JP2709139B2 - Ｔｎｆの副作用減少用薬剤 - Google Patents
Ｔｎｆの副作用減少用薬剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、TNFの治療学上の使用中に起こる望ましく
ない副作用を減少させるためのPAF−拮抗薬の使用に関
する。
ない副作用を減少させるためのPAF−拮抗薬の使用に関
する。
腫瘍壊死因子は、本来適当な刺激の後に単核細胞／マ
クロファージ（TNF−α）またはリンパ球（TNF−β）並
びに体内のその他の種類の細胞によって生成されるタン
パク質である。これらのタンパク質は、インビトロで腫
瘍細胞上で、細胞増殖抑制効果及び細胞毒効果を示し、
実験動物における種々のインビボの腫瘍モデルにおいて
は治療効果を示す。さらに、TNFは様々の種類のウイル
スに対して抗ウイルス活性を示し、またTNFは寄生体に
対する免疫防御を活性化し、体内の免疫反応、炎症性過
程及びその他の過程におけるメディエーターとして直接
及び／または間接に作用するが、その活性のメカニズム
はまだ多くの場合において説明されていない。
クロファージ（TNF−α）またはリンパ球（TNF−β）並
びに体内のその他の種類の細胞によって生成されるタン
パク質である。これらのタンパク質は、インビトロで腫
瘍細胞上で、細胞増殖抑制効果及び細胞毒効果を示し、
実験動物における種々のインビボの腫瘍モデルにおいて
は治療効果を示す。さらに、TNFは様々の種類のウイル
スに対して抗ウイルス活性を示し、またTNFは寄生体に
対する免疫防御を活性化し、体内の免疫反応、炎症性過
程及びその他の過程におけるメディエーターとして直接
及び／または間接に作用するが、その活性のメカニズム
はまだ多くの場合において説明されていない。
一連の観察によって、内因的に解離されたTNFは種々
の病理状態において役割を果たしているという結論が導
かれている。従って、TNF−αは、慢性の侵襲性疾患に
おいて起こり得る悪液質のメディエーターと思われる。
TNF−αはまた、グラム陰性菌によって起こるショック
（エンドトキシンショック）の病因に一役買っているも
のと思われる。同様に、TNFは、関節及びその他の組織
における炎症過程中に起こる組織損失において機能する
という仮説が立てられている。
の病理状態において役割を果たしているという結論が導
かれている。従って、TNF−αは、慢性の侵襲性疾患に
おいて起こり得る悪液質のメディエーターと思われる。
TNF−αはまた、グラム陰性菌によって起こるショック
（エンドトキシンショック）の病因に一役買っているも
のと思われる。同様に、TNFは、関節及びその他の組織
における炎症過程中に起こる組織損失において機能する
という仮説が立てられている。
これらの発見によって、一方では、腫瘍学、ウイルス
学、寄生学において、及び細菌感染において、TNFの治
療学上の応用が可能となり、他方においては、治療学上
の使用が投与量による副作用、特にTNFのショック誘発
作用によって限定されることとなる。上記したように、
TNFの内因性放出はまた望ましくない効果を有する場合
がある。
学、寄生学において、及び細菌感染において、TNFの治
療学上の応用が可能となり、他方においては、治療学上
の使用が投与量による副作用、特にTNFのショック誘発
作用によって限定されることとなる。上記したように、
TNFの内因性放出はまた望ましくない効果を有する場合
がある。
本発明者らは、意外にも、PAF−拮抗薬を同時に投与
することによって、TNFの望ましくない副作用、例えば
ショック様状態が減少され、しかも胃腸管通過速度のシ
ョックによる減少を抑制することができることを見出し
た。
することによって、TNFの望ましくない副作用、例えば
ショック様状態が減少され、しかも胃腸管通過速度のシ
ョックによる減少を抑制することができることを見出し
た。
動物実験において、TNF投与によって誘発されるマウ
スの死亡は、PAF−拮抗薬（例えばWeb2347）を用いるこ
とによって、インビボで抑制されることができ、また同
様に、TNFの第二用量の投与に対する増大された感受性
に対して、TNFによるマウスの初回感作をインビボで阻
害することができた。
スの死亡は、PAF−拮抗薬（例えばWeb2347）を用いるこ
とによって、インビボで抑制されることができ、また同
様に、TNFの第二用量の投与に対する増大された感受性
に対して、TNFによるマウスの初回感作をインビボで阻
害することができた。
用語「同時投与」は、TNFとPAF−拮抗薬を一緒にした
処方物、または特定の時間間隔をもたせた別個の処方物
で投与することを示す。例えば、PAF−拮抗薬をTNFの前
に投与することができ、その場合の時間間隔はとりわけ
PAF−拮抗薬の活性持続時間によって決定され、即ちTNF
はPAF−拮抗薬の作用が充分まだ効能があるうちに投与
される。同じ意味で、PAF−拮抗薬はTNF投与から短時間
後に投与することができる。
処方物、または特定の時間間隔をもたせた別個の処方物
で投与することを示す。例えば、PAF−拮抗薬をTNFの前
に投与することができ、その場合の時間間隔はとりわけ
PAF−拮抗薬の活性持続時間によって決定され、即ちTNF
はPAF−拮抗薬の作用が充分まだ効能があるうちに投与
される。同じ意味で、PAF−拮抗薬はTNF投与から短時間
後に投与することができる。
PAF−拮抗薬について多数の記載、例えば欧州出願第1
76,927号、第176,928号、第176,929号、第194,416号、
第230,942号、第240,899号、第254,245号及び第255,028
号公報があり、これらの公報は本明細書中に参考文献と
して採り入れられている。
76,927号、第176,928号、第176,929号、第194,416号、
第230,942号、第240,899号、第254,245号及び第255,028
号公報があり、これらの公報は本明細書中に参考文献と
して採り入れられている。
これらの公報中に記載されたPAF−拮抗薬は、本発明
による使用に適している。上記欧州出願公報中で強調さ
れている化合物の他に、特に４−（２−クロロフェニ
ル）−９−メチル−２−〔３−（４−モルホリニル）−
３−プロパノン−１−イル〕−6H−チエノ〔3,2−ｆ〕
〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕−ジアゼピン
（WEB 2086）;6−（２−クロロフェニル）−8,9−ジヒ
ドロ−１−メチル−８−〔（４−モルホリニル）カルボ
ニル〕−4H,7H−シクロペンタン−〔4,5〕チエノ〔3,2
−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼ
ピン（Web 2170）もしくは６−（２−クロロフェニル）
−8,9−ジヒドロ−１−メチル−８−〔ジプロピルアミ
ノカルボニル〕−4H,7H−シクロペンタ〔4,5〕チエノ−
〔3,2f〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジア
ゼピン（Web 2347）またはそれらの酸付加塩を使用する
ことができる。WEB 2086の構造を次に示す。
による使用に適している。上記欧州出願公報中で強調さ
れている化合物の他に、特に４−（２−クロロフェニ
ル）−９−メチル−２−〔３−（４−モルホリニル）−
３−プロパノン−１−イル〕−6H−チエノ〔3,2−ｆ〕
〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕−ジアゼピン
（WEB 2086）;6−（２−クロロフェニル）−8,9−ジヒ
ドロ−１−メチル−８−〔（４−モルホリニル）カルボ
ニル〕−4H,7H−シクロペンタン−〔4,5〕チエノ〔3,2
−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼ
ピン（Web 2170）もしくは６−（２−クロロフェニル）
−8,9−ジヒドロ−１−メチル−８−〔ジプロピルアミ
ノカルボニル〕−4H,7H−シクロペンタ〔4,5〕チエノ−
〔3,2f〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジア
ゼピン（Web 2347）またはそれらの酸付加塩を使用する
ことができる。WEB 2086の構造を次に示す。
これらの活性化合物は、慣用のガレノス製剤の形態と
して投与される。注射液は、TNFにとってもっと好適で
あるが、それはPAF−拮抗薬との結合処方物は、一般的
に注射液の形態をとるからである。これらの活性化合物
を別個に投与する場合には、PAF−拮抗薬は、適当と思
われる文献公知の製剤の形態をとることができる。
して投与される。注射液は、TNFにとってもっと好適で
あるが、それはPAF−拮抗薬との結合処方物は、一般的
に注射液の形態をとるからである。これらの活性化合物
を別個に投与する場合には、PAF−拮抗薬は、適当と思
われる文献公知の製剤の形態をとることができる。
投与量は、一般的に、個々の活性物質に対して文献中
に提示されている投与量の範囲である。しかし、併用し
て適用するとTNFの治療範囲を増加させるので、TNFは所
望により、単独で使用される場合に許容される量よりも
多い投与量で投与することができる。具体的にはPAF拮
抗薬は経口投与で１〜50mg/投与、好ましくは３〜20mg/
投与であり、腹腔内投与で0.01〜50mg/投与、好ましく
は0.01〜10mg/投与若しくは0.01〜0.5mg/kg i.p.であ
る。
に提示されている投与量の範囲である。しかし、併用し
て適用するとTNFの治療範囲を増加させるので、TNFは所
望により、単独で使用される場合に許容される量よりも
多い投与量で投与することができる。具体的にはPAF拮
抗薬は経口投与で１〜50mg/投与、好ましくは３〜20mg/
投与であり、腹腔内投与で0.01〜50mg/投与、好ましく
は0.01〜10mg/投与若しくは0.01〜0.5mg/kg i.p.であ
る。
TNFについては、通常の投与量120mg/kg・日が腹腔内
投与に適用される。
投与に適用される。
実施例 PAF拮抗薬（40μg/kg腹腔内投与）とTNF（40μg/kg腹
腔内投与）をNMRIマウスに投与し、死亡率における投与
間隔の効果を調べた。結果を第１図に示す。PAF拮抗薬
をTNF投与前、TNFと同時に、又はTNF投与後に投与し
た。カッコ内に各グループの数を示す。
腔内投与）をNMRIマウスに投与し、死亡率における投与
間隔の効果を調べた。結果を第１図に示す。PAF拮抗薬
をTNF投与前、TNFと同時に、又はTNF投与後に投与し
た。カッコ内に各グループの数を示す。
NMRIマウス中のPAF拮抗剤に向けられた胃腸透過速度
（gastrointestinal transit velocity:TVI）のTNF投与
による減少に対するWEB 2086の抑制効果を第２図に示
す。TNFを投与（0.04mg/kg i.v.）後、PAF拮抗薬投与
（0.01mg/kg i.v.）までの間隔は２時間であった。TNF
又はPAF拮抗薬を同じ量で単独投与した場合のTVIはBSA
処理したマウス（コントロール）と大きく異ならなかっ
た。
（gastrointestinal transit velocity:TVI）のTNF投与
による減少に対するWEB 2086の抑制効果を第２図に示
す。TNFを投与（0.04mg/kg i.v.）後、PAF拮抗薬投与
（0.01mg/kg i.v.）までの間隔は２時間であった。TNF
又はPAF拮抗薬を同じ量で単独投与した場合のTVIはBSA
処理したマウス（コントロール）と大きく異ならなかっ
た。
WEB 2086のED50は0.027（0.008〜0.063）mg/kg i.p.で
ある。
ある。
PAF拮抗薬に向けられたエンドトキシンに起因する胃
腸透過速度（TVI）の減少に対するWEB 2086の抑制効果
を第３図に示す。エンドトキシン（チポザ（S.typhos
a）、0.01mg/kg i.v.）投与後、PAF拮抗薬投与（0.0025
mg/kg i.v.）までの間隔は２時間であった。エンドトキ
シン又はPAF拮抗薬を同じ量で単独投与した場合のTVIは
BSA処理したマウス（コントロール）と大きく異ならな
かった。WEB 2086のED50は0.13（0.04〜0.71）mg/kg i.
p.である。
腸透過速度（TVI）の減少に対するWEB 2086の抑制効果
を第３図に示す。エンドトキシン（チポザ（S.typhos
a）、0.01mg/kg i.v.）投与後、PAF拮抗薬投与（0.0025
mg/kg i.v.）までの間隔は２時間であった。エンドトキ
シン又はPAF拮抗薬を同じ量で単独投与した場合のTVIは
BSA処理したマウス（コントロール）と大きく異ならな
かった。WEB 2086のED50は0.13（0.04〜0.71）mg/kg i.
p.である。
１時間前にTNFを投与したマウス中のPAF拮抗薬の致死
効果に対するWEB 2086の抑制を第４図に示す。WEB 2086
をPAF拮抗薬投与前15分前（第４図（ａ））又はTNF投与
前15分前（第４図（ｂ））のいずれかにより腹腔内に投
与した。マウスの死亡率を50％まで抑制するWEB 2086の
防護投与量を示すPD50は、（ａ）の場合0.50（0.0〜1.
2）mg/kg i.p.であり（ｂ）の場合0.025（0.001〜0.0
9）mg/kgであった。検討結果をまとめて個々のグラフに
示す。
効果に対するWEB 2086の抑制を第４図に示す。WEB 2086
をPAF拮抗薬投与前15分前（第４図（ａ））又はTNF投与
前15分前（第４図（ｂ））のいずれかにより腹腔内に投
与した。マウスの死亡率を50％まで抑制するWEB 2086の
防護投与量を示すPD50は、（ａ）の場合0.50（0.0〜1.
2）mg/kg i.p.であり（ｂ）の場合0.025（0.001〜0.0
9）mg/kgであった。検討結果をまとめて個々のグラフに
示す。
第１図〜第４図より、投与検討に用いた投与量、すな
わちTNF又はエンドトキシン40μg/kg i.v.及びPAF拮抗
薬100μg/kg i.v.までの投与量において、胃腸透過速度
又は致死率は実験条件下で大きな差異がなかった。高い
投与量（200μg/kg i.v.）においてのみ、PAF拮抗薬は
致死率を上昇させ、かつ透過速度を減少させる。透過速
度は投与量に依存する態様で、WEB 2086（0.01〜0.5mg/
kg i.p.）で抑制される。0.5mg/kg i.v.といった高いTN
Fの投与量又は1.0mg/kgまでのETの投与量では生存率や
透過速度を低下させない。事実、TNFの単独投与やある
レベルのET（例えば100μg/kg i.v.）は下痢を誘発（TV
Iの増加）する。
わちTNF又はエンドトキシン40μg/kg i.v.及びPAF拮抗
薬100μg/kg i.v.までの投与量において、胃腸透過速度
又は致死率は実験条件下で大きな差異がなかった。高い
投与量（200μg/kg i.v.）においてのみ、PAF拮抗薬は
致死率を上昇させ、かつ透過速度を減少させる。透過速
度は投与量に依存する態様で、WEB 2086（0.01〜0.5mg/
kg i.p.）で抑制される。0.5mg/kg i.v.といった高いTN
Fの投与量又は1.0mg/kgまでのETの投与量では生存率や
透過速度を低下させない。事実、TNFの単独投与やある
レベルのET（例えば100μg/kg i.v.）は下痢を誘発（TV
Iの増加）する。
TNF（40μg/kg i.v.）又はET（10μg/kg i.v.）で予
備処理すると、通過速度の減少として測定される（第２
図、第３図）次のPAF拮抗薬によるチャレンジ（2.5〜10
μg PAF/kg i.v.）の感度を向上させる。同様に、これ
らの投与量でTNF又はETは、次のPAF拮抗薬によるチャレ
ンジ（40μg/kg i.v.）の致死効果も向上させる（第１
図、第４図）。TNF又はETを与える効果はTNF又はETと次
のPAF拮抗薬投与の間隔を約１〜２時間にすると最大に
なる（第１図）。
備処理すると、通過速度の減少として測定される（第２
図、第３図）次のPAF拮抗薬によるチャレンジ（2.5〜10
μg PAF/kg i.v.）の感度を向上させる。同様に、これ
らの投与量でTNF又はETは、次のPAF拮抗薬によるチャレ
ンジ（40μg/kg i.v.）の致死効果も向上させる（第１
図、第４図）。TNF又はETを与える効果はTNF又はETと次
のPAF拮抗薬投与の間隔を約１〜２時間にすると最大に
なる（第１図）。
逆に、PAFをTNF投与の１時間前に、同時に、30分まで
の時間で後に、又は５〜６時間後に投与した場合、TNF
とPAFを同じ量で投与した場合に相乗効果は認められな
かった。TNF投与後１〜３時間あとにPAF投与する場合に
は、感度向上のウンドー現象がみられた（第１図）。
の時間で後に、又は５〜６時間後に投与した場合、TNF
とPAFを同じ量で投与した場合に相乗効果は認められな
かった。TNF投与後１〜３時間あとにPAF投与する場合に
は、感度向上のウンドー現象がみられた（第１図）。
TNF又はETと次に投与するPAFとの間の相互作用は、PA
FをTNF又はET（第１図）投与約１〜２時間後に投与した
場合に最大となった。この間隔をPAF拮抗薬WEB2086の予
防効果の評価のために選んだ（TVIについては２時間、
死亡率については１〜２時間）。
FをTNF又はET（第１図）投与約１〜２時間後に投与した
場合に最大となった。この間隔をPAF拮抗薬WEB2086の予
防効果の評価のために選んだ（TVIについては２時間、
死亡率については１〜２時間）。
PAF腹腔内投与15分前にWEB2086（0.1〜1mg/kg i.p.）
で予備処理すると、投与量に依存するがTNF又はETとPAF
の組合せにより誘導される透過効果の減少を抑制する
（第２図、第３図）。
で予備処理すると、投与量に依存するがTNF又はETとPAF
の組合せにより誘導される透過効果の減少を抑制する
（第２図、第３図）。
死亡率については、ET又はTNFとPAF投与15分前にWEB2
086（0.01〜1mg/kg i.p.）で予備処理すると、投与量に
よるがTNF又はETと次に投与するPAFとの間の相乗作用が
抑制された（第４図）。
086（0.01〜1mg/kg i.p.）で予備処理すると、投与量に
よるがTNF又はETと次に投与するPAFとの間の相乗作用が
抑制された（第４図）。
第１図は、PAF拮抗薬とTNFを腹腔内投与した場合の死亡
率に及ぼす投与間隔の効果を示す。 第２図は、NMRIマウス中のPAF拮抗薬に向けられた胃腸
透過速度のTNF投与による減少をWEB2086が抑制すること
を示す図である。 第３図は、PAF拮抗薬に向けられた胃腸透過速度（TVI）
のエンドトキシン投与による減少をWEB2086が抑制する
ことを示す図である。 第４図（ａ）は、WEB2086をPAF拮抗薬投与15分前に投与
した場合のPAF拮抗薬の致死効果に対するWEB2086の抑制
を示し、第４図（ｂ）はWEB2086をTNF投与15分前に投与
した場合のPAF拮抗薬の致死効果に対するWEB2086の抑制
を示す。
率に及ぼす投与間隔の効果を示す。 第２図は、NMRIマウス中のPAF拮抗薬に向けられた胃腸
透過速度のTNF投与による減少をWEB2086が抑制すること
を示す図である。 第３図は、PAF拮抗薬に向けられた胃腸透過速度（TVI）
のエンドトキシン投与による減少をWEB2086が抑制する
ことを示す図である。 第４図（ａ）は、WEB2086をPAF拮抗薬投与15分前に投与
した場合のPAF拮抗薬の致死効果に対するWEB2086の抑制
を示し、第４図（ｂ）はWEB2086をTNF投与15分前に投与
した場合のPAF拮抗薬の致死効果に対するWEB2086の抑制
を示す。
Claims (3)
- 【請求項１】PAF−拮抗薬を含有することを特徴とする
腫瘍壊死因子の治療学的使用における望ましくない副作
用を減少させるための薬剤。 - 【請求項２】TNF及びPAF−拮抗薬を含有する注射液の形
態である請求項（１）に記載の薬剤。 - 【請求項３】PAF−拮抗薬がWEB2086、Web2170またはWeb
2347で、場合により酸付加塩の形態である請求項（１）
または（２）に記載の薬剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3816169A DE3816169A1 (de) | 1988-05-11 | 1988-05-11 | Verwendung und mittel zur verminderung der nebenwirkungen von tnf |
| DE3816169.9 | 1988-05-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0276825A JPH0276825A (ja) | 1990-03-16 |
| JP2709139B2 true JP2709139B2 (ja) | 1998-02-04 |
Family
ID=6354207
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1113985A Expired - Lifetime JP2709139B2 (ja) | 1988-05-11 | 1989-05-06 | Ｔｎｆの副作用減少用薬剤 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
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