JP2786480B2 - １―インドリルアルキル―４―（置換ピリジニル）ピペラジン - Google Patents

１―インドリルアルキル―４―（置換ピリジニル）ピペラジン

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JP2786480B2 JP1148200A JP14820089A JP2786480B2 JP 2786480 B2 JP2786480 B2 JP 2786480B2 JP 1148200 A JP1148200 A JP 1148200A JP 14820089 A JP14820089 A JP 14820089A JP 2786480 B2 JP2786480 B2 JP 2786480B2
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は一般に薬物および生物作用性を有する複素環
式炭素化合物、並びにそれらの製造および使用に関す
る。詳しくは、本発明は１つの置換基がインドール−３
−イル−アルキルであり、他が置換ピリジン−２−イル
部分である1,4−二置換ピペラジン誘導体に関する。こ
れらの化合物はそれらを抑うつ病の治療に有用にする特
有のセロトニン作用性プロフィルを有する。
アーチャ（Archer）は1965年６月８日に発行された米
国特許第3,188,313号中に大系列のCNS抑制薬、インドリ
ルアルキルピペラジンを開示した。ピペラジン環の４位
の窒素原子上の可能な置換基選択に対して挙げられた多
数の部分の１つはピリジル（不置換）であった。1971年
２月９日に発行された米国特許第3,562,278号中にアー
チャ（Archer）は精神運動抑制活性を有する一連の１−
（インドール−３−イルエチル）−４−置換ピペラジン
を特許請求した。挙げられた可能な４−置換基の１つ
は、再び不置換のピリジルであった。
関連がより少いものはアーチャ（Archer）に対する19
69年10月に発行された米国特許第3,472,855号であり、
それはインドリルに代る置換としてベンゾ〔ｇ〕インド
リルまでの系列の拡張を開示している。
同様に、ファンショウ（Fanshawe）ほかに対する1981
年11月に発行された米国特許第4,302,589号は関連が少
なく、それはインドリンがインドール部分を置換した一
連の関連化合物を開示している。これらの化合物は抗精
神病性を有するとして開示された。
前記参照文献のいずれも、本発明の１−インドリルア
ルキル−４−（置換ピリジニル）ピペラジン誘導体およ
びそれらの抑うつ薬有用性を開示または示唆しない。
発明の概要および詳細な説明 最も広い観点において、本発明は式Ｉの化合物により
特徴づけられる有用な抗うつ特性を有するピペラジニル
誘導体に関する。
式Ｉ中、R1およびR2は水素または低級アルキルから独
立に選ばれる。「低級」という記述語は１〜４個の炭素
原子を含む有機基を示すために使用される。記号R3、
R4、R8およびR9は水素、低級アルキル、低級アルコキ
シ、カルボキサミド、ハロゲン、トリフルオロメチルお
よびチオ−低級アルキルの中から独立に選ばれる部分を
示すが、R8とR9とは同時に水素であることができない。
記号Ａは５〜７個の炭素原子を含むシクロアルカニル
またはシクロアルケニル環を示す。これらの橋かけ環は
1,2−;1,3−；または1,4−二置換橋かけシクロアルカン
またはシクロアルケンであることができる。シクロアル
ケニル環中、二重結合は３−インドリル環の結合点に隣
接する。記号Ａはまた構造フラグメント： であることができる。インドールおよびピペラジン環を
結合するこのフラグメント中のｎは１〜３の整数であ
り、R5は水素または低級アルキルであることができる。
R5が結合している炭素原子はピペラジン環に隣接する。
最後に、R6およびR7は水素またはメチルから独立に選
ばれ、またはR6およびR7とはメチレン架橋として一緒に
されることができる。化合物の、Ａが構造的に環状また
は線状であり；ピペラジン環が架橋されるかまたは架橋
されないサブクラスが意図される。化合物の好ましいク
ラスはインドリルおよびピペラジニル環が２個または３
個の炭素結合鎖により連結され、R9が水素以外であっ
て、２−ピリジニル環の６位に結合されたものである。
さらに、式Ｉの化合物はまたそれらのすべての薬学的
に許容される酸付加塩および（または）溶媒和物を包含
する。本発明はまた立体異性体並びに光学異性体、例え
ば鏡像体の混合物並びに個々の鏡像体およびジアステレ
オマー、を含むと考えられ、それらはこの系列の一定化
合物の構造非対称によって生ずる。個々の異性体の分離
は当業者によりよく知られる種々の方法の適用により達
成される。
こゝに用いたハロゲンはフッ素、塩素、臭素およびヨ
ウ素を示し；「低級アルキル」という語は１〜４個の炭
素原子の直鎖および枝分れ鎖両方の炭素基を示すことを
理解すべきである。これらの基の例示は、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、１−ブチル、１−メチル
プロピルおよび２−メチルプロピルであることができる
炭素鎖である。カルボキサミドは を意味する。
本発明の薬学的に許容される酸付加塩は対イオンが塩
の毒性または薬学的活性に有意に寄与しないものであ
り、それらは式Ｉの塩基の薬理学的等価物である。それ
らは一般に医学的使用に好ましい。若干の例において、
それらは、それらを薬学的配合物のために一層望ましく
する物理的性質例えば溶解度、吸湿性のないこと、錠剤
形成に関する圧縮性および物質を薬学目的に使用できる
他の成分との適合性、を有する。塩は通常式Ｉの塩基と
選ばれた酸との混合により、好ましくは普通に使用され
る不活性溶媒例えば水、エーテル、ベンゼン、メタノー
ル、エタノール、酢酸エチルおよびアセトニトリルを過
剰に用いた溶液中の接触により普通に製造される。それ
らはまた、式Ｉの物質の１つの塩のアニオンが所望種の
分離を可能にする条件のもとで他のアニオンにより置換
される条件下の複分解またはイオン交換樹脂による処理
により、例えば溶液からの沈殿または溶液中への抽出、
あるいはイオン交換樹脂からの溶離またはその上の保持
により製造することができる。式Ｉの物質の塩形成の目
的に対する薬学的に許容される酸には硫酸、リン酸、塩
酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸クエン酸、酢酸、安息香
酸、ケイ皮酸、マンデル酸、硝酸、粘液酸、イセチオン
酸、パルミチン酸、ヘプタン酸などが含まれる。
式Ｉの化合物は図式１中に示される方法により製造す
ることができる。
図式１中に示される３つの方法に対し;R1〜R9および
ｎは前記のとおりである。図式１中に表わされる他の記
号はｆ、ｇ、Ｍ、ＸおよびＹである。記号ｆおよびｇは
０〜５の整数であって、ｆ＋ｇは３、４または５に等し
くなければならない。Ｍはメタロイド種例えばマグネシ
ウム、リチオアルミニウムなどを示し、それらはR5と一
緒にすると水素化物型還元剤例えば水素化アルミニウリ
チウム、ジボラン錯体など；あるいは有機金属アルキル
化剤例えばグリニャール試薬など、である。試薬Ｙ−Ｘ
（式中Ｘは脱離基フラグメント例えばトシル、メシル、
ハロゲン化物、硫酸、リン酸などであり、Ｙはプロトン
または対イオンである）は有機脱離基試薬を示し、例え
ばXYはＨBrまたは塩化トシルなどであることができる。
R5−ＭおよびＹ−Ｘ並びに他の試薬頭字語により示され
る試薬は有機合成当業者によく知られ、それらの構造お
よび用法は容易に理解されよう。
図式１中の方法＃１は次の段階を含む： １） インドールカルボン酸IIを、R5（水素または低級
アルキル）の選択により水素化物還元剤またはアルキル
化剤であるR5−Ｍで処理する段階。これはインドリルア
ルカノールVIの発生を生じ、それはR5が低級アルキルで
あるときに第二級アルコール、R5が水素であるときに第
一級アルコールである。
２） 適当なＹ−Ｘ試薬例えばＨBrまたは塩化トシルの
使用によりアルコールVIを有機脱離基に転化して中間体
Ｖを与える段階。
３） 求核性ピリジニルピペラジンIIIにより脱離基ア
ニオンを置換し、式I aの所望生成物を与える段階。
図式１中の方法＃２は２段階反応列を含む： １） 標準縮合剤例えば酸塩化物、酸無水物、ジシクロ
ヘキシルカルボジイミドなどを用いるインドリルカルボ
ン酸IIとピリジニルピペラジンIIIとの縮合。
２） アミドIVをR5−Ｍで処理して還元アルキル化又は
還元として所望の式I aの化合物を得る処理。
図式１中の方法＃３は次の配列の段階を含む： A. １） ピリジニルピペラジンIIIをシクロアルカンジオ
ンモノエチレンケタールＸで還元的にアルキル化してケ
タール中間体IXを与える段階。
２） ケタールIXを脱保護してシクロアルカノン中間体
VIIIを生成させる段階。
３） シクロアルカノンVIIIとインドールVIIとを縮合
し、望むならばシクロアルカニル生成物I cに接触的に
還元できるシクロアルケニル生成物 I bを生成させる段階。
B. １） インドールVII、シクロアルカンジオンモノエチ
レンケタールＸおよび酸または塩基接触（例えばピロリ
ジン）をアルコール中で還流して縮合生成物X IIを与え
る段階。
２） 中間体X IIを飽和シクロアルカンケタールに接触
的に還元し、それをシクロアルカノン中間体X Iに脱ケ
タールする段階。
３） シクロアルカノンX Iを、示した条件を用いてピ
リジニルピペラジンIIIと縮合させて生成物I cを生成さ
せる段階。
３方法の前記段階に解する試薬、溶媒および反応条件
は、すべての段階が標準有機反応を含むので有機合成当
業者に知られ、その詳細は化学文献中で容易に入手でき
る。これらの方法は、本発明により包含されるがしかし
特定的に開示されていない他の化合物を製造するために
変更して適用できる。若干異なる方法で同一化合物を製
造するための方法の変更もまた当業者に明らかであろ
う。この例として、ｎが１である中間体化合物VIが、種
々の置換３−インドールグリオキシル酸エステルをLiAl
H4で処理することにより便宜に製造される。
より詳細に説明するために、代表的な合成実施例が
「特定態様の説明」のセクション中に提供される。同様
に、出発中間体化合物例えばIIおよびIIIの製造は化学
文献中に容易に利用できるけれども、それらはまた特許
明細書のそのセクション中の特定実施例を用いて記載さ
れる。
本発明に含まれる化合物は内因性セロトニンの再取込
みを抑制する。セロトニン取込みの選択的抑制剤は精神
的抑うつの治療に有効であり、慢性疼痛の治療に有用で
あることが報告された〔フラー（R.W.Fuller）、「セロ
トニン作動作用の薬理学的修飾：精神医学および他の障
害の研究および治療用薬剤」、ジャーナル・オブ・クリ
ニカル・シカイアトリー（J.Clin.Psychiatry）、47:4
（Suppl.）、1986年４月、４〜８頁参照〕。本発明の化
合物はまた次の障害：過度強迫障害、栄養補給障害、不
安障害および恐慌障害、に有用であると想像される。
さらに本発明の選択化合物はノルエピネフリン再取込
みを強く抑制し、内因性ノルエピネフリン再取込みの遮
断はまた種々の抗抑うつ剤がそれらの治療効果を及ぼす
と思われる機構である〔「抗抑うつ剤：神経化学、行動
および臨床的展望（Antidepressants:Neurochemical,Be
havioral,and Clinical Perspectives）」、エンナほか
（S.J.Enna,J.B.Malick and E.Richardson）編、（198
1）、レイベン・プレス（Raven Press,New York）、１
〜12頁参照〕。
セロトニンおよびノルエピネフリンの両方に対する内
因性モノアミン作用性物質（monoaminergic）再取込み
抑制値の測定をスコルニック（P.Skolnick）ほか、ブリ
ティッシュ・ジャーナル・オブ・ファルマコロジー（B
r.J.Pharmacology）（1985）、86、637〜644頁、により
記載された試験法を単にわずかに修正して用いて行なっ
た。試験管内IC50（nM）試験値はトリチウム化セロトニ
ンのシナプトソーム再取込みの抑制を基にして式Ｉの代
表的化合物に対して測定した。500nM未満の試験データI
C50値はセロトニン再取込みの抑制物質としての活性を
反映すると考えられる。100nM未満のIC50値を有する化
合物が好ましい化合物を構成する。
本発明の他の観点は、抑うつ病または慢性疼痛に悩む
哺乳動物を治療する方法であって、前記哺乳動物に治療
有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される酸
付加塩を全身的に投与することを含む方法を提供する。
式Ｉの化合物の投与および用法は基準化合物、フルオ
キセチン（fluoxetine）と同様に行なわれると考えられ
る：シャッタバーグ（Schatzberg）ほか、ジャーナル・
オブ・クリニカル・サイコファルマコロジー（J.Clin.P
sychopharmacology）、7/6 Suppl.（1987）、pp445〜4
95およびその引用文献参照。投薬および用法はそれぞれ
の場合に堅実な専門家の判断を用い、患者の年令、体重
および状態、投与経路並びに病気の性質および重さを考
慮して注意深く調節すべきであり、一般に日量は非経口
的に投与するときに約0.05〜約10mg/kg、好ましくは0.1
〜2mg/kg、経口的に投与するときに約１〜約50mg/kg、
好ましくは約５〜20mg/kgである。若干の場合に、十分
な治療効果を低用量で得ることができ、他の場合には大
用量が必要であろう。全身的投与は経口、直腸および非
経口（すなわち筋肉内、静脈内および皮下）を示す。一
般に、本発明の化合物を経口的に投与するときに非経口
的に与えられた類似量と同様の効果を生ずるのにより多
量の活性物質が必要である。良好な臨床実験によれば、
この化合物を、有害または不適当な副作用を生ずること
なく有効抗抑うつ効果を生ずる濃度水準で投与すること
が好ましい。
本発明の化合物は個々の治療物質として、または他の
治療物質との混合物として抗抑うつ目的に投与すること
ができる。治療には、それらは一般に、抗抑うつ量の式
Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学
的に許容される担体を含む薬学的組成物として与えられ
る。活性成分約１〜500mg毎単位用量を与える薬学的組
成物が好ましく、通常、錠剤、口中錠、カプセル剤、散
剤、水性または油性懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤
および水剤として製造される。
使用される薬学的組成物の性質は、もちろん所望投与
経路による。例えば経口組成物は錠剤またはカプセル剤
の形態であることができ、普通の賦形剤例えば結合剤
（例えばデンプン）および湿潤剤（例えばラウリル硫酸
ナトリウム）を含むことができる。式Ｉの化合物の普通
の薬学的ビヒクルによる溶液または懸濁液は非経口組成
物に、例えば静脈内注入に対する水溶液または筋肉内注
入に対する油性懸濁液を用いることができる。
特定態様の説明 本発明を構成する化合物、それらの製法およびそれら
の生物学的作用は以下の実施例の考察から一層完全に明
らかになろう。それらは単に例示目的のために与えら
れ、本発明を領域または範囲で制限すると考えるべきで
はない。前記合成法の例示に用いられる以下の実施例
中、温度はセルシウス度で示され、融点は未補正であ
る。核磁気共鳴（NMR）スペクトル特性は参照基準とし
てのテトラメチルシラン（TMS）に対する百万分率（pp
m）として示した化学シフト（δ）を示す。HNMRスペク
トルデータ中の種々のシフトに対して報告された相対面
積は分子中の特定官能基の水素原子の数に相当する。多
重度に関するシフトの性質はブロード一重線（bs）、一
重線（ｓ）、多重線（ｍ）または二重線（ｄ）として報
告される。用いた略号はDMSO−d6（ジュウテロジメチル
スルホキシド）、CD Cl3（ジュウテロクロロホルム）で
あり、他は常用のものである。赤外（IR）スペクトルの
説明は官能基を同定できる吸収波数（cm-1）値のみを示
した。臭化カリウム（ＫBr）を希釈剤として用いるIR測
定を用いた。元素分析は重量％として報告され、表３中
に与えられる。
以下の実施例は式Ｉの化合物、並びにそれぞれの方法
中の合成中間体の製造が詳細に記載される。物質および
方法の両方の改変が開示した他の化合物の製造を可能に
することは当業者に明らかであろう。前記説明および以
下の実施例から当業者は本発明を最大限に利用できると
思われる。
A.中間体化合物の調製 図式１の３方法に使用される合成中間体化合物の製造
の若干の代表的操作が以下に示される。多くの出発物質
および一定の中間体（例えば式IIおよびVIIの化合物）
は市販され、またはそれらの合成に対する操作は有機合
成化学当業者によりそれらの完全な利用が可能な化学文
献中で容易に入手できる。
式IIIの化合物 実施例１ １−（３−メトキシ−２−ピリジニル）ピペラジン ２−ブロモ−３−ピリジノール（71.0g）と粉砕したK
OH（77.8g）とのDMSO（500ml）中、55〜60℃でN2雰囲気
下にかくはんした混合物にCH3I（72.4g）のDMSO（100m
l）中の溶液を滴加した。添加が終った後、反応混合物
を55〜60℃で1/2時間維持した。次いで混合物を氷水（8
00g）中に注加し、沈殿を濾過した。沈殿をEt2O（３×5
00ml）で摩砕し、抽出物を合せて順次1N−NaOH（500m
l）、水（500ml）、1N−ＨCl（３×250ml）、および飽
和NaCl溶液（500ml）で処理した。有機相を無水MgSO4で
乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮すると２−ブロモ−３−
メトキシピリジン（52.3g;68％）が得られた。
無水ピペラジン（45.6g）および２−ブロモ−３−メ
トキシ−ピリジン（10.0g）を希釈しないでオートクレ
ーブ中で100℃で20時間加熱した。冷却すると、混合物
を５％NaHCO3（20ml）で処理し、CH2Cl2（３×50ml）で
抽出した。抽出物を無水K2CO3を用いて乾燥し、濾過
し、減圧下に濃縮するとシリカゲルクロマトグラフィー
（CH2Cl2/MeOH/NH4OH:93:7:0.3:0.7）後に１−（３−メ
トキシ−２−ピリジニル）ピペラジン（III:8.43g;82
％）が得られた。
実施例２ １−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）ピペ
ラジン ２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジン（5.0
g）、無水ピペラジン（7.22g）および無水K2CO3微粉
（7.73g）のアセトニトリル（50ml）中の混合物をN2雰
囲気下にかくはんして20時間加熱還流した。過剰のアセ
トニトリルを減圧下に除去し、濃縮物に水（15ml）を加
えた。水相をCH2Cl2（３×50ml）で抽出した。CH2Cl2抽
出物を合せて飽和NaCl溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥
し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（CH2Cl2/MeOH/NH4OH:94:6:0.6）にかけると１
−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）ピペラ
ジン（III:5.50g;85％）が得られた。
実施例３ １−（６−メトキシ−２−ピリジニル）ピペラジン １−（６−クロロ−２−ピリジニル）ピペラジン（6.
0g）とNaOMe（16.42g）とのDMF（25ml）中の混合物を窒
素雰囲気下に100℃で20時間加熱した。次いで過剰のDMF
を減圧下に除去した。残留物に水（5ml）を加え、混合
物をCH2Cl2で抽出した。有機層を合せてNaCl溶液で洗浄
し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。
濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（CH2Cl2/MeOH;
98:2）にかけると４−（６−メトキシ−２−ピリジニ
ル）−１−ピペラジンカルボキサルデヒド（5.13g;81
％）が得られた。
製造された上記のホルムアミド中間体（3.55g）の6N
−ＨCl（30ml）中の混合物を1/2時間加熱還流した。反
応混合物を０℃に冷却し、10N−NaOHで塩基性になし、C
H2Cl2（３×50ml）で抽出した、有機層を合せて飽和NaC
l溶液で洗浄し、無水K2CO3で乾燥し、濾過し、減圧下に
濃縮すると１−（６−メトキシ−２−ピリジニル）ピペ
ラジン（2.72g;83％）が得られた。
実施例４ １−（６−クロロ−２−ピリジニル）ピペラジン 2,6−ジクロロピリジン（4.0g）、無水ピペラジン
（6.97g）および無水K2CO3微粉（7.45g）のアセトニト
リル（50ml）中の混合物をN2雰囲気下にかくはんして20
時間加熱還流した。過剰のアセトニトリルを減圧下に除
去し、濃縮物に水（15ml）を加えた。水相をCH2Cl2（３
×50ml）で抽出した。CH2Cl2抽出物を合せて飽和NaCl溶
液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、減圧下に濃縮した。
残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（CH2Cl2/MeOH/
NH4OH:94:6:0.6）にかけると１−（６−クロロ−２−ピ
リジニル）ピペラジン（4.80g;90％）が得られた。
実施例５ ２−（３−メトキシ−２−ピリジニル）−（1S,4S）−
2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン A.（1S,4S）−Ｎ−ベンジル−2,5−ジアザビシクロ〔2.
2.1〕ヘプタンの製造 〔ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー（J.
Org.Chem）、（1966）、31、1059〜1062参照〕 １） Ｎ−トシルヒドロキシ−Ｌ−プロリン ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（80g）の2N−NaOH（800m
l）中の溶液に、Et2O（700ml中の塩化トシル（136.1g）
を加えた。反応混合物を０℃で1 1/2時間かくはんし、2
3℃でさらに3 1/2時間かくはんを続けた。水層を分離
し、濃ＨClでpH1に酸性になし、−10℃で12時間放置し
た。沈殿を濾過し、冷水で洗浄し、減圧で300mlの容積
に濃縮した。得られた沈殿を前の沈殿に合せた。合せた
固体を酢酸エチルから再結晶した。真空で50℃で24時間
乾燥するとトランス−４−ヒドロキシ−１−（４−トル
エンスルホニル）−Ｌ−プロリン（107.38g、62％）が
得られた。
２） トランス−４−ヒドロキシ−１−（４−トルエン
スルホニル）−Ｌ−プロリンのカリウム塩 トランス−４−ヒドロキシ−１−（４−トルエンスル
ホニル）−Ｌ−プロリン（107.38g）のアセトン（450m
l）中の溶液に、BuOH中の２−エチルヘキソン酸カリウ
ム（1.91N;189.5ml）を加えた。23℃で20時間放置した
後、不溶性物質を濾過し、生じた溶液を320mlに濃縮し
た。Et2O（1000ml）を濃縮物に加え、溶媒を減圧下に除
去すると固体（122.90g）が得られた。吸湿性生成物
を、さらに精製することなく次の段階に用いた。
３） Ｎ−トシルヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエス
テル トランス−４−ヒドロキシ−１−（４−トルエンスル
ホニル）−Ｌ−プロリンカリウム（122.90g）のN,N−ジ
メチルアセトアミド250ml中の溶液に窒素雰囲気下にヨ
ウ化メチル（24.5ml）を加えた。光保護混合物を16時間
かくはんした。混合物を冷水に注加し、CH2Cl2（３×40
0ml）で抽出した。有機抽出物を合せて２％NaHCO3（400
ml）、H2O（４×1.5）で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、
濾過し、減圧下に濃縮すると粘性油状物質が残留した。
粗油状物質を石油エーテル内で摩砕するとＮ−トシルヒ
ドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステルが淡黄色固体
（63.20g、56.2％）として得られ、それを、さらに精製
することなく次の段階に用いた。
４） （2S,4S）−１−（４−トルエンスルホニル）−
２−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシピロリジン ０℃に於て、Ｎ−トシルヒドロキシ−Ｌ−プロリンメ
チルエステル（62.20g;0.21モル）を含むTHF（600ml）
溶液に、LiBH4（15.8g;0.73モル）を少量ずつ添加し
た。反応生成混合物は０℃に於て１時間攪拌し、ついで
23℃で16時間放置した。反応混合物を−20℃に冷却し、
6N−ＨClで中性になし、減圧下に濃縮した。残留物を水
（550ml）で処理し、EtO Ac（４×300ml）で抽出した。
有機抽出物を合せてH2Oで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾
過し、減圧下に濃縮するとＮ−トシルヒドロキシ−Ｌ−
プロリノールが白色固体（50.56g、88.8％）として得ら
れ、それをさらに精製することなく次の段階に用いた。
５） （2S,4S）−１−（４−トルエンスルホニル）−
２−（４−トルエンスルホニルオキシメチル）−４−
（４−トルエンスルホニルオキシ）−ピロリジン 塩化ｐ−トルエンスルホニル（155g）のピリジン（33
0ml）中の溶液に０℃でＮ−トシルヒドロキシ−Ｌ−プ
ロリノール（104.40g）を加えた。反応混合物を６℃で7
2時間保持し、次いで冷2N−ＨCl（2.5）に注加した。
水層をCH2Cl2（３×1000ml）で抽出した。有機抽出物を
合せてMgSO4上で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮すると
油状物質が得られた。油状物質をEtOHで摩砕し、生じた
固体を濾過により捕集した。粗生成物をEtOH（3.5）
から再結晶するとトリトシルヒドロキシ−Ｌ−プロリノ
ール（99.87g、44.2％、融点130〜132℃、▲〔α〕24 D
▼＝−57.1、ｃ＝1.2、アセトン）が得られた。
６） （1S,4S）−２−（４−トルエンスルホニル）−
５−フェニルメチル−2,5−ジアザビシクロ〕ヘプタン トルエン（350ml）中のトリトシルヒドロキシ−Ｌ−
プロリノール（98.87g）をベンジルアミン（54.83g）を
加えた。生じた混合物を18時間加熱還流し、23℃に冷却
させた。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下に除去し
た。残留物をエタノールで摩砕し、生じた固体を濾過に
より捕集すると、（1S,4S）−２−（４−トルエンスル
ホニル）−５−フェニルメチル−2,5−ジアザビシクロ
〔2.2.1〕ヘプタン（54.18g、93.2％）が得られ、それ
をさらに精製することなく次の段階に用いた。
７） （1S,4S）−Ｎ−ベンジル−2,5−ジアザビシクロ
〔2.2.1〕ヘプタン二臭化水素酸塩 臭化水素酸（30重量％）を含む酢酸（830ml）中の（1
S,4S）−２−（４−トルエンスルホニル）−５−フェニ
ルメチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン（5
4.0g）の混合物を70℃で18時間加熱した。反応混合物を
冷却させ、減圧下に約300mlの最終容積に濃縮した。生
じた沈殿を濾過し、アセトンで洗浄すると（1S,4S）−
Ｎ−ベンジル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン
（50.30g、91.3％、融点272〜275℃〕が得られた。
出発物質を調節して前記合成図式を用いることにより
他の異性体（1R,4R）−Ｎ−ベンジル−2,5−ジアザビシ
クロ〔2.2.1〕ヘプタンを得ることができる〔ジャーナ
ル・オブ・オルガニック・ケミストリー（J.Org.Che
m.）、（1981）、46、2954〜2960参照〕。
B.2−（３−メトキシ−２−ピリジニル）−（1S,4S）−
2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン １） ２−（３−メトキシ−２−ピリジニル）−５−フ
ェニルメチル−（1S,4S）−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.
1〕ヘプタン ２−ブロモ−３−メトキシピリジン（9.9g）と（1S,4
S）−Ｎ−ベンジル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘ
プタン（10.9g）との混合物をパール（Parr）ボンベ中
で100℃で67時間加熱した。反応混合物を23℃に冷却
し、CH2Cl2中に溶解し、５％NaHCO3、最後にH2Oで抽出
した。有機層をK2CO3上で乾燥し、濾過し、減圧下に濃
縮した。粗油状物質をシリカゲルクロマトグラフィー
（CH2Cl2/MeOH;96:4）により精製すると所望の生成物
（7.93g、51％）が得られた。
２） EtOH（250ml）中の２−（３−メトキシ−２−ピリジ
ニル）−５−フェニルメチル−（1S,4S）−2,5−ジアザ
ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン（7.88g）をエタノール性Ｈ
ClでpH1に酸性にした。反応混合物に５％パラジウム炭
素（2.05g）を加え、50psiで60℃で６時間水素化した。
この時間後、加熱を止め、反応混合物を室温に冷却さ
せ、水素化を16時間続けた。反応混合物をセライトに通
して濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を5N−Na
OHの添加によりアルカリ性にした。溶液をCH2Cl2（４×
250ml）で抽出し、CH2Cl2抽出物を合せてK2CO3上で乾燥
し、濾過し、減圧下に濃縮すると２−（３−メトキシ−
２−ピリジニル）−（1S,4S）−2,5−ジアザビシクロ
〔2.2.1〕ヘプタン（4.67g、85.2％）が得られた。
式IVの化合物 実施例６ １−〔４−（1H−インドール−３−イル）−１−オキソ
ブチル〕−４−（３−メトキシ−２−ピリジニル）ピペ
ラジン １−（３−メトキシ−２−ピリジニル）ピペラジン
（III;1.28g）、３−インドール酪酸（1.08g）およびト
リエチルアミン（1.02g）のCH2Cl2（50ml）中の混合物
にヨウ化１−メチル−２−クロロピリジニウム（1.62
g）を加えた。反応混合物をかくはん下、N2雰囲気下に
４時間加熱還流した。室温に冷却した後、溶液を水性５
％ＨCl、次いで水性５％NaHCO3で抽出した。有機相を無
水K2CO3で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。濃縮物
をシリカゲルクロマトグラフィー（（CH2Cl2/MeOH;98:
2）にかけるとアミド生成物（IV:1.00g、50％）が得ら
れた。
式Ｖの化合物 実施例７ ３−（３−ブロモプロピル）−1H−インドール Et2O（30ml）中の三臭化リン（17.4g）を、３−（３
−ヒドロキシプロピル）インドール（VI;7.5g）を含むE
t2O溶液（100ml）に０℃でかくはん下、N2雰囲気下に滴
加した。添加が終った後、反応混合物を23℃に温たまら
せ、16時間かくはんを続けた。この時間の終りに、反応
混合物を０℃に冷却し、氷（約250ml）を滴加し、さら
に２時間かくはんした。有機相を水相から分離し、水層
をEt2Oで抽出した。有機相を合せて飽和NaCl溶液で洗浄
し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮すると３−
（３−ブロモプロピル）インドール（V:1.51g;15％）が
得られた。
実施例８ ５−フルオロ−３−（２−ブロモエチル）インドール ５−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエチル）インド
ール（10.3g、0.056モル）およびＣBr４（24.8g、0.073
モル）の乾燥アセトニトリル100ml中の溶液に０℃でAr
下に、トリフェニルホスフィン（19.6g、0.073モル）の
乾燥アセトニトリル200ml中の溶液に加えた。混合物を
０℃で１時間、次いで室温で２時間かくはんした。生じ
た混合物を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー（Si
O2/酢酸エチル−ヘキサン＝1:4）にかけると生成物（8.
50g、61％）が褐色固体として得られた； IR（ニート）3440cm-1; 1Hnmr（80MHz,CDCl3） δ:7.75（br s,1H）,7.15−6.57（m,4H）,3.53−3.52
（m,2H）,3.17−2.94（m,2H）． 式VIの化合物 実施例９ ３−（３−ヒドロキシプロピル）−1H−インドール ０℃に於て、無水のTHF（150ml）中にLAM（4.02g;0.1
06ミリモル）を含む懸濁液に、インドール−３−プロピ
ル液を含むTHF溶液（100ml）を滴加した。添加が終った
後、反応生成混合物を、H2O（4ml）、15％NaOH（4m
l）、次いでH2O（12ml）で急冷した。次に23℃に暖た
め、この温度で18時間攪拌した。沈澱をセライト・パド
（celite pad）で濾過後、フィターケーキをTHFで洗浄
した。洗い水は併せ、MgSO4上で乾燥し、濾過し、かつ
減圧下濃縮し、標記の化合物を得た。
この生成物は精製することなく、次の工程の使用に供
した。
実施例10 ３−（２−ヒドロキシエチル）−1H−インドール LiAlH4（3.24g）のTHF（200ml）中の０℃でN2雰囲気
下のかくはん懸濁液にインドール−３−酢酸（10.0g）
を含むTHF溶液（50ml）を滴加した。添加が終った後、
反応混合物を３時間加熱還流し、その時間後混合物を０
℃に冷却し、水（3.3ml）、次いで15％NaOH（3.3ml）、
最後にさらに水（9.9ml）を加えた。反応混合物を濾過
し、濾過ケークをEt2Oで洗浄した。有機相を合わせ、無
水MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮すると３−
（２−ヒドロキシエチル）インドール（VI:7.4g、80
％）が得られた。
実施例11 ５−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエチル）インドー
ル LiAlH4（8.60g、0.23モル）の乾燥THF400ml中の懸濁
液に５−フルオロ−３−インドールグリオキシル酸エチ
ルエステル（1350g、0.057モル）を室温で滴加した。こ
のエステル中間体の製造は以下に示される。混合物をAr
下に１時間加熱還流し、次いで０℃で冷却し、フィーザ
ー〔フィーザーほか（Fieser and Fieser）、「有機合
成用試薬（Reagents for Organic Synthesis）」第１
巻、584頁〕の方法によりクエンチした。生じたスラリ
ーを濾過し、濾過ケークをTHFで洗浄した。濾液を乾燥
（Na2SO4）し、蒸発させると生成物（10.00g、100％）
が黄色油状物質として得られた。それをさらに精製する
ことなくそのまゝ使用した： IR（ニート）3420cm-1 1Hnmr（80MHz,CDCl3） δ:7.73（br s,1H）,7.1−6.4（n,4H）,3.57（t,J＝8
Hz,2H）,2.66（t,J＝8Hz,2H）,1.20（br s,1H）． ５−フルオロ−３−インドールグリオキシル酸エチルエ
ステル ５−フルオロインドール（7.35g、0.054モル）の無水
エーテル75ml中の溶液に塩化オキサリル（5.60ml、0.06
4モル）を０℃でAr下に滴加した。
黄色懸濁液を０℃で1 1/2時間かくはんし、次いで固
体を濾過により捕集し、真空で乾燥すると５−フルオロ
−インドールグリオキシリルクロリド（12.0g、100％）
が黄色固体として得られた:IR（ニート）1765,1627cm-1 この固体を無水エタノール160ml中に吸収させ、次い
でトリエチルアミン（8.1ml、0.058モル）を０℃でAr下
に滴加した。混合物を4 1/2時間還流し、次いで室温に
冷却した。生じた沈殿を濾過し、次いで真空で乾燥する
と生成物（10.8g、87％）が黄色固体として得られ、そ
れをさらに精製することなく用いた。
式VIIIの化合物 実施例12 ４−〔４−（６−クロロ−２−（ピリジニル）−１−ピ
ペラジニル〕−シクロヘキサン−１−オン ４−〔４−（６−クロロ−２−（ピリジニル）−１−
ピペラジニル〕−シクロヘキサン−１−オンエチレンケ
タール（IX、実施例11:7.56g、22ミリモル）の10％水性
ＨCl（200ml）中の溶液を16時間還流した。溶液を冷却
し、次いで30％水性NaOH溶液で中和した。次いで混合物
を酢酸エチル（３×75ml）で抽出し、抽出物をNa2CO3上
で乾燥した。混合物を濾過し、濾液を減圧で濃縮した。
残留物をシリカゲル上で、酢酸エチルを溶離剤として用
いてクロマトグラフにかけると所望のケトン生成物（VI
II）が油状物質（5.70g、92％）として得られた。
式IXの化合物 実施例13 ４−〔４−（６−クロロ−２−（ピリジニル）−１−ピ
ペラジニル〕−シクロヘキサン−１−オンエチレンケタ
ール １−（６−クロロ−２−ピリジニル）−ピペラジン
（8.00g、40ミリモル）、1,4−シクロヘキサンジオン
モノエチレンケタール（6.25g、40ミリモル）およびチ
タン（IV）イソプロポキシド（15ml、14.21g、50ミリモ
ル）の溶液を80℃に30分間加熱した。混合物を冷却し、
無水エタノール（40ml）で希釈した。水素化ホウ素ナト
リウム（0.4g錠10錠、0.1モル）を加え、混合物を４時
間かくはんした。水（10ml）を溶液にかくはん下に加
え、固体二酸化チタンを濾過した。濾液を減圧下に濃縮
し、残留物をCH2Cl2（75ml）に溶解した。溶液を再び濾
過し、濾液を減圧で濃縮した。残留物をシリカゲル上
で、酢酸エチルを溶離剤として用いてクロマトグラフに
かけると所望のケタール生成物（IX）が油状物質（7.56
g、56％）として得られた。
B.式Ｉの生成物の製造 方法１による（I a生成物） 実施例14 ４−〔６−クロロ−２−ピリジニル〕−１−〔２−（1H
−インドール−３−イル）−エチル〕−ピペラジン塩酸
塩 ３−（２−ブロモエチル）インドール（2.05g）、１
−（６−クロロ−２−ピリジニル）ピペラジン（3.61
g）、K2CO3微粉（2.52g）および硫酸水素テトラブチル
アンモニウム（0.16g）のアセトニトリル（25ml）中の
混合物をN2雰囲気に2 1/2時間加熱還流した。過剰のア
セトニトリルを減圧下に除去し、水（15ml）を濃縮液に
加えた。水相をCH2Cl2（３×50ml）で抽出した。CH2Cl2
抽出物を合せて飽和NaCl溶液で洗浄し、無水K2CO3で乾
燥し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマト
グラフィー（EtO Ac/ヘキサン類;70:30）にかけると遊
離塩基（3.10g;99％）が得られ、それをエタノール性Ｈ
Clで処理すると所望のI a生成物（2.63g;7.7％）が得ら
れた。
元素分析：計算値（C19H21N4Cl・ＨCl）： C,60,49;H,5.88;H,14.85 測定値:C,60.27;H,5.88;H,14.66 NMR（DMSO−d6）:3.24（8H,m）;3.72（2H,m）;4.40
（2H,m）;6.81（1,d,7.4Hz）;7.02（3H,m）;7.25（1H,
d,1.0Hz）;7.39（1H,m）;7.64（2H,m）;10.85（1H,b
s）;10.98（1H,bs）． IR（KBr）:750,770,960,1140,1270,1420,1460,1550,1
600,2440および3240cm-1. 実施例15 １−〔２−（1H−インドール−３−イル）エチル〕−４
−〔６−トリフルオロメチル−２−ピリジニル〕ピペラ
ジン塩酸塩 ３−（１−ブロモエチル）インドール（1.12g）、１
−（６−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）ピペラ
ジン（2.31g）、K2CO3微粉（1.38g）および硫酸水素テ
トラブチルアンモニウム（0.08g）のアセトニトリル（5
0ml）中の混合物をN2雰囲気下に2 1/2時間加熱還流し
た。過剰のアセトニトリルを減圧下に除去し、水（10m
l）を濃縮物に加えた。水相をCH2Cl2（３×50ml）で抽
出した。CH2Cl2抽出物を合せて飽和NaCl溶液で洗浄し、
無水K2CO3で乾燥し、減圧下に濃縮した。残留物をシリ
カゲルクロマトグラフィー（CH2Cl2/MeOH;98:2）にかけ
ると遊離塩基（1.56g;83％）が得られ、それをエタノー
ル性ＨClで処理すると所望のI a生成物の塩酸塩（1.17
g;68％）が得られた。
元素分析：計算値（C20H21N4F3・ＨCl）： C,58.47;H,5.40;H,13.64 測定値:C,58.37;H,5.38;H,13.56 NMR（DMSO−d6）:3.25（8H,m）;3.72（2H,d,13.4H
z）;4.48（2H,d,13.4Hz）;7.10（5H,m）;7.34（1H,d,7.
0Hz）;7.61（1H,d,7.0Hz）;7.83（1H,m）;10.60（1H,b
s）;10.95（1H,bs）． IR（KBr）:740,800,960,1120,1130,1340,1490,1610,2
600,2925および3250cm-1. 実施例16 １−〔２−（1H−インドール−３−イル）エチル〕−４
−〔６−メトキシ−２−ピリジニル〕ピペラジン水和物 ３−（２−ブロモエチル）インドール（1.66g）、１
−（６−メトキシ−２−ピリジニル）ピペラジン（2.86
g）、K2CO3微粉（2.04g）および硫酸水素テトラブチル
アンモニウム（0.13g）のアセトニトリル（50ml）中の
混合物をN2雰囲気下に２時間加熱還流した。過剰のアセ
トニトリルを減圧下に除去し、水（10ml）を濃縮物を加
えた。水相をCH2Cl2（３×50ml）で抽出した。CH2Cl2抽
出物を合せて飽和NaCl溶液で洗浄し、無水K2CO3で乾燥
し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（CH2Cl2/MeOH;96:4）にかけると所望のI a生
成物の遊離塩基（2.20g;89％）が得られた。
元素分析： 計算値（C20H24N4O・0.5C2H6O・0.5H2O）： C,68.46;H,7.66;H,15.21;H2O,2.45 測定値:CH68.24;H,7.59;H,15.35;H2O,2.30. NMR（CDCl3）:2.70（6H,m）;3.08（2H,m）;3.61（4H,
m）;3.90（3H,s）;6.11（1H,d,9.5Hz）;6.20（1H,d,9.0
Hz）;7.12（3H,m）;7.40（2H,m）;7.68（1H,m）;8.00
（1H,bs）． IR（KBr）:745,790,985,1250,1450,1460,1590,2840,3
180および3550cm-1. 実施例17 １−〔２−（1H−インドール−３−イル）エチル〕−４
−〔３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル〕ピペラ
ジン塩酸塩 ３−（２−ブロモエチル）インドール（1.79g）、１
−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）ピペラ
ジン（1.85g）、K2CO3微粉（2.21g）および硫酸水素テ
トラブチルアンモニウム（0.014g）のアセトニトリル
（50ml）中の混合物をN2雰囲気下に３時間加熱還流し
た。過剰のアセトニトリルを減圧下に除去し、水（10m
l）を濃縮物に加えた。水相をCH2Cl2（３×50ml）で抽
出した。CH2Cl2抽出物を合せて飽和NaCl溶液で洗浄し、
無水K2CO3で乾燥し、減圧下に濃縮した。残留物をシリ
カゲルクロマトグラフィー（CH2Cl2/MeOH;97:3）にかけ
ると遊離塩基（1.66g;56％）が得られ、それをエタノー
ル性ＨClで処理すると所望のI a生成物の塩酸塩（1.45
g;80％）が得られた。
元素分析：計算値（C20H21N4F3・ＨCl）： C,58.47;H,5.40;H,13.64 測定値:C,58.60;H,5.43;H,13.66. NMR（DMSO−d6）:3.30（10H,m）;3.72（2H,m）;7.08
（2H,m）;7.22（1H,d,4.9Hz）;7.35（2H,m）;7.66（1H,
m）;8.12（1H,m）;8.60（1H,m）． IR（KBr）:750,1040,1130,1320,1450,1580,1595,246
0,2580および3230cm-1. 実施例18 １−〔２−（1H−インドール−３−イル）エチル〕−４
−〔３−メトキシ−２−ピリジニル〕ピペラジン ３−（２−ブロモエチル）インドール（2.00g）、１
−（３−メトキシ−２−ピリジニル）ピペラジン（1.72
g）、K2CO3微粉（2.46g）および硫酸水素テトラブチル
アンモニウム（0.15g）のアセトニトリル（50ml）中の
混合物をN2雰囲気下に５時間加熱還流した。過剰のアセ
トニトリルを減圧下に除去し、水（10ml）を濃縮物に加
えた。水相をCH2Cl2（３×50ml）で抽出した。CH2Cl2抽
出物を合せて飽和NaCl溶液で洗浄し、無水K2CO3で乾燥
し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（CH2Cl2/MeOH;96:4）にかけると所望のI a生
成物の遊離塩基（1.32g;44％）が得られた。
元素分析：計算値（C20H24N4O）： C,71.41;H,7.20;H,16.66 測定値:C,71.34;H,7.23;H,16.55. NMR（CDCl3）:2.80（6H,m）;3.04（2H,m）;3.55（4H,
m）;3.90（3H,s）;6.86（1H,dd,4.8,7.6Hz）;7.14（4H,
m）;7.36（1H,m）;7.66（1H,m）;7.92（1H,dd,1.4,4.8H
z）;8.14（1H,bs）． IR（film）:740,1210,1240,1440,1450,1470,1590,284
0,2940,3200および3450cm-1. 実施例19 １−（６−クロロ−２−ピリジニル）−４−〔３−（1H
−インドール−３−イル）プロピル〕ピペラジン塩酸塩 ３−（３−ブロモエチル）インドール（V;1.51g）、
１−（６−クロロ−２−ピリジニル）ピペラジン（III;
2.50g）、K2CO3微粉（1.75g）および硫酸水素テトラブ
チルアンモニウムを含むアセトニトリル溶液（25ml）を
かくはんしてN2雰囲気下に１時間加熱還流した。過剰の
アセトニトリルを減圧下に除去し、残留混合物をCH2Cl2
で抽出した。固体残留物を水（10ml）に溶解し、CH2Cl2
で抽出した。有機抽出物を合せて無水K2CO3で乾燥し、
濾過し、減圧下に濃縮すると粘性物質が得られた。シリ
カゲルクロマトグラフィー（BtO Ac/CH2Cl2;4:1）にか
けると遊離塩基（1.67g;74％）が得られ、それをエタノ
ール性ＨClで処理すると所望のI a生成物の塩酸塩（1.6
g;87）が得られた。
元素分析：計算値（C20H23ClN4・ＨCl）： C,61.39;H,6.19;H,14.32 測定値:C,61.49;H,6.24;H,14.35. NMR（DMSO−d6）:2.14（2H,m）;2.80（2H,t,6.9Hz）;
3.18（4H,m）;3.55（4H,m）;4.36（2H,d,13.6Hz）;6.82
（1H,d,8.1Hz）;6.91（1H,d,8.1Hz）;7.05（3H,m）;7.4
0（1H,d,9.2Hz）;7.62（2H,m）;11.00（1H,bs）;11.55
（1H,bs）． IR（KBr）:740,785,950,1130,1260,1440,1590,2600,2
920および3150cm-1. 実施例20 １−〔３−（1H−インドール−３−イル）プロピル〕−
４−〔３−メトキシ−２−ピリジニル〕ピペラジン二塩
酸塩水和物 ３−（３−ブロモプロピル）インドール（1.55g）、
１−（３−メトキシ−２−ピリジニル）ピペラジン（2.
51g）、K2CO3微粉（1.79g）および硫酸水素テトラブチ
ルアンモニウム（0.11g）のアセトニトリル（100ml）中
の混合物をN2雰囲気下に３時間加熱還流した。過剰のア
セトニトリルを減圧下に除去し、水（15ml）を濃縮物に
加えた。水相を水相をCH2Cl2（３×60ml）で抽出した。
CH2Cl2抽出物を合せて飽和NaCl溶液で洗浄し、無水K2CO
3で乾燥し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルク
ロマトグラフィー（CH2Cl2/MeOH;95:5）にかけると遊離
塩基が得られ、それをエタノール性ＨClで処理すると所
望のI a生成物の二塩酸塩（1.30g;45％）が得られた。
元素分析：計算値（C21H26N4O・2HCl・0.95H2O）： C,57.27;H,6.85;H,12.72; H2O,3.89 測定値:C,57.67;H,6.82;H,12.67; H2O,4.18. NMR（DMSO−d6）:2.16（2H,m）;2.78（2H,t,6.7Hz）;
3.20（6H,m）;3.57（2H,d,12.5Hz）;3.85（3H,S）;4.08
（2H,d,12.5Hz）;4.80（3H,bs）;7.02（4H,m）;7.39（2
H,m）;7.56（1H,d,7.8Hz）;7.81（1H,dd,5.8,0.8Hz）;1
0.85（2H,bs）． IR（KBr）;760,770,1010,1255,1430,1470,1555,1610,
2450,2910および3210cm-1. 方法２による（I a生成物） 実施例21 １−〔４−（1H−インドール−３−イル）ブチル〕−４
−（３−メトキシ−２−ピリミジニル）ピペラジン二塩
酸塩 ボラン−メチルスルフィド錯体（3.3ml;2.0M−THF溶
液）を、１−〔４−（インドール−３−イル）−１−オ
キソブチル〕−４−（３−メトキシ−２−ピリジニル）
ピペラジン（IV;1.0g）を含むTHF（9ml）溶液に０℃でN
2雰囲気下に滴加した。添加が終った後、反応混合物を
３時間加熱還流した。０℃に冷却するとMeOH（5ml）を
加え、反応混合物を22℃で20時間放置した。反応混合物
を０℃に冷却し、pH＜２に達するまでＨClガスを導入
し、その後溶液を１時間穏やかに還流した。反応混合物
を冷却し、MeOH（10ml）を加え、減圧下に濃縮した。残
留物を4N酢酸中で５時間加熱還流した。冷却後反応混合
物を10N−NaOHで塩基性になし（pH＞10）、Et2Oで抽出
した。Et2O抽出物を合せて無水K2CO3で乾燥し、濾過
し、減圧下に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー
（EtO Ac/MeOH;97:3）にかけると遊離塩基が得られ、そ
れをエタノール性ＨClで処理すると所望のI a生成物の
二塩酸塩（83mg;8％）が得られた。
元素分析：計算値（C22H28N4O・2HCl）： C,60.42;H,6.92;H,12.81 測定値:C,60.15;H,6.78;H,12.67. NMR（DMSO−d6）:1.73（4H,m）;2.74（2H,t,6.6Hz）;
3.18（4H,m）;3.33（2H,m）;3.53（2H,d,12.0Hz）;4.00
（v,m,bs:CH2,H+,H2O）;3.85（3H,s）;7.04（3H,m）;7.
16（1H,d,2.2Hz）;7.34（1H,d,7.6Hz）;7.42（1H,dd,8.
0,1.2Hz）;7.52（1H,d,7.2Hz）;7.83（1H,dd,5.2,1.2H
z）． IR（KBr）:740,805,1000,1270,1460,1550,1560,1600,
2570,2930および3250cm-1. 実施例22 ４−〔６−クロロ−２−ピリジニル〕−１−〔２−（1H
−インドール−３−イル）プロピル〕ピペラジン １−（６−クロロ−２−ピリジニル）ピペラジン（1.
418g、7.2ミリモル）、トリエチルアミン塩酸塩（994m
g、7.2ミリモル）およびNaCNBH3（1.512g、24ミリモ
ル）の乾燥テトラヒドロフラン12mlの混合物に、３−
（２−オキソプロピル）インドール（416mg、2.4ミリモ
ル）のテトラヒドロフラン5ml中の溶液を加えた。反応
混合物を室温でAr下に17時間激しくかくはんし、次いで
それを飽和水性NaHCO3に注加し、酢酸エチル（X3）で抽
出した。有機相をH2O（X2）および0.1N−ＨCl（25ml）
で洗浄し、次いでそれを乾燥（Na2SO4）し、蒸発させる
とガム状物質が得られた。このガム状物質をクロマトグ
ラフィー（SiO2/CH2Cl2−アセトニトリル＝1:1）にかけ
ると生成物（714mg、84％）が白色発泡体とし得られ
た。
NMR（CDCl3） δ:7.98（br s,1H）,7.64−7.59（m,1H）,7.43−7.34
3（m,2H）,7.24−7.08（m,2H）,7.06（d,J＝2.3Hz,1
H）,6.59（d,J＝7.3Hz,1H）,6.50（d,J＝8.4Hz,1H）,3.
62−3.57（m,4H）,3.18−3.09（m,1H）,3.06−2.93（m,
1H）,2.79−2.74（m,4H）,2.65（dd,J＝13.5,9.1Hz,1.0
3（d,J＝6.5Hz,3H）． 生成物のエーテル溶液を水性ＨClで処理することによ
り塩酸塩が製造された。生じた白色フラフ状固体をエタ
ノール−エーテルから結晶化すると塩酸塩（660mg、85
％）が白色、微結晶固体として得られた：融点242〜244
℃（分解）。
プロセス３による（I bおよびI c生成物） 実施例23 ３−〔４−〔４−（６−クロロ−２−ピリジニル）−１
−ピペラジニル〕−１−シクロヘキセン−１−イル〕−
５−メトキシ−1H−インドール ５−メトキシインドール（0.26g、1.8ミリモル）、４
−〔４−（６−クロロ−２−ピリジニル）−１−ピペラ
ジニル〕シクロヘキサン−１−オン（VIII:0.50g、1.7
ミリモル）およびピロリジン（0.5ml）のエタノール（1
0ml）中の溶液を18時間還流した。溶液を減圧で濃縮
し、残留物をシリカゲル上で、酢酸エチルを溶離剤とし
て用いてクロマトグラフィーにかけると式I bの所望生
成物（0.59g、82％、融点210〜213℃）が得られた。
元素分析：計算値（C27H27ClN4O）： C,68.16;H,6.44;H,13.25 測定値:C,68.00;H,6.57;H,12.97. NMR（DMSO−d6）:1.52（1H,m）;2.04（1H,m）;2.22
（1H,m）;2.40（2H,m）;2.64（6H,m）;3.48（4H,m）;3.
75（3H,s）;8.07（1H,m）;6.63（1H,d,7.4Hz）;6.75（2
H,m）;7.26（3H,m）;7.53（1H,dd,7.9,8.1Hz）;10.91
（1H,bs）． IR（KBr）:780,800,980,1140,1260,1450,1480,1550,1
600,2840および2920cm-1. 実施例24 ３−〔４−〔４−（置換−２−ピリジニル）−１−ピペ
ラジニル〕−１−シクロヘキサン−１−イル〕−1H−イ
ンドール ４−（1H−インドール−３−イル）シクロヘキス−３
−エノン、エチレンケタール、ＸII インドール（1.17g、10ミリモル）、1,4−シクロヘキ
サンジオン モノエチレンケタール（1.95g、12.5ミリ
モル）およびピロリジン（1.77g、25ミリモル、2.1ml）
をエタノール（50ml）中で３日間還流した。溶液を減圧
で濃縮した。残留物を酢酸エチル（30ml）で洗浄し、固
体生成物を捕集し、乾燥した（収量:2.05g、80％）。生
成物をメタノール（20ml）から再結晶すると化合物ＸII
白色粉末（1.75g）として得られた。
４−（1H−インドール−３−イル）シクロヘキサノン、
ＸI 化合物ＸII（1.75g、6.9ミリモル）を、10％Pd/C（0.15
g）を用いて60psiで18時間水素化した。混合物を濾過
し、濾液を減圧で濃縮した。残留物をアセトン（150m
l）中で水（10ml）およびｐ−トルエンスルホン酸（0.1
0g）とともに18時間還流した。炭酸ナトリウム（5.0g）
を加え、混合物を30分間還流した。混合物を冷却し、濾
過し、濾液を減圧で濃縮した。残留物をシリカゲル上
で、酢酸エチルを溶離剤として用いてクロマトグラフィ
ーにかけるとＸIの所望の生成物（1.29g、88％）が得ら
れた。
３−〔４−〔４−（置換−２−ピリジニル）−１−ピペ
ラジニル）−１−シクロヘキシル〕−1H−インドール、
I c 化合物II（10ミリモル）、所望置換−ピリジニルピペ
ラジン（III;10ミリモル）、およびチタン（IV）イソプ
ロポキシド（3.72ml、12.5ミリモル）の混合物は混合物
IRスペクトルが残存ケトンバンドを示さなくなるまで攪
拌した。（弱い加熱を必要とするかもしれない）。次い
で粘性溶液をエタノール（10〜20ml）で希釈し、水素化
シアノホウ素ナトリウム（0.42g、6.7ミリモル）が加え
られる。20時間かくはんした後、水（2ml）を加え、生
じた無機沈殿を濾過し、エタノールで洗浄される。次い
で濾液を減圧で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上のクロ
マトグラフィーにより精製することができる。あるい
は、前駆物質分子上の他の置換基が水素化法に対して安
定である場合に式I bのシクロヘキセニル生成物を水素
化して式I cの生成物を得ることができる。
上記操作に類似の方法で製造したこれらおよび他の式
Ｉの化合物に対する化合物製造データが表１中に示され
る。適当な出発物質の選択および中間体、並びに前駆物
質の調節は十分当業者の技術内にあろう。
発明の追加の詳細な説明 式Ｉの若干の追加化合物を製造し、試験し、有用なCN
S性質、殊に抗抑うつ性を有することが認められた。追
加化合物は前記合成法を用いることにより、所望生成物
化合物の製造のために当業者にとって明らかであろう変
更を用いて製造した。若干の追加実施例がこゝに一層の
手引きのために示される。
追加中間体化合物 式IIIの化合物 実施例58 １−（６−クロロ−２−ピリジニル）−２−メチルピペ
ラジン ２−メチルピペラジン（21.31g）、2,6−ジクロロピ
リジン（10.0g）およびK2CO3微粉（27.99g）のCH3CN（2
00ml）中の混合物を窒素雰囲気下に24時間加熱還流し
た。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。濃
縮物をCH2Cl2に溶解し、５％NaHCO3および水で抽出し
た。有機相をK2CO3で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮し
た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（CH2Cl2/M
eOH/NH4OH;96:4:0.4）にかけると生成物（13.34g、93
％）が得られた。
実施例59 １−（３−メトキシ−２−ピリジニル）−２−メチルピ
ペラジン ２−メチルピペラジン（6.66g）と２−ブロモ−３−
メトキシピペリジン（2.5g）の混合物をオートクレーブ
中で100℃で24時間加熱した。反応混合物をCH2Cl2に溶
解し、５％NaHCO3および水で抽出した。有機相をK2CO3
で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（CH2Cl2/MeOH/NH4OH;92:8:0.
8）にかけると生成物（2.28g、83％）が得られた。
実施例60 １−（５−クロロ−３−メトキシ−２−ピリジニル）ピ
ペラジン ａ） ２−ブロモ−５−クロロ−３−ピリジノール 臭素（12.35g）の10％NaOH（70ml）中の溶液を、５−
クロロ−３−ピリジノール（10.00g）の10％NaOH（70m
l）中の溶液にかくはん下に滴加した。添加が終った
後、反応混合物を22℃で20時間かくはんした。反応混合
物を０℃に冷却し、濃ＨCl（水性）でpH5.3に酸性にし
た。沈殿を濾過し、直空で60時間乾燥すると化合物ａ）
（15.66g、97％）が得られた。
ｂ） ２−ブロモ−５−クロロ−３−メトキシピリジン ２−ブロモ−５−クロロ−３−ピリミジノール（15.6
6g）および粉末KOH（16.79g）のDMSO（100ml）中のかく
はん混合物に55〜60℃でCH3I（13.27g）のDMSO（35ml）
中の溶液を窒素雰囲気下に滴加した。添加が終った後、
反応混合物を55〜60℃で１時間維持した。反応混合物を
Et2O（３×150ml）で抽出し、Et2O抽出物を合せて順次1
N−NaOH（150ml）、水（150ml）、1N−ＨCl（150ml）、
水（150ml）および飽和NaCl溶液（150ml）で処理した。
有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮すると
固体物質が生じた。固体をヘキサンから再結晶すると化
合物ｂ）（3.52g、21％）が得られた。
ｃ） １−（５−クロロ−３−メトキシ−２−ピリジニ
ル）ピペラジン 無水ピペラジン（13.4g）および２−ブロモ−５−ク
ロロ−３−メトキシピリジン（3.50g）をオートクレー
ブ中で100℃で20時間加熱した。混合物を水（10ml）に
溶解し、CH2Cl2（３×100ml）で抽出した。有機抽出物
を合せて飽和NaCl溶液で洗浄し、K2CO3で乾燥し、濾過
し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（CH2Cl2/MeOH/90:10）にかけると生成物（1.1
7g、33％）が得られた。
式Ｖの化合物 実施例61 ３−（２−ブロモエチル）−１−メチルインドール ａ） １−メチルインドール−３−酢酸メチル 油中の35％KH（21.0g、0.18モル）の分散体をAr雰囲
気下に乾燥ペンタンで洗浄して油を含まなくした。生じ
た固体の乾燥ジメチルホルムアミド100ml中の懸濁液に
インドール−３−酢酸（10.5g、0.060モル）のジメチル
ホルムアミド60ml中の溶液をAr下に−20℃で滴加した。
混合物を同温度で２時間かくはんし、次いでCH3I（12.0
ml、0.19モル）を滴加した。かくはんを−20〜10℃で2
1/2時間続け、次いで混合物を５℃で16時間貯蔵した。
次いでエーテルを加え、混合物を洗浄（H2O、ブライ
ン）し、乾燥（Na2SO4）し、蒸発させると橙色油状物質
が得られた。この油状物質をフラッシュクロマトグラフ
ィー（SiO2/10〜20％酢酸エチル−ヘキサンX2）にかけ
ると生成物（5.25g、43％）が油状物質として得られ
た。IR（ニート）1745cm-1;1Hnmr（80MHz,CDCl3）δ
7.75−7.55（m,1H）,7.40−7.07（m,4H）,3.83（s,2
H）,3.80（s,3H）,3.75（s,3H）． ｂ） ３−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチルイン
ドール LiAlH4（2.0g、0.052モル）の乾燥テトラヒドロフラ
ン50ml中の懸濁液に１−メチルインドール−３−酢酸メ
チル（5.25g、0.026モル）の乾燥テトラヒドロフラン70
ml中の溶液を−10℃でAr下に滴加した。混合物を１時間
還流し、次いでそれを０℃に冷却し、H2O 2ml、15％水
性NaOH 2ml、最後にH2O 6mlを順次加えることにより
クエンチした。生じたスラリーを濾過し、濾過ケークを
追加のテトラヒドロフランで洗浄した。濾液を蒸発させ
ると生成物（4.0g、89％）が油状物質として得られ、そ
れをさらに精製することなく用いた。
ｃ） ３−（２−ブロモエチル）−メチルインドール １−メチル−３−（２−ヒドロキシエチル）インドー
ル（4.00g、0.023モル）のアセトニトリル50ml中の溶液
に−20℃でAr下にＣBr４（10.16g、0.031モル）のアセ
トニトリル25ml中の溶液、次いでトリフェニルホスフィ
ン（8.00g、0.031モル）のアセトニトリル125ml中の溶
液を加えた。混合物をかくはんし、２時間にわたり０℃
に温ためた。生じた混合物を蒸発させ、残留物をクロマ
トグラフィー（SiO2/ヘキサン、次いで酢酸エチル−ヘ
キサン＝1:4）にかけると生成物（4.00g、74％）が褐色
油状物質として得られた:IR（ニート）2940,1617,1552c
m-1;1Hnmr（200MHz,CDCl3）δ 7.58（d,J＝7.6Hz,1
H）,7.33−7.09（m,3H）,6.95（s,1H）,3.77（s,3H）,
3.62（t,J＝7.9Hz,2H）,3.32（t,J＝7.7Hz,2H）． 実施例62 ３−〔１−メチル−３−（ｐ−トルエンスルホニルオキ
シ）プロピル〕インドール LiAlH4（1.50g、39ミリモル）の乾燥THF中の懸濁液に
−10℃でAr下に３−（３−インドリル）−３−メチルプ
ロピオン酸エチル１（7.00g、30ミリモル）のTHF50ml中
の溶液を加えた。混合物を室温で３時間かくはんし、次
いでそれを０℃で、H2O 2mlでクエンチした。生じたス
ラリーを濾過し、濾過ケークをTHFで洗浄した。次いで
濾液を乾燥（Na2SO4）し、蒸発させると中間体VI生成
物、３−（１−メチル−３−ヒドロキシプロピル）イン
ドール（5.05g、88％）が油状物質として得られた:IR
（ニート）3420,3300cm-1。
３−（１−メチル−３−ヒドロキシプロピル）インド
ール（5.00g、0.026モル）のCH2Cl2100ml中の氷冷溶液
にトリエチルアミン（4.1ml、0.03モル）、ｐ−トルエ
ンスルホニルクロリド（5.50g、0.029モル）および４−
N,N−ジメチルアミノピリジン（DMAP）（0.6g）を加え
た。混合物を室温でAr下に18時間かくはんし、次いでそ
れを蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー（SiO2/酢
酸エチル−ヘキサン＝1:9、次いで酢酸エチル）にかけ
ると生成物（7.75g、86％）が淡褐色ガム状物質として
得られた。
IR（ニート）3420,1357,1175cm-1。
I.オイカワ（Oikawa）ほか、テトラヘドロン・レターズ
（Tetrahedron Lett.）、1759（1978）。
追加の式Ｉの化合物 実施例36 代替製造 ３−〔２−〔４−（６−クロロ−２−ピリジル）−１−
ピペラジニル〕プロピル〕インドール １−（６−クロロ−２−ピリジル）ピペラジン（1.41
8g、7.2ミリモル）、トリエチルアミン塩酸塩（994mg、
7.2ミリモル）およびNaCNCH3（1.512g、24ミリモル）の
乾燥テトラヒドロフラン12ml中の混合物に３−（２−オ
キソプロピル）インドール（416mg、2.4ミリモル）のテ
トラヒドロフラン5ml中の溶液を加えた。反応混合物をA
r下に室温で17時間激しくかくはんし、次いでそれを飽
和水性NaHCO3中へ注加し、酢酸エチル（X3）で抽出し
た。有機相をH2O（X2）および0.1N−ＨCl（25ml）で洗
浄し、次いでそれを乾燥（Na2SO4）し、蒸発させるとガ
ム状物質が得られた。このガム状物質をクロマトグラフ
ィー（SiO2/CH2Cl2−アセトニトリル−1:1）にかけると
生成物（714mg、84％）が白色発泡体として得られた： 1Hnmr（200MHz,CDCl3）δ7.98（br s,1H）,7.64−7.5
9（m,1H）,7.43−7.343（m,2H）,7.24−7.08（m,2H）,
7.06（d,J＝2.3Hz,1H）,6.59（d,J＝7.3Hz,1H）,6.50
（d,J＝8.4Hz,1H）,3.62−3.57（m,4H）,3.18−3.09
（m,1H）,3.06−2.93（m,1H）,2.79−2.74（m,4H）,2.6
5（dd,J＝13.5,9.1Hz,1H）,1.03（d,J＝6.5Hz,3H）． 塩酸塩は生成物のエーテル溶液を無水ＨClで処理する
ことにより製造された。生じた白色フラフ状固体をエタ
ノール−エーテルから結晶化すると塩酸塩（660mg、85
％）が白色微結晶固体として得られた：融点242〜244℃
（分解）;IR（ＫBr）3430、3190、1590cm-1。
前記反応図式および操作の適当な変更により製造され
た追加の式Ｉの化合物が表1A中に示される。
フロントページの続き (72)発明者 ジョセフ ポール イェーヴィック アメリカ合衆国 コネチカット州 06489 サウシングトン クレスト ロ ード 115 (72)発明者 ロナルド ジョン マットソン アメリカ合衆国 コネチカット州 06450 メリデン スミスフィールド アベニュー 65 (56)参考文献 米国特許3562278（ＵＳ，Ａ) 米国特許3468882（ＵＳ，Ａ) 米国特許4302589（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 401/12 209 C07D 487/04 137 ＣＡ，ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式Ｉの化合物およびその薬学的に許容され
    る酸付加塩： 式中、 R1およびR2は低級（Ｃ１〜４を意味する）アルキルまた
    は水素から独立に選ばれ； R3、R4、R8およびR9は水素、低級アルキル、低級アルコ
    キシ、カルバミド、ハロゲン、トリフルオロメチルおよ
    びチオ−低級アルキルから独立に選ばれるが、しかしR8
    とR9とは同時にともに水素であることができない、 ＡはＣ５〜７シクロアルカニルまたはシクロアルケニル
    環であるか、あるいはＡは （式中、ｎは１〜３の整数であり、R5はR1と同様であ
    る） であり； R6およびR7は水素、メチルから独立に選ばれるかまたは
    R6およびR7は一緒になってメチレン架橋を表す。
  2. 【請求項２】ＡがＣ５〜７シクロアルカニルまたはシク
    ロアルケニル環である、請求項（１）記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ａが である、請求項（１）記載の化合物。
  4. 【請求項４】R6およびR7が水素またはメチルから選ばれ
    る、請求項（１）記載の化合物。
  5. 【請求項５】R6およびR7が一緒になってメチレン架橋を
    表す、請求項（１）記載の化合物。
  6. 【請求項６】下記の化合物からなる群より選ばれる請求
    項（１）記載の化合物； １−〔２−（1H−インドール−３−イル）エチル〕−４
    −（３−メトキシ−２−ピリジニル〕ピペラジン、 １−〔２−（1H−インドール−３−イル）エチル〕−４
    −（３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）ピペラ
    ジン、 １−〔２−（1H−インドール−３−イル）エチル〕−４
    −（３−メトキシ−２−ピリジニル）−２−メチルピペ
    ラジン、 １−〔２−（1H−インドール−３−イル）エチル〕−５
    −（３−メトキシ−２−ピリジニル）−（1R,4R）−2,5
    −ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン、 １−〔２−（1H−インドール−３−イル）エチル〕−４
    −（６−クロロ−２−ピリジニル）ピペラジン、 １−〔２−（1H−インドール−３−イル）エチル〕−４
    −（６−メトキシ−２−ピリジニル）ピペラジン、 １−〔２−（1H−インドール−３−イル）エチル〕−５
    −（３−メトキシ−２−ピリジニル）−（1S,4S）−2,5
    −ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン、 １−〔３−（1H−インドール−３−イル）プロピル〕−
    ４−（３−メトキシ−２−ピリジニル）ピペラジン、 １−〔３−（1H−インドール−３−イル）プロピル〕−
    ４−（６−クロロ−２−ピリジニル）ピペラジン、 １−〔４−（1H−インドール−３−イル）ブチル〕−４
    −（３−メトキシ−２−ピリジニル）ピペラジン、 １−〔２−（1H−インドール−３−イル）エチル〕−４
    −（６−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）ピペラ
    ジン、 ２−〔２−（1H−インドール−３−イル）エチル〕−５
    −（６−クロロ−２−ピリジニル）−（1S,4S）−2,5−
    ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン、 ２−〔２−（1H−インドール−３−イル）エチル〕−５
    −（６−クロロ−２−ピリジニル）−（1R,4R）−2,5−
    ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン、 １−〔３−（1H−インドール−３−イル）プロピル〕−
    ４−（６−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）ピペ
    ラジン、 １−〔４−（1H−インドール−３−イル）ブチル〕−４
    −（６−クロロ−２−ピリジニル）ピペラジン、 １−〔４−（1H−インドール−３−イル）ブチル〕−４
    −（６−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）ピペラ
    ジン、 １−〔３−（1H−インドール−３−イル）プロピル〕−
    ４−（４−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）ピペ
    ラジン、 ２−〔３−（1H−インドール−３−イル）プロピル〕−
    ５−（３−メトキシ−２−ピリジニル）−（1S,4S）−
    2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン、 ２−〔３−（1H−インドール−３−イル）プロピル〕−
    ５−（３−メトキシ−２−ピリジニル）−（1R,4R）−
    2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン、 １−〔２−（1H−インドール−３−イル）エチル〕−４
    −（６−クロロ−２−ピリジニル）−２−メチルピペラ
    ジン、 １−〔２−（1H−インドール−３−イル）エチル〕−４
    −（４−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）ピペラ
    ジン、 １−〔２−（５−メトキシ−1H−インドール−３−イ
    ル）エチル〕−４−（３−メトキシ−２−ピリジニル）
    ピペラジン、 １−〔２−（５−フルオロ−1H−インドール−３−イ
    ル）エチル〕−４−（３−メトキシ−２−ピリジニル）
    ピペラジン、 １−〔２−（５−メトキシ−1H−インドール−３−イ
    ル）エチル〕−４−（６−クロロ−２−ピリジニル）ピ
    ペラジン、 １−〔２−（５−フルオロ−1H−インドール−３−イ
    ル）エチル〕−４−（６−クロロ−２−ピリジニル）ピ
    ペラジン、 １−〔２−（1H−インドール−３−イル）エチル〕−４
    −（３−クロロ−２−ピリジニル）ピペラジン、 １−〔２−（５−フルオロ−1H−インドール−３−イ
    ル）エチル〕−４−（６−トリフルオロメチル−２−ピ
    リジニル）ピペラジン、 １−〔２−（５−メトキシ−1H−インドール−３−イ
    ル）エチル〕−４−（６−トリフルオロメチル−２−ピ
    リジニル）ピペラジン、 ３−〔４−〔４−（６−クロロ−２−ピリジニル）−１
    −ピペラジニル〕−１−シクロヘキセン−１−イル〕−
    ５−メトキシインドール、 ３−〔４−〔４−（６−クロロ−２−ピリジニル）−１
    −ピペラジニル〕−１−シクロヘキセン−１−イル〕−
    1H−インドール、 ３−〔４−〔４−（６−クロロ−２−ピリジニル）−１
    −ピペラジニル〕−１−シクロヘキセン−１−イル〕−
    1H−インドール−５−カルボキサミド、 １−〔２−（Ｎ−メチル−1H−インドール−３−イル）
    エチル〕−４−（３−メトキシ−２−ピリジニル）ピペ
    ラジン、 １−〔２−（5,6−ジメトキシ−1H−インドール−３−
    イル）エチル〕−４−（３−メトキシ−２−ピリジニ
    ル）ピペラジン、 １−〔２−（5,6−ジメトキシ−1H−インドール−３−
    イル）エチル〕−４−（３−メトキシ−２−ピリジニ
    ル）ピペラジン、 １−〔３−（Ｎ−メチル−1H−インドール−３−イル）
    プロピル〕−４−（３−メトキシ−２−ピリジニル）ピ
    ペラジン、 １−〔３−（Ｎ−メチル−1H−インドール−３−イル）
    プロピル〕−４−（６−クロロ−２−ピリジニル）ピペ
    ラジン、 １−〔３−（５−フルオロ−1H−インドール−３−イ
    ル）プロピル〕−４−（６−クロロ−２−ピリジニル）
    ピペラジン、 １−〔３−（５−フルオロ−1H−インドール−３−イ
    ル）プロピル〕−４−（３−メトキシ−２−ピリジニ
    ル）ピペラジン、 １−〔２−（1H−インドール−３−イル）エチル〕−４
    −（５−クロロ−２−ピリジニル）ピペラジン、 １−〔２−（Ｎ−メチル−1H−インドール−３−イル）
    エチル〕−４−（６−クロロ−２−ピリジニル）ピペラ
    ジン、 １−〔２−（５−クロロ−1H−インドール−３−イル）
    エチル〕−４−（３−メトキシ−２−ピリジニル）ピペ
    ラジン、 １−〔２−（５−クロロ−1H−インドール−３−イル）
    エチル〕−４−（６−クロロ−２−ピリジニル）ピペラ
    ジン、 １−〔２−（５−クロロ−1H−インドール−３−イル）
    エチル〕−４−（６−トリフルオロメチル−２−ピリジ
    ニル）ピペラジン、 １−〔２−（1H−インドール−３−イル）エチル〕−４
    −（３−メトキシ−２−ピリジニル）−２−メチル−ピ
    ペラジン、 ４−（６−クロロ−２−ピリジニル）−１−〔２−（６
    −メトキシ−1H−インドール−３−イル）エチル〕ピペ
    ラジン、 １−〔２−（６−メトキシ−1H−インドール−３−イ
    ル）エチル〕−４−（３−メトキシ−２−ピリジニル）
    ピペラジン、 １−〔３−（1H−インドール−３−イル）−３−メチル
    プロピル〕−４−（６−クロロ−２−ピリジニル）ピペ
    ラジン、 １−〔３−（1H−インドール−３−イル）−３−メチル
    プロピル〕−４−（３−メトキシ−２−ピリジニル）ピ
    ペラジン、 １−〔２−（5,6−ジメトキシ−1H−インドール−３−
    イル）エチル〕−４−（６−トリフルオロメチル−２−
    ピリジニル）ピペラジン、 ３−〔４−〔４−（６−クロロ−２−ピリジニル）−１
    −ピリジニル）−１−シクロヘキセン−１−イル〕−５
    −フルオロ−1H−インドール、 ４−（５−クロロ−３−メトキシ−２−ピリジニル）−
    １−〔３−（1H−インドール−３−イル）プロピル〕ピ
    ペラジン塩酸塩、及び ４−（６−クロロ−２−ピペラジニル〕−１−〔３−
    （1H−インドール−３−イル）プロピル〕−２−メチル
    −ピペラジン。
  7. 【請求項７】下記の化合物からなる群より選ばれる請求
    項（１）記載の化合物； １−〔３−（1H−インドール−３−イル）プロピル〕−
    ４−（３−メトキシ−２−ピリジニル）ピペラジン、 ２−〔３−（1H−インドール−３−イル）プロピル〕−
    ５−（３−メトキシ−２−ピリジニル）−（1S,4S）−
    2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン、 １−〔２−（５−フルオロ−1H−インドール−３−イ
    ル）エチル〕−４−（３−メトキシ−２−ピリジニル）
    ピペラジン、 １−〔２−（５−フルオロ−1H−インドール−３−イ
    ル）エチル〕−４−（６−クロロ−２−ピリジニル）ピ
    ペラジン、 １−〔２−（５−クロロ−1H−インドール−３−イル）
    エチル〕−４−（３−メトキシ−２−ピリジニル）ピペ
    ラジン、及び １−〔２−（1H−インドール−３−イル）エチル〕−４
    −（３−メトキシ−２−ピリジニル）−２−メチル−ピ
    ペラジン。
  8. 【請求項８】薬学的担体および請求項（１）記載の化合
    物から選ばれる活性化合物を約１〜500mg含む、哺乳動
    物宿主に対する全身的投与に適する投与単位形態の抗う
    つ剤。
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