JP2767120B2 - 化合物ｔａｎ―１１３９およびその製造法 - Google Patents
化合物ｔａｎ―１１３９およびその製造法Info
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- JP2767120B2 JP2767120B2 JP1024711A JP2471189A JP2767120B2 JP 2767120 B2 JP2767120 B2 JP 2767120B2 JP 1024711 A JP1024711 A JP 1024711A JP 2471189 A JP2471189 A JP 2471189A JP 2767120 B2 JP2767120 B2 JP 2767120B2
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- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は医薬、農薬、動物薬などの製造分野において
有用な、新規化合物TAN−1139（以下「TAN−1139」と略
称することもある）、およびその製造法に関する。
有用な、新規化合物TAN−1139（以下「TAN−1139」と略
称することもある）、およびその製造法に関する。
従来の技術 神経伝達物質アセチルコリンは副交感神経、体性神
経、また或る種の中枢神経の興奮により神経終末から放
出され、多様な生理的機能を発揮するが、アセチルコリ
ンエステラーゼ（AChE）によって速やかに加水分解さ
れ、不活性化される。この酵素の阻害剤はアセチルコリ
ンの不活性化を妨げ、アセチルコリン濃度を高めること
が出来、その作用機作を通じて、緑内障、重症筋無力症
の治療剤あるいは殺虫剤などとして開発されている［ア
ン・シルバー（Ann Silver）著、コリンエステラーゼの
生物学、North−Holland Pub.Comp.,Amsterdam,197
4］。また、最近、老人性アルツハイマー型痴呆症にお
いて脳内アセチルコリン量の減少が原因であるとする考
えから、該酵素阻害剤がこの疾病の治療薬として研究さ
れている［R.E.BeckerおよびE.Giacobini,Drug Develop
ment Research,12巻,p.163−195,1988］。
経、また或る種の中枢神経の興奮により神経終末から放
出され、多様な生理的機能を発揮するが、アセチルコリ
ンエステラーゼ（AChE）によって速やかに加水分解さ
れ、不活性化される。この酵素の阻害剤はアセチルコリ
ンの不活性化を妨げ、アセチルコリン濃度を高めること
が出来、その作用機作を通じて、緑内障、重症筋無力症
の治療剤あるいは殺虫剤などとして開発されている［ア
ン・シルバー（Ann Silver）著、コリンエステラーゼの
生物学、North−Holland Pub.Comp.,Amsterdam,197
4］。また、最近、老人性アルツハイマー型痴呆症にお
いて脳内アセチルコリン量の減少が原因であるとする考
えから、該酵素阻害剤がこの疾病の治療薬として研究さ
れている［R.E.BeckerおよびE.Giacobini,Drug Develop
ment Research,12巻,p.163−195,1988］。
しかし、これまで見出されたAChE阻害剤は毒性の強さ
などの欠点を有しており、その利用が制限されている。
などの欠点を有しており、その利用が制限されている。
発明が解決しようとする課題 本発明者らはかかる現状に鑑み、これまで知られてい
る化合物とは異なる多様なAChE阻害剤を見出すことは非
常に重要であると考え、微生物代謝産物中に該活性を示
す化合物を広範に検索した。その結果、土壌から分離さ
れた多数の微生物中、或る種の微生物がAChE阻害物質を
培地中に蓄積しうることを知り、この化合物を単離し、
その物理化学的および生物学的性質から当該化合物が新
規化合物であることを確かめ、これをTAN−1139と称す
ることにした。また、該微生物がストレプトミセス（St
reptomyces）属に属することが判明した。本発明者ら
は、これらの知見に基づいてさらに研究を重ね、本発明
を完成するにいたった。
る化合物とは異なる多様なAChE阻害剤を見出すことは非
常に重要であると考え、微生物代謝産物中に該活性を示
す化合物を広範に検索した。その結果、土壌から分離さ
れた多数の微生物中、或る種の微生物がAChE阻害物質を
培地中に蓄積しうることを知り、この化合物を単離し、
その物理化学的および生物学的性質から当該化合物が新
規化合物であることを確かめ、これをTAN−1139と称す
ることにした。また、該微生物がストレプトミセス（St
reptomyces）属に属することが判明した。本発明者ら
は、これらの知見に基づいてさらに研究を重ね、本発明
を完成するにいたった。
すなわち本発明は（１）TAN−1139、および（２）ス
トレプトミセス属に属しTAN−1139を生産し得る能力を
有する微生物を培地に培養し、培養物中にTAN−1139を
生成蓄積せしめ、これを採取することを特徴とするTAN
−1139の製造法を提供するものである。
トレプトミセス属に属しTAN−1139を生産し得る能力を
有する微生物を培地に培養し、培養物中にTAN−1139を
生成蓄積せしめ、これを採取することを特徴とするTAN
−1139の製造法を提供するものである。
本発明の製造法で使用されるTAN−1139を生産する微
生物としてはストレプトミセス属に属し、TAN−1139を
産生する能力を有する微生物であればいずれのものでも
よい。その例としてはインド国の土壌中より分離された
AI−2005株が挙げられ、本菌株の菌学的性質は下記のと
おりである。なお、各種培地上の性質はとくに指示しな
い限り、28℃で14日間培養し、常法に従って観察したも
のであり、色調はカラー・ハーモニー・マニュアル（Co
lor Harmony Manual）第４版［コンティナー・コーポレ
ーション・オブ・アメリカ（Container Corporation of
America）、1958年発行］によった。
生物としてはストレプトミセス属に属し、TAN−1139を
産生する能力を有する微生物であればいずれのものでも
よい。その例としてはインド国の土壌中より分離された
AI−2005株が挙げられ、本菌株の菌学的性質は下記のと
おりである。なお、各種培地上の性質はとくに指示しな
い限り、28℃で14日間培養し、常法に従って観察したも
のであり、色調はカラー・ハーモニー・マニュアル（Co
lor Harmony Manual）第４版［コンティナー・コーポレ
ーション・オブ・アメリカ（Container Corporation of
America）、1958年発行］によった。
1.形態 気菌糸および胞子の形成は、酵母エキス寒天、グルコ
ース・アスパラギン寒天、グリセロール・アスパラギン
寒天、スターチ寒天、チロシン寒天等の培地で中程度に
認められる。気菌糸の分枝は単純分岐で、車軸分岐は認
められず、その先端にはループ状またはゆるいスパイラ
ル状に胞子の連鎖が認められる。菌束糸、菌核、胞子の
う等の特殊な構造は認められない。電子顕微鏡による観
察では、胞子の表面は平滑であり、胞子の形は卵形ない
し円筒形であり、それらの大きさは0.4〜0.6×0.7〜1.1
ミクロンで、通常10個以上連鎖する。また、これらの胞
子は運動性は示さない。
ース・アスパラギン寒天、グリセロール・アスパラギン
寒天、スターチ寒天、チロシン寒天等の培地で中程度に
認められる。気菌糸の分枝は単純分岐で、車軸分岐は認
められず、その先端にはループ状またはゆるいスパイラ
ル状に胞子の連鎖が認められる。菌束糸、菌核、胞子の
う等の特殊な構造は認められない。電子顕微鏡による観
察では、胞子の表面は平滑であり、胞子の形は卵形ない
し円筒形であり、それらの大きさは0.4〜0.6×0.7〜1.1
ミクロンで、通常10個以上連鎖する。また、これらの胞
子は運動性は示さない。
2.各種分類培地上の性質（28℃,14日間培養） １）蔗糖硝酸塩寒天培地 生 育 ：中程度 気菌糸 ：貧弱、ペール・イエロー（1ca） 裏面の色 ：ペール・イエロー（1ca）〜ブライト・イ
エロー（2na） 可溶性色素：なし ２）酵母エキス・麦芽エキス寒天培地 生 育 ：良好 気菌糸 ：中程度、パール（3ba） 裏面の色 ：ブライト・マリゴールド（3pa）〜アンバ
ー（3nc） 可溶性色素：なし ３）オート・ミール寒天培地 生 育 ：貧弱 気菌糸 ：貧弱、ライトメロン・イエロー（3ea）〜
ライト・アプリコット（4ea） 裏面の色 ：ライト・アイボリー（2ca） 可溶性色素：なし ４）澱粉無機塩寒天培地 生 育 ：中程度 気菌糸 ：中程度、パール・ピンク（3ca〜4ca） 裏面の色 ：アプリコット（3ea） 可溶性色素：なし ５）グリセロール・アスパラギン寒天培地 生 育 ：中程度 気菌糸 ：中程度、パール・ピンク（3ca） 裏面の色 ：ブライト・メイズ（3la）〜マリゴールド
（3na） 可溶性色素：なし ６）グルコース・アスパラギン寒天培地 生 育 ：中程度 気菌糸 ：中程度、パール・ピンク（3ca） 裏面の色 ：ブライト・メイズ（3la）〜アンバー（3l
c） 可溶性色素：なし ７）ペプトン・酵母エキス・鉄寒天培地 生 育 ：中程度 気菌糸 ：着生せず 裏面の色 ：ライト・ブラウン（3lg） 可溶性色素：生成する。ゴールデン・ブラウン（3pi） ８）チロシン寒天培地 生 育 ：中程度 気菌糸 ：中程度、パール・ピンク（3ca） 裏面の色 ：トパーズ（3ne）〜デープ・ブラウン（3p
l） 可溶性色素：生成するが弱い。アンバー（3nc） ９）栄養寒天培地 生 育 ：中程度 気菌糸 ：貧弱、白色 裏面の色 ：ライト・メイズ（3ea）〜バンブー（2gc） 可溶性色素：なし 3.生理的性質 １）生育温度:16℃〜45℃ 至適温度:34℃〜39℃ ２）ゼラチンの液化：陰性 ３）澱粉の加水分解：陽性 ４）ミルクのペプトン化：陽性 ５）ミルクの凝固：陰性 ６）硝酸塩の還元：陰性 ７）メラニン様色素の生成：陽性 ８）炭素源の利用性 Ｄ−グルコース ＋ Ｄ−キシロース ± Ｌ−アラビノース ＋ Ｌ−ラムノース ＋ Ｄ−フラクトース ＋ Ｄ−ガラクトース ＋ ラフィノース ＋ Ｄ−マンニトール ＋ ｉ−イノシトール ＋ サリシン ＋ シュークロース ＋ 無添加 − 基礎培地：プリードハムとゴットリーブ寒天培地 4.全菌体の加水分解中のシアミノピメリン酸および糖の
分析 本菌は、全菌体の加水分解物中に、LL−ジアミノピメ
リン酸を含有し、アラビノースおよびマジュロースを含
まず、タイプＩに属する。
エロー（2na） 可溶性色素：なし ２）酵母エキス・麦芽エキス寒天培地 生 育 ：良好 気菌糸 ：中程度、パール（3ba） 裏面の色 ：ブライト・マリゴールド（3pa）〜アンバ
ー（3nc） 可溶性色素：なし ３）オート・ミール寒天培地 生 育 ：貧弱 気菌糸 ：貧弱、ライトメロン・イエロー（3ea）〜
ライト・アプリコット（4ea） 裏面の色 ：ライト・アイボリー（2ca） 可溶性色素：なし ４）澱粉無機塩寒天培地 生 育 ：中程度 気菌糸 ：中程度、パール・ピンク（3ca〜4ca） 裏面の色 ：アプリコット（3ea） 可溶性色素：なし ５）グリセロール・アスパラギン寒天培地 生 育 ：中程度 気菌糸 ：中程度、パール・ピンク（3ca） 裏面の色 ：ブライト・メイズ（3la）〜マリゴールド
（3na） 可溶性色素：なし ６）グルコース・アスパラギン寒天培地 生 育 ：中程度 気菌糸 ：中程度、パール・ピンク（3ca） 裏面の色 ：ブライト・メイズ（3la）〜アンバー（3l
c） 可溶性色素：なし ７）ペプトン・酵母エキス・鉄寒天培地 生 育 ：中程度 気菌糸 ：着生せず 裏面の色 ：ライト・ブラウン（3lg） 可溶性色素：生成する。ゴールデン・ブラウン（3pi） ８）チロシン寒天培地 生 育 ：中程度 気菌糸 ：中程度、パール・ピンク（3ca） 裏面の色 ：トパーズ（3ne）〜デープ・ブラウン（3p
l） 可溶性色素：生成するが弱い。アンバー（3nc） ９）栄養寒天培地 生 育 ：中程度 気菌糸 ：貧弱、白色 裏面の色 ：ライト・メイズ（3ea）〜バンブー（2gc） 可溶性色素：なし 3.生理的性質 １）生育温度:16℃〜45℃ 至適温度:34℃〜39℃ ２）ゼラチンの液化：陰性 ３）澱粉の加水分解：陽性 ４）ミルクのペプトン化：陽性 ５）ミルクの凝固：陰性 ６）硝酸塩の還元：陰性 ７）メラニン様色素の生成：陽性 ８）炭素源の利用性 Ｄ−グルコース ＋ Ｄ−キシロース ± Ｌ−アラビノース ＋ Ｌ−ラムノース ＋ Ｄ−フラクトース ＋ Ｄ−ガラクトース ＋ ラフィノース ＋ Ｄ−マンニトール ＋ ｉ−イノシトール ＋ サリシン ＋ シュークロース ＋ 無添加 − 基礎培地：プリードハムとゴットリーブ寒天培地 4.全菌体の加水分解中のシアミノピメリン酸および糖の
分析 本菌は、全菌体の加水分解物中に、LL−ジアミノピメ
リン酸を含有し、アラビノースおよびマジュロースを含
まず、タイプＩに属する。
以上の分類的性質を要約すると、AI−2005株は気菌
糸先端がループ状又はゆるいスパイラル状を呈し、連鎖
する胞子を形成する。胞子表面は平滑である。菌束糸
を形成せず、運動性胞子を生成しない。発育色調は淡
黄色ないし、褐色を示し、気菌糸はパール・ピンク（3c
a）である。はメラニン様色素生成が認められる。
菌体よりLL−ジアミノピメリン酸が検出され、構成糖と
してアラビノースやマジュロースは検出されないことに
より、本菌は細胞壁タイプＩで、糖型はＣ型に属する。
糸先端がループ状又はゆるいスパイラル状を呈し、連鎖
する胞子を形成する。胞子表面は平滑である。菌束糸
を形成せず、運動性胞子を生成しない。発育色調は淡
黄色ないし、褐色を示し、気菌糸はパール・ピンク（3c
a）である。はメラニン様色素生成が認められる。
菌体よりLL−ジアミノピメリン酸が検出され、構成糖と
してアラビノースやマジュロースは検出されないことに
より、本菌は細胞壁タイプＩで、糖型はＣ型に属する。
以上の性質をもとにアール・イー・ブッファナン・ア
ンド・エヌ・イー・ギボンス編、バージーズ・マニュア
ル・オブ・デタミネーティブ・バクテリオロジー（Berg
ey′s Manual of Determinative Bacteriology）第８
版,1974年に従って検索を行った結果、上記AI−2005株
はストレプトミセス属に属することが判明したので、本
菌をストレプトミセスエスピー．（Streptomyces sp.）
AI−2005と命名した。
ンド・エヌ・イー・ギボンス編、バージーズ・マニュア
ル・オブ・デタミネーティブ・バクテリオロジー（Berg
ey′s Manual of Determinative Bacteriology）第８
版,1974年に従って検索を行った結果、上記AI−2005株
はストレプトミセス属に属することが判明したので、本
菌をストレプトミセスエスピー．（Streptomyces sp.）
AI−2005と命名した。
AI−2005株は、昭和63年12月26日財団法人・発酵研究
所（IFO）に受託番号IFO 14809として、また本菌は平成
１年１月30日、通商産業省、工業技術院微生物工業技術
研究所（FRI）にブタペスト条約に基づいて受託番号 F
ERM BP−2262として、それぞれ寄託されている。
所（IFO）に受託番号IFO 14809として、また本菌は平成
１年１月30日、通商産業省、工業技術院微生物工業技術
研究所（FRI）にブタペスト条約に基づいて受託番号 F
ERM BP−2262として、それぞれ寄託されている。
ストレプトマイセス属に属するTAN−1139の生産菌
は、他の放射菌の場合と同様に、たとえば紫外線、エッ
クス線、放射線などの照射、単胞子分離、種々の変異処
理、その他の手段で変異させることが出来、このような
変異株あるいは自然に得られる突然変異株であっても、
上記した分類学的性状との比較において実質的に別種と
するに足らず、しかも当該化合物を生産する性質を有す
るものは、すべて本発明方法に利用し得る。
は、他の放射菌の場合と同様に、たとえば紫外線、エッ
クス線、放射線などの照射、単胞子分離、種々の変異処
理、その他の手段で変異させることが出来、このような
変異株あるいは自然に得られる突然変異株であっても、
上記した分類学的性状との比較において実質的に別種と
するに足らず、しかも当該化合物を生産する性質を有す
るものは、すべて本発明方法に利用し得る。
当該化合物生産菌の培養に用いられる培地は該菌が利
用し得る栄養源を含むものなら、液状でも固状でもよい
が、大量に処理するときには液体培地を用いるのがより
適当である。培地には、当該化合物生産菌が同化し得る
炭素源、窒素源、無機物質、微量栄養源が適宜配合され
る。炭素源としては、たとえばブドウ糖、乳糖、ショ
糖、麦芽糖、デキストリン、澱粉、グリセリン、マンニ
トール、ソルビトール、油脂類（例、大豆油、ラード
油、チキン油など）、ｎ−パラフィンその他が、窒素源
としては、たとえば肉エキス、酵母エキス、乾燥酵母、
大豆粉、コーン・スティープ・リカー、ペプトン、棉実
粉、廃糖蜜、尿素、アンモニウム塩類（例、硫酸アンモ
ニウム、塩化アンモニウム、硝酸アンモニウム、酢酸ア
ンモニウムなど）その他が用いられる。さらにナトリウ
ム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む塩
類、鉄、マンガン、亜鉛、コバルト、ニッケルなどの金
属塩類、リン酸、ホウ酸などの塩類や酢酸、プロピオン
酸などの有機酸の塩類が適宜用いられる。その他、アミ
ノ酸（例、グルタミン酸、アスパラギン酸、アラニン、
リジン、メチオニン、プロリンなど）、ペプチド（例、
ジペプチド、トリペプチドなど）、ビタミン類（例、
B1、B2、ニコチン酸、B12、Ｃなど）、核酸類（例、プ
リン、ピリミジン、その誘導体など）等を含有させても
よい。もちろん、培地のpHを調節する目的で無機または
有機の酸またはアルカリ類、緩衝剤等を加え、あるいは
消泡の目的で油脂類、界面活性剤等の適量を添加して差
し支えない。液体培養に際しては、培地のpHは中性付
近、特にpH5.5〜７が好ましい。培養温度は約24℃〜30
℃、培養時間は約48時間〜120時間が好ましい。
用し得る栄養源を含むものなら、液状でも固状でもよい
が、大量に処理するときには液体培地を用いるのがより
適当である。培地には、当該化合物生産菌が同化し得る
炭素源、窒素源、無機物質、微量栄養源が適宜配合され
る。炭素源としては、たとえばブドウ糖、乳糖、ショ
糖、麦芽糖、デキストリン、澱粉、グリセリン、マンニ
トール、ソルビトール、油脂類（例、大豆油、ラード
油、チキン油など）、ｎ−パラフィンその他が、窒素源
としては、たとえば肉エキス、酵母エキス、乾燥酵母、
大豆粉、コーン・スティープ・リカー、ペプトン、棉実
粉、廃糖蜜、尿素、アンモニウム塩類（例、硫酸アンモ
ニウム、塩化アンモニウム、硝酸アンモニウム、酢酸ア
ンモニウムなど）その他が用いられる。さらにナトリウ
ム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む塩
類、鉄、マンガン、亜鉛、コバルト、ニッケルなどの金
属塩類、リン酸、ホウ酸などの塩類や酢酸、プロピオン
酸などの有機酸の塩類が適宜用いられる。その他、アミ
ノ酸（例、グルタミン酸、アスパラギン酸、アラニン、
リジン、メチオニン、プロリンなど）、ペプチド（例、
ジペプチド、トリペプチドなど）、ビタミン類（例、
B1、B2、ニコチン酸、B12、Ｃなど）、核酸類（例、プ
リン、ピリミジン、その誘導体など）等を含有させても
よい。もちろん、培地のpHを調節する目的で無機または
有機の酸またはアルカリ類、緩衝剤等を加え、あるいは
消泡の目的で油脂類、界面活性剤等の適量を添加して差
し支えない。液体培養に際しては、培地のpHは中性付
近、特にpH5.5〜７が好ましい。培養温度は約24℃〜30
℃、培養時間は約48時間〜120時間が好ましい。
培養経過に伴って生産されるTAN−1139は、測定条件
下でアセチルコリンエステラーゼを50％阻害する必要な
サンプル量として定量し、その逆数をユニット（unit）
として表わした。通常、約２〜３日間の培養でTAN−113
9の生産量は最高に達する。
下でアセチルコリンエステラーゼを50％阻害する必要な
サンプル量として定量し、その逆数をユニット（unit）
として表わした。通常、約２〜３日間の培養でTAN−113
9の生産量は最高に達する。
培養物から目的とする化合物TAN−1139を採取するに
は、TAN−1139が中性で脂溶性を示す化合物であるか
ら、この性質を利用する一般的手段で採取することがで
きる。
は、TAN−1139が中性で脂溶性を示す化合物であるか
ら、この性質を利用する一般的手段で採取することがで
きる。
培養物中TAN−1139は主として濾液中に含まれるの
で、培養液をpH3ないし10、好ましくはpH4ないし８に調
整後、水と混和しない有機溶媒、たとえばジクロロメタ
ン、酢酸エチル、メチルイソブチルケトンあるいはイソ
ブタノールなどを加え、活性物質を抽出する方法が用い
られる。
で、培養液をpH3ないし10、好ましくはpH4ないし８に調
整後、水と混和しない有機溶媒、たとえばジクロロメタ
ン、酢酸エチル、メチルイソブチルケトンあるいはイソ
ブタノールなどを加え、活性物質を抽出する方法が用い
られる。
また液を吸着性樹脂たとえばアンバーライトXAD−I
I（ローム・アンド・ハース社製、米国）、ダイアイオ
ンHP−20（三菱化成社製、日本），アンバーライトSP−
207（三菱化成社製、日本）または活性炭（武田薬品
製、日本）などを用いたクロマトグラフィー法に付す方
法が有利に用いられる。なお、吸着性樹脂を用いたカラ
ムから目的の活性物質を溶出するには、水または含水溶
媒、たとえば含水メタノール、含水アセトン，イソブタ
ノール水などが有利に用いられる。かくして得られた抽
出液あるいは溶出液を減圧下濃縮すると、TAN−1139を
含有する粗物質が得られる。
I（ローム・アンド・ハース社製、米国）、ダイアイオ
ンHP−20（三菱化成社製、日本），アンバーライトSP−
207（三菱化成社製、日本）または活性炭（武田薬品
製、日本）などを用いたクロマトグラフィー法に付す方
法が有利に用いられる。なお、吸着性樹脂を用いたカラ
ムから目的の活性物質を溶出するには、水または含水溶
媒、たとえば含水メタノール、含水アセトン，イソブタ
ノール水などが有利に用いられる。かくして得られた抽
出液あるいは溶出液を減圧下濃縮すると、TAN−1139を
含有する粗物質が得られる。
粗物質をさらに精製し、純粋なTAN−1139を得るには
種々のクロマトグラフィー法が有利に用いられる。担体
としてはシリカゲル、セルロース、セファデックスLH−
20（ファルマシア社製、スウェーデン）などが用いら
れ、これらは通常カラムクロマトグラフィー法で行われ
る。カラムから活性物質を溶出するには適当な有機溶媒
たとえばヘキサン、トルエン、酢酸エチル、ジクロロエ
タン、アセトン、メタノールなどの単独あるいは混合溶
媒が用いられる。溶出液を濃縮し、冷所で放置するか、
濃縮残渣を適当な結晶化溶媒たとえばジエチルエーテ
ル、酢酸エチル、メタノールあるいはこれらの混合液で
溶解し、冷所で放置すると、TAN−1139の結晶が得られ
る。
種々のクロマトグラフィー法が有利に用いられる。担体
としてはシリカゲル、セルロース、セファデックスLH−
20（ファルマシア社製、スウェーデン）などが用いら
れ、これらは通常カラムクロマトグラフィー法で行われ
る。カラムから活性物質を溶出するには適当な有機溶媒
たとえばヘキサン、トルエン、酢酸エチル、ジクロロエ
タン、アセトン、メタノールなどの単独あるいは混合溶
媒が用いられる。溶出液を濃縮し、冷所で放置するか、
濃縮残渣を適当な結晶化溶媒たとえばジエチルエーテ
ル、酢酸エチル、メタノールあるいはこれらの混合液で
溶解し、冷所で放置すると、TAN−1139の結晶が得られ
る。
かくして、後記の実施例２で得られたTAN−1139の物
理化学的性質はつぎのとおりである。
理化学的性質はつぎのとおりである。
１）外観：無色結晶 ２）融点:110°±５℃ ３）比旋光度：▲［α］23 D▼−7.3°±3.0°（C1.0、
メタノール中） ４）マス・スペクトル測定法:m/z234（M+、EIMS法） ５）元素分析値：（％） 実測値； C,41.10;H,4.74;P,12.99 計算値； C,41.04;H,4.74;P,13.23;O,41.00 ６）分子式；C8H11PO6 ７）紫外部吸収（UV）スペクトル：メタノール中 ８）赤外部吸収スペクトル:KBr中，（第１図）主な吸収
波数を示す（cm-1） 3470,2980,2930,1760,1680,1480,1430, 1400,1380,1290,1270,1250,1230,1210, 1120,1080,1050,1000, 950, 850, 840, 770, 710, 680, 630, 600, 560, 500, 450 ９）13C−核磁気共鳴スペクトル:75MHz重クロロフォル
ム中，（第２図）。
メタノール中） ４）マス・スペクトル測定法:m/z234（M+、EIMS法） ５）元素分析値：（％） 実測値； C,41.10;H,4.74;P,12.99 計算値； C,41.04;H,4.74;P,13.23;O,41.00 ６）分子式；C8H11PO6 ７）紫外部吸収（UV）スペクトル：メタノール中 ８）赤外部吸収スペクトル:KBr中，（第１図）主な吸収
波数を示す（cm-1） 3470,2980,2930,1760,1680,1480,1430, 1400,1380,1290,1270,1250,1230,1210, 1120,1080,1050,1000, 950, 850, 840, 770, 710, 680, 630, 600, 560, 500, 450 ９）13C−核磁気共鳴スペクトル:75MHz重クロロフォル
ム中，（第２図）。
下記のシグナルを示す（δppm） 168.77および168.75（Ｑ）,161.32および161.21（Ｑ）,
111.98および111.94（Ｑ）,67.48および67.40（CH2）,6
4.10（CH2）,55.80および55.72（CH3）,39.55（CH）,1
8.03および17.97（CH3）（ただし、Ｑは四級炭素，CH2
はメチレン，CH3はメチル,CHはメチンを示す） 10）1H−核磁気共鳴スペクトル:300MHz,重クロロフォル
ム中，（δppm）。
111.98および111.94（Ｑ）,67.48および67.40（CH2）,6
4.10（CH2）,55.80および55.72（CH3）,39.55（CH）,1
8.03および17.97（CH3）（ただし、Ｑは四級炭素，CH2
はメチレン，CH3はメチル,CHはメチンを示す） 10）1H−核磁気共鳴スペクトル:300MHz,重クロロフォル
ム中，（δppm）。
下記のシグナルを示す。
2.46（ｓ）,2.47（ｓ）,3.81（ｔ）,3.93（ｓ）,3.97
（ｓ）,3.79（ｔ）,4.44（ｍ）,4.15（dd）,4.23（d
d）,4.33（dd）,4.36（dd）（ただし、s:シングレット,
t:トリプレット,m:マルティプレット,dd:ダブルダブレ
ットを示す） 11）薄層クロマトグラフィー（TLC）： 担体：シリカゲル60F254（メルク社製、西独） 展開溶媒：酢酸エチル:n−ヘキサン （3:1） Rf＝0.25 12）高速液体クロマトグラフィー（HPLC）： 担体:ODSカラム（YMC−Pack A312、山村化学研究所製，
日本） 移動相:27％アセトニトリル/0.02Mリン酸バッファー（p
H6.3） 流速:2ml/min 検出:254nm Rt＝3.2（分） 13）呈色反応： 陽性：濃硫酸，過マンガン酸カリウム，リンモリブデン
酸反応 14）溶解性： 易溶；クロロフォルム，酢酸エチル，アセトン 可溶；水 15）物質の区別：中性物質 次にTAN−1139の生物活性について述べる。
（ｓ）,3.79（ｔ）,4.44（ｍ）,4.15（dd）,4.23（d
d）,4.33（dd）,4.36（dd）（ただし、s:シングレット,
t:トリプレット,m:マルティプレット,dd:ダブルダブレ
ットを示す） 11）薄層クロマトグラフィー（TLC）： 担体：シリカゲル60F254（メルク社製、西独） 展開溶媒：酢酸エチル:n−ヘキサン （3:1） Rf＝0.25 12）高速液体クロマトグラフィー（HPLC）： 担体:ODSカラム（YMC−Pack A312、山村化学研究所製，
日本） 移動相:27％アセトニトリル/0.02Mリン酸バッファー（p
H6.3） 流速:2ml/min 検出:254nm Rt＝3.2（分） 13）呈色反応： 陽性：濃硫酸，過マンガン酸カリウム，リンモリブデン
酸反応 14）溶解性： 易溶；クロロフォルム，酢酸エチル，アセトン 可溶；水 15）物質の区別：中性物質 次にTAN−1139の生物活性について述べる。
TAN−1139の酵素阻害活性は、牛脳から抽出したアセ
チルコリンエステラーゼとともに、市販（シグマ社、U.
S.A）の馬血清偽コリンエステラーゼ、ブタ肝臓エステ
ラーゼ、および牛膵臓トリプシンについても測定した。
チルコリンエステラーゼとともに、市販（シグマ社、U.
S.A）の馬血清偽コリンエステラーゼ、ブタ肝臓エステ
ラーゼ、および牛膵臓トリプシンについても測定した。
牛脳からのアセチルコリンエステラーゼ粗酵素の調
製： 牛脳は京都中央畜産副生物卸協同組合より購入した。
全脳（約400g湿重量）を表面の血管・被膜を取り除き、
0.32M蔗糖を含む緩衝液Ａ［20mM Tris−HCl（pH,7.6）
＋3mM MgCl2］で洗浄し、同緩衝液中（脳1gに対し緩衝
液3ml）で、ハサミで細切し、ポリトロンホモゲナイザ
ー（Kinematica Gmb H. SWIT.）を用いてホモゲナイズ
（20秒、10回、氷水中で冷却）した。ガーゼろ過後、蔗
糖濃度を0.25Mになるように調整し、7,000×ｇで10分間
遠心、0.25M蔗糖を含む緩衝液Ａで洗浄した。沈渣に２
％トリトンＸ−100を含む緩衝液Ａを加え、テフロンホ
モゲナイザーを用いて懸濁、酵素を可溶化し、その遠心
上清（10,000×g,20分）をアセチルコリンエステラーゼ
粗酵素液として用いた。この標品（0.04〜0.08unit/mg
protein,15〜20mg protein/ml）の偽コリンエステラー
ゼ活性はアセチルコリンエステラーゼ活性の1/100以下
であった。
製： 牛脳は京都中央畜産副生物卸協同組合より購入した。
全脳（約400g湿重量）を表面の血管・被膜を取り除き、
0.32M蔗糖を含む緩衝液Ａ［20mM Tris−HCl（pH,7.6）
＋3mM MgCl2］で洗浄し、同緩衝液中（脳1gに対し緩衝
液3ml）で、ハサミで細切し、ポリトロンホモゲナイザ
ー（Kinematica Gmb H. SWIT.）を用いてホモゲナイズ
（20秒、10回、氷水中で冷却）した。ガーゼろ過後、蔗
糖濃度を0.25Mになるように調整し、7,000×ｇで10分間
遠心、0.25M蔗糖を含む緩衝液Ａで洗浄した。沈渣に２
％トリトンＸ−100を含む緩衝液Ａを加え、テフロンホ
モゲナイザーを用いて懸濁、酵素を可溶化し、その遠心
上清（10,000×g,20分）をアセチルコリンエステラーゼ
粗酵素液として用いた。この標品（0.04〜0.08unit/mg
protein,15〜20mg protein/ml）の偽コリンエステラー
ゼ活性はアセチルコリンエステラーゼ活性の1/100以下
であった。
酵素活性測定法：ジー・エル・エルマン（G.L.Ellma
n）等のDTNB（Dithiobisnitrobenzoate）法を改変して
用いた［Biochem.Pharmacol.,7,88（1961）］。
n）等のDTNB（Dithiobisnitrobenzoate）法を改変して
用いた［Biochem.Pharmacol.,7,88（1961）］。
反応液1ml中に、0.1Mリン酸カリウム緩衝液（pH,7.
0）,3.3mM DTNB,サンプルを含み、アセチルコリンエス
テラーゼには基質として0.5mMアセチルチオコリンを、
偽コリンエステラーゼには基質として0.5mMブチルチオ
コリンを加え、30℃で30分反応後、0.2NHCl 1mlを加え
反応を停止し、５〜10分後、0.5Mリン酸カリウム緩衝液
（pH,7.0）1mlを加えて発色し、412nmの吸光度を測定し
た。
0）,3.3mM DTNB,サンプルを含み、アセチルコリンエス
テラーゼには基質として0.5mMアセチルチオコリンを、
偽コリンエステラーゼには基質として0.5mMブチルチオ
コリンを加え、30℃で30分反応後、0.2NHCl 1mlを加え
反応を停止し、５〜10分後、0.5Mリン酸カリウム緩衝液
（pH,7.0）1mlを加えて発色し、412nmの吸光度を測定し
た。
エステラーゼは0.1Mリン酸カリウム緩衝液（pH,7.0）
1ml中で1mM酢酸４−ニトロフェニルの、トリプシンは50
mMリン酸カリウム緩衝液（pH,8.0）中で1mMベンゾイル
−Ｌ−アルギニンエチルエステルの加水分解を測定する
ことにより測定した。
1ml中で1mM酢酸４−ニトロフェニルの、トリプシンは50
mMリン酸カリウム緩衝液（pH,8.0）中で1mMベンゾイル
−Ｌ−アルギニンエチルエステルの加水分解を測定する
ことにより測定した。
TAN−1139による酵素阻害活性は表１に示したよう
に、アセチルコリンエステラーゼに対して最も強い阻害
活性を示した。偽コリンエステラーゼのエステラーゼに
対しても阻害活性を示したが、トリプシンはほとんど阻
害されなかった。
に、アセチルコリンエステラーゼに対して最も強い阻害
活性を示した。偽コリンエステラーゼのエステラーゼに
対しても阻害活性を示したが、トリプシンはほとんど阻
害されなかった。
スコポラミン誘発健忘に対する作用： 明暗箱を用いた受動的回避学習課題において、抗コリ
ン剤であるスコポラミンはマウスに回避反応の著しい障
害（健忘）を誘発する。このスコポラミン誘発健忘に対
するTAN−1139の作用を調べた。
ン剤であるスコポラミンはマウスに回避反応の著しい障
害（健忘）を誘発する。このスコポラミン誘発健忘に対
するTAN−1139の作用を調べた。
受動的回避学習課題を用いて、マウスの学習行動に及
ぼす影響を検討した。明暗２室からなる装置の明室に入
れたマウスは暗い方を好む習性に従って、速やかに暗室
へ移動する。マウスが暗室へ移動したところで床から電
気ショック（0.4mA,3秒間）を与えた（獲得試行）。翌
日、再びマウスを暗室へ入れると（保持テスト）、前日
の電気ショックを受けたことを覚えていて、なかなか暗
室に入ろうとしない。ところが獲得試行の15分前にスコ
ポラミン（1mg/kg）を皮下投与されたマウスは、電気シ
ョックを受けたことを覚えることが出来ずに、保持テス
トにおいて再び速やかに暗室へ移動する。つまり、保持
テストにおいて、マウスが明室にとどまった時間（回避
時間）が学習の指標となる。TAN−1139（0.3mg/kg）
は、獲得試行の30分前に、つまりスコポラミン投与の15
分前、および保持テストの30分前の２回腹腔内投与する
ことにより、スコポラミン処置マウスの回避時間を２倍
近く延長した。これはTAN−1139がマウスのスコポラミ
ン誘発健忘に対して改善作用を有する可能性を示唆する
ものであり、中枢コリン神経系の機能低下を主徴とする
アルツハイマー型痴呆症への応用も期待される。
ぼす影響を検討した。明暗２室からなる装置の明室に入
れたマウスは暗い方を好む習性に従って、速やかに暗室
へ移動する。マウスが暗室へ移動したところで床から電
気ショック（0.4mA,3秒間）を与えた（獲得試行）。翌
日、再びマウスを暗室へ入れると（保持テスト）、前日
の電気ショックを受けたことを覚えていて、なかなか暗
室に入ろうとしない。ところが獲得試行の15分前にスコ
ポラミン（1mg/kg）を皮下投与されたマウスは、電気シ
ョックを受けたことを覚えることが出来ずに、保持テス
トにおいて再び速やかに暗室へ移動する。つまり、保持
テストにおいて、マウスが明室にとどまった時間（回避
時間）が学習の指標となる。TAN−1139（0.3mg/kg）
は、獲得試行の30分前に、つまりスコポラミン投与の15
分前、および保持テストの30分前の２回腹腔内投与する
ことにより、スコポラミン処置マウスの回避時間を２倍
近く延長した。これはTAN−1139がマウスのスコポラミ
ン誘発健忘に対して改善作用を有する可能性を示唆する
ものであり、中枢コリン神経系の機能低下を主徴とする
アルツハイマー型痴呆症への応用も期待される。
TAN−1139の毒性:TAN−1139は経口投与では100mg/kg
で全く毒性を示さなかった。腹腔内投与ではLD50は2.2m
g/kgであった。
で全く毒性を示さなかった。腹腔内投与ではLD50は2.2m
g/kgであった。
TAN−1139の殺虫活性:TAN−1139は100p.p.m.の濃度
で、ハスモンヨトウに対し殺虫性を示した。
で、ハスモンヨトウに対し殺虫性を示した。
実施例 以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明す
るが、これによって本発明が限定されるものではない。
なお、培地におけるパーセント（％）は、特に断りのな
い限り、重量／容量パーセントを表示する。
るが、これによって本発明が限定されるものではない。
なお、培地におけるパーセント（％）は、特に断りのな
い限り、重量／容量パーセントを表示する。
実施例１ 0.4％グルコース、0.4％酵母エキス、１％麦芽エキ
ス、２％寒天を含むISP−２（ディフコ社、U.S.A.）斜
面培地に培養したストレプトミセス エスピー・AI−20
05株（IFO 14809,FERM BP−2262）を200ml容三角フラス
コ内の２％グルコース、３％可溶性澱粉、１％生大豆
粉、１％コーン・スティープ・リカー（CSL）、0.5％ペ
プトン、0.3％NaCl、0.5％CaCO3を含む40mlの種培地（p
H,7.0）に接種し、28℃、48時間回転振盪機上で培養
し、前培養を得た。得られた前培養液の10mlを2000ml容
坂口フラスコ内の500mlの種培地に移植し、28℃、48時
間往復振盪機上で培養し、種培養液を得た。この種培養
液500mlを種培地（上記種培地と同一組成）30lを含む50
l容ステンレス・スチール・タンクに移植し、通気・30l
/分、撹拌・280回転／分、内圧・1kg/cm2の条件で培養
した。得られた培養液の10lを2000l容ステンレス・スチ
ール・タンク内の0.5％グルコース、５％デキストリ
ン、3.5％脱脂大豆粉、0.7％CaCO3を含む1200lの主培地
（pH,7.0）に移植し、26℃、通気・1200l/分、撹拌・90
回転／分、内圧・1kg/cm2の条件で、96時間培養した
（１万ユニット/ml）。
ス、２％寒天を含むISP−２（ディフコ社、U.S.A.）斜
面培地に培養したストレプトミセス エスピー・AI−20
05株（IFO 14809,FERM BP−2262）を200ml容三角フラス
コ内の２％グルコース、３％可溶性澱粉、１％生大豆
粉、１％コーン・スティープ・リカー（CSL）、0.5％ペ
プトン、0.3％NaCl、0.5％CaCO3を含む40mlの種培地（p
H,7.0）に接種し、28℃、48時間回転振盪機上で培養
し、前培養を得た。得られた前培養液の10mlを2000ml容
坂口フラスコ内の500mlの種培地に移植し、28℃、48時
間往復振盪機上で培養し、種培養液を得た。この種培養
液500mlを種培地（上記種培地と同一組成）30lを含む50
l容ステンレス・スチール・タンクに移植し、通気・30l
/分、撹拌・280回転／分、内圧・1kg/cm2の条件で培養
した。得られた培養液の10lを2000l容ステンレス・スチ
ール・タンク内の0.5％グルコース、５％デキストリ
ン、3.5％脱脂大豆粉、0.7％CaCO3を含む1200lの主培地
（pH,7.0）に移植し、26℃、通気・1200l/分、撹拌・90
回転／分、内圧・1kg/cm2の条件で、96時間培養した
（１万ユニット/ml）。
実施例２ 培養液（1170l）から濾過により菌体を除去し、液
をpH3に調節した後、酢酸エチル（500l）で抽出した。
得られた有機層を水（75l）で洗浄後濃縮して粗油状物
（320g）を得た。これをメタノール（100ml）に溶解
し、活性炭カラム（1.0l）に吸着させ、水（3l）、50％
メタノール水（4l）及びメタノール（3l）で順次溶出
し、1lづつに分画した。各画分を高速液体クロマトグラ
フィーにて分析し、目的物のピークを成分として含む画
分を集めて、減圧下0.5lにまで濃縮した。濃縮液をダイ
アイオンHP−20（50〜100メッシュ,2.0l）のカラムを通
過させ、水（6l）,20％メタノール水（8l）,50％メタノ
ール水（6.5l）及び70％メタノール水（6l）で順次溶出
し、2lづつに分画した。各画分を前記と同様に分析し、
目的物を主ピークとして含む画分を集めて濃縮し、油状
物（49.8g）を得た。これをクロロホルムに溶解し、シ
リカゲル（メルク社 Art.7734,0.5l）のカラムに吸着
させ、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル混合溶媒、8:2（2l）,
6:4（3l）及び4:6（3l）で順次溶出し、0.5lづつに分画
した。各画分を前述のように分析し、目的物の単一ピー
クを示す画分を集めて減圧下濃縮した。酢酸エチル−ジ
エチルエーテルより結晶化し、TAN−1139の無色結晶（1
9.1g）を得た。
をpH3に調節した後、酢酸エチル（500l）で抽出した。
得られた有機層を水（75l）で洗浄後濃縮して粗油状物
（320g）を得た。これをメタノール（100ml）に溶解
し、活性炭カラム（1.0l）に吸着させ、水（3l）、50％
メタノール水（4l）及びメタノール（3l）で順次溶出
し、1lづつに分画した。各画分を高速液体クロマトグラ
フィーにて分析し、目的物のピークを成分として含む画
分を集めて、減圧下0.5lにまで濃縮した。濃縮液をダイ
アイオンHP−20（50〜100メッシュ,2.0l）のカラムを通
過させ、水（6l）,20％メタノール水（8l）,50％メタノ
ール水（6.5l）及び70％メタノール水（6l）で順次溶出
し、2lづつに分画した。各画分を前記と同様に分析し、
目的物を主ピークとして含む画分を集めて濃縮し、油状
物（49.8g）を得た。これをクロロホルムに溶解し、シ
リカゲル（メルク社 Art.7734,0.5l）のカラムに吸着
させ、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル混合溶媒、8:2（2l）,
6:4（3l）及び4:6（3l）で順次溶出し、0.5lづつに分画
した。各画分を前述のように分析し、目的物の単一ピー
クを示す画分を集めて減圧下濃縮した。酢酸エチル−ジ
エチルエーテルより結晶化し、TAN−1139の無色結晶（1
9.1g）を得た。
発明の効果 化合物TAN−1139は、アセチルコリンエステラーゼの
阻害作用を有し、中枢コリン神経系の機能低下を主徴と
するアルツハイマー型痴呆症などの治療用医薬として利
用可能である。
阻害作用を有し、中枢コリン神経系の機能低下を主徴と
するアルツハイマー型痴呆症などの治療用医薬として利
用可能である。
実施例２で得られたTAN−1139について、第１図はその
赤外部吸収スペクトルを、第２図はその13C−核磁気共
鳴スペクトルをそれぞれ示す。
赤外部吸収スペクトルを、第２図はその13C−核磁気共
鳴スペクトルをそれぞれ示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ１２Ｒ 1:465） (Ｃ１２Ｎ 1/20 Ｃ１２Ｒ 1:465） (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C12P 1/06 ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ)
Claims (2)
- 【請求項１】下記の物理化学的性質を有する化合物TAN
−1139 （１）融点:110±５℃ （２）分子式：C8H11PO6 （３）紫外部吸収スペクトル：メタノール中 （４）赤外部吸収スペクトル：KBr中 主な吸収波数を示す（cm-1） 3470,2980,2930,1760,1680,1480,1430, 1400,1380,1290,1270,1250,1230,1210, 1120,1080,1050,1000, 950, 850, 840, 770, 710, 680, 630, 600, 560, 500, 450 （５）13C−核磁気共鳴スペクトル:75MHz 重クロロホルム中 下記のシグナルを示す（δppm） 168.77および168.75（Ｑ）,161.32および161.21（Ｑ）,
111.98および111.94（Ｑ）,67.48および67.40（CH2）,6
4.10（CH2）,55.80および55.72（CH3）,39.55（CH）,1
8.03および17.97（CH3） - 【請求項２】ストレプトミセス属に属し化合物TAN−113
9生産し得る能力を有する微生物を培地に培養し、培養
物中にTAN−1139を生成，蓄積せしめ、これを採取する
ことを特徴とする化合物TAN−1139の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1024711A JP2767120B2 (ja) | 1989-02-01 | 1989-02-01 | 化合物ｔａｎ―１１３９およびその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1024711A JP2767120B2 (ja) | 1989-02-01 | 1989-02-01 | 化合物ｔａｎ―１１３９およびその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02202893A JPH02202893A (ja) | 1990-08-10 |
| JP2767120B2 true JP2767120B2 (ja) | 1998-06-18 |
Family
ID=12145755
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1024711A Expired - Lifetime JP2767120B2 (ja) | 1989-02-01 | 1989-02-01 | 化合物ｔａｎ―１１３９およびその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2767120B2 (ja) |
-
1989
- 1989-02-01 JP JP1024711A patent/JP2767120B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02202893A (ja) | 1990-08-10 |
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