JP2783403B2 - リンパ節疾患及び後天性免疫不全症候群の病因物質からｔリンパ球を保護するための組成物及び方法 - Google Patents
リンパ節疾患及び後天性免疫不全症候群の病因物質からｔリンパ球を保護するための組成物及び方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、リンパ球疾患及び後天性免疫不全症候群の
病因物質からＴリンパ球を保護する方法及び組成物に係
る。 上記疾患の病因物質が最近同定された。これはLAVと
指称されるウイルスである。このウイルス及びこのウイ
ルスの種々の変異株は、1984年９月14日出願のパスツー
ル研究所（Institut Pasteur）の欧州特許出願（優先
権:1983年９月15日付の英国特許出願第8324800号）、
「リンパ節疾患及び後天性免疫不全症候群を診断するた
めの抗原、媒体及び方法」、に於いて完全に同定済みで
ある。更に米国に於いても同型ウイルスが単離され、HT
LV−IIIと命名された。（サイエンス（SCIENCE）、198
4,224巻、4648,497）。 説明の便宜上、以後の記載では後者をもLAVウイルス
と指称する。この指称が均等な特性をもつ全てのウイル
スを包含することは言う迄もない。 現在の定説では、Ｔ−ヘルパーリンパ球、特に、抗原
決定基を担持するOKT4+細胞即ち「T4+リンパ球」（3Leu
細胞）（以後の記載ではこの指称を用いる）がウイルス
の主な標的であるらしい。 これらリンパ球は、オルト・フアーマシユーテイカル
・コーポレーシヨン（ORTHO PHARMACEUTICAL CORPORATI
ON）から商品名OKT4として市販されている別のモノクロ
ーナル抗体によつて認識され得る特性をもつ。該モノク
ローナル抗体に関しては1980年４月25日出願の欧州特許
出願第18,794号に詳細に記載されている。また、このモ
ノクローナル抗体が分子量62000ダルトンのタンパクを
特に認識することも確認済である。このことは、低濃度
の過ヨウ素酸ナトリウムの存在中で穏やかに酸化させて
からトリチウム化水素化ホウ素ナトリウムでラベルした
ヒト胸線細胞のライセートを免疫沈降させる方法で発見
された（シー・ターホースト（C.TERHORST）等、サイエ
ンス、（1980），209，520−521）。このタンパクは上
記の発見者等によつて「T4抗原」と命名された。以後の
記載では該抗原を「T4タンパク」とも指称する。 本発明は、（以後LAVと総称される）上記ウイルスが
Ｔリンパ球に感染する過程に於いてT4タンパクが主要な
役割を果すらしいという知見に基く。より詳細にはＴリ
ンパ球の感染過程はウイルスとT4分子との相互作用に依
存しており、T4分子が膜表面でのウイルス受容体の機能
を果すと考えられる。T4+リンパ球の細胞培養物をLAVウ
イルスで感染させる実験に於いて、普通にはこの感染が
生じるような実験条件を用い抗−T4モノクローナル抗体
を存在させて実験すると感染が生じないことが確認さ
れ、これによつて上記の如きウイルスとT4分子との相互
作用が認識されたのである。特に、イー・エル・ライン
ハーツ（E.L.Reinherz）等、プロシーデイング・オブ・
ナシヨナル・アカデミツク・サイエンス（Proc.Natl.Ac
ad.Sci.）、米国（1979）、76巻、4061−4065、に記載
の培養条件を用い、同時に抗−T4モノクローナル抗体を
含有する培地を使用すると感染に特有の免疫ケイ光は検
出されない。対照的に、Ｔリンパ球に存在するT4タンパ
ク以外の抗原に対応するモノクローナル抗体は、同じ条
件下でのLAVウイルスによるＴリンパ球の感染を全く阻
害しない。 全般的には本発明は、LAVウイルスのＴリンパ球侵入
のレベル及び感染Ｔリンパ球内部の感染性ウイルスの阻
害又は破壊のレベルの双方を含む感染過程に於いてウイ
ルスを干渉阻害する方法及び組成物に係る。 組成物の特徴成分は勿論抗−T4抗体、より一般的に
は、受容体たるT4タンパクを封鎖し得る全ての分子から
成り、組成物とＴリンパ球とのインビトロ又はインビボ
の接触を容易にするための任意のベヒクルが配合されて
いる。 方法の特徴は、Ｔリンパ球と抗−T4抗体とをインビト
ロ又はインビボで接触させることである。 この抗−T4抗体は好ましくは、欧州特許出願第18,794
号に記載の抗体の本質的特性を備えたモノクローナル抗
体から成る。即ちより詳細には、「アメリカン・タイプ
・カルチヤー・コレクシヨン（American Type Culture
Collection）、12301、パークローン・ドライブ（Parkl
awn Drive）、ロツクヴイル（ROCKVILLE）、MD 20 85
2、米国、に1979年４月28日寄託されたオルト・フアー
マシユーテイカル・コーポレーシヨンのハイブリドーマ
によつて分泌されたモノクローナル抗体から成る。この
ハイブリドーマは受託番号ATCC CRL 8002である。 類似特性を備えた全ての抗体が、前記ハイブリドーマ
によつて分泌される抗体に代替し得ることは自明であ
る。 特に本発明の組成物は、T4+リンパ球に対応して予め
形成されたポリクローナル抗体を含有してもよい。但
し、これらポリクローナル抗体のうちのいくつかは特に
T4タンパクに有効に結合し得ることが判明していなけれ
ばならない。 本発明組成物は、上記以外にも、T4タンパクに対して
同様のアフイニテイを有し得るいかなる物質を含有して
もよい。特に適当な物質は、OKT4抗体よりも小さいサイ
ズを有するがT4タンパクとの結合部位にOKT4抗体との共
通部分をもつポリペプチドから成る。 従つて、本発明の実施態様の１つの例によれば、前記
の如き抗−T4抗体又はこれと均等な特性を備えた分子と
薬学的に許容できる賦形剤との配合から成る薬剤好まし
くは注射用薬剤、特に、好ましくは等張性の無菌注射用
水溶液が提供される。勿論該組成物は、予想されるT4リ
ンパ球のLAVウイルス感染をインビボで防止又は阻止す
るだけの薬効を確保する用量で投与される必要がある。
即ち、感染阻止とは、活性物質対ウイルスの前記受容体
に対する競合に於いて活性物質に有利な結果が得られる
ことを意味する。 組成物は、単独使用、特に予防薬として単独使用され
てもよく、又は、別の薬剤と配合もしくは併用されても
よい。 例えば組成物が、抗−T4抗体（又は均等分子）と健常
提供者のリンパ球とを配合した組成物であつてもよい。
複数種の併用成分が同時に投与されてもよく、又は、所
望の結果を得るために時間的にずらして投与されてもよ
い。このような組成物は重態患者の治療法に於いて特に
重要である。即ちこの治療には健常提供者のリンパ球又
は骨髄の移植が含まれるからである。例えば移植の際
に、抗−T4抗体（又は類似物質）を併用すると、患者体
内の感染リンパ球による健常リンパ球のウイルス感染が
阻止される。また、抗体投与を隔時的に繰返してもよ
い。特に、移植後に本発明組成物の活性成分の補充注射
を繰返すと移植リンパ球のウイルス感染を恒常的に阻止
し得る。 これまでは本発明の組成物に使用される有効成分が類
似又は修飾抗−T4抗体からなる場合についてのみ言及し
てきたが、本発明はこれら抗体、特にOK T4タイプのモ
ノクローナル抗体が、ウイルスに直接作用し得る別の物
質を細胞のエンドサイト−シスにより浸透させる構造体
に共有結合を介して結合されているような組成物にも係
る。前記別の物質はウイルス、ウイルスのエンベロープ
又はウイルス溶解時に分離し得る或る種のタンパク質に
対する別の抗体で構成し得る。特定的には1984年６月の
ランセ（LANCET）1253〜1256に記載の如き別の抗−LAV
抗体を使用し得る。前記の別の物質はまた、ウイルスを
抑制し更には破壊さえする抗ウイルス物質でも構成し得
る。使用可能な抗ウイルス物質の一例としては仏国特許
第73 27536/22453 74号に記載のヘテロポリアニオン化
合物、リバベリン（ribavrine）もしくはリンコマイ
シン（リンコシン（LYNCOCYNE）の商品名で市販）又は
ワイリー・アンド・サンズ（Wiley and Sons）社、ゲー
ル（Gale）他著「抗生物作用の分子基準（Molecular Ba
sis of Antibiotic Action）」第２版（1972年）,p.678
に記のクリンダマイシンが挙げられる。 従つて本発明はより特定的には抗−T4モノクローナル
抗体と前述の如き別の物質との間の直接的又は間接的共
有結合によつて形成し得る抗毒素に係る。いずれの場合
も抗−T4抗体は、これに結合した前記物質の感染Ｔリン
パ球内でのエンドサイト−シスを促進する役割を果た
し、その結果取込まれた前記物質はこれらＴリンパ球内
の感染ウイルスの増殖に直接作用し得るようになる。 前記抗体及び抗ウイルス物質は各々の性質、特に化学
的特性に適した任意の方法で結合し得る。一例として、
少なくとも１つの直接的共有結合又は架橋基（治療上に
許容し得るもの）を介して抗体と抗ウイルス物質もしく
は別の抗体とを結合させる方法がある。 このような結合は抗−T4モノクローナル抗体が有する
相補反応基と抗ウイルス物質もしくは別の抗体が有する
相補反応基とをこれら反応基各々の化学的性質に応じて
選択した縮合剤の存在下で縮合反応させることにより実
現し得る。 一例として、前記相補反応基が夫々カルボキシル基及
びアミン基又はその逆で構成される場合には縮合剤をカ
ルボジイミド、例えばｐ−トルエンスルホン酸Ｎ−シク
ロヘキシル−Ｎ′−β−（Ｎ−メチル−モルホリノ−エ
チル）−カルボジイミド及び（３−メチル）−アミノプ
ロピル−カルボジイミド塩酸塩もしくはジクロヘキシル
−カルボジイミドで構成し得る。この場合反応はタンパ
ク質化学で通常使用される条件下で生起する。 縮合剤はまた、前記相補反応基が最初に夫々メルカプ
ト基及びアミノ基又はその逆である場合には６−マレイ
ミド−カプロイク−アシル−Ｎ−ヒドロキシ−サクシン
イミドエステル又はＮ−サクシンイミジル−３−（２−
ピリジル−ジチオ）−プロピオネート（SPDP）でも構成
し得る。 適切な反応条件としては、ジエー・カールソン（J.CA
RLSSON）他著「生化学誌（Biochem.J.）」（1978年）17
3,727〜737頁、又はピー・イー・ソープ（P.E.THORPE）
他著「欧州生化学誌（Europ.J.Biochem.）」（1981年）
116,447−454頁の論文に記載のものも挙げられる。 別の抗体間の結合に関しては、エルスバイアー・サイ
エンス・パブリツシヤーズ（Elsevier Science Publish
ers）、アブラメアス（Avrameas）他編「イムノエンザ
イマチツク・テクニクス（Immunoenzymatic Technic
s）」,1997ページ及びパスツール研究所（Ｌ′ Institu
t Pasteur）のイムノロジー年報（Annales d′ Immunol
ogie）1983年第134C巻、265〜274ページ，ゲドン（Gues
don），ジユアン（Jouane）及びアブラメアス（Avramea
s）の論文に記載の技術も使用し得る。 その他欧州特許出願第0 063 988号に記載の方法も使
用できる。 本発明の別の実施例では、モノクローナル抗体と抗ウ
イルス物質もしくは別の抗体とをリポソームを介して結
合させる。より詳細にはリポソーム内に前記別の物質を
封入し、特に例えばSPDPなどを介する共有結合によつて
これらリポソーム自体を抗−T4モノクローナル抗体と結
合させる（生物学化学誌（J.Biol.Chem.）（1980年）25
5,2015〜8018;ネーチヤー誌（Nature），第293巻、第58
29号，（1981年）,226〜228ページ；及びスープラモレ
キユラー構造及び細胞生化学誌（Journal of Supramole
cular Structure and Cellular Biochemistry）,16,（1
981年）,243〜258ページ参照）。 抗−T4抗体又は類似の抗体の用量は、遊離抗体であれ
又は抗ウイルス物質をリンパ球内へ導入せしめる媒体に
結合した抗体であれ、患者の状態を考慮して臨床医が調
節する。患者が後で健康な個体からのリンパ球又は骨髄
を移植されることになつている場合は、より自由に調整
し得よう。 本発明はインビトロでも、例えば患者から採取した感
染細胞を含むリンパ球などに関して使用し得る。この場
合は感染したこれらリンパ球をウイルス又は感染細胞の
破壊に必要な時間だけ本発明の組成物と接触させ、その
後患者に移植する。 本発明は更に遊離状の又は別の物質に結合した前述タ
イプのモノクローナル抗体にも係る。これらの抗体はア
フイニテイクロマトグラフイの実施に適した樹脂に固定
され、得られる生成物は例えば感染細胞を除去すべく患
者の血液を精製する場合などに使用し得る。この操作は
血液の体外循環の一環として実施し得る。 これらのタンパク質は当業者に公知の技術に従い遺伝
子操作によつて得ることもできる。 本発明は前述の疾患に感染した患者の血漿に含まれる
LAVウイルスを除去する方法にも係る。この方法は、T4
分子を担持するアフイニテイカラムに前記血漿を通し、
このようにして含有LAVウイルスを除去した後の血漿を
回収することからなる。T4分子担持カラムは時として当
該疾患と係りをもつ自己免疫メカニズムの結果生じる抗
−T4抗体も捕捉し得る。 このようにして捕捉される抗−T4抗体は通常血漿中に
存在する自己抗体で構成される。この操作はアフイニテ
イカラムを体外循環に組込み、精製すべき血液を患者か
ら採取し、精製後再び患者に注入することで実施し得
る。 抗−T4抗体を担持するアフイニテイカラムに患者の血
漿を通すことにより感染したリンパ球を除去することも
できる。 本発明はまた、T4タンパク自体又はウイルス固定部位
を有するような該T4タンパクから得られるペプチド断片
からなる薬剤組成物にも係る。これらのタンパクは例え
ばシー・ターホースト（C.TERHORST）他、又はイー・エ
ル・ラインヘルツ（E.L.REINHERZ）他により前出の文書
に記載されている条件下でT4リンパ球培養株から分離し
得る。 これらのタンパク又はポリペプチドは従つてウイルス
の固定に関してT4リンパ球と競合し得、そのためウイル
ス感染を予防するか又はこの感染が既に進行している場
合にはこれを中断せしめ得る。勿論、使用するT4タンパ
ク（又は同一のウイルス固定部位をもつポリペプチド）
はヒトリンパ球に属するものに従うのが好ましい。この
固定部位を有するポリペプチドは、特に特定結合を識別
し得る酵素（例えばアクロマーゼ、トリプシン、αキモ
トリプシン、等々）を用いてT4タンパクを断片化し、且
つ得られた断片を抗−T4モノクローナル抗体との相互作
用により選択することで得られる。 本発明は更に、所定条件下でのT4リンパ球に対するLA
Vウイルスの作用を調べるためのインビトロ検査用試薬
としての前述の如き種々の組成物にも係る。
病因物質からＴリンパ球を保護する方法及び組成物に係
る。 上記疾患の病因物質が最近同定された。これはLAVと
指称されるウイルスである。このウイルス及びこのウイ
ルスの種々の変異株は、1984年９月14日出願のパスツー
ル研究所（Institut Pasteur）の欧州特許出願（優先
権:1983年９月15日付の英国特許出願第8324800号）、
「リンパ節疾患及び後天性免疫不全症候群を診断するた
めの抗原、媒体及び方法」、に於いて完全に同定済みで
ある。更に米国に於いても同型ウイルスが単離され、HT
LV−IIIと命名された。（サイエンス（SCIENCE）、198
4,224巻、4648,497）。 説明の便宜上、以後の記載では後者をもLAVウイルス
と指称する。この指称が均等な特性をもつ全てのウイル
スを包含することは言う迄もない。 現在の定説では、Ｔ−ヘルパーリンパ球、特に、抗原
決定基を担持するOKT4+細胞即ち「T4+リンパ球」（3Leu
細胞）（以後の記載ではこの指称を用いる）がウイルス
の主な標的であるらしい。 これらリンパ球は、オルト・フアーマシユーテイカル
・コーポレーシヨン（ORTHO PHARMACEUTICAL CORPORATI
ON）から商品名OKT4として市販されている別のモノクロ
ーナル抗体によつて認識され得る特性をもつ。該モノク
ローナル抗体に関しては1980年４月25日出願の欧州特許
出願第18,794号に詳細に記載されている。また、このモ
ノクローナル抗体が分子量62000ダルトンのタンパクを
特に認識することも確認済である。このことは、低濃度
の過ヨウ素酸ナトリウムの存在中で穏やかに酸化させて
からトリチウム化水素化ホウ素ナトリウムでラベルした
ヒト胸線細胞のライセートを免疫沈降させる方法で発見
された（シー・ターホースト（C.TERHORST）等、サイエ
ンス、（1980），209，520−521）。このタンパクは上
記の発見者等によつて「T4抗原」と命名された。以後の
記載では該抗原を「T4タンパク」とも指称する。 本発明は、（以後LAVと総称される）上記ウイルスが
Ｔリンパ球に感染する過程に於いてT4タンパクが主要な
役割を果すらしいという知見に基く。より詳細にはＴリ
ンパ球の感染過程はウイルスとT4分子との相互作用に依
存しており、T4分子が膜表面でのウイルス受容体の機能
を果すと考えられる。T4+リンパ球の細胞培養物をLAVウ
イルスで感染させる実験に於いて、普通にはこの感染が
生じるような実験条件を用い抗−T4モノクローナル抗体
を存在させて実験すると感染が生じないことが確認さ
れ、これによつて上記の如きウイルスとT4分子との相互
作用が認識されたのである。特に、イー・エル・ライン
ハーツ（E.L.Reinherz）等、プロシーデイング・オブ・
ナシヨナル・アカデミツク・サイエンス（Proc.Natl.Ac
ad.Sci.）、米国（1979）、76巻、4061−4065、に記載
の培養条件を用い、同時に抗−T4モノクローナル抗体を
含有する培地を使用すると感染に特有の免疫ケイ光は検
出されない。対照的に、Ｔリンパ球に存在するT4タンパ
ク以外の抗原に対応するモノクローナル抗体は、同じ条
件下でのLAVウイルスによるＴリンパ球の感染を全く阻
害しない。 全般的には本発明は、LAVウイルスのＴリンパ球侵入
のレベル及び感染Ｔリンパ球内部の感染性ウイルスの阻
害又は破壊のレベルの双方を含む感染過程に於いてウイ
ルスを干渉阻害する方法及び組成物に係る。 組成物の特徴成分は勿論抗−T4抗体、より一般的に
は、受容体たるT4タンパクを封鎖し得る全ての分子から
成り、組成物とＴリンパ球とのインビトロ又はインビボ
の接触を容易にするための任意のベヒクルが配合されて
いる。 方法の特徴は、Ｔリンパ球と抗−T4抗体とをインビト
ロ又はインビボで接触させることである。 この抗−T4抗体は好ましくは、欧州特許出願第18,794
号に記載の抗体の本質的特性を備えたモノクローナル抗
体から成る。即ちより詳細には、「アメリカン・タイプ
・カルチヤー・コレクシヨン（American Type Culture
Collection）、12301、パークローン・ドライブ（Parkl
awn Drive）、ロツクヴイル（ROCKVILLE）、MD 20 85
2、米国、に1979年４月28日寄託されたオルト・フアー
マシユーテイカル・コーポレーシヨンのハイブリドーマ
によつて分泌されたモノクローナル抗体から成る。この
ハイブリドーマは受託番号ATCC CRL 8002である。 類似特性を備えた全ての抗体が、前記ハイブリドーマ
によつて分泌される抗体に代替し得ることは自明であ
る。 特に本発明の組成物は、T4+リンパ球に対応して予め
形成されたポリクローナル抗体を含有してもよい。但
し、これらポリクローナル抗体のうちのいくつかは特に
T4タンパクに有効に結合し得ることが判明していなけれ
ばならない。 本発明組成物は、上記以外にも、T4タンパクに対して
同様のアフイニテイを有し得るいかなる物質を含有して
もよい。特に適当な物質は、OKT4抗体よりも小さいサイ
ズを有するがT4タンパクとの結合部位にOKT4抗体との共
通部分をもつポリペプチドから成る。 従つて、本発明の実施態様の１つの例によれば、前記
の如き抗−T4抗体又はこれと均等な特性を備えた分子と
薬学的に許容できる賦形剤との配合から成る薬剤好まし
くは注射用薬剤、特に、好ましくは等張性の無菌注射用
水溶液が提供される。勿論該組成物は、予想されるT4リ
ンパ球のLAVウイルス感染をインビボで防止又は阻止す
るだけの薬効を確保する用量で投与される必要がある。
即ち、感染阻止とは、活性物質対ウイルスの前記受容体
に対する競合に於いて活性物質に有利な結果が得られる
ことを意味する。 組成物は、単独使用、特に予防薬として単独使用され
てもよく、又は、別の薬剤と配合もしくは併用されても
よい。 例えば組成物が、抗−T4抗体（又は均等分子）と健常
提供者のリンパ球とを配合した組成物であつてもよい。
複数種の併用成分が同時に投与されてもよく、又は、所
望の結果を得るために時間的にずらして投与されてもよ
い。このような組成物は重態患者の治療法に於いて特に
重要である。即ちこの治療には健常提供者のリンパ球又
は骨髄の移植が含まれるからである。例えば移植の際
に、抗−T4抗体（又は類似物質）を併用すると、患者体
内の感染リンパ球による健常リンパ球のウイルス感染が
阻止される。また、抗体投与を隔時的に繰返してもよ
い。特に、移植後に本発明組成物の活性成分の補充注射
を繰返すと移植リンパ球のウイルス感染を恒常的に阻止
し得る。 これまでは本発明の組成物に使用される有効成分が類
似又は修飾抗−T4抗体からなる場合についてのみ言及し
てきたが、本発明はこれら抗体、特にOK T4タイプのモ
ノクローナル抗体が、ウイルスに直接作用し得る別の物
質を細胞のエンドサイト−シスにより浸透させる構造体
に共有結合を介して結合されているような組成物にも係
る。前記別の物質はウイルス、ウイルスのエンベロープ
又はウイルス溶解時に分離し得る或る種のタンパク質に
対する別の抗体で構成し得る。特定的には1984年６月の
ランセ（LANCET）1253〜1256に記載の如き別の抗−LAV
抗体を使用し得る。前記の別の物質はまた、ウイルスを
抑制し更には破壊さえする抗ウイルス物質でも構成し得
る。使用可能な抗ウイルス物質の一例としては仏国特許
第73 27536/22453 74号に記載のヘテロポリアニオン化
合物、リバベリン（ribavrine）もしくはリンコマイ
シン（リンコシン（LYNCOCYNE）の商品名で市販）又は
ワイリー・アンド・サンズ（Wiley and Sons）社、ゲー
ル（Gale）他著「抗生物作用の分子基準（Molecular Ba
sis of Antibiotic Action）」第２版（1972年）,p.678
に記のクリンダマイシンが挙げられる。 従つて本発明はより特定的には抗−T4モノクローナル
抗体と前述の如き別の物質との間の直接的又は間接的共
有結合によつて形成し得る抗毒素に係る。いずれの場合
も抗−T4抗体は、これに結合した前記物質の感染Ｔリン
パ球内でのエンドサイト−シスを促進する役割を果た
し、その結果取込まれた前記物質はこれらＴリンパ球内
の感染ウイルスの増殖に直接作用し得るようになる。 前記抗体及び抗ウイルス物質は各々の性質、特に化学
的特性に適した任意の方法で結合し得る。一例として、
少なくとも１つの直接的共有結合又は架橋基（治療上に
許容し得るもの）を介して抗体と抗ウイルス物質もしく
は別の抗体とを結合させる方法がある。 このような結合は抗−T4モノクローナル抗体が有する
相補反応基と抗ウイルス物質もしくは別の抗体が有する
相補反応基とをこれら反応基各々の化学的性質に応じて
選択した縮合剤の存在下で縮合反応させることにより実
現し得る。 一例として、前記相補反応基が夫々カルボキシル基及
びアミン基又はその逆で構成される場合には縮合剤をカ
ルボジイミド、例えばｐ−トルエンスルホン酸Ｎ−シク
ロヘキシル−Ｎ′−β−（Ｎ−メチル−モルホリノ−エ
チル）−カルボジイミド及び（３−メチル）−アミノプ
ロピル−カルボジイミド塩酸塩もしくはジクロヘキシル
−カルボジイミドで構成し得る。この場合反応はタンパ
ク質化学で通常使用される条件下で生起する。 縮合剤はまた、前記相補反応基が最初に夫々メルカプ
ト基及びアミノ基又はその逆である場合には６−マレイ
ミド−カプロイク−アシル−Ｎ−ヒドロキシ−サクシン
イミドエステル又はＮ−サクシンイミジル−３−（２−
ピリジル−ジチオ）−プロピオネート（SPDP）でも構成
し得る。 適切な反応条件としては、ジエー・カールソン（J.CA
RLSSON）他著「生化学誌（Biochem.J.）」（1978年）17
3,727〜737頁、又はピー・イー・ソープ（P.E.THORPE）
他著「欧州生化学誌（Europ.J.Biochem.）」（1981年）
116,447−454頁の論文に記載のものも挙げられる。 別の抗体間の結合に関しては、エルスバイアー・サイ
エンス・パブリツシヤーズ（Elsevier Science Publish
ers）、アブラメアス（Avrameas）他編「イムノエンザ
イマチツク・テクニクス（Immunoenzymatic Technic
s）」,1997ページ及びパスツール研究所（Ｌ′ Institu
t Pasteur）のイムノロジー年報（Annales d′ Immunol
ogie）1983年第134C巻、265〜274ページ，ゲドン（Gues
don），ジユアン（Jouane）及びアブラメアス（Avramea
s）の論文に記載の技術も使用し得る。 その他欧州特許出願第0 063 988号に記載の方法も使
用できる。 本発明の別の実施例では、モノクローナル抗体と抗ウ
イルス物質もしくは別の抗体とをリポソームを介して結
合させる。より詳細にはリポソーム内に前記別の物質を
封入し、特に例えばSPDPなどを介する共有結合によつて
これらリポソーム自体を抗−T4モノクローナル抗体と結
合させる（生物学化学誌（J.Biol.Chem.）（1980年）25
5,2015〜8018;ネーチヤー誌（Nature），第293巻、第58
29号，（1981年）,226〜228ページ；及びスープラモレ
キユラー構造及び細胞生化学誌（Journal of Supramole
cular Structure and Cellular Biochemistry）,16,（1
981年）,243〜258ページ参照）。 抗−T4抗体又は類似の抗体の用量は、遊離抗体であれ
又は抗ウイルス物質をリンパ球内へ導入せしめる媒体に
結合した抗体であれ、患者の状態を考慮して臨床医が調
節する。患者が後で健康な個体からのリンパ球又は骨髄
を移植されることになつている場合は、より自由に調整
し得よう。 本発明はインビトロでも、例えば患者から採取した感
染細胞を含むリンパ球などに関して使用し得る。この場
合は感染したこれらリンパ球をウイルス又は感染細胞の
破壊に必要な時間だけ本発明の組成物と接触させ、その
後患者に移植する。 本発明は更に遊離状の又は別の物質に結合した前述タ
イプのモノクローナル抗体にも係る。これらの抗体はア
フイニテイクロマトグラフイの実施に適した樹脂に固定
され、得られる生成物は例えば感染細胞を除去すべく患
者の血液を精製する場合などに使用し得る。この操作は
血液の体外循環の一環として実施し得る。 これらのタンパク質は当業者に公知の技術に従い遺伝
子操作によつて得ることもできる。 本発明は前述の疾患に感染した患者の血漿に含まれる
LAVウイルスを除去する方法にも係る。この方法は、T4
分子を担持するアフイニテイカラムに前記血漿を通し、
このようにして含有LAVウイルスを除去した後の血漿を
回収することからなる。T4分子担持カラムは時として当
該疾患と係りをもつ自己免疫メカニズムの結果生じる抗
−T4抗体も捕捉し得る。 このようにして捕捉される抗−T4抗体は通常血漿中に
存在する自己抗体で構成される。この操作はアフイニテ
イカラムを体外循環に組込み、精製すべき血液を患者か
ら採取し、精製後再び患者に注入することで実施し得
る。 抗−T4抗体を担持するアフイニテイカラムに患者の血
漿を通すことにより感染したリンパ球を除去することも
できる。 本発明はまた、T4タンパク自体又はウイルス固定部位
を有するような該T4タンパクから得られるペプチド断片
からなる薬剤組成物にも係る。これらのタンパクは例え
ばシー・ターホースト（C.TERHORST）他、又はイー・エ
ル・ラインヘルツ（E.L.REINHERZ）他により前出の文書
に記載されている条件下でT4リンパ球培養株から分離し
得る。 これらのタンパク又はポリペプチドは従つてウイルス
の固定に関してT4リンパ球と競合し得、そのためウイル
ス感染を予防するか又はこの感染が既に進行している場
合にはこれを中断せしめ得る。勿論、使用するT4タンパ
ク（又は同一のウイルス固定部位をもつポリペプチド）
はヒトリンパ球に属するものに従うのが好ましい。この
固定部位を有するポリペプチドは、特に特定結合を識別
し得る酵素（例えばアクロマーゼ、トリプシン、αキモ
トリプシン、等々）を用いてT4タンパクを断片化し、且
つ得られた断片を抗−T4モノクローナル抗体との相互作
用により選択することで得られる。 本発明は更に、所定条件下でのT4リンパ球に対するLA
Vウイルスの作用を調べるためのインビトロ検査用試薬
としての前述の如き種々の組成物にも係る。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(73)特許権者 999999999
ユニヴエルシテ・ピエール・エ・マリ
ー・キユリー・パリ・シス
フランス国、75230・パリ・セデクス・
05、プラス・ジユシユー、４
(72)発明者 ダヴイド・クラツツマン
フランス国、75010・パリ、ケ・ドウ・
ジエマツプ、84
(72)発明者 ジヤン―クロード・グリユツクマン
フランス国、75005・パリ、ブールヴア
ール・ドウ・ポール・ロワイヤル、70
(72)発明者 リユツク・モンテニエ
フランス国、92350・ル・プレシ・ロバ
ンソン、リユ・ドウ・マラブリ、21
Claims (1)
- (57)【特許請求の範囲】 １．ATCC CRL8002というハイブリドーマによって分泌さ
れる抗T4抗体によって認識され、LAVウイルスを結合す
る部位を有し、かつアフィニティクロマトグラフィーの
実施に適した樹脂に結合された、リンパ節疾患又は後天
性免役不全症候群に罹患した患者の血漿からLAVウイル
スをインビトロで除去するためのT4蛋白質又はその断
片。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8414172A FR2570278B1 (fr) | 1984-09-14 | 1984-09-14 | Compositions et procede pour proteger les lymphocytes t contre l'agent etiologique des lymphadenopathies et du syndrome d'immunodepression acquise |
| FR8414172 | 1984-09-14 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8137176A Division JPH0912462A (ja) | 1984-09-14 | 1996-05-30 | Ｔ４リンパ球へのｌａｖウイルス感染を防止する方法 |
Publications (2)
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|---|---|
| JPS61143328A JPS61143328A (ja) | 1986-07-01 |
| JP2783403B2 true JP2783403B2 (ja) | 1998-08-06 |
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Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60203239A Expired - Lifetime JP2783403B2 (ja) | 1984-09-14 | 1985-09-13 | リンパ節疾患及び後天性免疫不全症候群の病因物質からｔリンパ球を保護するための組成物及び方法 |
| JP8137176A Pending JPH0912462A (ja) | 1984-09-14 | 1996-05-30 | Ｔ４リンパ球へのｌａｖウイルス感染を防止する方法 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8137176A Pending JPH0912462A (ja) | 1984-09-14 | 1996-05-30 | Ｔ４リンパ球へのｌａｖウイルス感染を防止する方法 |
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|---|---|
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| US5591448A (en) * | 1994-11-21 | 1997-01-07 | Tepic; Slobodan | Anti-viral therapeutic composition |
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| CN106075626B (zh) * | 2016-07-01 | 2018-06-26 | 浙江大学 | 一种艾滋病血液净化治疗仪 |
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|---|---|---|---|---|
| US4381295A (en) * | 1979-04-26 | 1983-04-26 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Monoclonal antibody to human helper T cells and methods of preparing same |
| FR2504010B1 (fr) * | 1981-04-15 | 1985-10-25 | Sanofi Sa | Medicaments anticancereux contenant la chaine a de la ricine associee a un anticorps antimelanome et procede pour leur preparation |
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1984
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1985
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