JP2736285B2 - 改良したマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤 - Google Patents

改良したマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤

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JP2736285B2 JP4501548A JP50154892A JP2736285B2 JP 2736285 B2 JP2736285 B2 JP 2736285B2 JP 4501548 A JP4501548 A JP 4501548A JP 50154892 A JP50154892 A JP 50154892A JP 2736285 B2 JP2736285 B2 JP 2736285B2
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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、望ましくないコラゲナーゼ活性によって特
徴づけられる疾病に対して有用な薬剤に関する。さらに
詳細には、本発明は、融合または結合したビシクロアリ
ール置換基を含有する、置換または無置換のヒドロキサ
メートに関する。
背景技術 構造タンパク質の分解を促進し、そして構造的にメタ
ロプロテアーゼに関連した酵素が多数存在する。これら
の酵素には、ヒト皮膚繊維芽細胞コラゲナーゼ、ヒト皮
膚繊維芽細胞ゼラチナーゼ、ヒト痰コラゲナーゼおよび
ゼラチナーゼ、ならびにヒトストロメリシンが含まれ
る。これらは亜鉛含有メタロプロテアーゼであり、例え
ばアンジオテンシン変換酵素およびエンケファリナーゼ
である。
コラゲナーゼおよび関連酵素は、多数の疾病の症状を
媒介するのに重要である。この多数の疾病にはリウマチ
様関節炎（Mullins,D.E.ら、Biochim Biophys Acta（19
83）695:117-214）；腫瘍細胞の転移（同誌、Broadhurs
t,M.J.ら、EP出願第276436号（1987）、Reich,R.ら、Ca
ncer Res（1988）48:3307-3312）；および種々の潰瘍の
症状が含まれる。潰瘍の症状は、アルカリ熱傷の結果と
して、または緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、アカ
ントアメーバ（Acanthamoeba）、単純ヘルペス（Herpes
simplex）およびワクシニアウィルスによる感染の結果
として角膜中に起こり得る。その他の望ましくないマト
リックスメタロプロテアーゼ活性によって特徴づけられ
る症状には、歯周病、表皮水疱症および強膜炎が含まれ
る。
多数の疾病の症状におけるコラゲナーゼの関与に関し
て、この酵素の阻害剤を調製する試みがなされてきた。
多数のこのような阻害剤が、G.D.SearleによるEP出願第
126,974号（1984年公開）および第159,396号（1985年公
開）に開示されている。これらの阻害剤は、アミノ窒素
の両方の置換基の２位にオキソ置換基を含有する、２級
アミンである。
本発明の化合物と、より関連のある化合物は、同じく
G.D.Searleによる、米国特許第4,599,361号および第4,7
43,587号に開示されている。これらの化合物は、化合物
の一部として、チロシンまたは誘導体化したチロシン残
基またはそれらの特定のアナログを含有する、ヒドロキ
シルアミンジペプチド誘導体である。
スルフヒドリル基と同時に、フェニルアラニンおよび
トリプトファンのような芳香族アミノ酸である残基を含
む他の化合物は、PCT出願第W088/06890号に開示されて
いる。これらの化合物のいくつかのものは、ｉ−ブチル
側鎖をも含む。
関連するプロテアーゼである、テルモリシンの阻害剤
もまた開示されている。これらの阻害剤には、Nishino,
N.ら、Biochemistry（1979）18:4340-4347;Nishino,N.
ら、Biochemistry（1978）17:2846-2850に記載されてい
るヒドロキサム化ペプチド誘導体が含まれる。トリプト
ファンもまた、種々の症状の治療剤として知られてい
る。その症状のうちいくつかにはコラゲナーゼが関与し
得る（例えば、JP第57/058626号；米国特許第4,698,342
号；第4,291,048号を参照）。さらに、細菌性コラゲナ
ーゼの阻害剤は、米国特許第4,558,034号に開示されて
いる。
現在、以下に記載した化合物が、マトリックスメタロ
プロテアーゼに対してより優れた阻害活性を有すること
がわかってきた。構造タンパク質を破壊し、本明細書中
で「マトリックスメタロプロテアーゼ」と呼ばれるタン
パク質のクラスによる望ましくない活性によって特徴づ
けられる症状および疾病の治療に利用できる試薬のレパ
ートリーに、本発明の化合物が加えられる。
発明の開示 本発明は、マトリックスメタロプロテアーゼの阻害剤
として有用であり、そしてこれらの酵素の過剰な活性に
よって特徴づけられる症状の治療に効果的な新規化合物
を提供する。さらに、これらの化合物はマトリックスメ
タロプロテアーゼの精製、およびインビボでのマトリッ
クスメタロプロテアーゼの増加レベルの検出に用い得
る。これらの化合物は、置換または無置換のヒドロキサ
メート結合マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤中
に、トリプトファンまたは他の融合したあるいは結合し
た二環式芳香族アミノ酸残基を取り込むことを利用す
る。
従って、１つの局面において、本発明は、下記式を有
する化合物に関する： ここでそれぞれのR1は独立して、Ｈまたはアルキル
（１−8C）であり、そしてR2はアルキル（１−8C）であ
る、または ここで隣接するR1およびR2はともにｐ＝３−５の−
（CH2）Ｐ−であり、； R3は、Ｈまたはアルキル（１−4C）であり； R4は、融合または結合した、無置換または置換ビシク
ロアリールメチレンであり； ｎは０、１または２であり； ｍは０または１であり；そして Ｘは、OR5またはNHR5であり、ここでR5はＨ、また
は、置換または無置換のアルキル（１−12C）、アリー
ル（６−12C）、アリールアルキル（６−16C）であり；
または Ｘは、アミノ酸残基またはそのアミドであり；または Ｘは、環状アミンまたはヘテロ環状アミンの残基であ
り； そしてR6は、Ｈまたは低級アルキル（１−4C）であ
り、そしてR7は、Ｈ、低級アルキル（１−4C）またはア
シル基である。
さらに、本発明の範囲内には、−CONR3−で示される
アミド結合が、−CH2NR3−、−CH2CHR3−、−CH＝CR
3−、−COCHR3−、−CHOHCHR3−、−NR3CO−、−CF＝CR
3−などのような改変された等配電子性の結合によって
置き換えられる化合物が含まれる。
これらの化合物は少なくとも１つの哺乳類マトリック
スメタロプロテアーゼを阻害する能力を有する。従っ
て、他の局面において、本発明は、式１または２の化合
物を含有する薬学的組織物、およびこれらの化合物また
はその薬学的組成物を用いて、マトリックスメタロプロ
テアーゼ活性によって特徴づけられる疾病を治療する方
法に関する。特に望ましくない場所にあるマトリックス
メタロプロテアーゼは、本発明の化合物を、抗体または
そのフラグメントまたはレセプターリガンドのような、
その場所のマーカーに特異的な標的用リガンドに結合さ
せることによって、標的とされ得る。
本発明はまた、これらの化合物の独特の特性を利用す
る、種々の他の方法に関する。従って、もう１つの局面
において、本発明は、固体支持体に結合した式１または
２の化合物に関する。これらの結合体は、目的のマトリ
ックスメタロプロテアーゼの精製のためのアフィニティ
ー試薬として用いられ得る。
別の局面において、本発明は、標識に結合した式１ま
たは２の化合物に関する。本発明の化合物は少なくとも
１つのマトリックスメタロプロテアーゼと選択的に結合
するため、インビボまたはインビトロの細胞培養中の、
異常に多量のマトリックスメタロプロテアーゼの存在を
検出する際に、その標識が用いられ得る。
さらに、式１または２の化合物は担体と結合され得
る。このことにより、これらの化合物を免疫プロトコル
に使用し、本発明の化合物に特異的な免疫活性がある抗
体を調製することができる。これらの抗体は、治療およ
び阻害剤の投与量をモニターすることの両方に有用であ
る。
さらに別の局面において、本発明は、式１または２の
化合物を調製する方法、およびそれらの調製の新規な中
間体に関する。
図面の簡単な説明 図１は、クリニカルスコアリング法を用いた、本発明
の阻害剤の角膜熱傷への影響を示すグラフである。
図２は、穿孔基準を用いた、本発明の化合物の角膜熱
傷への対応する影響を示すグラフである。
発明を実施するための形態 本発明の化合物は、哺乳類のマトリックスメタロプロ
テアーゼの阻害剤である。本明細書中の用語「哺乳類の
マトリックスメタロプロテアーゼ」は、適当なアッセイ
条件下において、コラーゲン、ゼラチン、またはプロテ
オグルカンの分解を触媒し得る、哺乳類源中に見られる
任意の酵素を意味する。適切なアッセイ条件は、例え
ば、Cawstonら，Anal Biochem（1979）99:340-345の手
順に言及している米国特許第4,743,587号に見られる。
合成基質の使用は、Weingarten,H.ら，Biochem Biophys
Res Comm（1984）139:1184−1187に記載されている。
これらの構造タンパク質の分解を分析するために、もち
ろんすべての標準的な方法が用いられる。本発明の明細
書中で言及されているマトリックスメタロプロテアーゼ
酵素は、すべて亜鉛含有プロテアーゼであり、その構造
は、例えばヒトストロメリシンまたは皮膚繊維芽細胞コ
ラゲナーゼと類似している。
マトリックスメタロプロテアーゼ活性を阻害する候補
化合物の能力は、もちろん前述のアッセイでテストされ
得る。単離されたマトリックスメタロプロテアーゼ酵素
は、本発明の化合物の阻害活性を確認するために使用さ
れ得る。あるいは組織分解をさせ得る複数の酵素を含有
する粗抽出物が使用され得る。
本発明の化合物は、アミド結合または改変型アミド結
合によって結合した２成分を含有するとみなされ得る。
１つの成分は、ジカルボキシル酸の骨格の置換または無
置換ヒドロキサメート誘導体であり、ここでいづれかの
カルボキシル基は、アミノ酸またはそのアナログとアミ
ド結合または改変型アミド結合を形成する。このアミノ
酸またはそのアナログは、トリプトファン残基またはナ
フチルアラニル残基のような、融合または結合した二環
式芳香族システムを含有する、アミノ酸またはアナログ
残基である。この残基はまた、アミド化され得るか、ま
たは１個あるいは２個の付加アミノ酸残基によって伸長
され得る。従って、本発明の化合物は、ジカルボキシル
酸基のカルボキシル酸またはエステルである、対応する
非結合化合物と適切な試薬との反応によって調製され得
る。
式１のジカルボキシル酸基は、少なくとも１つ、ある
いは、ある場合には２つ以上のキラルセンターを有す
る。各キラルセンターの両方の立体配置が本発明中に含
まれる。各中心の２つの可能な立体配置を含む化合物の
混合物などである。しかしながら、一般には、これらの
各キラルセンターで、特定の立体配置を取ることが好ま
しいことも知られている。同様に、式２の化合物では二
重結合が、シス配置またはトランス配置のどちらかであ
り得る。この場合もまた、実施態様の特定のセットには
一方または他方の立体配置が好ましい。両方の式におい
て、R4が結合している炭素はキラルである。本発明では
両方の立体配置が含まれるが、Ｌ−アミノ酸に対応する
ものが好ましい。
式１および２の化合物において−CONR3−で示される
アミド結合は、「改変された等配電子性の」型をとり得
る。このような場合の本発明の化合物は、経口投与が望
まれるときに好ましい。「改変された等配電子性の型
態」とは、−CONR3−官能基の代わりに、この化合物が
−CH2NR3−、−CH-NR3−、−COCHR3−、−CH(OH)NR
3−、−CH(OH)CHR3−、−CSCHR3−、−CH＝CR3−、CF＝
CR3−および−NR3CO−からなる群から選択されるような
部分を代わりに有することを意味する。
本明細書の用語「アルキル」は、メチル、エチル、イ
ソブチル、シクロヘキシル、ｔ−ブチルなどのような、
直鎖、分枝鎖、または環状飽和炭化水素性基のような、
従来の意味を有する。本発明のアルキル置換基は、記さ
れた炭素数を有し、１個または２個の置換基で置換され
得る。置換基は一般に、ヒドロキシル、「CBZ」、アミ
ノなどを含む、化合物の活性を妨害しないものである。
アリールは、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリ
ル、インドリルなどの芳香環システムを意味し；アリー
ルアルキルは、示した位置でアルキル基と結合したアリ
ール基を意味する。すべての場合に、アリールの部分は
置換され得るかまたは置換され得ない。「アシル」は、
式RCO−の置換基を意味し、ここでＲは上記のように定
義されたアルキルまたはアリールアルキルである。アシ
ル基の炭素数は、一般に１−15である；しかしながら、
アシル置換基はインビボで容易に加水分解されるから、
この基の性質は比較的重要でない。「環状アミン」は、
ピペリジンのように、窒素がヘテロ環の一部であるアミ
ンを意味し、「ヘテロ環状アミン」は、モルフォリンの
ように、別のヘテロ原子を含有するようなヘテロ環を意
味する。
上記式１の化合物において、R1およびR2の好適な具体
例は、R1がＨまたはMeであり、そしてR2が３−8Cのアル
キルであり、特にイソブチル、２−メチルブチル、また
はイソプロピルである化合物を含む。イソブチルが特に
好ましい。式１および式２において、ｎ＝１またはｍ＝
１である化合物もまた好ましい。
上記式１および式２の化合物の両方において、R3の好
適な態様はＨおよびメチルであり、特にＨである。
R4は、メチレン基を介して分子と結合した、融合また
は結合した二環式芳香族システムである。「融合または
結合したビシクロ芳香族システム」とは、Ｓ、Ｎ、また
はＯのようなヘテロ原子を１個以上、さらに含有し得
る、芳香族特性を有する２環システムの意味である。Ｎ
のようなヘテロ原子が含まれる時、式（１）または
（２）の一部を形成するシステムは、窒素に結合したア
シル保護基（１−5C）を含み得る。代表的な融合した二
環式芳香族システムには、ナフチル、インドリル、キノ
リニル、およびイソキノリニルが含まれる。代表的な結
合したシステムには、ビフェニル、４−フェニルピリミ
ジル、３−フェニルピリジルなどが含まれる。すべての
場合において、融合または結合した二環システムの任意
の位置が、メチレンを介する結合に用いられ得る。融合
または結合した芳香族システムは、１個から２個のアル
キル（１−4C）基および／またはヒドロキシによってさ
らに置換され得るか、または任意のリングの窒素がアシ
ル化され得る。好ましいアシル化はアセチル化である。
R4の好適な具体例には、１−（２−メチルナフチル）
メチレン;1−キノリルメチレン;1−ナフチルメチレン;2
−ナフチルメチレン;1−イソキノリルメチレン;3−イソ
キノリルメチレン;3−チオナフテニルメチレン;3−クマ
ロニルメチレン;3−（５−メチルインドリル）メチレ
ン;3−（５−ヒドロキシインドリル）メチレン;3−（２
−ヒドロキシインドリル）メチレン；ビフェニルメチレ
ン；および４−フェニルピリミジルメチレン；およびそ
の置換した型が含まれる。
アミノ酸残基の一部として、これら置換基の多くは、
GreensteinおよびWinitz,"Chemistry of the Amino Aci
ds"（1961）３:2731-2741（John Wiley ＆ Sons,NY）に
記載されている。
R4の特に好適な具体例は、３−インドリルメチレンま
たはそのＮ−アシル化誘導体である。すなわち「Ｃ末
端」のアミノ酸が、トリプトファン残基またはその保護
された形である態様である。R4が結合する炭素の好まし
い立体配置は、Ｌ−トリプトファンに対応する立体配置
である。
Ｘの好ましい具体例は式NHR5であり、ここでR5はＨ、
置換されたまたは置換されていないアルキル（１−12
C）またはアリールアルキル（６−12C）である。R5での
特に好ましい置換は、ヒドロキシル基、またはフェニル
メトキシカルバミル（CBZ）基である。さらに、この化
合物は、Ｘが別のアミノ酸残基、特にグリシル残基であ
り、これが上述のようにさらにアミド化され得る態様に
よって、伸長され得る。
本発明の化合物の治療での使用 上記の背景のセクション中に示すように、多数の疾病
が、過剰のまたは望ましくないマトリックスを破壊する
メタロプロテアーゼ活性によって媒介されることが知ら
れている。これらには、腫瘍転移、リウマチ様関節炎、
皮膚の炎症、潰瘍、特に角膜の潰瘍、感染反応などが含
まれる。従って、本発明の化合物は、この望ましくない
活性を含む症状に関する治療に有用である。
従って、本発明の化合物は、これらの症状の治療また
は予防に用いられるために、薬学的組成物に処方され得
る。標準の薬学的処方技術として、Remington's Pharma
ceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,P
A,最新版に開示されているような技術が用いられる。
全身的に治療することが目的であれば、化合物を注射
することが好ましい。これらの症状には、リウマチ様関
節炎および腫瘍転移が含まれる。この化合物は、生理食
塩水、ハンクス液、リンゲル液などのような、注射剤に
するための従来の賦形剤を用いて、注射剤に処方され得
る。注射は、静脈注射、筋肉注射、腹腔注射、または皮
下注射が可能である。投薬量のレベルは、被検体1kg当
り0.1μｇから被検体1kg当り1mgのオーダーであるが、
もちろん、潰瘍の性質、被検体の性質、選択した本発明
の化合物の特別な態様、そして処方の性質および投与経
路による。
注射による投与の他に、本発明の化合物はまた、胆汁
酸塩、フシジン酸誘導体、コリン酸などのような、組織
の浸透に効果がある物質を含有させることによって経皮
的にまたは経筋的に送達される組成物にも処方され得
る。本発明の化合物はまた、治療される症状の性質によ
って、リポソームベースの送達系にも用いられ得るし、
局部的投与または経口投与の処方物にも用いられ得る。
経口投与は、−CONR3−部分が改変された等配電子性の
型であるような化合物に、特に好都合である。これらの
化合物は、消化系の加水分解作用に耐える。経口製剤に
は、シロップ、タブレット、カプセルなどが含まれ、あ
るいは化合物は食物またはジュースに入れて投与され得
る。
本発明の阻害剤は、標的付けリガンドを用いて、マト
リックスメタロプロテアーゼが蓄積されている特定の場
所を標的とし得る。標的付けリガンドとは、マトリック
スメタロプロテアーゼの目的の標的組織のマーカーと特
異的に反応し、そしてその組織に阻害剤を蓄積するのに
役立つリガンドである。例えば、腫瘍中に含まれるマト
リックスメタロプロテアーゼに阻害剤を集中させるため
に、免疫毒の調製物で一般に知られているように、阻害
剤は、腫瘍マーカーと免疫反応性がある抗体またはその
フラグメントと結合される。標的付けリガンドはまた、
腫瘍上に存在するレセプターに適切なリガンドであり得
る。目的の標的組織のマーカーと、特異的に反応するよ
うなすべての標的付けリガンドが用いられ得る。本発明
の化合物と標的付けリガンドとを結合させる方法は公知
であり、以下に述べる担体との結合方法に類似してい
る。結合物は、上述のように調合され、投与される。
局部的な症状には、局所的な投与が好ましい。例え
ば、潰瘍化角膜を治療するために、冒された眼に直接塗
布するには、点眼剤またはエアロゾルのような製剤が使
用され得る。角膜の治療には、本発明の化合物はまた、
ゲルまたは外用剤としても処方され得、あるいはコラー
ゲンまたは親水性ポリマー保護膜に混合され得る。この
物質はまた、コンタクトレンズまたは貯蔵容器として、
あるいは結膜下製剤として挿入され得る。皮膚の炎症の
治療には、局部的および局所的に、ゲル、ペースト、軟
膏または外用剤の形で塗布される。治療の形態は、症状
の性質を反映し、任意の選択した経路での適切な製剤が
当該分野では利用される。
本発明の化合物を用いて治療されやすい、特に局所的
な症状には、胃潰瘍、任意のタイプの表面的創傷、表皮
水疱症、皮膚癌の種々の形態、および天疱瘡が含まれ
る。Hasabe,T.ら、J Exp Clin Med（1987）12:181-190;
Ozaki,I.ら、Scand J Gastroenterol Suppl(Norway)（1
989）16:138-141に記載されているように、コラゲナー
ゼは胃潰瘍の進行に関係することがよく知られている。
コラゲナーゼはまた、Mullins,D.E.ら、Biochim Biophy
s Acta（1983）695:177-214に総説されているような創
傷周辺組織中にも見られる。そして、傷ついた創傷の治
癒過程にある患者は創傷組織中のコラゲナーゼ活性が増
加することが知られている。例えば、Hennesey,P.J.
ら、J Pediat Surg（1990）25:75-78では、糖尿病の場
合でそうなることが示され;Sank,A.ら、Surgery（198
9）106:1141-1148は、対麻痺、慢性腎不全、およびクッ
シング病においてコラゲナーゼ活性が増大することを証
明した。従って、本発明のコラゲナーゼ阻害剤は、例え
ば、褥瘡性潰瘍を含む任意の潰瘍性皮膚症状、または創
傷治癒が遅い他の症状に有用である。本発明の化合物に
より治療されやすい他の症状には、角膜軟化症、強膜軟
化穿孔性症および結合組織病に関連した、角膜または強
膜の溶解が含まれる。
これはまた内科療法の途中で受けた創傷に関する場合
にも有用である。コラゲナーゼ阻害剤は、ラットの腸吻
合における縫合線の強度および縫合の保持容量を増大さ
せることが証明されている（Hogstrom,H.ら、Res Exp M
ed（1985）185:451-455）。本発明のコラゲナーゼ阻害
剤に応答する他の局所的な症状には、コラゲナーゼ活性
が増大することが証明された表皮水疱症が含まれる（Pe
rez-Tamayo,R.,Am J Path（1978）92:509-566,pp.539-5
41）。コラゲナーゼ活性が、基底細胞癌の周りの間質中
で、および潰瘍化基底細胞癌の腫瘍間質を全般で増加す
ることもまた知られている（Childer,S.,J.W.ら、J Am
Acad Dermatol（1987）17:1025-1032）。
さらに、本発明のマトリックスメタロプロテアーゼ阻
害剤は、敗血症性ショックの治療および成人性呼吸窮迫
症候群（ARDS）の治療に有用である。敗血症性ショック
における血漿プロテアーゼの役割は、Colman,R.C.,New
Eng J Med（1989）320:1207-1210に示されている。そし
て、敗血症性ショックおよびARDSの両方における好中球
プロテアーゼの関与は、Idell,S.ら、Ann Res Respir D
is（1985）132:1098-1105に示されている。これらの症
状の場合において、本発明の化合物は、結合組織をマト
リックスメタロプロテアーゼによる消化から直接保護
し、そしてコラーゲンの分解を予防し、このようにして
コラーゲンフラグメントに対する好中球の既知の化学遊
走を予防する（Werb,Z.,"Textbook of Rheumatology"に
おいて、Kelley,W.N.ら編（1989）W.B.Saunders,Philad
elphia,第３版,pp.300-320）。本発明の化合物はまた、
マトリックスメタロプロテアーゼによって血漿プロテア
ーゼ阻害剤が不活性化することを予防する（Werb,Z.上
記）。
上述のものすべてにおいて、もちろん、本発明の化合
物は単独でまたは混合物として投与され得、そして組成
物は、適用の際に適切な、付加的薬剤または賦形剤をさ
らに含み得る。
いくつかの本発明の化合物はまた、細菌性メタロプロ
テアーゼも阻害するが、一般に哺乳類メタロプロテアー
ゼに関して示されるよりもより低いレベルである。いく
つかの細菌性メタロプロテアーゼは、阻害剤の立体化学
への依存性がより少ないようであるが、一方、哺乳類プ
ロテアーゼを不活性化する能力において、ジアステレオ
マーの間に本質的な違いが見られる。従って、この活性
のパターンは、哺乳類酵素と細菌性酵素とを区別するの
に用いられ得る。
抗体の調製および使用 本発明の化合物はまた、本発明の化合物に免疫特異的
な抗血清を得るための免疫プロトコルに用いられ得る。
本発明の化合物は比較的小さいハプテンであるから、そ
れらは、従来用いられているキーホールリンペットヘモ
シアニン（KLH）または血清アルブミン担体のような抗
原的に中性の担体と都合よく結合される。担体との結合
は、当該分野において公知の方法によって行われ得る；
本発明の化合物の−COX官能基は、これらの技術を適用
する際に、特に都合のよい部位を提供する。例えば、CO
X基は還元されてアルデヒドとなり得、タンパク質ベー
スの担体の側鎖アミノ基との反応により、そしてその後
必要に応じて、生成したイミノ結合の還元により、担体
と結合され得る。Ｘ＝OHであるCOX基はまた、ジシクロ
ヘキシルカルボジイミドまたは他のカルボジイミド脱水
剤のような縮合剤を用いて、側鎖アミノ基とも反応し得
る。リンカー化合物はまた、結合を促進するためにも用
いられ得る；ホモ二官能性リンカーおよびヘテロ二官能
性リンカーは両方ともPierce Chemical Company,Rockfo
rd,ILから入手可能である。以下の実施例に記載されて
いる化合物31〜34は、適当なカップリング剤を用いて、
それらのＣ末端のカルボキシル基（または化合物32では
アミノ基）を介して抗原性が中性の担体と結合するよう
に設計されている。
その結果生じた免疫原性の複合体は、その後マウス、
ラビットなどのような適当な哺乳類被検体に注射され得
る。適当なプロトコルには、血清中で抗体を生成させる
スケジュールに従って、アジュバントの存在下で免疫原
を繰り返し注射することが含まれる。免疫血清のタイタ
ーは、抗原として本発明の化合物を使用して、現在当該
分野で標準的なイムノアッセイ手順を用いて、容易に測
定され得る。
得られた抗血清は直接用いられ得るか、またはモノク
ローナル抗体が得られ得る。モノクローナル抗体は、末
梢血リンパ球または免疫された動物の脾臓を採取して、
この抗体生成細胞を不死化させ、次に標準イムノアッセ
イ技術を用いて、適当な抗体を産生するものを同定する
ことによって得られる。
そしてポリクローナル調製物またはモノクローナル調
製物は、本発明の化合物が関与する治療または予防計画
をモニターするのに有用である。血液、血清、尿、また
は唾液に由来するような適当なサンプルは、本発明の抗
体調製物を含む、標準イムノアッセイ技術を用いる治療
プロトコルの間の様々な時間に、投与された阻害剤の存
在についてテストされ得る。
本発明の化合物はまた、標準カップリング法を用い
て、シンチレーション用標識、例えばテクネチウム99ま
たはＩ−131のような標識とも結合され得る。標識され
た化合物は、被検体に投与され、インビボで１種以上の
過剰量のマトリックスメタロプロテアーゼがある場所が
決定される。従って阻害剤が選択的にマトリックスメタ
ロプロテアーゼと結合する能力を、インサイチュでこれ
らの酵素の分布図を作ることに利用している。この技術
はまた、もちろん組織学的操作にも使用され、標識され
た本発明の化合物は競合イムノアッセイに用いられ得
る。
アフィニティーリガンドとしての使用 本発明の化合物は、分離膜のような固体支持体、アガ
ロース、セファロース、ポリアクリルアミドなどのよう
なクロマトグラフの支持体、またはマイクロタイタープ
レートと結合され得る。そして種々の哺乳類マトリック
スメタロプロテアーゼの精製に有用なアフィニティー支
持体が得られる。固体支持体とは、精製条件下で不溶性
であり、そして活性化または官能基化されて本発明の化
合物と結合し得る化学基を含む物質である。マトリック
スメタロプロテアーゼと阻害剤リガンドとの選択的な結
合により、目的の酵素の吸着、そしてそれに続く、例え
ば変化させたイオン強度および／またはpH条件を用いた
溶出が行われ得る。
本発明の化合物の調製 一般に、ヒドロキサメートである本発明の化合物は、
下記式を有するカルボキシル酸またはエステル前駆体
を、変換を促進する条件下で、これらの化合物またはこ
れらの活性化された形をヒドロキシルアミンと処理する
ことにより、対応するヒドロキサメートに変換すること
によって得られる： ここで、ＲはＨまたはアルキル（１−6C）である。
開始物質に関して、−NR3−CHR4COX部分を形成する成
分は、トリプトファン、およびそのエステルまたはアミ
ドのようなアナログの場合は、容易に入手できる。上記
で示したように、融合したビシクロ芳香族アミノ酸の多
くのアナログは、GreensteinおよびWinitz（前記）に記
載されている。R4が１−（２−メチルナフチル）メチレ
ン;1−キノリル−メチレン;1−ナフチルメチレン;1−イ
ソキノリルメチレン；および３−イソキノリルメチレン
であるものに対応するアミノ酸は、当該分野では公知で
ある、アミノ酸のアセトアミドマロン酸エステル合成を
用いて、ビシクロ芳香族メチレンハロゲン化物から調製
され得る。メチレンハロゲン化物は、対応するカルボキ
シル酸を、水素化アルミニウムリチウムで還元し、生じ
たアルコールを臭化チオニルで臭素化して調製される。
一般に、ヒドロキシルアミン試薬は、メタノール中で
ヒドロキシルアミン塩酸塩と過剰のKOHとを混合し、沈
澱した塩化カリウムを濾過して除去することによって、
インサイチュで生成させる。次に濾液を、式３または４
の活性化したカルボキシル酸またはエステルである前駆
体と、室温で数時間撹拌し、次にこの混合物を減圧下で
エバポレートする。残渣を酸性化し、そして酢酸エチル
のような適当な有機溶媒で抽出し、硫酸一水素カリウム
水溶液および塩溶液で洗浄された抽出物を、無水硫酸マ
グネシウムのような固体乾燥剤を用いて乾燥する。その
抽出物を次に再びエバポレートし乾固して、結晶化す
る。
−NHOR7を含むヒドロキサメートの置換された形は、H
2NOR7を用いること以外は、類似の方法で合成される。
ここでR7は、低級アルキルまたはヒドロキシルアミンそ
れ自身のアシル（１−4C）である。生じるＯ−アルキル
またはアシルヒドロキサメートは、所望ならばさらにア
ルキル化し、カルボキシル酸のR7ONR6−誘導体が得られ
得る。同様に、HNR6OHをカルボキシル酸と反応させる
と、HONR6−誘導体が得られ得る。HNCH3OHおよびH2NOCH
3は市販されている。
式３および４の開始物質を調製するために、下式 のモノエステル化カルボキシル酸を下式のアミノ酸と
反応させる： NHR3CHR4COX ここで、アミド結合を形成する縮合が起こる条件下で
は、ＸはOH以外である。このような条件は典型的には、
塩基の存在下の非水性の無水極性非プロトン溶媒中の上
記２成分の混合物、およびカルボジイミドのような縮合
剤を含む。この様にして、アミド結合の形成は、カルボ
ジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、ま
たはＮ、Ｎ−カルボニルジイミダゾールのような標準的
な脱水剤の存在下で触媒され得る。次に生成物は、式３
または４のジアステレオマーの混合物として回収され
る。この混合物は好ましくはヒドロキサメートへの変換
に用いられ、そして生じたジアステレオマーの１つは混
合生成物から直接結晶化される。あるいは、ジアステレ
オマーは、ヒドロキサメートへ変換される前にフラッシ
ュクロマトグラフィーによって分離されて、別々に回収
される。後者の方法は、最終生成物が得られるまでジア
ステレオマーの分離を保留する方法と比較すれば好まし
くない。
実施例中に用いる記号、「Ａ」異性体は、TLC上を速
く移動するものと定義され；「Ｂ」異性体は、より遅く
移動するものと定義される。トリプトファンまたは融合
したビシクロ芳香環システムを含有する他のアミノ酸の
「Ｌ」型を残基として用い、そしてR1がＨである場合、
一般に「Ａ」型は、最終ヒドロキサメート生成物中のR2
置換基を含む炭素（これが唯一の他の不斉中心であると
いう条件で）に、対応する立体配置を含む。しかしなが
ら、Ｄ−トリプトファンが組成に含まれる下記の実施例
２では、「Ｂ」異性体が、式１の化合物のR2を含む炭素
で、「Ｌ」立体配置に対応するものを含む。
R6および／またはR7＝アルキルである時、対応するＯ−
またはＮ−アルキルヒドロキシルアミンを、実施例１で
置換していないヒドロキシルアミンに行ったように、メ
チルエステル4Aと反応させる。あるいは、メチルエステ
ル4Aをケン化してその対応するカルボキシル酸とし得、
そして塩化オキザリルまたは他の縮合剤で活性化し得
る。次にこのアルキルヒドロキシルアミンを活性化され
たカルボキシル酸と反応させ得、Ｏ−またはＮ−置換し
たヒドロキサム酸が得られる。Ｏ−およびＮ−メチルヒ
ドロキシルアミンは、Aldrich Chemical Companyから購
入することができる。
他のＮ−アルキルヒドロキシルアミンは、脂肪族アル
デヒドをそれらのオキシムに変換し、続いて6N HC1の存
在下でボラン−ピリジン複合体でＮ−アルキルヒドロキ
シルアミンに還元し合成し得る（Kawase,M.およびKikug
awa,Y.J.,Chem Soc, Perkin Trans（1979）１:643。他
のＯ−アルキルヒドロキシルアミンは、Roberts,J.S.,"
Derivatives of Hydroxylamine,"Barton,D.ら編、第6.4
章Comprehensive Organic Chemistry（1979）２:187-18
8（Pergamon Press, Oxford）に記載の一般的な方法に
よって合成され得る。採用する２つの一般的な方法は、
ヒドロキシルアミン硫酸またはクロロアミンからの脱離
基のR7O-による置換、およびヒドロキサム酸のR7−Ｘに
よるＯ−アルキル化後の加水分解である： R7＝アシルの場合、本発明のヒドロキサム酸を酸クロ
ライド、酸無水物、または他のアシル化剤でアシル化さ
せ、このクラスの化合物が得られる（実施例19および20
を参照）。
本発明の化合物の合成に必要な誘導体化したマレイン
酸およびコハク酸は市販されていることもある。市販さ
れてなくとも、これらは容易に調製し得る。R1がＨまた
はアルキル（１−8C）の例では、Wittig反応で、アルキ
ルトリフェニルホスホラニリデンアセテートまたはα−
トリフェニルホスホラニリデンアルカノエートと式R2CO
COOR′の２−オキソカルボキシルエステルの反応によっ
て行う。上記のメチルアセテートまたはアルカノエート
が好ましいが、すべての適当なエステルが使用し得る。
この反応は、通常室温で非水性の非極性溶媒中で行われ
る。得られる化合物は、式ROOCCR1＝CR2COOR′であり、
ここでＲおよびＲ′はエステル化アルキルまたはアリー
ルアルキルアルコールの基である。
式４の化合物が所望であれば、前記生成物を、適当な
トリプトファンまたはアナログ誘導体と縮合する；もし
式３の化合物が所望であれば、前記中間体を、水素と適
当な触媒を用いて還元する。R1がＨまたはアルキルであ
り、ｎが１かつｍが０であり、そしてR2がアルキルであ
る具体例を得るための一連の反応を、反応式１に示す。
R1およびR2がともに（CH2）Ｐ′である具体例では、
本発明の化合物は、式ROOCCHR1CHR2COOHの中間体が、対
応する1,2−シクロアルカンジカルボキシル酸、すなわ
ち1,2−シクロペンタンジカルボキシル酸無水物;1,2−
シクロヘキサンジカルボキシル酸無水物または1,2−シ
クロヘプタンジカルボキシル酸無水物から調製されるこ
とを除き、反応式１で示された方法と同様の方法で調製
される。
−CONR3−が改変型異性体形態である化合物の場合に
は、これらの形態は当該分野で周知の方法で調製し得
る。
以下の文献には、これらの、別の結合部分を含むペプ
チドアナログの調製が記載されている:Spatola,A.F.,Ve
ga Data（1983年３月）,1巻，第３号,"Peptide Backbon
e Modifications"（総説）;Spatola,A.F.,の"Chemistry
and Biochemistry of Amino Acids Peptides and Prot
eins,"B.Weinstein編,Marcel Dekker,New York,p.267
（1983）（総説）;Morley,J.S.,Trends Pharm Sci（198
0）pp.463-468（総説）;Hudson,D.ら、Int J Pept Prot
Res（1979）14:177-185（−CH2NR3−，−CH2CHR3−）;
Spatola,A.F.ら、Life Sci（1986）38:1243-1249（−CH
2−Ｓ）;Hann,M.M.,J Chem Soc Perkin Trans I（198
2）307-314（−CH−CR3−，シスおよびトランス）;Almq
uist,R.G.ら、J Med Chem（1980）23:1392-1398（−COC
HR3−）;Jennings-White,C.ら、Tetrahedron Lett（198
2）23:2533（−COCHR3−）;Szelke,M.ら、欧州出願EP 4
5665号（1982）CA:97:39405号（1982）（−CH(OH)CHR3
−）;Holladay,M.W.ら、Tetrahedron Lett（1983）24:4
401-4404（−C(OH)CH2−）；およびHruby,V.J.,Life Sc
i（1982）31:189-199（−CH2−Ｓ−）。
本発明の好ましい化合物には、以下のものが含まれ
る： HONHCOCH2CH（ｎ−ヘキシル）−CO−Ｌ−Trp−NHMe; HONHCOCH2CH（ｎ−ペンチル）−CO−Ｌ−Trp−NHMe; HONHCOCH2CH（ｉ−ペンチル）−CO−Ｌ−Trp−NHMe; HONHCOCH2CH（エチル）−CO−Ｌ−Trp−NHMe; HONHCOCH2CH（エチル）−CO−Ｌ−Trp−NHCH2CH3； HONHCOCH2CH（エチル）−CO−Ｌ−Trp−NHCH2CH2OH； HONHCOCH2CH（エチル）−CO−Ｌ−Trp−NHcyclohexyl; MeONHCOCH2CH（iBu）−CO−Ｌ−Trp−NHEt; EtONMeCOCH2CH（iBu）−CO−Ｌ−Trp−NHEt; MeONHCOCH2CH（iBu）−CO−Ｌ−Ala（２−ナフチル）−
NHEt; EtONMeCOCH2CH（iBu）−CO−Ｌ−Ala（２−ナフチル）
−NHEt; HONHCOCH2CH（ｉ−Bu）CO−Ｌ−Trp−NHMe; HONHCOCH2CH（ｉ−Bu）CO−Ｌ−Ｎ−MeTrp−NHMe; HONHCOCH2CH（ｉ−Bu）CO−Ｌ−Trp−NH(CH2)2OH； HONHCOCH2CH（ｉ−Bu）CO−Ｌ−Trp−NH（Ｓ）CHMePh; HONHCOCH2CH（ｉ−Bu）CO−Ｌ−Trp−NH(CH2)6NH−CBZ; HONHCOCH2CH（ｉ−Bu）CO−Ｌ−Ala（２−ナフチル）NH
Me; HONHCOCH2CH（ｉ−Bu）CO−Ｌ−Trp−NH(CH2)4CH3； HONHCOCH2CH（ｉ−Bu）CO−Ｌ−Trp−ピペリジン； HONHCOCH2CH（ｉ−Bu）CO−Ｌ−Trp−NH(CH2)11CH3； HONHCOCH2CH（ｉ−Bu）CO−Ｌ−Trp−NHシクロヘキシ
ル； HONHCOCH2CH（ｉ−Bu）−Ｌ−Trp−OH; HONMeCOCH2CH（ｉ−Bu）CO−Ｌ−Trp−NHMe; HONEtCOCH2CH（ｉ−Bu）CO−Ｌ−Trp−NHMe; CH3COONHCOCH2CH（ｉ−Bu）CO−Ｌ−Trp−NHMe; φCOONHCOCH2CH（ｉ−Bu）CO−Ｌ−Trp−NHMe; CH3COONMeCOCH2CH（ｉ−Bu）CO−Ｌ−Trp−NHMe;および φ0COONEtCOCH2CH（ｉ−Bu）CO−Ｌ−Trp−NHMe. 以下の実施例により本発明を説明するが、本発明を限
定するものではない。
実施例 以下の実施例では、TLCの溶媒システムは以下の通り
である：（Ａ）酢酸エチル／メタノール（95:5）；
（Ｂ）酢酸エチル／メタノール（25:5）；（Ｃ）酢酸エ
チル；（Ｄ）酢酸エチル／メタノール（30:5）；（Ｅ）
酢酸エチル／ヘキサン（1:1）；（Ｆ）クロロホルム／
メタノール／酢酸（30:6:2）；（Ｇ）クロロホルム／メ
タノール／酢酸（85:10:1）。
実施例１ Ｎ−［D,L−２−イソブチル−３−（Ｎ′−ヒドロキシ
カルボニルアミド）−プロパノイル］−トリプトファン
メチルアミドの調製 5g（0.033mol）の４−メチル−２−オキソペンタン酸
のナトリウム塩と5.65g（0.033mol）の臭化ベンジルの1
0ml無水ジメチルホルムアミド懸濁液を、室温で４日間
攪拌した。溶媒を減圧下でエバポレートした後、残渣を
ヘキサンで100mlに希釈して水（3x20ml）および飽和塩
化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒をエバポレートし、6.4g（収率88％）の４−メ
チル−２−オキソペンタン酸のベンジルエステル（１）
を無色の油状物として得た。
6.4g（0.029mol）の（１）と9.7g（0.029mol）のメチ
ル（トリフェニルホスホルアニリデン）アセテートの混
合物を、100mL乾燥塩化メチレン中、室温で12時間撹拌
し、そしてエバポレートし、乾固した。残渣をヘキサン
（3x50mL）で抽出した。このヘキサン溶液を10％重炭酸
ナトリウム（2x30mL）、水および飽和塩化ナトリウムで
洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
をエバポレートし、8.01g（収率100％）の２−イソブチ
ル−３−（メトキシカルボニル）−プロピオン酸ベンジ
ル（２）をＥ異性体とＺ異性体の混合物として得た。
8.01g（0.029mol）の（２）と1gの10％パラジウムカ
ーボンの混合物を50mLメタノール中、室温で８時間、４
気圧の水素ガスで水素添加した。触媒を濾過して除去し
た後、濾液を減圧下でエバポレートし乾固させ、4.7g
（収率86％）の２−イソブチル−３−（メトキシカルボ
ニル）−プロピオン酸（３）を無色の油状物として得
た。
0.85g（4.5mmol）の（３）と0.57g（4.5mmol）の塩化
オキザリルの10mL乾燥塩化メチレン中の混合物に、0.1m
Lの無水ジメチルホルムアミドを添加した。室温で１時
間攪拌した後、溶媒を減圧下でエバポレートし、そして
残渣を無水ジメチルホルムアミドで5mLに希釈し、そし
て1.06g（4.1mmol）のＬ−トリプトファンメチルアミド
の塩酸塩（KortylewiczおよびGalardy,J Med Chem（199
0）33:263-273）を添加し、次に−10℃で1.3mL（9.3mmo
l）のトリエチルアミンを添加した。これを室温で７時
間攪拌した後、減圧下、室温でエバポレートし、乾固し
た。残渣を酢酸エチルで150mLに希釈し、水（2x15m
L）、10％硫酸一水素カリウム（5x20mL）、10％重炭酸
ナトリウム（2x20mL）および飽和塩化ナトリウムで洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてエバポレー
トし、1.6g（収率83％）のＮ−［D,L−２−イソブチル
−３−（メトキシカルボニル）−プロパノイル］−Ｌ−
トリプトファンメチルアミド４をジアステレオマー4Aお
よび4Bの混合物として得た。
異性体4Aおよび4Bをフラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル、酢酸エチル）によって分離した。
異性体4A:mp＝134-137℃、Rf（Ｃ）＝0.37。
異性体4B:mp＝156-158℃、Rf（Ｃ）＝0.2。
あるいは、4Aと4Bの混合物を、以下に記すように直接
そのヒドロキサメートに変換した。その場合、5Aは、5A
と5Bの混合物から結晶化させた。
0.22g（3.96mmol）の水酸化カリウムの1mLメタノール
温混合物を、0.184g（2.65mmol）のヒドロキシルアミン
の塩酸塩の温混合物に添加した。アルゴン雰囲気下で氷
中で冷却した後、塩化カリウムを濾別し、0.5g（1.32mm
ol）の（4A）を濾液に添加した。得られた混合物を室温
で７時間攪拌した後、減圧下でエバポレートし、乾固し
た。この残渣を100mLの酢酸エチルに懸濁し、そして10m
Lの10％硫酸一水素カリウムおよび飽和塩化ナトリウム
で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を減圧下でエバポレートし乾燥した。残渣を酢酸エチル
で結晶化し0.28g（収率56％）の純粋な5Aを得た。
異性体4Bを、4Aで記載したように、対応するヒドロキ
サム酸5B（収率72％）に変換した。
異性体5A:mp＝176-182℃、Rf（Ｄ）＝0.45。
異性体5B:mp＝157-162℃、Rf（Ｃ）＝0.39。
4A/4B混合物を用いる場合には、前述のように、5Aを
残渣から直接結晶化し得る。
４−メチル−２−オキソペンタン酸、２−オキソペン
タン酸、３−メチル−２−オキソ酪酸、２−オキソヘキ
サン酸、５−メチル−２−オキソヘキサン酸、または２
−デカン酸に置き換える以外は、上記と同じような方法
で、式１の対応する化合物が調製される。ここでR1はＨ
であり、そしてR2は、それぞれｎ−プロピル、ｉ−プロ
ピル、ｎ−ブチル、２−メチルブチル、およびｎ−オク
チルである。さらに、Wittig反応によって得た中間体を
水素添加する工程を省略する以外は、実施例１中に示し
た手順に従って、R1がＨで、R2が上記と同じである式２
に対応する化合物が得られる。
インドリル基がアシル化された型を含有する化合物を
合成するために、式３または４の中間エステルを、ヒド
ロキサメートに変換する前に脱エステル化し、アシル化
する。例として、4Aを、エタノール中で水酸化ナトリウ
ムで脱エステル化し、そして酸性化し、Ｎ−（Ｌ−２−
イソブチル−３−カルボキシプロパノイル）−Ｌ−トリ
プトファンメチルアミドを得、これをアルキル（１−4
C）カルボキシル酸無水物で処理し、Ｎ−（Ｌ−２−イ
ソブチル−３−カルボキシプロパノイル）−Ｌ−（（Ｎ
−アシル）インドリル）−トリプトファンメチルアミド
を得た。この中間体を次に塩化オキザリル、続いて低温
でヒドロキシルアミンで処理し、対応するヒドロキサメ
ートを得る。
実施例２ Ｎ−［２−イソブチル−３−（Ｎ′−ヒドロキシカルボ
ニルアミド）−プロパノイル］−Ｄ−トリプトファンメ
チルアミド（7B）の調製 Ｎ−［２−イソブチル−３−（メトキシカルボニル）
−プロパノイル］−Ｄ−トリプトファンメチルアミド6
A、Ｂの２つのジアステレオマーの混合物を、実施例１
の4A、Ｂで記載したように調製した。この混合物を酢酸
エチルで結晶化し、２回の再結晶後、0.26g（49％）の
純粋なジアステレオマー6Bを得た:mp 155-157℃、Rf
（Ｃ）＝0.32。6Bを、実施例１に記載の方法によって、
ヒドロキサメート7Bに収率50％（119mg）で変換した:mp
157-159℃、Rf（Ｄ）＝0.39。
実施例３ Ｎ−［２−イソブチル−３−（Ｎ′−ヒドロキシカルボ
ニルアミド）−プロパノイル］−Ｎ−メチル−Ｌ−トリ
プトファンメチルアミド（9A）の調製 実施例１のＬ−トリプトファンメチルアミドで記載し
たように調製した、Ｎ−メチル−Ｌ−トリプトファンメ
チルアミドと３との反応を、４で記載したように行い、
粗Ｎ−［D,L−２−イソブチル−３−（メトキシカルボ
ニル）−プロパノイル］−Ｎ−メチル−Ｌ−トリプトフ
ァンメチルアミド8A、Ｂを得、これを酢酸エチルで結晶
化し、76mg（収率19％）の8Aを得た:mp 171-174℃、Rf
（Ｃ）＝0.40。
8Aを実施例１に記載の方法で変換し、9Aを収率45％
（34mg）で得た:mp 180-183℃、Rf（Ｄ）＝0.54。
実施例４ Ｎ−［２−イソブチル−３−（Ｎ−ヒドロキシカルボニ
ルアミド）−プロパノイル］−Ｌ−３−（２−ナフチ
ル）−アラニンメチルアミド（11A）の調製 Ｎ−［Ｄ、Ｌ−イソブチル−３−（メトキシカルボニ
ル）−プロパノイル］−Ｌ−３−（２−ナフチル）−ア
ラニン10Aを、実施例１に記載のように、Ｌ−３−（２
−ナフチル）−アラニンメチルアミドと３とから調製し
た。粗生成物を60gのシリカゲル上で、酢酸エチル：ヘ
キサン1:1中でクロマトグラフし、12mg（収率５％）の1
0Aを得た:mp 151-158℃、Rf（Ｃ）＝0.69。
10Aを実施例１のように変換し、ヒドロキサメート11A
を収率30％（3mg）で得た:mp 179-181℃、Rf（Ｄ）＝0.
17。MS-FAB（m/z）400（M+＋Ｈ）。
実施例５ Ｎ−［２−イソブチル−３−（Ｎ′−ヒドロキシカルボ
ニルアミド）−プロパノイル］−Ｌ−トリプトファン２
−ヒドロキシエチルアミド（13A）の調製 ３を室温で塩化メチレン中で20分間1,1′−カルボニ
ルジイミダゾールで活性化したことを除いては、実施例
１のＬ−トリプトファンメチルアミドの塩酸塩に関して
記載したように、Ｌ−トリプトファン２−ヒドロキシエ
チルアミドの塩酸塩を調製し、そして３と結合た。粗生
成物は、0.7g（収率67％）のジアステレオマー12A、Ｂ
の混合物であった:Rf（Ｃ） 12A 0.38、Rf（Ｃ） 12B
0.19。
12Aを酢酸エチルで、収率35％（0.18g）で結晶化し
た:mp 161-163℃、Rf（Ｃ）＝0.38。
12Aを実施例１のように変換し、Ｎ−［２−イソブチ
ル−３−（Ｎ′−ヒドロキシカルボニルアミド）−プロ
パノイル］−Ｌ−トリプトファン２−ヒドロキシエチル
アミド13Aを収率35％（62mg）で得た:Rf（Ｄ）＝0.17、
mp 162-163℃。MS-FAB（m/z）419（M+＋Ｈ）。
実施例６ Ｎ−［２−イソブチル−３−（Ｎ′−ヒドロキシカルボ
ニルアミド）−プロパノイル］−Ｌ−トリプトファンア
ミルアミド（15A）の調製 Ｌ−トリプトファンアミルアミドの塩酸塩を、実施例
１のＬ−トリプトファンメチルアミドで記載したように
調製し、室温でジクロロメタン中で20分間1,1′−カル
ボニルジイミダゾールで活性化した３と反応させた。Ｎ
−［D,L−２−イソブチル−３−（メトキシカルボニ
ル）−プロパノイル］−Ｌ−トリプトファンアミルアミ
ドの２つのジアステレオマー混合物14A、Ｂ（収率90
％）を、4Aで記載したように、対応するヒドロキサメー
トに変換した。その酢酸エチル溶液をゆっくりとエバポ
レートし、15A、Ｂを0.343g（71％）で得た:mp 160-163
℃、MS-FAB（m/z）445（M+＋Ｈ）。
実施例７ Ｎ−［２−イソブチル−３−（Ｎ′−ヒドロキシカルボ
ニルアミド）−プロパノイル］−Ｌ−トリプトファンピ
ペリジンアミド（17A、Ｂ）の調製 Ｌ−トリプトファンピペリジンアミドを、実施例１の
Ｌ−トリプトファンメチルアミドで行ったように３と反
応させ、1.14g（収率89％）のＮ−［D,L−２−イソブチ
ル−３−（メトキシカルボニル）−プロパノイル］−Ｌ
−トリプトファンピペリジンアミド16A、Ｂを、泡状で
得た;Rf（Ｃ）（16A）0.74、（16B）0.67。
16A、Ｂを、実施例１の4Aと同様に粗17A、Ｂに収率88
％（570mg）で変換した:Rf（Ｄ）（17A）0.41、（17B）
0.30。粗17A、Ｂを180gのシリカゲル上で、12％イソプ
ロパノール含有酢酸エチル溶液中でクロマトグラフを行
い、酢酸エチルで結晶化後に140mg（収率25％）の17A、
Ｂを得た:mp 169-170℃、MS-FAB（m/z）443（M+＋
Ｈ）。
実施例８ Ｎ−［２−イソブチル−３−（Ｎ′−ヒドロキシカルボ
ニルアミド）−プロパノイル］−Ｌ−トリプトファンド
デシルアミド（19A）の調製 Ｌ−トリプトファンドデシルアミドの反応を、実施例
１のＬ−トリプトファンメチルアミドで記載したのと類
似の方法で調製した。このエステルを、実施例１に記載
したように３と反応させ、粗Ｎ−［D,L−イソブチル−
３−（メトキシカルボニル）−プロパノール］−Ｌ−ト
リプトファンドデシルアミド18A、Ｂを、異性体19Aおよ
び19Bの混合物として収率93％で得た。この混合物を150
gのシリカゲル上で、酢酸エチル：ヘキサン、1:2中でク
ロマトグラフを行い、0.62gの２つの異性体の混合物を
得た:Rf（Ｅ）19A 0.37、Rf（Ｅ）19B 0.29。
ゆっくりエバポレートして酢酸エチルで結晶化し、TL
CおよびNMR分析によって約10％の18Bが混入した0.38gの
18Aを得た:mp 133-135℃。19Aのカリウム塩をアルカリ
性の反応混合物から結晶化した以外は、実施例１に記載
したように、18Aを対応するヒドロキサム酸に、収率81
％（222mg）で変換した。19Aのカリウム塩（54mg）を2m
Lの沸騰メタノールに溶解し、数滴の水を添加し、そし
てその溶液を0.1N塩酸でpH6まで酸性化し、そして水で
希釈し、19Aを50mg（収率100％）で得た:mp 155-159
℃、Rf（Ｄ）＝0.49。MS-FAB（m/z）543（M+＋Ｈ）。
実施例９ Ｎ−［２−イソブチル−３−（Ｎ′−ヒドロキシカルボ
ニルアミド）プロパノイル］−Ｌ−トリプトファン
（Ｓ）−メチルベンジルアミド（21A）の調製 Ｌ−トリプトファン（Ｓ）−メチルベンジルアミドと
３との反応を、実施例１に記載したように行い、酢酸エ
チルで結晶化した後に330mg（収率51％）のＮ−［２−
イソブチル−３−（メトキシカルボニル）−プロパノイ
ル］−Ｌ−トリプトファン（Ｓ）−メチルベンジルアミ
ド20Aを得た:mp 160-162℃、Rf（Ｃ）＝0.77。
20Aを、実施例１中で用いたのと同じ方法によって変
換し、ヒドロキサメート21Aを、収率38％（76mg）で得
た:mp 165-166℃、Rf（Ｄ）＝0.73。MS-FAB（m/z）479
（M+＋Ｈ）。
実施例10 Ｎ−［Ｌ−２−イソブチル−３−（Ｎ′−ヒドロキシカ
ルボニルアミド）−プロパノイル］−Ｌ−トリプトファ
ン（６−フェニルメトキシカルボニルアミノ−ヘキシル
−１）アミド（27A）の調製 １−アミノ−６−フェニルメトキシカルボニルアミノ
−ヘキサン（23）を調製するために、1,6−ジアミノヘ
キサンとベンズアルデヒドの当モル混合物（0.01mol）
を25mL塩化メチレン中で、室温1.5gの無水硫酸マグネシ
ウムの存在下５時間攪拌した。乾燥剤を濾過によって除
去した後、濾液を減圧下でエバポレートし乾固し、2g
（収率100％）の粗１−アミノ−６−フェニルアミノ−
ヘキサン22を、無色の油状物として得た;NMR（CDCl3）
1.1−1.9（m,10H,ヘキサンCH2−2,−3,−4,−5,NH2）;
2.6（m,2H,CH2−１）;3.51（m,2H,ヘキサンCH2−６）;
7.1-7.8（m,5H,芳香族）;8.16（s,1H,イミンCH）。2g
（0.01mol）の22および1.4mL（0.01mol）のトリエチル
アミン混合物を20mLの塩化メチレン溶液とした。次に1.
78g（0.01mol）のクロロギ酸ベンジルを−５℃で滴加し
た。得られた混合物を、０℃で0.5時間および、室温で
２時間攪拌し、次に塩化メチレンで50mLに希釈した。そ
して、水（20ml）、２％重炭酸ナトリウム（20ml）、
水、および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、そして無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒をエバポレー
トした後、残渣を5mLのエタノールに溶解させ、そして1
0mLの2N塩酸を添加した。得られた混合物を室温で６時
間攪拌し、次に減圧下でエバポレートし乾固した。残渣
を水で50mLに希釈し、そしてエチルエーテル（2x15ml）
で洗浄した。水層を減圧下でエバポレートし、そして少
量の水で結晶化して精製し、収率42％で生成物23を得
た;mp 175-178℃。
ジペプチドアナログ（Ｎ−（Ｌ−２−イソブチル−３
−メトキシカルボニル）−プロパノイル−Ｌ−トリプト
ファン（25A））を調製して23と結合させるために:1.75
4g（9.32mmol）の２−イソブチル−３−メトキシカルボ
ニルプロピオン酸３の4mLの50％無水DMF入り塩化メチレ
ンの混合物に、1.66g（10.2mmol）のN,N′−カルボニル
ジイミダゾール（CDI）を室温で添加した。室温で15分
間攪拌した後、3.08g（9.31mmol）のＬ−トリプトファ
ンベンジルエステルの塩酸塩を添加した。得られた混合
物を室温で一晩攪拌した後、酢酸エチルで60mLに希釈
し、５％重炭酸ナトリウム（2x15ml）、水（2x15ml）、
飽和塩化ナトリウムで洗浄し、そして硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を減圧下でエバポレートし、4.32g
（収率100％）の24、すなわち25のベンジルエステルが
無色の泡状で得られ、これをさらに精製しないで次の工
程に用いた。
15mLメタノール中の4.32g（9.31mmol）の24と0.5gの1
0％パラジウムカーボンの混合物に水素ガスを２時間バ
ブリングした。この間、反応混合物の容量を一定に保つ
ために、メタノールを添加した。触媒を濾別し、そして
新しいメタノール（15ml）で洗浄し、そして濾液を減圧
下でエバポレートし乾固した。溶媒を減圧下でエバポレ
ートし、そして残渣を真空中で乾燥し、3.08g（収率88
％）の酸25A、Ｂを２つのジアステレオマーの混合物と
して、無色のガラス状固体の形で得た。これをフラッシ
ュクロマトグラフィーによって分離し異性体25Aおよび2
5Bを得た（シリカゲル；酢酸エチル;Rf（25A）＝0.24、
Rf（25B）＝0.1）。
以下のように、化合物25AをＮ−［Ｌ−２−イソブチ
ル−３−メトキシカルボニルプロパノイル］−Ｌ−トリ
プトファン（６−フェニルメトキシカルボニルアミノ−
ヘキシル−１）アミド（26A）に変換した。0.55g（1.47
mmol）の25Aと0.24g（1.48mmol）のCDI混合物を1mLの２
％ジメチルホルムアミド入り塩化メチレン中で、室温で
0.5時間攪拌し、0.42g（1.47mmol）の23を添加した。室
温で一晩攪拌した後、混合物をクロロホルムで50mLに希
釈し、２％重炭酸カリウム（2x10ml）、水（10ml）、５
％重炭酸ナトリウム（2x10ml）、水（2x10ml）および飽
和塩化ナトリウムで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧下でエバポレートし、0.8gの粗26
Aを得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精
製した（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン 25:5）：
収率56％;Rf（Ｅ）＝0.57。
生成物26Aを実施例１の4Aと置き換えると、同じ工程
で標記化合物27Aが得られ、融点は102-108℃であり、収
率は46％であった;Rf（Ｄ）＝0.63。
実施例11 Ｎ−［Ｌ−２−イソブチル−３−（Ｎ′−ヒドロキシカ
ルボニルアミド）−プロパノイル］−Ｌ−トリプトファ
ンシクロヘキシアルアミド（28A）の調製 シクロヘキシルアミンを実施例10の23と置き換える
と、同じ工程で標記化合物28Aが得られ、融点は199-203
℃であり、収率は49％であった;Rf（Ｄ）＝0.51。
実施例12 Ｎ−［シス−２−（Ｎ′−ヒドロキシカルボニルアミ
ド）−シクロヘキシルカルボニル］−Ｌ−トリプトファ
ン メチルアミド（29A、Ｂ）の調製 2g（0.013mol）のシス−1,2−シクロヘキサン−ジカ
ルボン酸無水物を15mLメタノール中で、５時間還流し、
次いで減圧下でエバポレートし乾固し、2.41g（収率100
％）のシス−２−メトキシカルボニル−シクロヘキサン
カルボン酸を得た。これを実施例１の3と置き換える
と、同じ工程で標記化合物が得られ、融点は140-144℃
であり、収率は36％であった;Rf（Ｄ）＝0.53、0.47。
実施例13 Ｎ−［トランス−２−（Ｎ′−ヒドロキシカルボニルア
ミド）−シクロヘキシルカルボニル］−Ｌ−トリプトフ
ァン メチルアミド（30A、Ｂ）の調製 （±）トランス−1,2−シクロヘキサンジカルボン酸
無水物を、実施例12のシス−1,2−シクロヘキサン−ジ
カルボン酸無水物に置き換えると、同じ工程で標記化合
物30A、Bが得られ、融点は167-174℃であり、収率は37％
であった;Rf（Ｄ）＝0.57。
実施例14 Ｎ−［２−イソブチル−３−（Ｎ′−ヒドロキシカルボ
ニルアミド）−プロパノイル］−Ｌ−トリプトファン
（31A）の調製 実施例１中の5Aの調製と類似の方法で、実施例10の25
Aから、31Aを収率75％（128mg）で調製し、酢酸エチル
から泡状で単離した:Rf（Ｆ）＝0.55。MS−FAB（m/z）
（M+＋Ｈ）。酢酸エチルで再結晶した31Aの少量の試料
は116-120℃の融点であった。
実施例15 Ｎ−（D,L−２−イソブチル−３−カルボキシプロパノ
イル）−Ｌ−トリプトファン（６−アミノヘキシル−
１）アミド（32A）の調製 0.5g（8.24mmol）の26A混合物の0.4mLの2N水酸化カリ
ウム入りメタノール溶液を室温で一晩攪拌し、減圧下で
エバポレートし乾固した。残渣を水で15mLに希釈し、1N
の塩酸でpH＝２まで酸性化させた。26Aの粗遊離酸を酢
酸エチル（3x15ml）に溶解させて有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、エバポレートし乾固し、0.45g（収
率92％の26Aを、無色の泡状で得た。
15mLメタノール中の0.395g（6.6mmol）の26Aの遊離酸
混合物に、0.12gの10％パラジウムカーボンの存在下
で、水素ガスを室温で２時間バブリングした。触媒を濾
別してエタノール（2x20ml）で洗浄し、そして濾液を減
圧下でエバポレートして乾固し、0.3g（収率92％）のタ
イトルの化合物32Aを無色の泡状で得た;Rf（Ｇ）＝0.0
8。
実施例16 Ｎ−［Ｎ−（２−イソブチル−３−カルボキシプロパノ
イル）−Ｌ−トリプトファニル］グリシン 34A、Ｂの
調製 Ｌ−トリプトファニル−グリシンメチルエステルと酸
３との反応を、25Aで記載されたように行うと、粗Ｎ−
［Ｎ−（D,L−２−イソブチル−３−メトキシカルボニ
ルプロパノイル）−Ｌ−トリプトファニル］−グリシン
メチルエステル33を、収率87％でジアステレオマー33A
と33Bの混合物として得た。異性体33Aおよび33Bを、フ
ラッシュクロマトグラフィーにより分離した（シリカゲ
ル；酢酸エチル）。異性体33A mp＝154-155℃;Rf
（Ｃ）＝0.46。
25Aで記載されたように、２当量のメタノール性水酸
化カリウムを用いてケン化することによって、エステル
33A、Ｂを遊離酸、34A、Ｂに変化した。異性体34A収率9
2％;mp＝96-102℃;Rf（Ｇ）＝0.31。
異性体34B 収率93％;mp99-105℃;Rf（Ｇ）＝0.25。
実施例17 Ｎ−（シス−２−カルボキシ−シクロヘキシカルボニ
ル）−Ｌ−トリプトファンメチルアミド 35の調製 0.281g（1.82mmol）のシス−1,2−シクロヘキサンジ
カルボン酸無水物と0.47gのＬ−Trp−NHMeの塩酸塩の混
合物の0.5mLジメチルホルムアミド溶液に、0.51mLのト
リメチルアミンを室温で添加した。２時間撹拌した後、
得られた混合物を水で10mLに希釈して25mLの酢酸エチル
を添加した。得られた混合物を10％硫酸−水素カリウム
でpH＝２まで酸性化し、有機層を水（2x15ml）、飽和塩
化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、エ
バポレートして乾固した。標記化合物35は、酢酸エチル
−ヘキサン混合物で結晶化して精製した。収率48％;mp
＝105-112℃;Rf（Ｇ）＝0.65、0.61。
実施例18 Ｎ−（トランス−２−カルボキシ−シクロヘキシカルボ
ニル）−Ｌ−トリプトファンメチルアミド 36の調製 （±）トランス−1,2−シクロヘキサンジカルボン酸
無水物を、実施例17のようにシス−1,2−シクロヘキサ
ンジカルボン酸無水物で置き換えると、同じ工程により
標記化合物36を収率56％で得た:mp＝167-174℃;Rf
（Ｇ）＝0.67、0.61。
実施例19 Ｎ−［２−イソブチル−３−（Ｎ′−アセトキシカルボ
ニルアミド）−プロパノイル］−Ｌ−トリプトファンメ
チルアミド（37A）の調製 97.5mg（0.25mmol）の5A（実施例１）の0.5mlジメチ
ルホルムアミド溶液に、25.5mg（0.25mmol）の酢酸無水
物および37mg（0.25mmol）の1.8−ジアザビシクロ［5.
4.0］ウンデカ−７−エン（DBU）を室温で添加した。一
晩放置した後、DMFを高真空下でエバポレートし、残渣
を、酢酸エチルと２％硫酸一水素カリウムとの等容量混
合物に溶解した。酢酸エチル層を、２％重硫酸カリウ
ム、水、および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、そしてエバポレートして固体を得た。その固体を温
酢酸エチル：ヘキサンの1:1混合物に溶解し、室温で放
置して71mg（収率66％）の固体生成物37Aを得た:mp＝18
4-186℃;Rf（Ｇ）＝0.68。
実施例20 Ｎ−［イソブチル−３−（Ｎ′−ベンズオキシカルボニ
ルアミド）−プロパノイル］−Ｌ−トリプトファンメチ
ルアミド（38A）の調製 30.5mg（0.25mmol）の安息香酸の1mlテトラヒドロフ
ラン溶液に、40.5mg（0.25mmol）のカルボニルジイミダ
ゾールを添加した。10分後、1mlジメチルホルムアミド
中の97mg（0.25mmol）の実施例１で得られた化合物5Aを
添加した。10分後、反応混合物を高真空下でエバポレー
トして乾固し、酢酸エチルと水との等容量混合物に溶解
した。酢酸エチル層を、５％重炭酸ナトリウム、水、２
％硫酸一水素カリウム、水、および塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥した。酢酸エチル層を少容量になる
までエバポレートして、50mg（41％）の標記化合物、38
Aを得た:mp＝187-187.5℃;Fr（Ｇ）＝0.54。
実施例21 上記に示す方法を応用して、以下の本発明の化合物を合
成した。
HONHCOCH2CH（ｎ−ヘキシル）−CO−Ｌ−Trp−NHMe; HONHCOCH2CH（ｎ−ペンチル）−CO−Ｌ−Trp−NHMe; HONHCOCH2CH（ｉ−ペンチル）−CO−Ｌ−Trp−NHMe; HONHCOCH2CH（エチル）−CO−Ｌ−Trp−NHMe; HONHCOCH2CH（エチル）−CO−Ｌ−Trp−NHCH2CH3； HONHCOCH2CH（エチル）−CO−Ｌ−Trp−NHCH2CH2OH； HONHCOCH2CH（エチル）−CO−Ｌ−Trp−NHcyclohexyl; MeONHCOCH2CH（iBu）−CO−Ｌ−Trp−NHEt; EtONMeCOCH2CH（iBu）−CO−Ｌ−Trp−NHEt; MeONHCOCH2CH（iBu）−CO−Ｌ−Ala（２−naphthyl）−
NHEt;および EtONMeCOCH2CH（iBu）−CO−Ｌ−Ala（２−naphthyl）
−NHEt. 実施例22 阻害活性のアッセイ Kortylewicz＆Galardy,J Med Chem（1990）33:263-27
3に記載された通りに、pH6.5で合成チオールエステル基
質を用いて、粗製または精製ヒト繊維芽細胞コラゲナー
ゼに対して阻害剤をアッセイした。コラゲナーゼの濃度
は１〜2nMとした。ヒト皮膚繊維芽細胞由来の粗コラゲ
ナーゼおよびゼラチナーゼ、化膿性ヒト痰由来の粗コラ
ゲナーゼおよびゼラチナーゼを阻害する実施例１〜18の
化合物の能力を、このアッセイで試験する。粗酵素調製
物に関する結果を表１に示す。精製ヒト皮膚コラゲナー
ゼに対する5AのKiは0.4nMである。ヒトストロメリシン
の阻害に関するアッセイを、Teahan,J.ら、Biochemistr
y（1989）20:8497-8501に記載されたように行う。
実施例21 アルカリ熱傷のラビット角膜中の角膜潰瘍の予防 本発明の化合物の潰瘍を予防する能力は、Gregory Sc
hultz,University of Florida,Gainesville,FLによって
行われた角膜アッセイによって確かめられている。
20個のラビットの目を、直径10mmになるように1NのNa
OHで60秒間焼いた。10個のコントロールの目に、AM8時
からPM6時までの２時間毎に低張性緩衝液を２滴ずつ滴
下して処置し、夜に0.5mLの緩衝液を結膜下注射をして
処置した。実験用の目は全く同じに処置されたが、緩衝
剤に1mL当り400μｇの阻害剤を加えて治療された。目
を、潰瘍がない０から角膜の穿孔に相当する５まで臨床
的にスコアをつけた。図１は、26日間の平均クリニカル
スコアを示す。化合物5Aは、角膜を穿孔から顕著に保護
する。図２は、26日間で穿孔しなかった角膜のパーセン
トを示す；化合物5Aは100％の保護を示す。
治療した角膜および治療していない角膜の組織学的試
験によって以下のことがわかった。
ラビットの角膜の垂直切片を、以下の激しいアルカリ
損傷後28日間試験した。アルカリ損傷は、麻酔したラビ
ットの角膜を直径12.5mmのウェルで、60秒間2Nの水酸化
ナトリウムにさらして行われた。損傷の後、ラビット
を、AM8時からPM6時までの２時間毎に２滴ずつ滴下して
局部的に処置し、0.5mLの式5Aのコラゲナーゼ阻害剤ま
たは溶媒（50mMヘペス（Hepes）、抗生物質）を結膜下
注射をして処置した。
コラゲナーゼ阻害剤で治療したラビットの角膜は、お
そらく損傷していない周縁の角膜および強膜から移動し
た角膜実質細胞で再増殖し始めたラメラを示す。間質は
また、炎症細胞、おそらく損傷した角膜に移動したマク
ロファージも含有する。間質のラメラの細胞外マトリッ
クスが破壊する証拠はほとんどなく、充分な細胞外マト
リックスの破壊の証拠はない。この切片の上皮が角膜の
表面を新たに覆っている。しかし、下にある間質から上
皮の切片が分離されたことによって証明されるように、
この上皮は薄く付着している。角膜のこの部分の血管新
生化の証拠はない。濁った角膜においては、内皮表面は
再生せず、デスメ（Descemet）膜は間質から分離してい
る。この濁った角膜は、上皮の持続的で完全な再生が欠
如し、充分な間質潰瘍も欠如している。
溶媒だけで処理した角膜は、間質マトリックスの広範
囲の分解が主に出現し、そして大量の浸潤した炎症細胞
の存在を示す。これらの炎症細胞はおそらくマクロファ
ージおよび好中球である。間質ラメラは、この切片では
支質の全深の約３分の２まで消化され、隣接する切片で
は、侵食がデスメ膜に起こる。間質は、浸潤した炎症細
胞が最も多い端において、すり切れた外観を有するよう
である。間質を通る割断線は、細胞外マトリックスの一
般的な弱化を示唆する。角膜のこの切片においては、血
管新生化、上皮細胞、または内皮細胞の証拠はない。内
皮細胞の断片は、前眼房液中のデスメ膜上に炎症細胞と
ともに存在している。角膜実質細胞が間質中で同定され
ることはほとんどない。この極微な切片は、細隙灯（sl
it lamp microscopy）顕微鏡検査の結果と大体一致して
いる。この検査では、角膜が広範囲の潰瘍および辺縁の
血管新生化を有することが示された。
結局、これらの２切片の組織病理学により、潰瘍を予
防する際のコラゲナーゼ阻害剤のおもな効果は、アルカ
リ損傷角膜中への浸潤性炎症細胞を減少させることにあ
ることが示唆される。さらに、この切片により、コラゲ
ナーゼ阻害剤で治療した角膜中の間質の再増殖が始ま
り、そして一過性の不完全な上皮の再生が、上皮の表面
上に内皮の再生をともなわずに始まることが示唆され
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/325 ＡＤＡ Ａ６１Ｋ 31/325 ＡＤＡ 31/405 ＡＢＮ 31/405 ＡＢＮ 31/47 ＡＣＥ 31/47 ＡＣＥ 31/505 ＡＣＬ 31/505 ＡＣＬ 38/55 Ｃ０７Ｃ 271/60 Ｃ０７Ｃ 271/60 Ｃ０７Ｄ 209/20 Ｃ０７Ｄ 209/20 215/12 215/12 217/04 217/04 239/26 239/26 Ｃ０７Ｋ 5/06 Ｃ０７Ｋ 5/06 Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｇ０１Ｎ 33/53 Ｇ Ｇ０１Ｎ 33/53 33/573 Ｚ 33/573 Ａ６１Ｋ 37/64 (72)発明者 グロベルニー，ダミアン オーストラリア国 ビクトリア 3084 ロザンナ，ブラッシー アベニュー 43 (56)参考文献 特開 昭62−230757（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−103052（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−106445（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−130222（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−501864（ＪＰ，Ａ) 英国公開2207351（ＧＢ，Ａ) 米国特許4743587（ＵＳ，Ａ) Ｍａｔｒｉｘ，10（５），ｐ292−299 （1990)

Claims (12)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】少なくとも１つの哺乳類マトリックスメタ
    ロプロテアーゼを阻害する化合物であって、次式を有す
    る、化合物： ここでR1は、Ｈまたはアルキル（１−8C）であり、そし
    てR2はアルキル（１−8C）であり； R3は、Ｈまたはアルキル（１−4C）であり； R4は、縮合または共役した、無置換または置換のビシク
    ロアリールメチレンであり； ｎは、０、１または２であり；そして Ｘは、OR5またはNHR5であり、ここでR5はＨ、または、
    置換または無置換のアルキル（１−12C）、アリール
    （６−12C）、アリールアルキル（６−16C）であり；ま
    たは Ｘは、アミノ酸残基であり；または Ｘは、環状アミンまたはヘテロ環状アミンの残基であ
    り； そして ここでR6はＨまたは低級アルキル（１−4C）であり、R7
    はＨ、低級アルキル（１−4C）またはアシル基であり、
    そして ここで−CONR3−は、必要に応じて改変された異性体の
    形態である。
  2. 【請求項２】請求項１に記載の化合物であって、 R3はＨであり、 および／またはR7およびR6はＨであり、 および／またはR1はＨであり、 および／またはR2はアルキル（３−8C）であり、 および／またはＸはNHR5または環状アミンまたはヘテロ
    環状アミンの残基であり； および／またはR4は、１−（２−メチルナフチル）メチ
    レン;1−キノリルメチレン;1−ナフチルメチレン;2−ナ
    フチルメチレン;1−イソキノリルメチレン;3−イソキノ
    リルメチレン;3−チオナフテニルメチレン;3−クマロニ
    ルメチレン;3−（５−メチルインドリル）メチレン;3−
    （５−ヒドロキシインドリル）メチレン;3−（２−ヒド
    ロキシインドリル）メチレン；ビフェニルメチレン；
    （３−インドリル）メチレン；および４−フェニルピリ
    ミジルメチレン；およびその置換された型からなる群か
    ら選択される、化合物。
  3. 【請求項３】請求項２に記載の化合物であって、 ＸはNHR5であり、 ここでR5はアルキル（１−4C）；置換されたアルキル
    （１つのヒドロキシ基で置換された１−4C）；アリール
    アルキル；または置換されたアルキル（フェニルメトキ
    シカルボニルアミドで置換された２−7C）であり、 および／またはR2はイソブチル、２−メチルブチル、ま
    たはイソプロピルであり、 および／またはR4は（３−インドリル）メチレンまたは
    そのＮアシル化された（１−5C）置換された形である、 化合物。
  4. 【請求項４】以下からなる群から選択される、請求項１
    に記載の化合物： HONHCOCH2CH（ｎ−ヘキシル）−CO−Ｌ−Trp−NHMe; HONHCOCH2CH（ｎ−ペンチル）−CO−Ｌ−Trp−NHMe; HONHCOCH2CH（ｉ−ペンチル）−CO−Ｌ−Trp−NHMe; HONHCOCH2CH（エチル）−CO−Ｌ−Trp−NHMe; HONHCOCH2CH（エチル）−CO−Ｌ−Trp−NHCH2CH3； HONHCOCH2CH（エチル）−CO−Ｌ−Trp−NHCH2CH2OH； HONHCOCH2CH（エチル）−CO−Ｌ−Trp−NHシクロヘキシ
    ル； MeONHCOCH2CH（iBu）−CO−Ｌ−Trp−NHEt; EtONMeCOCH2CH（iBu）−CO−Ｌ−Trp−NHEt; MeONHCOCH2CH（iBu）−CO−Ｌ−Ala（２−ナフチル）−
    NHEt; EtONMeCOCH2CH（iBu）−CO−Ｌ−Ala（２−ナフチル）
    −NHEt; HONHCOCH2CH（ｉ−Bu）CO−Ｌ−Trp−NHMe; HONHCOCH2CH（ｉ−Bu）CO−Ｌ−Ｎ−MeTrp−NHMe; HONHCOCH2CH（ｉ−Bu）CO−Ｌ−Trp−NH(CH2)2OH； HONHCOCH2CH（ｉ−Bu）CO−Ｌ−Trp−NH（Ｓ）CHMePh; HONHCOCH2CH（ｉ−Bu）CO−Ｌ−Trp−NH(CH2)6NH−CBZ; HONHCOCH2CH（ｉ−Bu）CO−Ｌ−Ala（２−ナフチル）NH
    Me; HONHCOCH2CH（ｉ−Bu）CO−Ｌ−Trp−NH(CH2)4CH3； HONHCOCH2CH（ｉ−Bu）CO−Ｌ−Trp−ピペリジン； HONHCOCH2CH（ｉ−Bu）CO−Ｌ−Trp−NH(CH2)11CH3； HONHCOCH2CH（ｉ−Bu）CO−Ｌ−Trp−NHシクロヘキシ
    ル； HONHCOCH2CH（ｉ−Bu）−Ｌ−Trp−OH; HONMeCOCH2CH（ｉ−Bu）CO−Ｌ−Trp−NHMe; HONEtCOCH2CH（ｉ−Bu）CO−Ｌ−Trp−NHMe; CH3COONHCOCH2CH（ｉ−Bu）CO−Ｌ−Trp−NHMe; φCOONHCOCH2CH（ｉ−Bu）CO−Ｌ−Trp−NHMe; CH3COONMeCOCH2CH（ｉ−Bu）CO−Ｌ−Trp−NHMe;および φCOONEtCOCH2CH（ｉ−Bu）CO−Ｌ−Trp−NHMe。
  5. 【請求項５】放射性標識、抗原的に中性の担体、標的付
    けリガンド、または固体支持体である部分と結合した、
    請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
  6. 【請求項６】望ましくないマトリックスメタロプロテア
    ーゼ活性によって特徴づけられる症状を治療するのに有
    効な薬学的組成物であって、薬学的に許容され得る賦形
    剤との混合物として、該マトリックスメタロプロテアー
    ゼ活性を阻害するのに有効な量の請求項１から４のいず
    れかに記載の化合物を含有する、組成物。
  7. 【請求項７】前記症状が、胃潰瘍、表面的な創傷、表皮
    水疱症、皮膚癌、天疱瘡、敗血症性ショックおよびARDS
    からなる群から選択される、請求項６に記載の組成物。
  8. 【請求項８】インビトロまたは細胞培養物中でマトリッ
    クスメタロプロテアーゼ活性を阻害する方法であって、
    阻害されるマトリックスメタロプロテアーゼを、有効量
    の請求項１から４のいずれかに記載の化合物と接触させ
    ることを包含する、方法。
  9. 【請求項９】請求項１から４のいずれかに記載の化合物
    に特異的に免疫活性がある、マトリックスメタロプロテ
    アーゼ阻害剤の検出用抗体調製物。
  10. 【請求項１０】次式を有する化合物を調製する方法であ
    って： ここでR1は、Ｈまたはアルキル（１−8C）であり、そし
    てR2はアルキル（１−8C）であり； R3は、Ｈまたはアルキル（１−4C）であり； R4は、縮合または共役した、無置換または置換のビシク
    ロアリールメチレンであり； ｎは、０、１または２であり；そして Ｘは、OR5またはNHR5であり、ここでR5はＨ、または、
    置換または無置換のアルキル（１−12C）、アリール
    （６−12C）、アリールアルキル（６−16C）であり；ま
    たは Ｘは、アミノ酸残基であり；または Ｘは、環状アミンまたはヘテロ環状アミンの残基であ
    り； そして ここでR6はＨまたは低級アルキル（１−4C）であり、R7
    はＨ、低級アルキル（１−4C）またはアシル基であり、
    そしてここで−CONR3−は、必要に応じて改変された異
    性体の形態であり； 次式を有する化合物を、ある量の置換および無置換のヒ
    ドロキシルアミンで処理し、式（３）の化合物を式
    （１）の化合物に変換する工程、および得られた式
    （１）の化合物を回収する工程、を包含する、方法： またはその活性化した形であり； ここでＲはＨまたはアルキル（１−6C）であり、そして
    残りの置換基は上で定義された通りである。
  11. 【請求項１１】次式を有する化合物であって： ここでＲはＨまたはアルキル（１−6C）であり； R1は、Ｈまたはアルキル（１−8C）であり、そしてR2は
    アルキル（１−8C）であり； R3は、Ｈまたはアルキル（１−4C）であり； R4は、縮合または共役した、無置換または置換のビシク
    ロアリールメチレンであり； ｎは、０、１または２であり；そして Ｘは、OR5またはNHR5であり、ここでR5はＨ、または、
    置換または無置換のアルキル（１−12C）、アリール
    （６−12C）、アリールアルキル（６−16C）であり；ま
    たは Ｘは、アミノ酸残基であり；または Ｘは、環状アミンまたはヘテロ環状アミンの残基であ
    り； そして ここで−CONR3−は、必要に応じて改変された異性体形
    態である、化合物。
  12. 【請求項１２】次式を有する化合物を調製する方法であ
    って： ここでR1は、Ｈまたはアルキル（１−8C）であり、そし
    てR2はアルキル（１−8C）であり； R3は、Ｈまたはアルキル（１−4C）であり； R4は、縮合または共役した、無置換または置換のビシク
    ロアリールメチレンであり； ｎは、０、１または２であり；そして Ｘは、OR5またはNHR5であり、ここでR5はＨ、または、
    置換または無置換のアルキル（１−12C）、アリール
    （６−12C）、アリールアルキル（６−16C）であり；ま
    たは Ｘは、アミノ酸残基であり；または Ｘは、環状アミンまたはヘテロ環状アミンの残基であ
    り； そして ここでR6は低級アルキル（１−4C）であり、R7はＨ、低
    級アルキル（１−4C）またはアシル基であり；そして ここで−CONR3−は、必要に応じて改変された異性体の
    形態であり； 次式を有する化合物を、アルキル化剤で処理する工程を
    包含する、方法： ここで置換基は上で定義された通りである。
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Families Citing this family (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5268384A (en) * 1990-11-21 1993-12-07 Galardy Richard E Inhibition of angiogenesis by synthetic matrix metalloprotease inhibitors
US5239078A (en) * 1990-11-21 1993-08-24 Glycomed Incorporated Matrix metalloprotease inhibitors
US5892112A (en) * 1990-11-21 1999-04-06 Glycomed Incorporated Process for preparing synthetic matrix metalloprotease inhibitors
WO1992022523A2 (en) * 1991-06-14 1992-12-23 Research Corporation Technologies, Inc. Peptide derivatives of collagenase inhibitor
EP0642353A1 (en) * 1992-05-14 1995-03-15 Oncologix, Inc. Treatment of vascular leakage syndrome and collagenase induced disease by administration of matrix metalloproteinase inhibitors
GB9213473D0 (en) * 1992-06-25 1992-08-12 Hoffmann La Roche Hydroxamic acid derivatives
AU666727B2 (en) * 1992-06-25 1996-02-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Hydroxamic acid derivatives
JPH08511509A (ja) * 1993-04-07 1996-12-03 グリコメド・インコーポレイテッド 合成マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤およびその用途
US5594106A (en) * 1993-08-23 1997-01-14 Immunex Corporation Inhibitors of TNF-α secretion
US6037472A (en) * 1993-11-04 2000-03-14 Syntex (U.S.A.) Inc. Matrix metalloprotease inhibitors
US5476939A (en) * 1993-12-30 1995-12-19 Abbott Laboratories Certain pyridyl and isoquinolyl carbinolamine derivatives
GB9405076D0 (en) * 1994-03-16 1994-04-27 Inst Of Ophtalmology A medical use of matrix metalloproteinase inhibitors
GB9411088D0 (en) * 1994-06-03 1994-07-27 Hoffmann La Roche Hydroxylamine derivatives
GB9411598D0 (en) * 1994-06-09 1994-08-03 Hoffmann La Roche Hydroxamic acid derivatives
GB9416897D0 (en) * 1994-08-20 1994-10-12 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
JPH08114884A (ja) * 1994-08-25 1996-05-07 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料
JP3505274B2 (ja) * 1994-08-25 2004-03-08 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀写真感光材料
US5639746A (en) * 1994-12-29 1997-06-17 The Procter & Gamble Company Hydroxamic acid-containing inhibitors of matrix metalloproteases
US5672598A (en) * 1995-03-21 1997-09-30 The Procter & Gamble Company Lactam-containing hydroxamic acids
AU725831C (en) * 1995-12-08 2002-10-17 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses, and methods and intermediates useful for their preparation
US6500948B1 (en) 1995-12-08 2002-12-31 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors-compositions, uses preparation and intermediates thereof
US5753653A (en) 1995-12-08 1998-05-19 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
EP0780386B1 (en) * 1995-12-20 2002-10-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Matrix metalloprotease inhibitors
US5851800A (en) * 1996-05-14 1998-12-22 Pharmacia & Upjohn Ab Process for producing a protein
NZ334252A (en) * 1996-08-28 2000-11-24 Procter & Gamble Heterocyclic metalloprotease inhibitors
BR9713182A (pt) * 1996-08-28 1999-11-03 Procter & Gamble Amidas de ácido fosfìnico como inibidores de metalo protease de matriz
DK0923561T3 (da) * 1996-08-28 2003-02-24 Procter & Gamble Heterocykliske metalloproteaseinhibitorer
DE69716934T2 (de) * 1996-08-28 2003-07-31 Procter & Gamble 1,3-diheterozyklische metalloprotease inhibitoren
KR100326611B1 (ko) * 1996-08-28 2002-03-02 데이비드 엠 모이어 스피로시클릭 메탈로프로테아제 저해제
US6174915B1 (en) 1997-03-25 2001-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
US6008243A (en) * 1996-10-24 1999-12-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and their use
WO1998036742A1 (en) * 1997-02-25 1998-08-27 The Regents Of The University Of Michigan Methods and compositions for preventing and treating chronological aging in human skin
US5985900A (en) * 1997-04-01 1999-11-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
KR100352316B1 (ko) 1997-07-31 2002-09-12 더 프록터 앤드 갬블 캄파니 메탈로프로테아제억제제로서사용되는술포닐아미노치환히드록삼산유도체
US6172064B1 (en) 1998-08-26 2001-01-09 Glaxo Wellcome Inc. Formamides as therapeutic agents
GB9818605D0 (en) 1998-08-26 1998-10-21 Glaxo Group Ltd Formamide compounds as therepeutic agents
US6329400B1 (en) 1998-08-26 2001-12-11 Glaxo Wellcome Inc. Formamide compounds as therapeutic agents
US6794518B1 (en) * 1998-12-18 2004-09-21 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
NZ513831A (en) 1999-03-03 2001-09-28 Procter & Gamble Alkenyl- and alkynyl-containing metalloprotease inhibitors
US20030083321A1 (en) * 2001-09-25 2003-05-01 Lerner David S. Composition and method for minimizing or avoiding adverse effects of vesicants
AU2003233154A1 (en) 2002-06-10 2003-12-22 Pfizer Inc. Metabolites of prinomastat and their sythesis
AU2003257089A1 (en) * 2002-07-31 2004-02-16 University Of Florida Antimicrobial and antiproteolytic wound dressing
US20080139512A1 (en) * 2002-09-25 2008-06-12 Quick-Med Technologies, Inc. Method for minimizing or avoiding adverse effects of vesicants
JP2006516252A (ja) * 2002-12-27 2006-06-29 アンジオテック インターナショナル アクツィエン ゲゼルシャフト コラーゲンおよびｍｍｐｉを用いる組成物および方法
AU2003300076C1 (en) 2002-12-30 2010-03-04 Angiotech International Ag Drug delivery from rapid gelling polymer composition
US7524938B2 (en) 2003-04-04 2009-04-28 Yeda Research And Development Co., Ltd. Antibodies and pharmaceutical compositions containing same useful for inhibiting activity of metalloproteins
CA2534352A1 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Arriva Pharmaceuticals, Inc. Methods of protein production in yeast
IL158287A0 (en) 2003-10-07 2004-05-12 Yeda Res & Dev Antibodies to nik, their preparation and use
JP2007528409A (ja) 2004-03-09 2007-10-11 アリバ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド プロテアーゼインヒビターの低用量吸入による慢性閉塞性肺疾患の処置
WO2006009325A1 (ja) * 2004-07-23 2006-01-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. メタロプロテアーゼ阻害剤
GB0421308D0 (en) * 2004-09-24 2004-10-27 Amersham Plc Enzyme inhibitor imaging agents
AU2008277257B2 (en) 2007-07-15 2014-03-06 Hillman, Yitzchak Mr Disease treatment via antimicrobial peptides or their inhibitors
BRPI0814479A2 (pt) 2007-08-15 2016-07-12 Yeda Res & Dev "método para regular uma atividade de metaloproteinase 9 (mm9), método para identificar um agente capaz de regular especificamente a mmp-9, método de tratar a afecção clínica mediada pela mmp-9, molécula capaz de regular especificamente uma atividade da mmp-9, anticorpo humanizado e composição farmacêutica"
GB0722484D0 (en) * 2007-11-15 2007-12-27 Ucl Business Plc Solid compositions
US20090209447A1 (en) 2008-02-15 2009-08-20 Michelle Meek Cleaning compositions
EP2296705A1 (en) * 2008-06-24 2011-03-23 Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. Ccl20-specific antibodies for cancer therapy
ES2349972B1 (es) 2009-02-16 2011-11-24 Lipotec, S.A. Péptidos útiles en el tratamiento y/o cuidado de la piel, mucosas y/o cuero cabelludo y su uso en composiciones cosméticas o farmacéuticas.
EP2451914A1 (en) 2009-07-09 2012-05-16 The Procter & Gamble Company A catalytic laundry detergent composition comprising relatively low levels of water-soluble electrolyte
BR112012000520A2 (pt) 2009-07-09 2016-02-16 Procter & Gamble composição catalítica detergente para lavagem de roupa que compreende teores relativamente baixos de eletrólito solúvel em água
CA2787311C (en) 2010-01-27 2017-08-15 Yeda Research And Development Co. Ltd. Antibodies that inhibit metalloproteins
WO2011151833A1 (en) 2010-06-03 2011-12-08 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Methods of treating diabetes and compositions capable of same
US8435541B2 (en) 2010-09-02 2013-05-07 Bath & Body Works Brand Management, Inc. Topical compositions for inhibiting matrix metalloproteases and providing antioxidative activities
WO2012056455A1 (en) 2010-10-28 2012-05-03 Yeda Research And Development Co. Ltd. Methods of generating antibodies to metalloenzymes
WO2012120518A1 (en) 2011-03-08 2012-09-13 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Compositions and methods for diagnosing and treating phenylketonuria (pku)
AU2013274078A1 (en) 2012-06-14 2015-01-29 Ambrx, Inc. Anti-PSMA antibodies conjugated to nuclear receptor ligand polypeptides
AU2015313811A1 (en) 2014-09-08 2017-04-06 Yeda Research And Development Co. Ltd. Compositions and methods for treating cancer resistant to a tyrosine kinase inhibitor (TKI)
CA2977607A1 (en) 2015-02-26 2016-09-01 Jacob Schneiderman Methods and compositions relating to leptin antagonists
US20180161300A1 (en) 2015-05-11 2018-06-14 Yeda Research And Development Co., Ltd. Citrin inhibitors for the treatment of cancer
WO2017042814A1 (en) 2015-09-10 2017-03-16 Yeda Research And Development Co. Ltd. Use of perforin positive immature dendritic cells in disease treatment
EP3176183A1 (en) 2015-12-02 2017-06-07 Yeda Research and Development Co. Ltd Compositions and methods for treating cancer not resistant to a tyrosine kinase inhibitor (tki)
WO2017122203A1 (en) 2016-01-11 2017-07-20 Technion Research & Development Foundation Limited Methods of determining prognosis of sepsis and treating same
IL245861A0 (en) 2016-05-25 2016-09-04 Yeda Res & Dev Use of substances to treat drug-resistant tumors
BR112021007318A2 (pt) 2018-10-17 2021-08-31 Biolinerx Ltd. Tratamento de adenocarcinoma pancreático metastático
IL264768A (en) 2019-02-10 2020-08-31 Sagi Irit ANTI-MATRIX METALLOPROTEINASE 7 (MMP-7) inhibitory antibody and its use
EP3990488A4 (en) 2019-06-27 2023-09-13 Ramot at Tel-Aviv University Ltd. SEMAPHORIN 3A ANTIBODIES AND THEIR USES
WO2021048852A1 (en) 2019-09-11 2021-03-18 Yeda Research And Development Co. Ltd. Methods of treating breast cancer
EP4045026A4 (en) * 2019-10-15 2023-11-08 Ophirex, Inc. EARLY MANAGEMENT, MITIGATION AND PREVENTION OF SEPTICEMIA AND SEPTICEMIA-LIKE SYNDROMES, INCLUDING SYNDROMES OF ACUTE RESPIRATORY DISTRESS OF THE NEWBORN DUE TO INFECTION, INJURY OR IATROGENESIS
IL272194A (en) 2020-01-22 2021-07-29 Yeda Res & Dev Multi-target antibodies for use in the treatment of diseases
IL272389A (en) 2020-01-30 2021-08-31 Yeda Res & Dev Kits containing antibodies to PD-L1 and their uses in therapy
WO2022269605A1 (en) 2021-06-24 2022-12-29 Yeda Research And Development Co. Ltd. Combination therapy for the treatment of cancer comprising an anti-egfr antibody and an axl-inhibitor
IT202100023357A1 (it) 2021-09-09 2023-03-09 Cheirontech S R L Peptidi con attività anti-angiogenica
IL286430A (en) 2021-09-14 2023-04-01 Yeda Res & Dev Multispecific antibodies for use in the treatment of diseases
WO2024052922A1 (en) 2022-09-11 2024-03-14 Yeda Research And Development Co. Ltd. Anti-klk4 antibodies and uses thereof

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4291048A (en) * 1978-07-06 1981-09-22 Joseph Gold Method of treating tumors and cancerous cachexia with L-tryptophan
JPS5758626A (en) * 1980-09-26 1982-04-08 Rikagaku Kenkyusho Carcinostatic agent
GB8311286D0 (en) * 1983-04-26 1983-06-02 Searle & Co Carboxyalkyl peptide derivatives
US4558034A (en) * 1984-01-31 1985-12-10 The Board Of Trustees Of The University Of Kentucky Inhibitors of bacterial collagenase
DE3482590D1 (de) * 1984-04-12 1990-08-02 Searle & Co Carboxyalkyl-peptid-derivate.
US4698342A (en) * 1985-07-16 1987-10-06 Serotonin Industries Of Charleston Method and compositions for controlling pain, depression and sedation
US4599361A (en) * 1985-09-10 1986-07-08 G. D. Searle & Co. Hydroxamic acid based collagenase inhibitors
US4743587A (en) * 1985-09-10 1988-05-10 G. D. Searle & Co. Hydroxamic acid based collagenase inhibitors
US4681894A (en) * 1986-09-26 1987-07-21 Ortho Pharmaceutical Corporation Hydroxamic acids and esters
ZW23187A1 (en) * 1986-12-15 1988-06-29 Hoffmann La Roche Phosphinic acid derivatives
FR2609289B1 (fr) * 1987-01-06 1991-03-29 Bellon Labor Sa Roger Nouveaux composes a activite d'inhibiteurs de collagenase, procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques contenant ces composes
WO1988006890A1 (en) * 1987-03-17 1988-09-22 Research Corporation Technologies, Inc. Synthetic inhibitors of mammalian collagenase
US4943587A (en) * 1988-05-19 1990-07-24 Warner-Lambert Company Hydroxamate derivatives of selected nonsteroidal antiinflammatory acyl residues and their use for cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition
US5239078A (en) * 1990-11-21 1993-08-24 Glycomed Incorporated Matrix metalloprotease inhibitors
US5114953A (en) * 1990-11-21 1992-05-19 University Of Florida Treatment for tissue ulceration
DK0489579T3 (da) * 1990-12-03 1995-06-12 Celltech Therapeutics Ltd Peptidylderivater

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Ｍａｔｒｉｘ，１０（５），ｐ２９２−２９９（１９９０）

Also Published As

Publication number Publication date
EP0558648A1 (en) 1993-09-08
EP0558648A4 (en) 1993-11-24
DE69133385D1 (de) 2004-06-03
US5189178A (en) 1993-02-23
DE69133385T2 (de) 2005-02-24
WO1992009556A1 (en) 1992-06-11
AU662504B2 (en) 1995-09-07
EP0558648B1 (en) 2004-04-28
ATE265433T1 (de) 2004-05-15
JPH05508163A (ja) 1993-11-18
CA2096221A1 (en) 1992-05-22
AU9095891A (en) 1992-06-25

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