び３日目に供試動物に投与した。４日目に供試動物
を屠殺し、脾臓及び腹腔内マクロファージを単離した。
【００１８】1.1 Ｂリンパ球及びＴリンパ球の個数の測
定 単離した脾臓のリンパ球に、それぞれフルオレスセイン
（fluorescein)イソチオシアネート標識した殺マウス
（antimouse)抗体（Ｂリンパ球の測定用）及びアンチ−
Thy 1 単クローン抗体（Ｔリンパ球の測定用）を添加し
た。反応の進行及びRPMI 1640 培地（Gibco 社）でのゆ
すぎ後に、螢光顕微鏡によってリンパ球を計数した。
【００１９】ムラミルジペプチド又は化合物１によって
も脾臓B-リンパ球の個数もT-リンパ球の個数も統計上有
意な程度にまでは変化しなかった。
【００２０】1.2 マクロファージの個数の測定 腹腔洗液中のマクロファージの個数を、ブリューワーの
チオグリコレート培地で励起してから３日後に測定し
た。細胞を氷冷RPMI 1640 培地に懸濁させ、これにトリ
パンブルーを添加し、ノイバウアー室で計数した。腹腔
マクロファージの個数はムラミルジペプチドによっても
化合物１によっても統計上有意な程度にまでは変化しな
かった。
【００２１】1.3 マイトジェンによるリンパ球の幼若化 単離した脾臓のリンパ球を RPMI 1640培地中に１×106
／mlの濃度で調製し、これに10％の子牛胎児血清(FCS)
(Sera-Lab社）と、１mlの200mM L-グルタミン溶液と、1
00 mlの完全な培地につき１mlの抗生物質溶液(100U/ml
のペニシリン及び100μg/mlのストレプトマイシン）と
を添加した。微小滴定板（Ｔグレード、Nunc社）の各々
の平坦な底部くぼみに 100μl の細胞懸濁物を分布させ
た。細胞は16，８及び４μg/mlのそれぞれの濃度でコン
カナバリンＡ（コンＡ)(Pharmacia社）を添加すること
により試験管内で励起させた。対照のリンパ球培養物は
基本培地のみで生育させた。次いで細胞を37℃、５％CO
2 及び95％湿度で２日間反応させ、続いてトリチウム標
識したチミジンを添加した。16時間後に、試料をβ−カ
ウンターでの測定のため調製した。結果は供試動物の対
照群についての配合指数（incorporation index)として
表わした。
【００２２】幼若化能力へコンカナバリンＡの影響を研
究すると、ムラミルジペプチドはＴリンパ球の幼若活性
に影響しなかったが、25μｇの投与量での化合物１は約
70％(p＜0.05）についてこの幼若活性を統計上有意な程
に増大したことを示した。
【００２３】表１：コンカナバリンＡで試験管内励起し
たリンパ球の幼若化能力へのムラミルジペプチド(MDP）
及び化合物１の生体内免疫調節作用 ＭＤＰと比較した時には、化合物１は25μｇの投与量で
T-リンパ球において統計上より大きな(p＜0.05）免疫調
節作用を示した。
【００２４】1.4 腹腔マクロファージの賦活化 供試動物の腹腔を４mlの氷冷RPMI 1640 培地でゆすい
だ。赤血球の細胞溶解は0.2％NaClで行なった。残りの
細胞は４℃、1500 rpmで５分間冷却した遠心機中で氷冷
RPMI 1640 培地で２回洗浄した。細胞を再懸濁させ、そ
の濃度を 1.5×106 ／mlに調節した。細胞懸濁物を微小
滴定板（T-グレード、Nunc社）の平坦な底部くぼみに分
散させた。37℃、５％CO2 及び95％湿度で２時間反応さ
せた後に、くぼみを加温RPMI 1640 培地でゆすぎ、接着
しているマクロファージを試験に使用した。
【００２５】マクロファージは、フェノールレッドなし
でHBSS（ハンクの平衡した塩溶液）中の160 μM フェリ
シトクロムＣ溶液100 μl 又は200 nMホルボールミリス
テートアセテート(PMA，Sigma 社）溶液中のフェリシト
クロムＣ 100μl 又はフェリシトクロムＣ、ＰＭＡ及び
340単位／mlのスーパーオキシドジスムターゼ（SOD,Si
gma 社）100 μl で被覆し、フェリシトクロムＣはそれ
ぞれスーパーオキシドイオン（空試験）でシトクロムＣ
の還元を特異的に抑制する。37℃、５％CO2 及び95％湿
度で90分間反応させた後に、吸光度を570 nmの波長で測
定した。
【００２６】結果は、１mgの細胞蛋白質について算出さ
れ、供試試料と空試験（blank)との吸光度の差異として
表２に示す。マクロファージ賦活化の研究では、ムラミ
ルジペプチドは全て３種の投与量で約 120％(p＜0.01）
だけマクロファージ活性を増大させたが、化合物１は0.
25μｇの投与量ではマクロファージ活性を増大させず
2.5μｇ及び25μｇの投与量ではマクロファージ活性は
それぞれ40％(p＜0.05）及び90％(p＜0.001)だけ増大し
たことを示した。化合物１については免疫調節効果は投
与量依存性であった。
【００２７】表３に示した如く、ＰＭＡでの追加のマク
ロファージ賦活化の後には、マクロファージ活性は両者
の場合全て３種の投与量で増大した。ムラミルジペプチ
ドの場合には、マクロファージ活性は最低投与量で最も
増大し即ち約 160％(p＜0.01）だけ増大し、 2.5μg 及
び25μg の投与量ではマクロファージ活性は約 115％(p
＜0.001)だけ増大したに過ぎない。化合物１を用いると
マクロファージ活性は増大している投与量と共に増加し
た。0.25μg の投与量では免疫調節効果は約50％(p＞0.
05）だけ増大し、 2.5μg の投与量では約60％(p＜0.0
5）だけ増大し、25μｇの投与量では約 120％(p＜0.00
1)だけそれぞれ増大した。
【００２８】何れの試験においても 2.5μg 及び25μg
の投与量では、ムラミルジペプチド及び化合物１によっ
て達成されるそれぞれのマクロファージ賦活化の間には
統計上有意な差異(p＞0.05）は見られなかった。
【００２９】表２：ホルボールミリステートアセテート
(PMA) での追加の試験管内励 起なしにマクロファージ賦活化におけるムラミルジペプ
チド(MDP)及び化合物１の生体内免疫調節作用
【００３０】表３：ホルボールミリステートアセテート
(PMA) で追加的に試験管内励起 しながらマクロファージ賦活化におけるムラミルジペプ
チド(MDP)及び化合物１の生体内免疫調節作用
【００３１】1.5 Ｂリンパ球の成熟を評価するため溶血
プラークの測定 生理塩水中の羊の赤血球の１％懸濁物（Institute of M
icrobiology, Facultyof Medicine）を免疫感作に使用
した。先ず個々のマイスにこの懸濁物 0.2mlを腹腔内注
射により投与し、続いて翌日に供試物質 0.1ml（１μl/
マウス）を投与した。免疫感作は羊の赤血球を投与して
から５日目に完了し、マイスを屠殺した。
【００３２】マイスの脾臓を取出し、アミノ酸、ストレ
プトマイシン及び炭酸ナトリウムを添加しながらパーカ
ー(Parker)199 メジウム(Medium)中で均質化した（Torl
ak,ユーゴスラビア）。リンパ球をフィコル（Ficol)分
離培地(Pharmacia社）上に分離した。パーカー199 培地
で繰返しゆすいだ後に、10％の子牛胎児血清及びストレ
プトマイシンを添加しながら RPMI 1640栄養培地に再懸
濁させた。50μl の細胞懸濁物に、 450μl のトリパン
ブルーを添加し、細胞をノイバウアー室で計数した。細
胞懸濁物１ml当りのリンパ球の個数を算出した。 100μ
l の希釈した細胞懸濁物に、 200μl の RPMI 1640栄養
培地、50μl の羊赤血球の10％懸濁液及び50μl モルモ
ット補体（Institute of Microbiology, Faculty of Me
dicine）を添加した。反応混合物（RM）をスライド板上
の調製室中に装入し、該室を白ロウで密封し、37℃で60
分間反応させた。反応の完了後に、プラークを顕微鏡で
計数した。
【００３３】１×106 細胞当りのプラークの個数を次の
等式により算出した； １μg/マウスの投与量では、化合物１は86±12.7(n＝8)
からそれぞれ 170±39.9(n＝8)及び 245±75.5(n＝7)へ
とプラークの個数の有意な増加(p＜0.05）を生起した。
数値は として記録した（ｎ＝試料の個数）。
【００３４】２．抗腫瘍活性 抗腫瘍活性の研究は８〜10週令の A/J種のマイス(Insti
tute Rudjer Boskovic社）について実施した。同じ実験
で使用した全てのマイスは同じ性別及び年令を有した。
フィブロザルコーマSA-1を実験腫瘍のモデルとして用い
た。腫瘍細胞は同系A/J マウスの腹水形のSA-1腫瘍から
得られた。これらの腫瘍細胞を５×105 個の生腫瘍細胞
の皮下注射によりマイスの背中側方に（dorsilaterall
y）移植した。試験は腫瘍が35mm3 の容量にまで生長し
た後に開始した。供試物質は 2.5μｇ又は25μｇの投与
量で連続５日間腹腔内注射した。腫瘍の生長は腫瘍の直
径及び厚みを測定することにより監視した。腫瘍の容量
は式 0.523×ａ×ｂ×ｃ（但しａ，ｂ及びｃは腫瘍の直
径である）により算出した。
【００３５】各個腫瘍の生長の遅延は、腫瘍の生長が 1
50mm3 の容量に達するに要した時間から対照群の腫瘍の
生長の関連時間を差引くことにより得られた。
【００３６】対照と比較すると、化合物１の抗腫瘍活性
は 2.5μg の投与量(p＜0.002)且つ25μg の投与量(p＜
0.05）で中程度であり且つ統計上有意であった。しかし
ながら高い投与量と低い投与量との間では活性に統計上
有意な差異は見られなかった。
【００３７】表４： 150mm3 の容量まで腫瘍が生長する
に要した時間及び腫瘍生長の遅延
【００３８】３．発熱活性 発熱活性はUSP XXIIの方法により測定した。
【００３９】ＭＤＰと対比すると、化合物１は何らの発
熱活性を示さなかった。
【００４０】４．毒 性 雄のマイスにおける化合物１の静脈内施用で平均致死投
与量（LD50）は＞250mg/kg であった。化合物１の前記
した全ての免疫学的作用はLD50よりも少なくとも2000倍
低い投与量で既に見られた。
【００４１】化合物１の評価 化合物１は免疫調節剤（イムノモジュレーター）であ
り、B-リンパ球の形質細胞への成熟を促進させ、Ｔリン
パ球の活性並びにマクロファージの活性を増大させるが
これらの免疫有能細胞の個数を変化させない。試験した
範囲では、免疫調節作用は投薬量依存性である。免疫調
節剤としては抗腫瘍活性も示す。種々の免疫有能細胞に
同様に作用するムラミルジペプチドと対照して、化合物
１は発熱性でもなくきわめて有毒でもない。
【００４２】医薬製剤 本発明の医薬製剤は被覆したピル、錠剤、カプセル、ア
ンプル又は粘膜に用いるべきエーロゾルの形であること
ができる。非経口施用に適当な製剤はリポソームをも含
有できる。
【００４３】本発明の医薬製剤は薬理活性化合物を単独
で含有するか又は施用形態に応じて選んだ製薬上許容し
うる担体と一緒に含有する。医薬製剤はそれ自体既知の
方法により製造される。
【００４４】投与量、施用頻度及び施用形態は意図した
用途（例えば一次又は二次免疫不全の処置又は種々の形
式の感染の処置又は抗腫瘍活性の増大処置）の如き種々
の要因に応じて決まるものである。
【００４５】成人に対する適当な投与量は 0.1〜250mg/
日である。正確な投与量、施用頻度及び施用形態は、特
定化合物の活性及び薬物動態特性に関して且つ薬剤の効
果に影響してしまう別の要因例えば病気の種類及び苛酷
さ、患者の年令、体重、性別及び投薬に対する応答に関
して選択するものである。
【００４６】注射液は１ml当り次の成分を含有する。
【００４７】 化合物１ 0.1 mg 塩化ナトリウム 9.0 mg 水酸化ナトリウム 必要量 注射液用の水 1 ml
【００４８】
【実施例】本発明を次の実施例により説明するが、これ
に限定されるものではない。原料化合物
【００４９】実施例１ N-#2-(2-ヒドロキシエトキシ）エチル#-4-クロロ−ベン
ズアミド 蒸留水(100ml）中の水酸化ナトリウム（2.2g、 0.055モ
ル）の溶液に、アミノエトキシエタノール（5.25ｇ、0.
05モル）を添加し、該溶液を氷浴上で０℃に冷却した。
氷浴上での攪拌下に、p-クロロ−ベンゾイルクロライド
（8.75ｇ、 0.5モル）を該溶液に１滴ずつ添加した。攪
拌を室温で３時間持続させ、分離した沈澱物を吸引によ
り濾去した。母液をクロロホルム(3×100ml)で抽出し
た。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過
し、回転蒸発器上で蒸発させた。沈澱したN-O-ジ〔-(4
−クロロ)-ベンゾイル〕- アミノエトキシエタノールを
ジオキサン（50ml）に溶解させ、水酸化ナトリウム（1N
溶液22ml）をこれに添加した。該溶液を40℃で２時間攪
拌させ、水（50ml）をこれに添加し、酢酸エチル(5×50
ml）で抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾
燥させ、濾過し、回転蒸発器上で蒸発させた。得られた
生成物をジエチルエーテルから晶出した。 収量：9.4g (77.1％） 融点：83〜84℃ 1H-NMR(CDCl3 ):δ＝2.57(s,1H,−OH）, 3.48-3,90(m,8H,-NHCH 2 CH 2 ＯCH 2 CH 2 OH), 6.93(s (ブロード),1H,-NH-), 7.38(d,2H,芳香族,H2 ,H6 ), 7.79(d,2H,芳香族,H3 ,H5 ). J=9Hz IR (KBr, cm-1): 3350, 2980, 2900, 1645, 1600, 1550, 1125, 900, 835, 760 C11 H14ClNO3 について元素分析 C H N 計算値： 54.22 5.79 5.75 ％ 実測値： 54.33 5.98 5.59 ％
【００５０】実施例２ N-〔2-(2- ヒドロキシエトキシ）エチル〕- ベンズアミ
ド 蒸留水(100ml）中の水酸化ナトリウム(2.2ｇ、 0.055モ
ル）の溶液に、アミノエトキシエタノール（5.25ｇ、0.
05モル）を添加し、次いで攪拌下に塩化ベンゾイル（7.
03ｇ、0.05モル）を温度が35℃を越えないような割合で
１滴ずつ添加した。攪拌を室温で２時間続行させ、反応
混合物をクロロホルム(5×100ml)で抽出した。有機相を
分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発
器上で蒸発させた。生成物はカラムクロマトグラフィー
（移動相クロロホルム／メタノール９：１）により精製
した。生成物は粘稠な液体であった。 収量： 7.8ｇ（74.6％） 1H-NMR(CDCl3 ):δ＝3.58-3.64(m,8H,-NHCH 2 CH 2 ＯCH 2 CH 2 OH), 7.33-7.84(m,5H, フェニル). IR(NaClフィルム, cm-1): 3340, 2950, 2890, 1650, 1550, 1500, 1320, 1130, 1080, 720
【００５１】実施例３ N-[2-(2-ヒドロキシエトキシ）エチル]-フタルイミド カルブエトキシフタルイミド（5.20ｇ、0.024 モル）を
無水テトラヒドロフラン（30ml）に溶かし、該溶液を氷
浴上で０〜５℃に冷却し、テトラヒドロフラン（20ml）
中のアミノエトキシエタノール（2.37ｇ、 0.023モル）
を攪拌下に滴加した。攪拌を氷浴上で15分間続行させ続
いて室温で24時間続行した。溶剤を回転蒸発器上で蒸発
させ、得られた化合物はセファデックス（Sephadex）上
のゲルクロマトグラフィー（移動相 クロロホルム／メ
タノール １：１）及び酢酸エチルからの晶出により精
製した。 収量：4.32ｇ（79.8％） 融点：63〜64℃ 1H-NMR(CDCl3 ):δ＝3.40-4.00(m,8H,-NCH 2 CH 2 ＯCH 2 CH 2 OH), 7.40-7.80(m,4H, フタロイル). 分子量： 計算値：235.24 実測値：235 IR (KBr, cm-1): 3560, 2900, 1720, 1480, 1440, 1405, 1370, 1200, 1120, 1090, 1030, 930, 890, 805, 730 C12 H13NO4 の元素分析： C H N 計算値： 61.27 5.57 5.95 ％ 実測値： 61.39 5.76 6.01 ％
【００５２】実施例４ 2-(2−ベンズアミドエトキシ）酢酸 N-[2-(2-ヒドロキシエトキシ）エチル］ベンズアミド
（3.14ｇ、 0.015モル）をアセトン（80ml）に溶かし、
該溶液を０℃に冷却した。硫酸（35％、78.5ml）中の酸
化クロム（VI）（3.75ｇ、0.0375モル）の溶液を０〜５
℃の温度で攪拌下に滴加した。攪拌を室温で 2.5時間続
行し、しかる後に反応混合物を水(350ml）にそゝぎ、酢
酸エチル(4×100ml)で抽出した。有機相を分離し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発器上で蒸発さ
せた。生成物はアセトンからの晶出により精製した。 収量： 2.5g(74.7％） 融点： 128〜130 ℃ 1H-NMR(DMSO-d6 ):δ＝3.18(s,2H,-OCH 2 COOH), 3.70-3.79(m,4H,-NHCH 2 CH 2 O-), 7.44-7.99(m,6H, フェニル,-NH-), 8.01(s,1H, -COOH). IR (KBr, cm-1): 3320, 2885, 1720, 1625, 1550, 1220, 1150, 875, 715 C11 H13NO4 の元素分析： C H N 計算値： 59.14 5.87 6.27 ％ 実測値： 59.48 6.24 6.28 ％
【００５３】実施例５ 2-[2-(4-クロロベンズアミド）エトキシ］酢酸 実施例４に記載したのと同様な要領で標記化合物をN-[2
-(2-ヒドロキシエトキシ）エチル]-4-クロロベンズアミ
ドから製造した。 収量： 1.5ｇ（71.0％） 融点： 127〜130 ℃ 1H-NMR(DMSO-d6 ):δ＝3.13-3.73(m,4H,-NHCH 2 CH 2 O-), 4.06(s,2H,-OCH 2 COOH), 7.55(d,2H,芳香族,H2 ,H6 ), 7.90(d,2H,芳香族,H3 ,H5 ). J=9Hz IR (KBr, cm-1): 3350, 2910, 1730, 1630, 1570, 1200, 1145, 1015, 850, 755 C11 H12ClNO4 の元素分析 C H N 計算値： 51.27 4.69 5.44 ％ 実測値： 51.37 4.78 5.38 ％
【００５４】実施例６ 2-(2−フタルイミドエトキシ）酢酸 実施例４に記載したのと同様な要領で標記化合物をN-[2
-(2-ヒドロキシエトキシ）エチル］フタルイミドから製
造した。 収量： 1.0ｇ（80.2％） 融点： 127〜129 ℃ 1H-NMR(DMSO-d6 ):δ＝3.69-3.77(m,4H, -NCH 2 CH 2 O-), 3.99(s,2H,-OCH 2 COOH), 7.85(s,4H,フタロイル). 分子量： 計算値：249.23 実測値：249 IR (KBr, cm-1): 3220, 1765, 1695, 1400, 1190, 1130, 1045, 1000, 730 C12 H11NO5 の元素分析 C H N 計算値： 57.83 4.45 5.62 ％ 実測値： 57.80 4.51 5.66 ％
【００５５】実施例７ N-[2-(2-ヒドロキシエトキシ）エチル]-1-アダマンタン
カルボキサミド 実施例１に記載したのと同様な要領で標記化合物をアミ
ノエトキシエタノールから製造した。 収率：82％ 融点：72〜73℃ 1H-NMR(CDCl3 ):δ＝1.71-2.1(3m,15H,アダマンチル), 2.58 (ブロードs,1H,OH), 3.42-3.50(m,2H,-NHCH 2 -), 3.54-3.62(m,4H,2CH2 ), 3.74(t,2H,CH2 ,J=4.6Hz), 6.15(s,1H,NH). IR (KBr, cm-1): 3346, 2903, 1633, 1531, 1452, 1285, 1133, 1070, 889 C15 H25NO3 の元素分析 C H N 計算値： 67.38 9.42 5.24 ％ 実測値： 67.17 9.55 5.07 ％
【００５６】実施例８ N-[2-(2-ヒドロキシエトキシ）エチル］p-トルエンスル
ホンアミド 実施例１に記載したのと同様な要領で標記化合物をアミ
ノエトキシエタノールから製造した。 収率：50％ 融点：35〜38℃ 1H-NMR(CDCl3 ):δ＝2.42(S, 3H, CH3 ), 3.12(t,2H,J=5.3Hz,-NH-CH 2 -), 3.48-3.51(m,4H,2CH2 ), 3.66-3.69(m,2H, CH2 ), 5.97(s,1H,NH), 7.2-7.4(m, 5H, フェニル). IR (KBr, cm-1): 3400, 2910, 2800, 1325, 1160, 1100, 1070.
【００５７】実施例９ 2-[2-(1-アダマンタンカルボキサミド）エトキシ］酢酸 実施例４に記載したのと同様な要領で標記化合物をN-[2
-(2-ヒドロキシエトキシ）エチル]-1-アダマンタンカル
ボキサミドから製造した。 収率：86％ 融点： 120〜124 ℃ 1H-NMR(CDCl3 ):δ＝1.62-2.14(m,15H,アダマンチル), 3.4-3.53(m,2H,-NH-CH 2 -), 3.65(t,2H,J=4.7Hz, -CH2 CH 2 -O), 4.14(s,2H,CH2 ), 6.36及び6.71(2t,1H,-CO−NH−CH2 -), 7.93 (ブロードs,1H,-COOH). IR (KBr, cm-1): 3374, 2906, 2535, 1728, 1607, 1545, 1453, 1219, 1142, 969, 881, 667. C15 H21NO4 の元素分析 C H N 計算値： 64.50 7.58 5.01 ％ 実測値： 64.12 8.01 5.40 ％
【００５８】実施例10 2-[2-(p-トルエンスルホンアミド）エトキシ］酢酸実施
例４に記載したのと同様な要領で標記化合物をN-[2-(2-
ヒドロキシエトキシ）エチル］p-トルエンスルホンアミ
ドから油状物として製造した。 収率：63％ 1H-NMR(CDCl3 ):δ＝2.37(s,3H,CH3 ), 2.88(td,2H, -NH-CH 2 -), 3.42(t,2H,J=6Hz, -CH 2 -O-), 3.92(s,2H, -CH 2 COOH), 7.30-7.41 及び 7.5-7.7(m,4H,フェニル), 12.57(s,1H,COOH). IR (KBr, cm-1): 3360, 3260, 2910, 2880, 1730, 1320, 1160, 1100. 本発明の化合物の製造を次に例証する。
【００５９】実施例11 N-(7−オキソドデカノイル)-L-アラニンメチルエステル 7-オキソドデカン酸（1000mg、4.67ミリモル）とL-アラ
ニンメチルエステル塩酸塩(656mg、 4.7ミリモル）とを
N,N-ジメチルホルムアミド（５ml）に溶かした。該溶液
を０℃に冷却し、ジフェニルホスホリルアジド（1300m
g、4.72ミリモル）とトリエチルアミン(950mg、0.95ミ
リモル）とをこれに添加した。反応混合物を氷浴上で１
時間及び室温で24時間攪拌した。得られる懸濁物を酢酸
エチル（30ml）で希釈し、クエン酸（0.52Ｍ：３×５m
l）、水（３×５ml）、NaCl飽和溶液（３×５ml）、 Na
HCO3 飽和溶液（３×５ml）、水（３×５ml）及びNaCl
飽和溶液（３×５ml）で連続洗浄した。有機相をMgSO4
で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させ、得られる化合物
をn-ヘキサン／ジエチルエーテルから沈澱させた。 収率：64％ 融点：66〜70℃ ＤＳＣ法によって測定した融点：Ｔmax ＝69.9℃ 分子量： 計算値：299.41 実測値：299 C16 H29NO4 ・1H2 O の元素分析： C H N 計算値： 60.54 9.84 4.41 ％ 実測値： 60.15 9.42 4.36 ％ IR (KBr, cm-1): 3340, 2980-2960, 2860, 1760, 1715, 1670-1650, 1350, 1460, 1390, 1290, 1180
【００６０】実施例12 N-(7−オキソテトラデカノイル)-L-アラニンメチルエス
テル 実施例11に記載したのと同様な要領で標記化合物を7-オ
キソテトラデカン酸から製造した。 収率：83％ 融点：61〜64℃ 分子量： 計算値：327.47 実測値：327 C18 H33NO4 の元素分析 C H N 計算値： 66.02 10.15 4.27 ％ 実測値： 65.88 10.36 4.21 ％ IR (KBr, cm-1): 3320, 2920-2910, 2850, 1730, 1690, 1630, 1530, 1440, 1370, 1220, 1170
【００６１】実施例13 N-(7−オキソデカノイル)-L-アラニンメチルエステル 実施例11に記載したのと同様な要領で標記化合物を7-オ
キソデカン酸から製造した。 収率：63％ 融点：51〜54℃ 分子量： 計算値：271.36 実測値：271 C14 H25NO4 の元素分析 C H N 計算値： 61.99 9.22 5.16 ％ 実測値： 61.68 9.63 5.46 ％ IR (KBr, cm-1): 3300, 2920-2900, 2840, 1730, 1690, 1630-1320, 1530, 1440, 1370, 1220, 1150
【００６２】実施例14N-(7−オキソドデカノイル)-L-ア
ラニンN-(7−オキソドデカノイル)-L-アラニンメチルエ
ステル(700mg、2.34ミルモル）をジオキサン（10ml）に
溶かし、NaOHの溶液（1M、４ml）をこれに攪拌しながら
徐々に添加した。20分後に反応混合物を蒸発させ、残渣
を水（25ml）で希釈し、氷浴上で０℃に冷却した。この
冷却溶液を1M HClでpH２に酸性化した。分離した沈澱物
を吸引により濾取し（かくして 305mgの生成物が得られ
た）、濾液を酢酸エチル(3×10ml）で抽出した。全部で
630mgの生成物が得られ、ジエチルエーテル／メタノー
ルから晶出させた。 収率：94％ 融点：79〜80℃ 分子量： 計算値：285.11 実測値：285 C15 H27NO4 の元素分析 C H N 計算値： 63.13 9.53 4.90 ％ 実測値： 63.33 9.84 4.90 ％ IR (KBr, cm-1): 3380-3360, 2980-2940, 2880, 1730-1700, 1650, 1550-1520, 1420, 1390, 1250
【００６３】実施例15 N-(7−オキソテトラデカノイル)-L-アラニン 実施例14に記載したのと同様な要領で標記化合物をN-(7
−オキソテトラデカノイル)-L-アラニンメチルエステル
から製造した。 収率：92％ 融点：84〜86℃ 分子量： 計算値：313.44 実測値：313 C17 H31NO4 の元素分析 C H N 計算値： 65.14 9.97 4.47 ％ 実測値： 65.39 10.09 4.22 ％ IR (KBr, cm-1): 3380-3360, 2980-2940, 2880, 1730-1700, 1670-1660, 1540-1520, 1470, 1420, 1390.
【００６４】実施例16 N-(7−オキソドデカノイル)-L-アラニル−D-イソグルタ
ミンベンジルエステル N-(7−オキソドデカノイル)-L-アラニン(590mg、2.07ミ
リモル）とD-イソグルタミンベンジルエステル塩酸塩(5
65mg、2.07ミリモル）とをN,N-ジメチルホルムアミド
（７ml）に溶かした。該溶液を０℃に冷却し、ジフェニ
ルホスホリルアジド(578mg、 2.1ミリモル）とトリエチ
ルアミン(424mg、 4.2ミリモル）とをこれに添加した。
反応混合物を氷浴上で１時間、室温で更に48時間攪拌し
た。得られる懸濁物にベンゼン（５ml）及び酢酸エチル
（25ml）を添加し、クエン酸（0.52Ｍ：３×５ml）、水
（３×５ml）、NaCl飽和溶液（３×５ml）、 NaHCO3 飽
和溶液（３×５ml）、水（３×５ml）及びNaCl飽和溶液
（３×５ml）で連続洗浄した。有機相をMgSO4 で乾燥さ
せ、濾過し、濾液を蒸発させ、得られる化合物をn-ヘキ
サン／ジエチルエーテルから沈澱させた。 収率：86％ 融点： 159〜161 ℃ ＤＳＣ法により測定した融点： 161℃ 分子量： 計算値：503.64 実測値：44６ (M-Ｃ4 Ｈ9 ） C27 H41 N3 O6 の元素分析 C H N 計算値： 64.39 8.20 8.34 ％ 実測値： 64.28 8.42 8.30 ％ IR (KBr, cm-1): 3460-3440, 3300, 3220, 3080, 2980-2940, 2880, 1740, 1680, 1650-1610, 1560-1540, 1450, 1380, 1260, 1190.
【００６５】実施例17 N-(7−オキソテトラデカノイル)-L-アラニル−D-イソグ
ルタミンベンジルエステル 実施例16に記載したのと同様な要領で標記化合物をN-(7
−オキソテトラデカノイル)-L-アラニンから製造した。 収率：88％ 融点： 137〜141 ℃ 分子量： 計算値：531.69 実測値：531 C29 H45 N3 O6 の元素分析 C H N 計算値： 65.51 8.53 7.90 ％ 実測値： 65.10 8.05 7.30 ％ IR (KBr, cm-1): 3420, 3320-3280, 3200, 3080, 2960-2940, 2860, 1720, 1680, 1650-1620, 1560-1530, 1450, 1390, 1290, 1190.
【００６６】実施例18 N-(7−オキソオクタノイル)-L-アラニル−D-イソグルタ
ミンベンジルエステル実施例16に記載したのと同様な要
領で標記化合物をN-(7−オキソオクタノイル）−L-アラ
ニンから製造した。 収率：55％ 融点： 162℃ ＤＳＣ法により測定した融点：Ｔmax ＝162.2 ℃ 分子量： 計算値：447.53 実測値：339(M-Bz) C23 H33 N3 O6 の元素分析 C H N 計算値： 61.73 7.43 9.39 ％ 実測値： 62.06 7.48 9.00 ％ IR (KBr, cm-1): 3420, 3320, 3280, 3080, 2940, 2880, 1750, 1715, 1680, 1660, 1640-1610, 1550, 1460, 1430, 1390, 1270.
【００６７】実施例19 N-(7−オキソオクタノイル)-L-アラニル−D-イソグルタ
ミン（化合物No.1）N-(7−オキソオクタノイル)-L-アラ
ニル−D-イソグルタミンベンジルエステル(310mg、0.69
ミリモル）をメタノール（20ml）に溶かし、Pd/C（10
％、130mg)をこれに添加した。水素を30分間通送し、該
溶液を濾過し、濾液を蒸発させた。得られる化合物をジ
エチルエーテル／エタノールから晶出させた。 収率：81％ 融点： 169〜171 ℃ ＤＳＣ法により測定した融点：Ｔmax ＝172.4 ℃ 分子量： 計算値：357.4 実測値：357 C16 H27 N3 O6 の元素分析 C H N 計算値： 53.77 7.61 11.75 ％ 実測値： 53.42 7.75 11.42 ％ IR (KBr, cm-1): 3420, 3320, 3280, 2960, 2880, 1680, 1660, 1650-1630, 1430. 1H-NMR(300MHz, DMSO-d6 ):δ=1.14-1.26(m,2H,CH2 CH 2 CH2 ), 1.15-1.21(d,3H,J=7.0Hz, CHCH 3 ), 1.38-1.56(m,4H,J=7.38Hz,CH2 CH 2 CH2 CH 2 CH2 ), 1.62-1.76 及び1.92-2.02(m,1H各々, CH2 −β-iGln), 2.06(s,3H,CH3 CO), 2.04-2.12(t,2H,J=7.33Hz,CH3 COCH 2 CH2 ), 2.14-2.24,(t,2H,J=7.63Hz, CH 2 COOH), 2.36-2.44(t,2H,J=7.33Hz,CH 2 CONH), 4.09-4.23(m,2H,CH-iGln,CH-Ala), 7.09-7.2及び7.45-7.75(2s, 1H各々, CONH2 ), 8.05-8.15(2d, 1H各々, NH).
【００６８】実施例20 N-(7−オキソドデカノイル)-L-アラニル−D-イソグルタ
ミン N-(7−オキソドデカノイル)-L-アラニル−D-イソグルタ
ミンベンジルエステル(780mg、1.55ミリモル）を無水メ
タノール(20ml)に懸濁させ、Pd/C（10％、100mg) をこ
れに添加し、水素を常圧で１時間通入した。反応混合物
を吸引により濾過し、触媒を除去し、濾液を蒸発させ
た。固体生成物をメタノール／無水ジエチルエーテルか
ら沈澱させた。 収率：76.5％ 融点： 148〜151 ℃ 分子量： 計算値：413.14 実測値：414(M+1) C20 H35 N3 O6 の元素分析 C H N 計算値： 58.09 8.53 10.16 ％ 実測値： 57.87 8.23 9.46 ％ IR (KBr, cm-1): 3420, 3300, 3220, 2980-2940, 2880, 1740-1700, 1680, 1650-1630, 1610, 1560-1530, 1460, 1430, 1390, 1250.
【００６９】実施例21 N-(5−フタルイミドペンタノイル)-L-アラニル−D-イソ
グルタミンベンジルエステル L-アラニル−D-イソグルタミンベンジルエステル塩酸塩
(548mg、 1.6ミリモル）及び5-フタルイミドペンタン酸
(400mg、 1.6ミリモル）をN,N-ジメチルホルムアミド
（８ml）に溶かした。該溶液を０℃に冷却し、ジフェニ
ルホスホリルアジド(495mg、 1.8ミリモル）とトリエチ
ルアミン(323mg、 3.2ミリモル）とをこれに添加した。
反応混合物を０℃で１時間、室温で24時間攪拌した。反
応混合物を酢酸エチル（40ml）により希釈し、有機相を
クエン酸（0.52M; 3×10ml）、水(3×10ml）、NaCl飽和
溶液(3×10ml）、 NaHCO3 飽和溶液(3×10ml）、水(3×
10ml）及びNaCl飽和溶液(3×10ml）で連続洗浄した。有
機相をMgSO4 で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させ、生
成物をn-ヘキサン／ジエチルエーテルから沈澱させた。
得られる化合物を濾取し、アセトンから晶出させた。 収率：65％ 融点： 172〜174 ℃ ＤＳＣ法により測定した融点：Ｔmax ＝ 174.7℃ 分子量： 計算値：536.59 実測値：446(M-Bz) C28 H32 N4 O7 の元素分析 C H N 計算値： 62.67 6.01 10.44 ％ 実測値： 62.74 6.28 10.48 ％ IR (KBr, cm-1): 3420, 3300, 3080, 2980-2940, 2880, 1750, 1730-1700, 1680, 1650-1630, 1410, 1190.
【００７０】実施例22 N-(5−フタルイミドペンタノイル)-L-アラニル−D-グル
タミン酸ジベンジルエステル L-アラニル−D-グルタミン酸ジベンジルエステル塩酸塩
(685mg、２ミリモル）及び5-フタルイミドペンタン酸(4
94mg、２ミリモル）をN,N-ジメチルホルムアミド（８m
l）に溶かした。該溶液を０℃に冷却し、ジフェニルホ
スホリルアジド(604mg、 2.2ミリモル）とトリエチルア
ミン(404mg、４ミリモル）とをこれに添加した。反応混
合物を０℃で１時間、室温で48時間攪拌した。反応混合
物を酢酸エチル（50ml）で希釈し、クエン酸（0.52M; 3
×10ml）、水(3×10ml）、NaCl飽和溶液(3×10ml）、 N
aHCO3 飽和溶液(3×10ml）、水(3×10ml）及びNaCl飽和
溶液(3×10ml）で連続洗浄した。有機相をMgSO4 で乾燥
させ、濾過し、濾液を蒸発させ、生成物をジエチルエー
テルから沈澱させた。分析純度の生成物が吸引による濾
過後に得られた。 収率：70％ 融点： 114〜117 ℃ 分子量： 計算値：627.7 実測値：627 C35 H37 N3 O8 の元素分析 C H N 計算値： 66.97 5.94 6.69 ％ 実測値： 66.62 6.13 6.31 ％ IR (KBr, cm-1): 3320, 3080, 2980-2940, 1740-1710, 1660-1640, 1560-1540, 1450, 1420, 1350, 1280-1260, 1180-1160.
【００７１】実施例23 N-(4−フタルイミドブタノイル)-L-アラニル−D-グルタ
ミン酸ジベンジルエステル 実施例22に記載したのと同様な要領で標記化合物を4-フ
タルイミドブタン酸から製造した。 収率：65％ 融点：88〜90℃ 分子量： 計算値：613.67 実測値：613 C34 H35 N3 O8 の元素分析 C H N 計算値： 66.54 5.75 6.84 ％ 実測値： 66.83 6.04 6.44 ％ IR (KBr, cm-1): 3320, 3080, 2980, 2960, 1750-1720, 1650-1630, 1460, 1390, 1280.
【００７２】実施例24 N-(5−フタルイミドペンタノイル)-L-アラニル−D-グル
タミン酸 メタノール（30ml）中のN-(5−フタルイミドペンタノイ
ル)-L-アラニル−D-グルタミン酸ジベンジルエステル(3
10mg、0.49ミリモル）に、Pd/C（10％、140mg)を添加
し、大気圧で３時間水素添加した。反応混合物を濾過
し、濾液を蒸発させ、生成物をジエチルエーテル／メタ
ノールから晶出させた。 収率：75％ 融点： 101〜105 ℃ 分子量： 計算値：447.45 実測値：448 C21 H25 N3 O8 の元素分析 C H N 計算値： 56.37 5.63 9.38 ％ 実測値： 56.17 5.85 9.48 ％ IR (KBr, cm-1): 3320-3280, 3080, 2960-2640, 1730-1710, 1650, 1560-1530, 1410, 1340 1H-NMR(300MHz, DMSO-d6 ):δ=1.2(d,3H,CHCH 3 ), 1.3-1.65(m,1H 各々, CH2 −β-Glu), 2.05-2.19(t,2H, CH2 −γ-Glu), 2.2-2.39(t,2H,J=5.61Hz, CH 2 CONH), 3.4-3.55(t,2H,J=5.43Hz, CH 2 NH), 4.1-4.2(m,1H,CH-Glu), 4.2-4.35(m,1H,CH-Ala), 7.7-7.9(s,4H, フタロイル), 8.12(s,2H,NH).
【００７３】実施例25 N-{2-[2-(4−クロロベンズアミド）エトキシ］アセチ
ル}-L-アラニル−D-イソグルタミンベンジルエステル 実施例21に記載したのと同様な要領で標記化合物を2-[2
-(4-クロロベンズアミド）エトキシ］酢酸から製造し
た。 収率：67％ 融点： 141〜143 ℃ 1H-NMR(DMSO-d6 ):δ=1.21(d,3H,J=7.0Hz, CHCH3 ), 1.69-1.86 及び1.93-2.10(2m,1H 各々, CH2 −β-Gln), 2.36(t,2H,J=7.8Hz,CH2 −γ-Gln), 3.46(t,2H,J=5.1Hz, NCH 2 CH2 O), 3.61(t,2H, NCH2 CH 2 0), 3.93(s,2H,-OCH 2 CO), 4.11-4.25(m,1H,CH-Gln), 4.33(t,1H,J=7.03Hz,CH-Ala), 5.08(s,2H,CH 2 Ph), 7.14及び7.32(2s,1H各々, CONH2 ), 7.35(s,5H,フェニル), 7.53(d,2H,J=8.6Hz, H2 ,H6 中), 7.85(d,1H,J=8.1Hz,NH), 7.88(d,2H,J=8.6Hz, H3 ,H5 中), 8.21(d,1H,J=8.1Hz,NH), 8.70(t,1H,J=5.4Hz,CONHCH2 ). IR (KBr, cm-1): 3380, 3290, 2940, 1725, 1660, 1540, 1325, 1175, 1090, 1015, 760, 700. C26 H31 N4 O7 の元素分析 C H N 計算値： 57.09 5.71 10.24 ％ 実測値： 57.07 5.99 10.15 ％
【００７４】実施例26 N-[2-(2-フタルイミドエトキシ）アセチル]-L-アラニル
−D-イソグルタミンベンジルエステル 実施例21に記載したのと同様な要領で標記化合物を2-(2
−フタルイミドエトキシ）酢酸から製造した。 収率：88％ 融点： 205〜206 ℃ 1H-NMR(DMSO-d6 ):δ=1.19(d,3H,J=6.8Hz, CHCH 3 ), 1.68-1.85 及び1.93-2.10(2m,1H 各々, CH2 −β-Gln), 2.35(t,2H,J=7.7Hz,CH2 −γ-Gln), 3.68(t,2H,J=5.0Hz, NCH 2 CH2 O), 3.82(t,2H, NCH2 CH 2 0), 3.91(s,2H,-OCH 2 CO), 4.10-4.21(m,1H,CH-Gln), 4.27(t,1H,J=6.10Hz,CH-Ala), 5.08(s,2H, COOCH 2 Ph), 7.11及び7.33(2s,1H各々, CONH2 ), 7.36(s,5H,フェニル), 7.81-7.86(m,4H, フタロイル), 7.69及び8.16(2d,1H各々,NH,J=7.6Hz). IR (KBr, cm-1): 3340, 3280, 3275, 3050, 2945, 1765, 1710, 1660, 1515, 1390, 1270, 1195, 1140, 1030, 1020, 760, 725. C27 H30 N4 O8 の元素分析 C H N 計算値： 60.22 5.61 10.40 ％ 実測値： 60.09 5.78 10.40 ％
【００７５】実施例27 N-〔2-(2- フタルイミドエトキシ）アセチル〕-L- アラ
ニル−D-グルタミン酸ベンジルエステル 実施例22に記載したのと同様な要領で標記化合物を2-(2
−フタルイミドエトキシ）酢酸から製造した。 収率：66％ 融点： 108〜109 ℃ 1H-NMR(CDCl3 ):δ=1.40(d,3H,J=7.1Hz, CHCH 3 ), 1.68-1.85 及び1.92-2.07(2m,1H 各々, CH2 −β-Glu), 2.39(t,2H,J=8.1Hz,CH2 −γ-Glu), 3.64-3.77(m,2H,J=5.1Hz,NCH 2 CH2 O), 3.86-3.97(m,4H,NCH2 CH 2 0 及び OCH 2 CO), 4.4-4.52(m,1H,CH-Glu), 4.53-4.63(m,1H,CH-Ala), 5.08及び5.1(2s,2H 各々,COOCH 2 Ph), 7.07及び7.11(2s,1H各,NH ), 7.27-7.40(m,10H,フェニル), 7.66-7.89(m,4H, フタロイル). IR (KBr, cm-1): 3302, 1774, 1745, 1719, 1699, 1649, 1521, 1406, 1270, 1207, 1187, 1115, 1022, 870. C34 H35 N3 O9 の元素分析 C H N 計算値： 64.86 5.60 6.67 ％ 実測値： 64.72 5.71 6.76 ％
【００７６】実施例28 N-[2-(2-フタルイミドエトキシ）アセチル]-L-アラニル
−D-イソグルタミン N-[2-(2-フタルイミドエトキシ）アセチル]-L-アラニル
−D-イソグルタミンベンジルエステル(0.1ｇ、1.9 ミリ
モル）を氷酢酸（10ml）に溶かし、Pd/C（10％；0.015
g）をこれに添加し、水素を６時間通入した。反応混合
物を濾過し、濾液を蒸発させた。 収率：85％ 融点： 229〜232 ℃ 1H-NMR(DMSO-d6 ):δ=1.20(d,3H,J=6.8Hz, CHCH 3 ), 1.79-1.89 及び1.94-2.02(2m, 1H各々, CH2 −β-Gln), 2.19(t,2H,J=7.8Hz,CH2 −γ-Gln), 3.69(t,2H,J=5.3Hz, NCH 2 CH2 O), 3.81(t,2H, NCH2 CH 2 0), 3.91(s, -OCH 2 CO), 4.03-4.09(m,1H,CH-Gln), 4.28(t,1H,J=7.02Hz,CH-Ala), 7.09及び7,29(2s,1H各々, CONH 2 ), 7.68(d,1HJ=7.0Hz,NH ), 7.89-7.99(m, 4H,フタロイル), 8.14(d,1H,NH,J=81Hz,NH). IR (KBr, cm-1): 3440, 3360, 3274, 2910, 1755, 1665, 1635, 1540, 1390, 1130. C20 H24 N4 O8 の元素分析 C H N 計算値： 53.57 5.39 12.49 ％ 実測値： 53.36 5.65 12.12 ％
【００７７】実施例29 N-〔2-(2- フタルイミドエトキシ）アセチル〕L-アラニ
ル−D-グルタミン酸 実施例28に記載されたのと同様な要領で標記化合物をN-
〔2-(2- フタルイミドエトキシ）アセチル〕-L- アラニ
ル−D-グルタミン酸ジベンジルエステルから製造した。 収率：55％ 融点： 192〜195 ℃ 1H-NMR(DMSO-d6 ):δ=1.20(d,3H,J=6.9Hz, CHCH 3 ), 1.68-1.84 及び1.90-2.06(2m, 1H各々, CH2 −β-Glu), 2.41(t,2H,J=7.3Hz,CH2 −γ-Glu), 3.69(t,2H,J=5.2Hz, NCH 2 CH2 O), 3.81(t,2H, NCH2 CH 2 0), 3.91(s,2H,-OCH 2 CO), 4.14-4.24(m,1H,CH-Gln), 4.28-4.41(m,1H,CH-Ala), 7.57(d,1H,NH), 7.80-7.93(m, 4H,フタロイル), 8.24(d,1H,NH), 12.4 (ブロードs,2H,COOH). IR (KBr, cm-1): 3372, 3311, 2952, 1768, 1747, 1708, 1660, 1636, 1559, 1393, 1205, 1135, 1021, 719. C20 H23 N3 O9 の元素分析 C H N 計算値： 53.45 5.16 9.35 ％ 実測値： 53.40 5.22 9.39 ％
【００７８】実施例30 N-{2-[2-(1−アダマンタンカルボキサミド）エトキシ］
アセチル}-L-アラニル−D-イソグルタミンベンジルエス
テル 実施例21に記載されたのと同様な要領で標記化合物を2-
[2-(1-アダマンタンカルボキサミド）エトキシ］酢酸か
ら製造した。得られる化合物は移動相としてアセトンを
用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより
精製した。 収率：35％ 融点：57〜64℃ 1H-NMR(CDCl3 ):δ=139(d,3H,J=7.0Hz,CHCH 3 ), 1.65-2.02(m,15H,アダマンチル), 1.93-2.02 及び2.17-2.26(2m, 1H各々, CH2 −β-Gln), 2.48(t,2H,J=7.3Hz,CH2 −γ-Gln), 3.45(t,2H,J=5.1Hz, NCH 2 CH2 O), 3.57(t,2H, NCH2 CH 2 0), 3.96(s,2H,-OCH 2 COOH), 4.39-4.50(m,1H,CH-Gln), 4.30-4.58(m,1H,CH-Ala), 5.11(s,2H, COOCH 2 Ph), 6.23及び6.32(2s, 1H 各々, CONH2 ), 6.98 (ブロードs,1H,NH), 7.25-7.34(m, 5H,フェニル), 7.73(d,1H,J=8.1Hz, NH). IR (KBr, cm-1): 3405, 2906, 1734, 1654, 1534, 1452, 1385, 1261, 1167, 1116, 978, 910, 752, 698.
【００７９】実施例31 N-{2-[2-(1−アダマンタンカルボキサミド）エトキシ］
アセチル}-L-アラニル−D-イソグルタミン 実施例20に記載されたのと同様な要領で標記化合物をN-
{2-[2-(1−アダマンタンカルボキサミド）エトキシ］ア
セチル}-L-アラニル−D-イソグルタミンベンジルエステ
ルから製造した。 収率：97％ 融点：84〜86℃ 1H-NMR(DMSO-d6 ):δ=1.25(d,3H,J=6.9Hz, CHCH3 ), 1.58-2.06(m,17H,アダマンチル及びCH2 −β-Gln); 2.20(t,2H,J=7.6Hz,CH2 −γ-Gln), 3.24-3.45(t,2H,J=5.2Hz,NCH 2 CH2 O), 3.46(t,2H, NCH2 CH 2 0), 3.88(s,2H,-OCH 2 COOH), 4.10-4.26(m,1H,CH-Gln), 4.28-4.40(m,1H,CH-Ala), 7.10 (ブロードs,1H, NH), 7.47(t,1H,J=5.4Hz,NH), 7.78(d,1H,J=7.1Hz,NH), 8.16(d,1H,J=8.4Hz,NH). IR (KBr, cm-1): 3372, 2906, 1707, 1654, 1533, 1450, 1287, 1255, 1173, 1137, 977, 673, 583.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (73)特許権者 591193934 レツク，ドバルナ・フアルマセブトスキ ー・イン・ケミクニー・イジエルコブ. デイ．デイ. スロヴエニア共和国．エスアイ− 61000・リユブリヤナ．ベロブスコバ. 57 (72)発明者 スラヴコ・ペカル ユーゴースラビア社会主義連邦共和国. ユー−61230・ドムザル．ヴエリカ・ヴ ラホビツカ．２／デイ (72)発明者 マリア・ソルナー ユーゴースラビア社会主義連邦共和国. ユー−61353・ボロニカ．セスタ・ポ ド・ゴロー．16 (72)発明者 ユーロス・ユルレブ ユーゴースラビア社会主義連邦共和国. ユー−61000・リユブリヤナ．へルベル ステイノヴア．18 (72)発明者 ダニエル・キケリイ ユーゴースラビア社会主義連邦共和国. ユー−61000・リユブリヤナ．トルグ・ オクトブルスク・レボルシエ．２ (72)発明者 ガスパー・マルク ユーゴースラビア社会主義連邦共和国. ユー−65271・ヴイパヴア．ポド・グラ ドム．６ (72)発明者 アレス・クルバシツク ユーゴースラビア社会主義連邦共和国. ユー−61000・リユブリヤナ．クリスト フオヴア．８ (72)発明者 ヴラドー・コトニツク ユーゴースラビア社会主義連邦共和国. ユー−61000・リユブリヤナ．ヴラホヴ イセヴア．５ (72)発明者 ブランカ・ヴラバー−ヘルゾグ ユーゴースラビア社会主義連邦共和国. ユー−61000・リユブリヤナ．ザロスカ. １ (72)発明者 ササ・シムシツク ユーゴースラビア社会主義連邦共和国. ユー−61000・リユブリヤナ．オービ ー・ゼレツニツシ．１ (72)発明者 アロイ・イハン ユーゴースラビア社会主義連邦共和国. ユー−61000・リユブリヤナ．スポドニ イ・ルドニイク．１／37 (72)発明者 リデイア・クラムフアー ユーゴースラビア社会主義連邦共和国. ユー−61000・リユブリヤナ．ブラトヴ ゼヴア・プロスカド．33 (72)発明者 ルツカ・ポヴシツク ユーゴースラビア社会主義連邦共和国. ユー−61000・リユブリヤナ．トルグ・ オクトブルスク．レボルシエ．２ (72)発明者 ツドラヴコ・コピタル ユーゴースラビア社会主義連邦共和国. ユー−61234・メンゲス．ムルヤヴア. ７ (72)発明者 アントン・スタルク ユーゴースラビア社会主義連邦共和国. ユー−61000・リユブリヤナ．ラシスカ. ５ (56)参考文献 特開 昭56−45448（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07K 5/00 - 5/117 C07K 1/00 - 1/113 A61K 38/05 - 38/07 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (6)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 免疫調節活性及び抗腫瘍活性を有する次
    式（Ｉ） 〔式中Ｒは次式： （但し R4 は水素又は非対称中心上でＲ又はＳ立体配置
    を有する C1-8 のアルキル基であり、Ｙは-CO-、 -COO
    -、 -OCO-、-CONH-、-NHCO-、-NHCONH-、-SO-、 -SO2 - 又は-CS-であるかあるいはＺが水素以外である
    ならＹは -CH2 - 、-O-、-S- であり、ｍは０又は１〜
    ６の整数であり、ｎは０又は 1〜12の整数であり、Ｚは
    水素、残基 -NH-X-R5 、次式 の５員、６員又は７員のラクタム又は次式 の環状イミドであり、但しＸは-CO-、-CONH-、-CS-、-C
    SNH-、-SO-、 -SO2 - 又は であり、 R5 は C2-10の直鎖又は分枝鎖アルキル、随意
    に置換されたアリール、アダマンチル、シクロペンチ
    ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチ
    ル基であり、ｏは３、４又は５である）の残基を表わ
    し；R 1 は非対称中心上にＳ又はＲ立体配置を有する -CH3
    を表わし；R 2 は -CO-A基 （但しＡは-O-R6 又は -NH-R7 基であり、 R6 は水素、
    C1-12の直鎖又は分枝鎖アルキル又は随意に置換された
    アリール基であり、 R7 は水素又は C1-12の直鎖又は分
    枝鎖アルキル基である）を表わし； R3 は-(CH2 ）2 -CO-W 基 （但しＷは-O-R8 又は -NH-R9 基であり、 R8 は水素又
    は C1-16の直鎖又は分枝鎖アルキルであり、 R9 は水
    素、非対称中心上にＲ立体配置を有する C1-20の直鎖又
    は分枝鎖アルキル、アダマンチル、シクロペンチル、シ
    クロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチル基で
    ある）を表わす〕を有するN-アシルジペプチド及び製薬
    上許容し得るその塩。
  2. 【請求項２】 次の工程即ち (a）次式（II） Ｒ−ＣＯＯＨ II （式中Ｒは以下に定義した如くである）のカルボン酸を
    次式（III) （式中 R1 ， R2 及び R3 は以下に定義した如くであ
    る）のジペプチド又はその同族体と反応させ、しかる後
    に前記式(III) 中の R2 及び R3 が -COO-CH2 -C6H 5
    又は-(CH2 ) 2 -COO- CH2 -C6 H 5 基を表わす場合には
    保護ベンジル基を水添により除去することを特徴とす
    る、次式（Ｉ） 〔式中Ｒは次式 （但し R4 は水素又は非対称中心上にＲ又はＳ立体配置
    を有する C1-8 のアルキル基であり、Ｙは-CO-、 -COO
    -、-CONH-、-NHCO-、-NHCONH-、-SO-、 -SO2 - 又は-CS
    -であるかあるいはＺが水素以外であるならばＹは -CH
    2 - 、-O- 又は-S-であり、ｍは０又は１〜６の整数で
    あり、ｎは０又は１〜12の整数であり、Ｚは水素、残基
    -NH-X-R5 、次式 の５員、６員又は７員のラクタム又は次式 の環状イミドであり、但しＸは-CO-、-CONH-、-CS-、-C
    SNH-、-SO-、 -SO2 - 又は であり、 R5 は C2-10の直鎖又は分枝鎖アルキル、随意
    に置換されたアリール、アダマンチル、シクロペンチ
    ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチ
    ル基であり、ｏは３、４又は５である）の残基を表わ
    し；R 1 は非対称中心上にＳ又はＲ立体配置を有する -CH3
    を表わし；R 2 は -CO-A基 （但しＡは-O-R6 又は -NH-R7 基であり、 R6 は水素、
    C1-12の直鎖又は分枝鎖アルキル又は随意に置換された
    アリール基であり、 R7 は水素又は C1-12の直鎖又は分
    枝鎖アルキル基である）を表わし； R3 は-(CH2 ）2 -CO-W 基 （但しＷは-O-R8 又は -NH-R9 基であり、 R8 は水素又は C1-16の直鎖又は分枝鎖アルキルであ
    り、 R9 は水素、非対称中心上にＲ立体配置を有する C
    1-20の直鎖又は分枝鎖アルキル、アダマンチル、シクロ
    ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロ
    オクチル基である）を表わす〕のN-アシルジペプチドの
    製造方法。
  3. 【請求項３】 次の工程即ち (b）次式（IV） Ｒ−ＣＯ−Ｃｌ IV （式中Ｒは以下に定義した如くである）の酸クロライド
    を次式（III) （式中 R1 ， R2 及び R3 は以下に定義した如くであ
    る）のジペプチド又はその同族体と反応させ、しかる後
    に前記式(III) 中の R2 及び R3 が -COO-CH2 -C6H 5
    又は-(CH2 ) 2 -COOCH2 -C6 H 5 基を表わす場合には保
    護ベンジル基を水添により除去することを特徴とする、
    次式（Ｉ） 〔式中Ｒは次式 （但し R4 は水素又は非対称中心上にＲ又はＳ立体配置
    を有する C1-8 のアルキル基であり、Ｙは-CO-、 -COO
    -、-CONH-、-NHCO-、-NHCONH-、-SO-、 -SO2 - 又は-CS
    -であるかあるいはＺが水素以外であるならばＹは -CH
    2 - 、-O- 又は-S-であり、ｍは０又は１〜６の整数で
    あり、ｎは０又は 1〜12の整数であり、Ｚは水素、残基
    -NH-X-R5 、次式 の５員、６員又は７員のラクタム又は次式 の環状イミドであり、但しＸは-CO-、-CONH-、-CS-、-C
    SNH-、-SO-、 -SO2 - 又は であり、 R5 は C2-10の直鎖又は分枝鎖アルキル、随意
    に置換されたアリール、アダマンチル、シクロペンチ
    ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチ
    ル基であり、ｏは３、４又は５である）の残基を表わ
    し；R 1 は非対称中心上にＳ又はＲ立体配置を有する -CH3
    を表わし；R 2 は -CO-A基 （但しＡは-O-R6 又は -NH-R7 基であり、 R6 は水素、
    C1-12の直鎖又は分枝鎖アルキル又は随意に置換された
    アリール基であり、 R7 は水素又は C1-12の直鎖又は分
    枝鎖アルキル基である）を表わし； R3 は-(CH2 ）2 -CO-W 基 （但しＷは-O-R8 又は -NH-R9 基であり、 R8 は水素又は C1-16の直鎖又は分枝鎖アルキルであ
    り、 R9 は水素、非対称中心上にＲ立体配置を有する C
    1-20の直鎖又は分枝鎖アルキル、アダマンチル、シクロ
    ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロ
    オクチル基である）を表わす〕のN-アシルジペプチドの
    製造方法。
  4. 【請求項４】 次の工程即ち (c）次式（II） Ｒ−ＣＯＯＨ II （式中Ｒは以下に定義した如くである）のカルボン酸を
    次式（Ｖ） （式中 R1 は以下に定義した如くであり、 R10は-COO-R
    11又は-COO- Ｂ+ 基であり、但し R11は水素、 C1-6 ア
    ルキル又はベンジル基であり、 B+ はアルカリ又はアル
    カリ土類金属カチオン又は第４級アンモニウム基であ
    る）のアミノ酸と反応させて次式（VI） （式中Ｒ及び R1 は以下に定義した如くである）の化合
    物とさせ、これを続いて次式（VII) （式中 R2 及び R3 は以下に定義した如くである）のア
    ミノ酸と反応させて式（Ｉ）の化合物にし、その後に前
    記式(VII) 中の R2 及び R3 がそれぞれ -COO-CH2 -C6
    H 5 又は-(CH2 ) 2 -COO- CH2 -C6 H 5 基を表わし且つ
    前記式（Ｖ）中のR10が -COO-CH2 -C6 H 5 基を表わす
    場合には、保護ベンジル基を水添により除去し、前記式
    （Ｖ）中の R10が -COOR11基（但し R11は C1-6 アルキ
    ル基である）を表わす場合にはアルキル基を加水分解に
    より除去することを特徴とする、次式（Ｉ） 〔式中Ｒは次式 （但し R4 は水素又は非対称中心上にＲ又はＳ立体配置
    を有する C1-8 のアルキル基であり、Ｙは-CO-、 -COO
    -、-CONH-、-NHCO-、-NHCONH-、-SO-、 -SO2 - 又は-CS
    -であるかあるいはＺが水素以外であるならばＹは -CH
    2 - 、-O- 、-S- であり、ｍは０又は１〜６の整数であ
    り、ｎは０又は 1〜12の整数であり、Ｚは水素、残基 -
    NH-X-R5 、次式 の５員、６員又は７員のラクタム又は次式 の環状イミドであり、但しＸは-CO-、-CONH-、-CS-、-C
    SNH-、-SO-、 -SO2 - 又は であり、 R5 は C2-10の直鎖又は分枝鎖アルキル、随意
    に置換されたアリール、アダマンチル、シクロペンチ
    ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチ
    ル基であり、ｏは３、４又は５である）の残基を表わ
    し； R1 は非対称中心上にＳ又はＲ立体配置を有する -CH3
    を表わし； R2 は -CO-A基 （但しＡは-O-R6 又は -NH-R7 基であり、 R6 は水素、
    C1-12の直鎖又は分枝鎖アルキル又は随意に置換された
    アリール基であり、 R7 は水素又は C1-12の直鎖１は分
    枝鎖アルキル基である）を表わし； R3 は-(CH2 ）2 -CO-W 基 （但しＷは-O-R8 又は -NH-R9 基であり、 R8 は水素又は C1-16の直鎖又は分枝鎖アルキルであ
    り、 R9 は水素、非対称中心上にＲ立体配置を有する C
    1-20の直鎖又は分枝鎖アルキル、アダマンチル、シクロ
    ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロ
    オクチル基である）を表わす〕のN-アシルジペプチドの
    製造方法。
  5. 【請求項５】 次の工程即ち (d) 次式（IV） Ｒ−ＣＯ−Ｃ１ IV （式中Ｒは以下に定義した如くである）の酸クロライド
    を次式（Ｖ） （式中 R1 は以下に定義した如くであり、 R10は前述の
    -COO-R11又は-COO- Ｂ+基の意義を有する）のアミノ酸
    と反応させて次式（VI） （式中Ｒ及び R1 は以下に定義した如くである）の化合
    物とさせ、続いてこれを次式（VII) （式中 R2 及び R3 は以下に定義した如くである）のア
    ミノ酸と反応させて式（Ｉ）の化合物にし、 しかる後に前記式(VII) 中の R2 及び R3 がそれぞれ-C
    OO-CH2 -C6 H 5 又は-(CH2 ) 2 -COO- CH2 -C6 H 5 基
    を表わし且つ前記式（Ｖ）中の R10が -COO-CH2 -C6 H
    5 基を表わす場合には、保護ベンジル基を水添により除
    去し、前記式（Ｖ）中の R10が -COOR11基（但し R11は
    C1-6 アルキル基である）を表わす場合にはアルキル基
    を加水分解により除去することを特徴とする、次式
    （Ｉ） 〔式中Ｒは次式 （但し R4 は水素又は非対称中心上にＲ又はＳ立体配置
    を有する C1-8 のアルキル基であり、Ｙは-CO-、 -COO
    -、-CONH-、-NHCO-、-NHCONH-、-SO-、 -SO2 - 又は-CS
    -であるかあるいはＺが水素以外であるならばＹは -CH
    2 - 、-O- 、-S- であり、ｍは０又は１〜６の整数であ
    り、ｎは０又は 1〜12の整数であり、Ｚは水素、残基 -
    NH-X-R5 、次式 の５員、６員又は７員のラクタム又は次式 の環状イミドであり、但しＸは-CO-、-CONH-、-CS-、-C
    SNH-、-SO-、 -SO2 - 又は であり、 R5 は C2-10の直鎖又は分枝鎖アルキル、随意
    に置換されたアリール、アダマンチル、シクロペンチ
    ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチ
    ル基であり、ｏは３、４又は５である）の残基を表わ
    し； R1 は非対称中心上にＳ又はＲ立体配置を有する -CH3
    を表わし； R2 は -CO-A基 （但しＡは-O-R6 又は -NH-R7 基であり、 R6 は水素、
    C1-12の直鎖又は分枝鎖アルキル又は随意に置換された
    アリール基であり、 R7 は水素又は C1-12の直鎖又は分
    枝鎖アルキル基である）を表わし； R3 は-(CH2 ）2 -CO-W 基 （但しＷは-O-R8 又は -NH-R9 基であり、 R8 は水素又は C1-16の直鎖又は分枝鎖アルキル基であ
    り、 R9 は水素、非対称中心上にＲ立体配置を有する C
    1-20の直鎖又は分枝鎖アルキル、アダマンチル、シクロ
    ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロ
    オクチル基である）を表わす〕のN-アシルジペプチドの
    製造方法。
  6. 【請求項６】 製薬上許容しうる担体又は賦形剤として
    一緒に、有効成分として請求項１記載の式（Ｉ）のN-ア
    シルジペプチドを治療有効量で含有してなる免疫調節及
    び抗腫瘍製薬組成物。
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