JP2709359B2 - ４―ヒドロキシ―２―ブチン酸の製造方法 - Google Patents
４―ヒドロキシ―２―ブチン酸の製造方法Info
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Description
本発明は２−ブチン−1,4−ジオールからリノクラデ
ィエラ属に属する微生物により４−ヒドロキシ−２−ブ
チン酸を製造する方法に関する。 ４−ヒドロキシ−２−ブチン酸は、分子内に水酸基、
カルボキシル基および三重結合を含むため有機化合物の
合成原料として有用であり、例えば抗腫瘍剤のアスペル
ジオールの出発物質（ジャーナル・オブ・オーガニック
・ケミストリー，48,4785−4786,1983）として利用され
る。
ィエラ属に属する微生物により４−ヒドロキシ−２−ブ
チン酸を製造する方法に関する。 ４−ヒドロキシ−２−ブチン酸は、分子内に水酸基、
カルボキシル基および三重結合を含むため有機化合物の
合成原料として有用であり、例えば抗腫瘍剤のアスペル
ジオールの出発物質（ジャーナル・オブ・オーガニック
・ケミストリー，48,4785−4786,1983）として利用され
る。
従来、４−ヒドロキシ−２−ブチン酸の製造方法とし
ては、以下のような化学的方法および微生物を用いる方
法が１例づつ知られている。 （１） 硫酸酸性下、アセトン水溶液を溶媒とし２−ブ
チン−1,4−ジオールをクロム酸で酸化する方法（ソ連
特許第514806号明細書；ケミカル・アブストラクツ，8
5,123360e,（1976））。 （２） 単一極性鞭毛を有し胞子非形成の土壌バクテリ
アを用いて２−ブチン−1,4−ジオールを酸化して４−
ヒドロキシ−２−ブチン酸を製造する方法（醗酵工学雑
誌，49（３）,202−205,（1971））。 （１）の化学的製法は、毒性の強いクロムを含む廃水
処理に問題があり、工業的に実施しようとする場合公害
面での対策が必要である。 （２）の微生物を用いる方法は、４−ヒドロキシ−２
−ブチン酸の収量が10％未満と低いこと、選択率が低く
目的物以外の中性化合物が副成するなどの点で工業的実
施には不適当である。また、（２）の方法に用いられる
微生物は土壌バクテリアと記載されているのみで、菌学
的に明確に同定されていない。
ては、以下のような化学的方法および微生物を用いる方
法が１例づつ知られている。 （１） 硫酸酸性下、アセトン水溶液を溶媒とし２−ブ
チン−1,4−ジオールをクロム酸で酸化する方法（ソ連
特許第514806号明細書；ケミカル・アブストラクツ，8
5,123360e,（1976））。 （２） 単一極性鞭毛を有し胞子非形成の土壌バクテリ
アを用いて２−ブチン−1,4−ジオールを酸化して４−
ヒドロキシ−２−ブチン酸を製造する方法（醗酵工学雑
誌，49（３）,202−205,（1971））。 （１）の化学的製法は、毒性の強いクロムを含む廃水
処理に問題があり、工業的に実施しようとする場合公害
面での対策が必要である。 （２）の微生物を用いる方法は、４−ヒドロキシ−２
−ブチン酸の収量が10％未満と低いこと、選択率が低く
目的物以外の中性化合物が副成するなどの点で工業的実
施には不適当である。また、（２）の方法に用いられる
微生物は土壌バクテリアと記載されているのみで、菌学
的に明確に同定されていない。
本発明の目的は、収率および選択率に優れた４−ヒド
ロキシ−２−ブチン酸の醗酵製造法を提供することにあ
る。
ロキシ−２−ブチン酸の醗酵製造法を提供することにあ
る。
本発明者らは、上記課題を解決するため前記従来法
（２）で知られたバクテリア以外の微生物を探索し、特
定の糸状菌が２−ブチン−1,4−ジオールを基質として
効率よく４−ヒドロキシ−２−ブチン酸を生成すること
を見いだし本発明を完成するに至った。 すなわち本発明は、２−ブチン−1,4−ジオールを基
質として４−ヒドロキシ−２−ブチン酸を生産するリノ
クラディエラ属に属する微生物を２−ブチン−1,4−ジ
オールを含む培地に培養し、４−ヒドロキシ−２−ブチ
ン酸を生成せしめ、これを採取することを特徴とする４
−ヒドロキシ−２−ブチン酸の製造方法に関するもので
ある。 本発明に用いられる上記リノクラディエラ属に属する
微生物としては、リノクラディエラ・アトロビレンスKY
−801（Rhinocladiella atrovirens KY−801）菌株
〔微工研菌寄第10463号（FERM Ｐ−10463）〕がある。 本発明者らが得たリノクラディエラ・アトロビレンス
KY−801（微工研菌寄第10463号）の菌学的性質を以下に
示す。 顕微鏡的所見および培地における培養所見 ポテトグルコース寒天培地上での成育は遅く、暗灰オ
リーブ色の羊毛状またはフェルト状を呈し、裏面はオリ
ーブ黒色である。 無色ないし褐色の菌糸は隔壁を有し、単独または束状
となる。菌糸または気中菌糸から分岐して短い分生子柄
を生じ、その先端にシンポジオ型の分生子を形成する。
分生子柄は通常、幅2.2〜３μｍ前後であるが、600μｍ
に達する場合もある。中間部がややふくらむものもあ
る。 中間に一個の隔壁を有することもあり、また分岐して
分生子柄を形成することもある。菌糸から短い突起を通
して直接分生子を数個塊状に形成する場合も多い。 分生子は単細胞、倒卵形、長倒卵形、１−４×4.5−
６μｍで無色ないし淡オリーブまたは淡褐色、単生また
は塊状に形成される。分生子形成が塊状となるために、
典型的なシンポジオ型が明確に認められず、フィアロフ
ォラ属（Phialophora）の変形かとも考えられたが、経
時的にスライド培養を観察することにより、ほぼリノク
ラディエラ属であることが判明した。「菌類図鑑」
（椿、宇田川著，講談社,1978年）の記載にほぼ一致す
るのでリノクラディエラ・アトロビレンス・ナンフェル
ド（Rhinocladiella atrovirens NANNFELD）と同定し
た。 本発明方法による４−ヒドロキシ−２−ブチン酸の製
造は、２−ブチン−1,4−ジオールを基質として４−ヒ
ドロキシ−２−ブチン酸を生産するリノクラディエラ属
に属する微生物を２−ブチン−1,4−ジオールを含む培
地に培養し、４−ヒドロキシ−２−ブチン酸を生成せし
めることにより行われる。 本発明の実施方法には、２−ブチン−1,4−ジオール
と本発明の微生物が資化利用できる栄養素源を含む培地
中に本発明の微生物の接種菌を添加して培養するいわゆ
る発酵法と、あらかじめ通常の培地で本発明の微生物を
増殖培養させた後遠心分離等により得られる菌体を添加
して、２−ブチン−1,4−ジオールを単一炭素源とする
培地で培養させるいわゆる酵素的方法がある。 ２−ブチン−1,4−ジオールの培養濃度は、通常0.5〜
10g/、好ましくは２〜5g/の範囲で行う。培養方法
は、一般微生物で採用される好気的培養法であれば特に
限定されないが、通常は液体培地による振とう培養法ま
たは通気撹拌培養法が用いられる。 酵素的方法における前培養に用いられる培地として
は、２−ブチン−1,4−ジオールを基質として４−ヒド
ロキシ−２−ブチン酸を生産するリノクラディエラ属の
微生物が資化利用できる栄養源を含有するものであれば
よい。すなわち、炭素源としては、アラビノースなどの
ペントース類、グルコース、マンノース、フラクトー
ス、ガラクトースなどのヘキトース類、シュークロー
ス、マルトースなどの二糖類、澱粉分解物、糖アルコー
ル類、グリセリン、1,4−ブタンジオールなどの多価ア
ルコール類、ポリペプトン、ペプトン、肉エキス、麦芽
エキス、酵母エキス、各種アミノ酸、有機酸などが用い
られる。また、窒素源としては、アンモニア、硫酸アン
モニウム、塩化アンモニウム、リン酸アンモニウム、硝
酸アンモニウム、硝酸ナトリウム、硝酸カリウムなどの
無機窒素源、またはポリペプトン、ペプトン、肉エキス
などの有機窒素源が用いられる。また、この他にリン酸
水素二カリウム、リン酸二水素カリウム、硫酸マグネシ
ウムなどの無機塩類を添加してもよい。 培養条件は、特に限定されないが、通常20〜35℃で10
時間〜７日間振とう培養または通気撹拌培養を行う。 酵素的方法の一実施態様としては、あらかじめ前記の
栄養素を含む培地中で２−ブチン−1,4−ジオールを基
質として４−ヒドロキシ−２−ブチン酸を生産するリノ
クラディエラ属の微生物を増殖培養したのち、集菌洗浄
したものまたは予め凍結乾燥したものを、２−ブチン−
1,4−ジオール水溶液中に懸濁し、振とう培養または通
気撹拌培養すればよい。また発酵法の場合は、２−ブチ
ン−1,4−ジオールを基質として４−ヒドロキシ−２−
ブチン酸を生産するリノクラディエラ属の微生物の増殖
培養時に直接基質を添加して培養すればよい。さらに、
アルギン酸ナトリウム、κ−カラギーナン、ウレタンフ
ォームなどの担体に２−ブチン−1,4−ジオールを基質
として４−ヒドロキシ−２−ブチン酸を生産するリノク
ラディエラ属の微生物を固定化し、固定化菌体として用
いてもよい。 このようにして、培養液中に蓄積された４−ヒドロキ
シ−２−ブチン酸を分離、採取するには、培養液から菌
体を遠心分離によって分離した後、遠心上清を減圧下に
直接濃縮するか、またはアニオン交換樹脂で吸着分離す
る方法を採用すればよいが、これらの方法に限定されな
い。 以下、実施例により本発明を詳細に説明する。
（２）で知られたバクテリア以外の微生物を探索し、特
定の糸状菌が２−ブチン−1,4−ジオールを基質として
効率よく４−ヒドロキシ−２−ブチン酸を生成すること
を見いだし本発明を完成するに至った。 すなわち本発明は、２−ブチン−1,4−ジオールを基
質として４−ヒドロキシ−２−ブチン酸を生産するリノ
クラディエラ属に属する微生物を２−ブチン−1,4−ジ
オールを含む培地に培養し、４−ヒドロキシ−２−ブチ
ン酸を生成せしめ、これを採取することを特徴とする４
−ヒドロキシ−２−ブチン酸の製造方法に関するもので
ある。 本発明に用いられる上記リノクラディエラ属に属する
微生物としては、リノクラディエラ・アトロビレンスKY
−801（Rhinocladiella atrovirens KY−801）菌株
〔微工研菌寄第10463号（FERM Ｐ−10463）〕がある。 本発明者らが得たリノクラディエラ・アトロビレンス
KY−801（微工研菌寄第10463号）の菌学的性質を以下に
示す。 顕微鏡的所見および培地における培養所見 ポテトグルコース寒天培地上での成育は遅く、暗灰オ
リーブ色の羊毛状またはフェルト状を呈し、裏面はオリ
ーブ黒色である。 無色ないし褐色の菌糸は隔壁を有し、単独または束状
となる。菌糸または気中菌糸から分岐して短い分生子柄
を生じ、その先端にシンポジオ型の分生子を形成する。
分生子柄は通常、幅2.2〜３μｍ前後であるが、600μｍ
に達する場合もある。中間部がややふくらむものもあ
る。 中間に一個の隔壁を有することもあり、また分岐して
分生子柄を形成することもある。菌糸から短い突起を通
して直接分生子を数個塊状に形成する場合も多い。 分生子は単細胞、倒卵形、長倒卵形、１−４×4.5−
６μｍで無色ないし淡オリーブまたは淡褐色、単生また
は塊状に形成される。分生子形成が塊状となるために、
典型的なシンポジオ型が明確に認められず、フィアロフ
ォラ属（Phialophora）の変形かとも考えられたが、経
時的にスライド培養を観察することにより、ほぼリノク
ラディエラ属であることが判明した。「菌類図鑑」
（椿、宇田川著，講談社,1978年）の記載にほぼ一致す
るのでリノクラディエラ・アトロビレンス・ナンフェル
ド（Rhinocladiella atrovirens NANNFELD）と同定し
た。 本発明方法による４−ヒドロキシ−２−ブチン酸の製
造は、２−ブチン−1,4−ジオールを基質として４−ヒ
ドロキシ−２−ブチン酸を生産するリノクラディエラ属
に属する微生物を２−ブチン−1,4−ジオールを含む培
地に培養し、４−ヒドロキシ−２−ブチン酸を生成せし
めることにより行われる。 本発明の実施方法には、２−ブチン−1,4−ジオール
と本発明の微生物が資化利用できる栄養素源を含む培地
中に本発明の微生物の接種菌を添加して培養するいわゆ
る発酵法と、あらかじめ通常の培地で本発明の微生物を
増殖培養させた後遠心分離等により得られる菌体を添加
して、２−ブチン−1,4−ジオールを単一炭素源とする
培地で培養させるいわゆる酵素的方法がある。 ２−ブチン−1,4−ジオールの培養濃度は、通常0.5〜
10g/、好ましくは２〜5g/の範囲で行う。培養方法
は、一般微生物で採用される好気的培養法であれば特に
限定されないが、通常は液体培地による振とう培養法ま
たは通気撹拌培養法が用いられる。 酵素的方法における前培養に用いられる培地として
は、２−ブチン−1,4−ジオールを基質として４−ヒド
ロキシ−２−ブチン酸を生産するリノクラディエラ属の
微生物が資化利用できる栄養源を含有するものであれば
よい。すなわち、炭素源としては、アラビノースなどの
ペントース類、グルコース、マンノース、フラクトー
ス、ガラクトースなどのヘキトース類、シュークロー
ス、マルトースなどの二糖類、澱粉分解物、糖アルコー
ル類、グリセリン、1,4−ブタンジオールなどの多価ア
ルコール類、ポリペプトン、ペプトン、肉エキス、麦芽
エキス、酵母エキス、各種アミノ酸、有機酸などが用い
られる。また、窒素源としては、アンモニア、硫酸アン
モニウム、塩化アンモニウム、リン酸アンモニウム、硝
酸アンモニウム、硝酸ナトリウム、硝酸カリウムなどの
無機窒素源、またはポリペプトン、ペプトン、肉エキス
などの有機窒素源が用いられる。また、この他にリン酸
水素二カリウム、リン酸二水素カリウム、硫酸マグネシ
ウムなどの無機塩類を添加してもよい。 培養条件は、特に限定されないが、通常20〜35℃で10
時間〜７日間振とう培養または通気撹拌培養を行う。 酵素的方法の一実施態様としては、あらかじめ前記の
栄養素を含む培地中で２−ブチン−1,4−ジオールを基
質として４−ヒドロキシ−２−ブチン酸を生産するリノ
クラディエラ属の微生物を増殖培養したのち、集菌洗浄
したものまたは予め凍結乾燥したものを、２−ブチン−
1,4−ジオール水溶液中に懸濁し、振とう培養または通
気撹拌培養すればよい。また発酵法の場合は、２−ブチ
ン−1,4−ジオールを基質として４−ヒドロキシ−２−
ブチン酸を生産するリノクラディエラ属の微生物の増殖
培養時に直接基質を添加して培養すればよい。さらに、
アルギン酸ナトリウム、κ−カラギーナン、ウレタンフ
ォームなどの担体に２−ブチン−1,4−ジオールを基質
として４−ヒドロキシ−２−ブチン酸を生産するリノク
ラディエラ属の微生物を固定化し、固定化菌体として用
いてもよい。 このようにして、培養液中に蓄積された４−ヒドロキ
シ−２−ブチン酸を分離、採取するには、培養液から菌
体を遠心分離によって分離した後、遠心上清を減圧下に
直接濃縮するか、またはアニオン交換樹脂で吸着分離す
る方法を採用すればよいが、これらの方法に限定されな
い。 以下、実施例により本発明を詳細に説明する。
実施例１ リノクラディエラ・アトロビレンスKY−801（微工研
菌寄第10463号）を以下に示す方法により培養した。 グルコース2g、塩化アンモニウム0.2g、リン酸二水素
カリウム0.02g、硫酸マグネシウム・７水塩0.02g、塩化
カリウム0.002g、硫酸第一鉄・７水塩0.001g、硫酸マン
ガン・４水塩0.0002g、硫酸亜鉛・７水塩0.0007g、微量
の硫酸銅および微量のビタミンB1・塩酸塩に水道水を加
えて１（pH6.5）に調整し、これを培地とした。この
培地100mlを、500ml容の坂口フラスコに秤り取り、120
℃、20分間オートクレーブ殺菌した。この培地にリノク
ラディエラ・アトロビレンスKY−801（微工研菌寄第104
63号）を一白金耳接種し、30℃、120rpm、暗所で４日間
振とう培養した。 培養終了後、0.2μｍのメンブランフィルターで集菌
し、0.1g（乾燥重量）の菌体を得た。これを、0.2％の
２−ブチン−1,4−ジオールの水溶液10mlに分散させ、3
0℃、120rpm、暗所で２日間振とう培養した。遠心分離
により菌体と上清に分離し、遠心上清中の４−ヒドロキ
シ−２−ブチン酸を高速液体クロマトグラフィーにより
定量した結果、生成収率は98％であり、ブチン二酸は全
く生成していなかった。 遠心上清を減圧下に直接脱水濃縮して単離精製した化
合物の赤外吸収スペクトル、13C核磁気共鳴スペクトル
およびマススペクトルは、全て４−ヒドロキシ−２−ブ
チン酸の構造と一致した。 ・IR（neat）νmax 3225cm-1（OH）， 2237cm-1（Ｃ≡Ｃ）， 1701cm-1（COOH） ・13C−NMR（D2O）δ 158.2ppm（COOH） 85.8ppm,78.8ppm（Ｃ≡Ｃ） 50.1ppm（Ｃ−OH） ・元素分析 測定値 C:47.68％ ； H:4.35％ 計算値（C4H4O3） C:48.01％ ； H:4.03％
菌寄第10463号）を以下に示す方法により培養した。 グルコース2g、塩化アンモニウム0.2g、リン酸二水素
カリウム0.02g、硫酸マグネシウム・７水塩0.02g、塩化
カリウム0.002g、硫酸第一鉄・７水塩0.001g、硫酸マン
ガン・４水塩0.0002g、硫酸亜鉛・７水塩0.0007g、微量
の硫酸銅および微量のビタミンB1・塩酸塩に水道水を加
えて１（pH6.5）に調整し、これを培地とした。この
培地100mlを、500ml容の坂口フラスコに秤り取り、120
℃、20分間オートクレーブ殺菌した。この培地にリノク
ラディエラ・アトロビレンスKY−801（微工研菌寄第104
63号）を一白金耳接種し、30℃、120rpm、暗所で４日間
振とう培養した。 培養終了後、0.2μｍのメンブランフィルターで集菌
し、0.1g（乾燥重量）の菌体を得た。これを、0.2％の
２−ブチン−1,4−ジオールの水溶液10mlに分散させ、3
0℃、120rpm、暗所で２日間振とう培養した。遠心分離
により菌体と上清に分離し、遠心上清中の４−ヒドロキ
シ−２−ブチン酸を高速液体クロマトグラフィーにより
定量した結果、生成収率は98％であり、ブチン二酸は全
く生成していなかった。 遠心上清を減圧下に直接脱水濃縮して単離精製した化
合物の赤外吸収スペクトル、13C核磁気共鳴スペクトル
およびマススペクトルは、全て４−ヒドロキシ−２−ブ
チン酸の構造と一致した。 ・IR（neat）νmax 3225cm-1（OH）， 2237cm-1（Ｃ≡Ｃ）， 1701cm-1（COOH） ・13C−NMR（D2O）δ 158.2ppm（COOH） 85.8ppm,78.8ppm（Ｃ≡Ｃ） 50.1ppm（Ｃ−OH） ・元素分析 測定値 C:47.68％ ； H:4.35％ 計算値（C4H4O3） C:48.01％ ； H:4.03％
微生物を利用した酸化反応によって、穏やかな条件で
２−ブチン−1,4−ジオールから相当する４−ヒドロキ
シ−２−ブチン酸を選択的に高収率で生産することがで
き、工業的生産が可能となった。
２−ブチン−1,4−ジオールから相当する４−ヒドロキ
シ−２−ブチン酸を選択的に高収率で生産することがで
き、工業的生産が可能となった。
Claims (1)
- 【請求項１】２−ブチン−1,4−ジオールを基質として
４−ヒドロキシ−２−ブチン酸を生産するリノクラディ
エラ属に属する微生物を２−ブチン−1,4−ジオールを
含む培地に培養し、４−ヒドロキシ−２−ブチン酸を生
成せしめ、これを採取することを特徴とする４−ヒドロ
キシ−２−ブチン酸の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP155389A JP2709359B2 (ja) | 1989-01-07 | 1989-01-07 | ４―ヒドロキシ―２―ブチン酸の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP155389A JP2709359B2 (ja) | 1989-01-07 | 1989-01-07 | ４―ヒドロキシ―２―ブチン酸の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02182193A JPH02182193A (ja) | 1990-07-16 |
| JP2709359B2 true JP2709359B2 (ja) | 1998-02-04 |
Family
ID=11504718
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP155389A Expired - Lifetime JP2709359B2 (ja) | 1989-01-07 | 1989-01-07 | ４―ヒドロキシ―２―ブチン酸の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2709359B2 (ja) |
-
1989
- 1989-01-07 JP JP155389A patent/JP2709359B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02182193A (ja) | 1990-07-16 |
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