JP2725777B2 - ウロキナーゼ阻害剤 - Google Patents
ウロキナーゼ阻害剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明はウロキナーゼ阻害剤に関する。
プラスミノーゲン活性化因子（PA）が腫瘍の成長およ
び腫瘍の転移においてある役割を演じていることは知ら
れている。腫瘍患者ではしばしば出血が見られ、これは
プラスミノーゲン活性化因子の血中濃度上昇と関係があ
ると考えられている。プラスミノーゲン活性化因子であ
るウロキナーゼに対する抗体をメラノーマにかかってい
るマウスに注射すると転移率がかなり低下しそして生存
率が高まった。
び腫瘍の転移においてある役割を演じていることは知ら
れている。腫瘍患者ではしばしば出血が見られ、これは
プラスミノーゲン活性化因子の血中濃度上昇と関係があ
ると考えられている。プラスミノーゲン活性化因子であ
るウロキナーゼに対する抗体をメラノーマにかかってい
るマウスに注射すると転移率がかなり低下しそして生存
率が高まった。
悪性腫瘍においては、治療開始に先立って腫瘍の段階
を決定することが治療の性質および臨床的な予後にとっ
て大変重要である。多くの場合、慣用の非侵入性診断法
では腫瘍の段階についての充分な情報が提供されない。
従来法による方法では腫瘍の浸潤および腫瘍の転移は腫
瘍細胞に存在する抗原に対するモノクローナル抗体また
はポリクローナル抗体の標識されたものを用いて監視さ
れた。腫瘍細胞に対する抗体に結合した細胞毒がイン・
ビトロで腫瘍細胞に細胞毒性作用を及ぼしうることも知
られている。これら従来法の欠点の一つは体外物質が使
用されており従って免疫応答が誘発されて免疫複合物疾
患を生じうることにある。もう一つは抗体に結合された
細胞毒が他の悪性でない体細胞にも非特異的に細胞毒作
用を及ぼすことである。
を決定することが治療の性質および臨床的な予後にとっ
て大変重要である。多くの場合、慣用の非侵入性診断法
では腫瘍の段階についての充分な情報が提供されない。
従来法による方法では腫瘍の浸潤および腫瘍の転移は腫
瘍細胞に存在する抗原に対するモノクローナル抗体また
はポリクローナル抗体の標識されたものを用いて監視さ
れた。腫瘍細胞に対する抗体に結合した細胞毒がイン・
ビトロで腫瘍細胞に細胞毒性作用を及ぼしうることも知
られている。これら従来法の欠点の一つは体外物質が使
用されており従って免疫応答が誘発されて免疫複合物疾
患を生じうることにある。もう一つは抗体に結合された
細胞毒が他の悪性でない体細胞にも非特異的に細胞毒作
用を及ぼすことである。
今、驚くべきことに、タンパク質Ｃ阻害剤（PCI）が
場合により硫酸化糖類の存在下にプラスミノーゲン活性
化因子（PA）と不活性な複合物を形成することが見出さ
れた。硫酸化糖類の存在下では複合物は優先的にウロキ
ナーゼ（UK）と形成される。プラスミノーゲン活性化因
子とタンパク質Ｃ阻害剤との間の反応速度は硫酸化され
た糖類例えばヘパリンの添加により劇的に上昇する。
場合により硫酸化糖類の存在下にプラスミノーゲン活性
化因子（PA）と不活性な複合物を形成することが見出さ
れた。硫酸化糖類の存在下では複合物は優先的にウロキ
ナーゼ（UK）と形成される。プラスミノーゲン活性化因
子とタンパク質Ｃ阻害剤との間の反応速度は硫酸化され
た糖類例えばヘパリンの添加により劇的に上昇する。
タンパク質Ｃ阻害剤とプラスミノーゲン活性化因子と
の間に複合物が形成されそしてそれにより、腫瘍の成長
およびその転移にある役割を演じているこれら活性化因
子の阻害が惹起されるゆえに、この阻害剤は腫瘍の治療
に適している。
の間に複合物が形成されそしてそれにより、腫瘍の成長
およびその転移にある役割を演じているこれら活性化因
子の阻害が惹起されるゆえに、この阻害剤は腫瘍の治療
に適している。
多くの固形新生物疾患において特徴的なのは無制御的
な血管形成である。なかんずくかかる血管形成は細胞か
ら遊離されるウロキナーゼにより誘発されうる。それゆ
えタンパク質Ｃ阻害剤によるウロキナーゼのこの阻害に
より非新生物性疾患の停止が起る。
な血管形成である。なかんずくかかる血管形成は細胞か
ら遊離されるウロキナーゼにより誘発されうる。それゆ
えタンパク質Ｃ阻害剤によるウロキナーゼのこの阻害に
より非新生物性疾患の停止が起る。
永続性の血管形成は多くの非新生物性疾患の病因形態
である。糖尿性網膜症、後水晶体繊維増殖症、新血管緑
内障、リウマチ様関節炎、血管腫、血管繊維腫、乾癬お
よびアテローム性動脈硬化性斑点内の毛細管増殖がいわ
ゆる「血管形成性の疾病」の例である。
である。糖尿性網膜症、後水晶体繊維増殖症、新血管緑
内障、リウマチ様関節炎、血管腫、血管繊維腫、乾癬お
よびアテローム性動脈硬化性斑点内の毛細管増殖がいわ
ゆる「血管形成性の疾病」の例である。
それゆえ本発明は薬剤、好ましくは血管形成性の疾病
そして特に腫瘍のイン・ビボ診断または治療のための薬
剤としてのタンパク質Ｃ阻害剤に関する。
そして特に腫瘍のイン・ビボ診断または治療のための薬
剤としてのタンパク質Ｃ阻害剤に関する。
タンパク質Ｃ阻害剤はヒトの血液中に２〜５μg/mlの
濃度で存在するので、異種構造タンパク質例えば異種構
造の抗体を使用する場合に予期されるような副作用を恐
れる必要はない。さらに、細胞毒を結合させる必要もな
い、何故なら阻害剤それ自体がプラスミノーゲン活性化
因子を中和する作用を有し、従って転移阻止作用を有す
るからである。
濃度で存在するので、異種構造タンパク質例えば異種構
造の抗体を使用する場合に予期されるような副作用を恐
れる必要はない。さらに、細胞毒を結合させる必要もな
い、何故なら阻害剤それ自体がプラスミノーゲン活性化
因子を中和する作用を有し、従って転移阻止作用を有す
るからである。
診断目的には、この阻害剤に標識剤好ましくは蛍光
剤、ルミネセンス剤または放射性薬剤あるいは酵素、好
ましくは放射性同位元素あるいは酵素を付与することが
できる。
剤、ルミネセンス剤または放射性薬剤あるいは酵素、好
ましくは放射性同位元素あるいは酵素を付与することが
できる。
この阻害剤はイン・ビトロならびにイン・ビボ診断に
使用されうる。
使用されうる。
本発明はまたタンパク質Ｃ阻害剤および賦形剤を含有
する組成物にも関する。
する組成物にも関する。
適当な賦形剤は薬剤目的、すなわち治療目的あるいは
イン・ビボ診断またはイン・ビトロ診断目的に適する賦
形剤である。
イン・ビボ診断またはイン・ビトロ診断目的に適する賦
形剤である。
かかる組成物は場合により標識されていてもよいタン
パク質Ｃ阻害剤を0.001〜1000、好ましくは0.01〜200、
特に好ましくは0.1〜10mg/mlの濃度で、および場合によ
り硫酸化糖類例えばヘパリン、ヘパリン硫酸、ペントサ
ン硫酸、デキストラン硫酸、ケラタン硫酸、コンドロイ
チン硫酸またはデルマタン硫酸、好ましくはヘパリンあ
るいはデキストラン硫酸またはペントサン硫酸を10:1〜
1:100000、好ましくは10:1〜1:10000のモル比で、およ
び場合により安定化性添加剤例えばアルブミンを0.1〜
２好ましくは0.5〜1g/100mlの濃度で含有しうる。
パク質Ｃ阻害剤を0.001〜1000、好ましくは0.01〜200、
特に好ましくは0.1〜10mg/mlの濃度で、および場合によ
り硫酸化糖類例えばヘパリン、ヘパリン硫酸、ペントサ
ン硫酸、デキストラン硫酸、ケラタン硫酸、コンドロイ
チン硫酸またはデルマタン硫酸、好ましくはヘパリンあ
るいはデキストラン硫酸またはペントサン硫酸を10:1〜
1:100000、好ましくは10:1〜1:10000のモル比で、およ
び場合により安定化性添加剤例えばアルブミンを0.1〜
２好ましくは0.5〜1g/100mlの濃度で含有しうる。
標識にはこの目的に知られたもの、特に放射性同位元
素例えば111Inを用いるのが適当である。
素例えば111Inを用いるのが適当である。
本発明はまたタンパク質Ｃ阻害剤に標識剤を付与し、
そして標識された阻害剤を場合により硫酸化糖類および
場合により安定剤と混合することからなる、血管形成性
の疾病または腫瘍を診断するための薬剤の製法にも関す
る。
そして標識された阻害剤を場合により硫酸化糖類および
場合により安定剤と混合することからなる、血管形成性
の疾病または腫瘍を診断するための薬剤の製法にも関す
る。
例えば111Inを用いる放射性標識は「Biochem.Biophy
s.Res.Commun.」77,581〜585,（1977）記載の方法に従
って実施できる。
s.Res.Commun.」77,581〜585,（1977）記載の方法に従
って実施できる。
本発明はさらにタンパク質Ｃ阻害剤および場合により
硫酸化糖類を液体賦形剤中に含有する、血管形成性の疾
患または腫瘍を治療するための薬剤にも関する。
硫酸化糖類を液体賦形剤中に含有する、血管形成性の疾
患または腫瘍を治療するための薬剤にも関する。
かかる組成物はタンパク質Ｃ阻害剤を10-4〜10+3、好
ましくは0.01〜200、そして特に好ましくは0.1〜10mg/m
lの濃度で含有するのが好ましい。
ましくは0.01〜200、そして特に好ましくは0.1〜10mg/m
lの濃度で含有するのが好ましい。
特に適当な薬剤は、タンパク質Ｃ阻害剤および硫酸化
糖類例えばヘパリン、ヘパリン硫酸、ペントサン硫酸、
ガラクトサン硫酸、デキストラン硫酸、ケラタン硫酸、
コンドロイチン硫酸またはデルマタン硫酸、好ましくは
ヘパリンあるいはデキストラン硫酸またはペントサン硫
酸をモル比（PCI/硫酸化糖類）10:1〜1:100000、好まし
くは10:1〜1:10000そして特に好ましくは1:20で含有す
る薬剤である。
糖類例えばヘパリン、ヘパリン硫酸、ペントサン硫酸、
ガラクトサン硫酸、デキストラン硫酸、ケラタン硫酸、
コンドロイチン硫酸またはデルマタン硫酸、好ましくは
ヘパリンあるいはデキストラン硫酸またはペントサン硫
酸をモル比（PCI/硫酸化糖類）10:1〜1:100000、好まし
くは10:1〜1:10000そして特に好ましくは1:20で含有す
る薬剤である。
本発明はまたタンパク質Ｃ阻害剤、場合により硫酸化
糖類および製剤上受容されうる賦形剤および／または安
定剤および／または助剤を治療に適する薬剤となすこと
からなる、血管形成性の疾病または腫瘍を治療するため
の薬剤の製法にも関する。
糖類および製剤上受容されうる賦形剤および／または安
定剤および／または助剤を治療に適する薬剤となすこと
からなる、血管形成性の疾病または腫瘍を治療するため
の薬剤の製法にも関する。
かかる硫酸化された糖類は好ましくはヘパリン、デキ
ストラン硫酸またはペントサン硫酸、特に好ましくは平
均分子量３〜15000および硫酸化度約20％を含有するペ
ントサン硫酸であり、そしてモル比（PCI/硫酸化糖類）
10:1〜1:100000、好ましくは10:1〜1:10000、特に好ま
しくは1:10〜1:100にて添加される。
ストラン硫酸またはペントサン硫酸、特に好ましくは平
均分子量３〜15000および硫酸化度約20％を含有するペ
ントサン硫酸であり、そしてモル比（PCI/硫酸化糖類）
10:1〜1:100000、好ましくは10:1〜1:10000、特に好ま
しくは1:10〜1:100にて添加される。
この薬剤は場合によりアルブミンのような安定剤を添
加し、滅菌過しそして凍結乾燥される。
加し、滅菌過しそして凍結乾燥される。
本発明を下記実施例により説明する。
実施例 １ PCIの溶液（20μg/ml）500μをヘパリン５単位/ml
の存在下および非存在下に、pH8.5の50ミリモル／ト
リス緩衝液および0.1モル／NlCl中のUKの溶液（10μg
/ml）500μと室温でインキユベートする。所定時間経
過後インキユベーシヨン混合物から100μの試料を採
取し、そしてドデシル硫酸ナトリウム含有ポリアクリル
アミドゲル上での電気泳動（SDS−PAA−ゲル電気泳動）
（8g/ポリアクリルアミド100ml）で分別する。続いてウ
エスタンブロツト法（Trends氏の「Biochemical Scienc
es」103〜106,1985）を行って得られるセルロース膜をU
KまたはPCIに対する抗体とインキユベーシヨンし、緩衝
液で洗いそして染色する。いずれの場合も相当するタン
パク質のバンドに加え、ヘパリンの非存在下で30′後そ
してヘパリンの存在下で２′後に分子量110000を有する
バンドが現れ、これはUKとPCIとの複合物に相当する。
の存在下および非存在下に、pH8.5の50ミリモル／ト
リス緩衝液および0.1モル／NlCl中のUKの溶液（10μg
/ml）500μと室温でインキユベートする。所定時間経
過後インキユベーシヨン混合物から100μの試料を採
取し、そしてドデシル硫酸ナトリウム含有ポリアクリル
アミドゲル上での電気泳動（SDS−PAA−ゲル電気泳動）
（8g/ポリアクリルアミド100ml）で分別する。続いてウ
エスタンブロツト法（Trends氏の「Biochemical Scienc
es」103〜106,1985）を行って得られるセルロース膜をU
KまたはPCIに対する抗体とインキユベーシヨンし、緩衝
液で洗いそして染色する。いずれの場合も相当するタン
パク質のバンドに加え、ヘパリンの非存在下で30′後そ
してヘパリンの存在下で２′後に分子量110000を有する
バンドが現れ、これはUKとPCIとの複合物に相当する。
実施例 ２ 実施例１記載の試料中において使用されたUKの活性を
測定した。すなわち、各試料中に基質溶液（S 2444 K
abi Vitrum、pH8.5の50ミリモル／トリスおよび0.1M
NaCl中0.3ミリモル／）1000μをピペツトで加え
た。37℃で30分インキユベーシヨンした後8.5ミリモル
／の酢酸100μを添加することにより基質の反応を
停止させそして色原体残基ｐ−ニトロアニリンの分解に
より生ずる吸光差を光度計で測定した。前記条件下にUK
を用いて作成された標準曲線に基づき試料中のUK濃度を
測定した。この方法で、UKのみを含有する対照試料を用
いることにより、出発値と比較したUKの不活化をPCI濃
度の函数として示すことができた。その際不活化速度は
ヘパリンにより約20倍促進されることが示された。
測定した。すなわち、各試料中に基質溶液（S 2444 K
abi Vitrum、pH8.5の50ミリモル／トリスおよび0.1M
NaCl中0.3ミリモル／）1000μをピペツトで加え
た。37℃で30分インキユベーシヨンした後8.5ミリモル
／の酢酸100μを添加することにより基質の反応を
停止させそして色原体残基ｐ−ニトロアニリンの分解に
より生ずる吸光差を光度計で測定した。前記条件下にUK
を用いて作成された標準曲線に基づき試料中のUK濃度を
測定した。この方法で、UKのみを含有する対照試料を用
いることにより、出発値と比較したUKの不活化をPCI濃
度の函数として示すことができた。その際不活化速度は
ヘパリンにより約20倍促進されることが示された。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭62−253382（ＪＰ，Ａ) Ｔｈｅ Ｊｐｕｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏ ｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ, Ｖｏｌ．258，Ｎｏ．１（1983）Ｐ．163 −168
Claims (3)
- 【請求項１】タンパク質Ｃ阻害剤からなるウロキナーゼ
阻害剤。 - 【請求項２】タンパク質Ｃ阻害剤および硫酸化糖類から
なるウロキナーゼ阻害剤。 - 【請求項３】硫酸化糖類がヘパリンである請求項２記載
のウロキナーゼ阻害剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873705745 DE3705745A1 (de) | 1987-02-23 | 1987-02-23 | Protein c-inhibitor (pci) als pharmazeutikum und in vitro-diagnostikum, verfahren zur herstellung eines solchen pharmazeutikums oder diagnostikums sowie ein mittel enthaltend pci |
| DE3705745.6 | 1987-02-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63233927A JPS63233927A (ja) | 1988-09-29 |
| JP2725777B2 true JP2725777B2 (ja) | 1998-03-11 |
Family
ID=6321571
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63037668A Expired - Lifetime JP2725777B2 (ja) | 1987-02-23 | 1988-02-22 | ウロキナーゼ阻害剤 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0280135B1 (ja) |
| JP (1) | JP2725777B2 (ja) |
| AT (1) | ATE67672T1 (ja) |
| AU (1) | AU617303B2 (ja) |
| CA (1) | CA1322332C (ja) |
| DE (2) | DE3705745A1 (ja) |
| ES (1) | ES2040765T3 (ja) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5147638A (en) * | 1988-12-30 | 1992-09-15 | Oklahoma Medical Research Foundation | Inhibition of tumor growth by blockade of the protein C system |
| US6423313B1 (en) * | 1988-12-30 | 2002-07-23 | Oklahoma Medical Research Foundation | Inhibition of tumor growth by blockade of the protein C system |
| JPH1160500A (ja) * | 1997-08-11 | 1999-03-02 | Nippon Chem Res Kk | 血液凝固異常亢進抑制剤 |
| WO2001092578A2 (en) * | 2000-05-26 | 2001-12-06 | Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Reagents and methods for identifying and modulating expression of genes regulated by retinoids |
| WO2006041048A1 (ja) | 2004-10-15 | 2006-04-20 | Mie University | 肝再生・修復制御剤 |
| JPWO2006112451A1 (ja) * | 2005-04-18 | 2008-12-11 | 国立大学法人三重大学 | プロテインｃインヒビターを含有する抗癌剤 |
| GB201322091D0 (en) | 2013-12-13 | 2014-01-29 | Cambridge Entpr Ltd | Modified serpins for the treatment of bleeding disorders |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0757192B2 (ja) * | 1986-04-25 | 1995-06-21 | 旭化成工業株式会社 | 新規なｄｎａ |
-
1987
- 1987-02-23 DE DE19873705745 patent/DE3705745A1/de not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-02-13 DE DE8888102143T patent/DE3865035D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-13 AT AT88102143T patent/ATE67672T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-13 EP EP88102143A patent/EP0280135B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-13 ES ES198888102143T patent/ES2040765T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-22 CA CA000559490A patent/CA1322332C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-22 AU AU12004/88A patent/AU617303B2/en not_active Expired
- 1988-02-22 JP JP63037668A patent/JP2725777B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Ｔｈｅ Ｊｐｕｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．２５８，Ｎｏ．１（１９８３）Ｐ．１６３−１６８ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0280135B1 (de) | 1991-09-25 |
| ATE67672T1 (de) | 1991-10-15 |
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