RU2772426C2 - Способы лечения насг и предупреждения насг-индуцированной гцк - Google Patents
Способы лечения насг и предупреждения насг-индуцированной гцк Download PDFInfo
- Publication number
- RU2772426C2 RU2772426C2 RU2019144060A RU2019144060A RU2772426C2 RU 2772426 C2 RU2772426 C2 RU 2772426C2 RU 2019144060 A RU2019144060 A RU 2019144060A RU 2019144060 A RU2019144060 A RU 2019144060A RU 2772426 C2 RU2772426 C2 RU 2772426C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- nash
- mcg
- bgp15
- treatment
- hcc
- Prior art date
Links
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 7
- 206010053219 Non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 206010073071 Hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 claims abstract description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 210000004185 Liver Anatomy 0.000 description 6
- 102100008185 IL6R Human genes 0.000 description 5
- 108010038501 Interleukin-6 Receptors Proteins 0.000 description 5
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 5
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 5
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 4
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 4
- LDCKXVAPQFUIOI-FDOILTRXSA-H hexasodium;(3Z)-4-oxo-7-[[(6Z)-5-oxo-7-sulfonato-6-[[2-sulfonato-4-[(4-sulfonatophenyl)diazenyl]phenyl]hydrazinylidene]naphthalen-2-yl]carbamoylamino]-3-[[2-sulfonato-4-[(4-sulfonatophenyl)diazenyl]phenyl]hydrazinylidene]naphthalene-2-sulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C=1C=C2C(=O)\C(=N\NC=3C(=CC(=CC=3)N=NC=3C=CC(=CC=3)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C(S(=O)(=O)[O-])=CC2=CC=1NC(=O)NC(C=C1C=C2S([O-])(=O)=O)=CC=C1C(=O)\C2=N\NC(C(=C1)S([O-])(=O)=O)=CC=C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 LDCKXVAPQFUIOI-FDOILTRXSA-H 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 4
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 3
- 208000008338 Non-alcoholic Fatty Liver Disease Diseases 0.000 description 3
- 108009000135 Nonalcoholic fatty liver disease Proteins 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 230000002438 mitochondrial Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- LEAWDHURBAHMCQ-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropyl) pyridine-3-carboxylate Chemical compound C1CCCCN1CC(O)COC(=O)C1=CC=CN=C1 LEAWDHURBAHMCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 210000003470 Mitochondria Anatomy 0.000 description 2
- 210000003205 Muscles Anatomy 0.000 description 2
- 206010028640 Myopathy Diseases 0.000 description 2
- MQCKJEXXPCMUMU-UHFFFAOYSA-N N-[amino-[4-[5-[4-[amino(nitroso)methylidene]cyclohexa-2,5-dien-1-ylidene]furan-2-ylidene]cyclohexa-2,5-dien-1-ylidene]methyl]hydroxylamine Chemical compound C1=CC(=C(NO)N)C=CC1=C(C=C1)OC1=C1C=CC(=C(N)N=O)C=C1 MQCKJEXXPCMUMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 2
- -1 but not limited to Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 201000010770 muscular disease Diseases 0.000 description 2
- 201000009623 myopathy Diseases 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010082126 Alanine Transaminase Proteins 0.000 description 1
- 206010059512 Apoptosis Diseases 0.000 description 1
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 1
- 206010007554 Cardiac failure Diseases 0.000 description 1
- 206010070976 Craniocerebral injury Diseases 0.000 description 1
- 206010012601 Diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N Dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 102100010966 GPT Human genes 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failure Diseases 0.000 description 1
- 210000003958 Hematopoietic Stem Cells Anatomy 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 229940066974 Medicated Patch Drugs 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000460 Mitochondrial DNA Polymers 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010048654 Muscle fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 210000002027 Muscle, Skeletal Anatomy 0.000 description 1
- 210000004413 Myocytes, Cardiac Anatomy 0.000 description 1
- 206010053643 Neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004940 Nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 208000001293 Peripheral Nervous System Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034606 Peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 description 1
- 229920001186 RNA-Seq Polymers 0.000 description 1
- 206010039020 Rhabdomyolysis Diseases 0.000 description 1
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 1
- 208000005765 Traumatic Brain Injury Diseases 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N Trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 Urine Anatomy 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001058 adult Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 210000002317 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000002498 deadly Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007490 hematoxylin and eosin (H&E) staining Methods 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 235000015263 low fat diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 230000003278 mimic Effects 0.000 description 1
- 230000027829 mitochondrial depolarization Effects 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000016314 protein import into mitochondrial matrix Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000003559 rna-seq method Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к применению соединения формулы (I), его таутомеров или фармацевтически приемлемых солей для предупреждения индуцированной неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) у субъекта. Технический результат - предупреждение НАСГ-индуцированной гепатоцеллюлярной карциномы у субъекта. 3 ил., 2 пр.
Description
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к способам лечения неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) и к способам предупреждения НАСГ–индуцированной гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), причем такие способы включают введение амидоксима О–(3–пиперидино–2–гидрокси–1–пропил)–никотиновой кислоты (BGP15), отдельно или в комбинации с ингибитором транссигнального ответа рецептора интерлейкина–6, в частности, gp130Fc.
Уровень техники изобретения
Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) является одним из самых распространенных и смертельных раковых заболеваний во всем мире. В развитых странах за последние три десятилетия заболеваемость ГЦК утроилась и стала самой быстрорастущей причиной смертности, связанной с раком (El–Serag et al., 2014), что первоначально объяснялось появлением вируса гепатита С (HCV). Однако следует отметить, что только 50% резкого увеличения ГЦК в развитых странах могут быть связаны с HCV. До 50% новых случаев ГЦК встречаются у пациентов с «отсутствием вируса» (El–Serag, 2011), где этиология заболевания до недавнего времени оставалась неясной (Starley et al., 2010). Большинство пациенты с ГЦК c «отсутствием вируса» имеют ожирение, неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП) и неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) (Cohen et al., 2011). По оценкам, по крайней мере 25% населения в развитых странах имеют НАЖБП (Lazo et al., 2013), причем до 8% из них проявляют некоторую степень НАСГ (Clark et al., 2003)
Существует потребность в лекарственных средствах, которые могут лечить НАСГ и предотвращать развитие ГЦК у пациентов с НАСГ.
Соединение формулы I,
Амидоксим О–(3–пиперидино–2–гидрокси–1–пропил)–никотиновой кислоты, также известный как BGP15, в основном известен в данной области для применения при лечении диабета (Literáti–Nagy et al., 2014). WO2013024311 и Gehrig et al. (2012) описывают полезность BGP15 для лечения атрофии мышц, главным образом путем уменьшения фиброза скелетных мышц. В WO2005123049 описан эффект BGP15 на митохондриальный генез и его возможное использование в регенерации мышц. В WO 9713504 описано применение BGP15 при нейродегенеративных заболеваниях, миопатии и различных заболеваниях митохондриального происхождения.
Nagy et al. (2010) описывают, как BGP 15 предотвращает транслокацию митохондрий в ядро и деполяризацию митохондрий в клетках печени. В WO 2005123049 раскрыто, что BGP15 может увеличивать количество митохондрий в различных тканях.
BGP15 также известен для лечения приобретенной мышечной миопатии и рабдомиолиза (WO 2013003593), черепно–мозговой травмы (Eroglu et al., 2014), периферической нейропатии (Bardos et al., 2003) и фибрилляция предсердий и сердечной недостаточности (Sapra et al., 2014). Wu et al. (2015) описывают, как BGP15 увеличивает содержание мтДНК в ооцит. Halmosi et al. (2001) и Szabados et al. (2000) показывают, как BGP15 защищает кардиомиоциты от инактивации митохондрий, вызванной активными формами кислорода (ROS), благодаря его PARP–ингибирующему действию. Farkas et al. (2002), описывают эффект BGP15 на митохондрии кожи в связи с его активностью против PARP.
Краткое описание фигур
На фиг.1А показан уровень фиброза при окрашивании сириусом красным в клетках печени мышей дикого типа, которые получали диету Chow или HFD, а также мышей MUP–uPA, получавших диету HFD, которые получали лечение BGP15 или не получали лечение BGP15.
На фиг.1В показано окрашивание сириусным красным у мышей MUP–uPA на диете HFD, получавших лечение BGP15 или не получавших лечение BGP15.
На фиг.2 показаны уровни ALT у мышей дикого типа (WT) и мышей MUP–uPA (Mup), которые получали диету Chow или HFD, и которые получали лечение BGP15 или не получали лечение BGP15.
Сущность изобретения
Как показано в Nakagawa et al. (2014) и в Maurel et al. (2014), кормление мышей MUP–uPA диетой с высоким содержанием жиров (HFD) приводит к тому, что у этих животных формируется больная печень, которая повторяет человеческие особенности НАСГ. Что наиболее важно, эти мыши демонстрируют большее повреждение печени, выраженное воспаление печени и, как следствие, проявляется НАСГ и развивается типичная стеатогепатитная ГЦК.
Лечение мышей MUP–uPA, получавших HFD, BGP15 приводит к улучшению состояния.
Соответственно, в первом варианте осуществления предложен способ лечения НАСГ у субъекта, включающий введение такому субъекту соединения формулы I, его таутомеров, энантиомеров или фармацевтически приемлемых солей.
Во втором варианте осуществления предложен способ предупреждения НАСГ–индуцированной ГЦК у субъекта, включающий введение субъекту, пораженному НАСГ, соединения формулы I, его таутомеров, энантиомеров или фармацевтически приемлемых солей.
Подробное описание изобретения
Как указано выше, в первом варианте осуществления предложен способ лечения НАСГ у субъекта, включающий введение такому субъекту соединения формулы I, его таутомеров, энантиомеров или фармацевтически приемлемых солей.
Как указано выше, во втором варианте осуществления предложен способ предупреждения НАСГ–индуцированной ГЦК у субъекта, включающий введение субъекту, пораженному НАСГ, соединения формулы I, его таутомеров, энантиомеров или фармацевтически приемлемых солей.
Предыдущая работа показала, что воспаление печени можно уменьшить у мышей, получавших HFD, путем ингибирования транссигнального ответа рецептора интерлейкина–6. (Kraakman et al. 2015)
Лечение gp130Fc, который является ингибитором транссигнального ответа рецептора интерлейкина–6, может быть удобно имитировано in vivo с использованием трансгенных мышей, сверхэкспрессирующих белок gp130. (Kraakman et al. 2015).
Лечение мышей MUP–uPA, получавших HFD, которые сверхэкспрессировали gp130, с BGP15, приводит к облегчению заболевания.
Соответственно, в некоторых вариантах осуществления способы по изобретению дополнительно включают введение субъекту в комбинации с BGP15 ингибитора транссигнального ответа рецептора интерлейкина–6.
В конкретном варианте осуществления ингибитор транссигнального ответа рецептора интерлейкина–6 представляет собой gp130Fc или его функциональное производное.
Лекарственная форма
Композиции, представленные в настоящем документе, могут быть в форме таблеток или пастилок, полученных традиционным способом. Например, таблетки и капсулы для перорального введения могут включать обычные эксципиенты, включая, но не ограничиваясь ими, связующие агенты, наполнители, смазывающие вещества, дезинтегранты и смачивающие агенты. Таблетки могут быть покрыты оболочкой в соответствии со способами, хорошо известными в данной области.
Композиции, представленные в настоящем документе, также могут быть жидкими композициями, включая, но не ограничиваясь ими, водные или масляные суспензии, растворы, эмульсии, сиропы и эликсиры. Композиции также могут быть получены в виде сухого продукта для разведения водой или другим подходящим носителем перед использованием. Такие жидкие препараты могут содержать добавки, включая, но не ограничиваясь ими, суспендирующие агенты, эмульгирующие агенты, неводные носители и консерванты.
Композиции, представленные в настоящем документе, также могут быть получены в виде суппозиториев, которые могут содержать основы для суппозиториев, включая, но не ограничиваясь ими, масло какао или глицериды.
Композиции, представленные в настоящем документе, также могут быть составлены для ингаляции, которые могут быть в форме, включающей, но не ограничиваясь этим, раствор, суспензию или эмульсию, которые можно вводить в виде сухого порошка или в форме аэрозоля с использованием пропеллента, такого как как дихлордифторметан или трихлорфторметан.
Композиции, представленные в настоящем документе, также могут быть получены в виде трансдермальных композиций, включающих водные или неводные носители, включая, но не ограничиваясь ими, кремы, мази, лосьоны, пасты, лечебный пластырь, патч или мембрану.
Композиции, представленные в настоящем документе, также могут быть составлены для парентерального введения, включая, без ограничения, инъекцию или непрерывную инфузию. Лекарственные формы для инъекций могут быть в форме суспензий, растворов или эмульсий в масляных или водных носителях и могут включать агенты для лекарственной формы, включая, но не ограничиваясь ими, суспендирующие, стабилизирующие и диспергирующие агенты.
Введение
Введение композиций с использованием способа, описанного в настоящем документе, может быть пероральным, парентеральным, сублингвальным, трансдермальным, ректальным, трансмукозальным, местным, путем ингаляции, посредством буккального введения или их комбинаций. Парентеральное введение включает, но не ограничивается ими, внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное, подкожное, внутримышечное, интратекальное и внутрисуставное.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения BGP15 вводят в комбинации с одним или несколькими другими фармацевтически активными средствами. Фраза «в комбинации», как используется в настоящем документе, относится к средствам, которые одновременно вводят субъекту. Следует понимать, что два или более средств считаются вводимыми «в комбинации» всякий раз, когда субъект одновременно подвергается воздействию обоих (или более) средств. Каждый из двух или более средств может вводиться в соответствии с различным режимом; не требуется, чтобы отдельные дозы различных средств вводились одновременно или в одной и той же композиции. Скорее, пока оба (или более) средства остаются в организме субъекта, их считают вводимыми «в комбинации».
Режим дозирования
Способ может включать введение терапевтически эффективного количества композиции пациенту, нуждающемуся в этом. Терапевтически эффективное количество, требуемое для использования в терапии, варьируется в зависимости от природы состояния, подлежащего лечению, периода времени, требуемого для увеличения гемопоэтических стволовых клеток в кровоток, и возраста/состояния пациента. В целом, однако, дозы, используемые для лечения взрослых людей, обычно находятся в диапазоне от 0,001 мг/кг до примерно 200 мг/кг в день. Доза может составлять от примерно 1 мкг/кг до примерно 100 мкг/кг в день. Нужную дозу можно удобно вводить в виде однократной дозы или в виде нескольких доз, вводимых с соответствующими интервалами, например, в виде двух, трех, четырех или более субдоз в день. Многократные дозы могут быть желательны или необходимы.
Дозировка может быть в любой дозировке, включая, но не ограничиваясь ими, примерно 0,1 мкг/кг, 0,2 мкг/кг, 0,3 мкг/кг, 0,4 мкг/кг, 0,5 мкг/кг, 0,6 мкг/кг, 0,7 мкг/кг, 0,8 мкг/кг, 0,9 мкг/кг, 1 мкг/кг, 25 мкг/кг, 50 мкг/кг, 75 мкг/кг, 100 мкг/кг, 125 мкг/кг, 150 мкг/кг, 175 мкг/кг, 200 мкг/кг, 225 мкг/кг, 250 мкг/кг, 275 мкг/кг, 300 мкг/кг, 325 мкг/кг, 350 мкг/кг, 375 мкг/кг, 400 мкг/кг, 425 мкг/кг, 450 мкг/кг, 475 мкг/кг, 500 мкг/кг, 525 мкг/кг, 550 мкг/кг, 575 мкг/кг, 600 мкг/кг, 625 мкг/кг, 650 мкг/кг, 675 мкг/кг, 700 мкг/кг, 725 мкг/кг, 750 мкг/кг, 775 мкг/кг, 800 мкг/кг, 825 мкг/кг, 850 мкг/кг, 875 мкг/кг, 900 мкг/кг, 925 мкг/кг, 950 мкг/кг, 975 мкг/кг или 1 мг/кг.
Примеры
Изобретение теперь описано с помощью неограничивающих примеров.
Пример 1. Лечение мышей MUP–uPA, получавших HFD, с помощью BGP15
Мышам MUP–uPA в соответствии с диетой HFD вводили BGP15, содержащую воду, для достижения BGP15 уровней в сыворотке в диапазоне от 200 до 400 нг/мл, при которых концентрация соединения является активной. 12 групп по 10 таких мышей использовали для определения эффективности BGP15 в лечении НАСГ и профилактики НАСГ–индуцированного ГЦК.
Образцы печени, образцы крови и мочи, не содержащие опухоли, получали из когорты в возрасте около 6 недель для установления исходных показателей и сравнивали с аналогичными образцами, взятыми в возрасте около 24 месяцев, когда развились НАСГ и фиброз, но не опухоли, и с образцами, взятыми в возрасте около 32 месяцев, когда развились опухоли. Отобранные образцы анализируют с помощью RNAseq (секвенирование РНК), как описано ранее в Kraakman et al. 2015 и в Umemura et al, 2016. Маркерами НАСГ являются уровни аспартатаминтотрансферазы (ALT) в сыворотке и уровни аланинтрансаминазы (AST), tunel–анализ для апопотоза, окрашивание ГЭ для клеточной инфильтрации, окрашивание сириусом красным для фиброза, окрашивание Ki67 и K19 для пролиферации клеток и кератина.
В качестве контроля можно использовать мышей, которых кормили Chow диетой, которая представляет собой диету с низким содержанием жира.
Как показано на фиг. 1A и 1B, окрашивание сириусом красным у мышей MUP–uPA с диетой HFD в возрасте 24 месяцев, которые получали лечение BGP15 или не получали лечение в течение 18 недель, и где на фиг. 1B более темные области обозначают фиброзные области, лечение с BGP15 существенно уменьшает фиброз.
Как показано на фиг.2, лечение BGP15 у мышей, получавших HFD, приводит к снижению уровней ALT.
Пример 2 – Лечение мышей MUP–uPA*sgp130 с помощью BGP15
Такую же процедуру, описанную в примере 1 выше, проводили на мышах MUP–uPA, которые были скрещены с sgp130 Tg мышами, описанными Kraakman et al. 2015, чтобы получить мышей MUP–uPA*sgp130 и определить эффективность комбинированного применения sgp130 и BGP15 в лечении НАСГ и профилактики НАСГ–индуцированной ГЦК.
Источники информации
Bardos G et al.. Toxicology and Applied Pharmacology (2003), 190(1), 9–16.
Clark, J.M., Brancati, F.L. & Diehl, A.M., Am J Gastroenterol 98, 960–967 (2003).
Cohen, J.C., Horton, J.D. & Hobbs, H.H., Science 332, 1519–1523 (2011).
El–Serag, H.B. & Kanwal, F., Hepatology 60, 1767–1775 (2014).
El–Serag, H.B., N Engl J Med 365, 1118–1127 (2011).
Eroglu B et al., Journal of Neurochemistry (2014), 130(5), 626–641.
Farkas et al., Biochemical Pharmacology, 2002,63, 921–932.
Gehrig SM et al., Nature (London) 484(7394), 394–398 (2012).
Halmosi et al., Molecular Pharmacology, 2001,59(6),1497–1505 .
Kraakman, M.J., et al., Cell Metab 21, 403–416 (2015).
Lazo, M., et al., Am J Epidemiol 178, 38–45 (2013).
Literáti–Nagy B et al., Metabolic Syndrome and Related Disorders (2014), 12(2).
Maurel, M., Samali, A. & Chevet., Cancer Cell 26,301–303 (2014).
Nagy et al., Toxicology and Applied Pharmacology 243. 96–103 (2010).
Nakagawa, H., et al., Cancer Cell 26, 331–343 (2014).
Sapra, G., et al. Nature communications 5, 5705 (2014).
Starley, B.Q., Calcagno, C.J. & Harrison, S.A., Hepatology 51, 1820–1832 (2010).
Szabados et al., Biochemical Pharmacology. 2000, 59, 937–945
Umemura et al., Cancer Cell. 2016 Jun 13;29(6):935–48.
Wu et al., Development, 2015,142,681–691.
Claims (3)
- Применение соединения формулы (I)
- ,
- его таутомеров или фармацевтически приемлемых солей для предупреждения индуцированной неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) у субъекта.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201762516681P | 2017-06-08 | 2017-06-08 | |
| US62/516,681 | 2017-06-08 | ||
| PCT/IB2018/054155 WO2018225026A1 (en) | 2017-06-08 | 2018-06-08 | Methods for treating nash and for preventing nash-induced hcc |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2019144060A RU2019144060A (ru) | 2021-07-09 |
| RU2019144060A3 RU2019144060A3 (ru) | 2021-10-20 |
| RU2772426C2 true RU2772426C2 (ru) | 2022-05-19 |
Family
ID=
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2012134093A (ru) * | 2010-01-21 | 2014-02-27 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | 4-фенокси-никотинамиды или 4-фенокси-пиримидин-5-карбоксамиды |
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2012134093A (ru) * | 2010-01-21 | 2014-02-27 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | 4-фенокси-никотинамиды или 4-фенокси-пиримидин-5-карбоксамиды |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| KRISHNA M. UTZSCHNEIDER et al., The Role of Insulin Resistance in Nonalcoholic Fatty Liver Disease, JOURNAL OF CLINICAL ENDOCRINOLOGY AND METABOLISM, 2006, vol. 91, no. 12, p. 4753-4761. LITERATI-NAGY B. et al., Improvement of Insulin Sensitivity by a Novel Drug, BGP-15, in Insulin-resistant Patients: A Proof of Concept Randomized Double-blind Clinical Trial, HORMONE AND METABOLIC RESEARCH, 2009, vol. 41, no. 5, p. 374-380. KARDON TAMAS et al., Influence of BGP-15, a nicotinic amidoxime derivative, on the vascularization and growth of murine hepatoma xenografts, ANTICANCER RESEARCH, 2006, vol. 26, no. 2A, p. 1023-1028. PETER FERENCI и др. Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК): глобальная перспектива, Практические рекомендации Всемирной Гастроэнтерологической Организации, ноябрь 2009, 16 с.. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Valente et al. | L-arginine and phosphodiesterase (PDE) inhibitors counteract fibrosis in the Peyronie’s fibrotic plaque and related fibroblast cultures | |
| Albrecht et al. | Regulation of cyclin–dependent kinase inhibitor p21WAF1/Cip1/Sdi1 gene expression in hepatic regeneration | |
| BRPI0610873A2 (pt) | tratamento de doenças hepáticas em que o ferro desempenhe um papel na patogênese | |
| WO2015160213A1 (ko) | 지방간 질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| EP3733207B1 (en) | Composition containing sumo inhibitor and its application | |
| CN112138024A (zh) | 治疗严重形式的肺动脉高压的方法 | |
| Pal et al. | Cross-talk between insulin signalling and LPS responses in mouse macrophages | |
| US20070003558A1 (en) | Methods for the treatment of multiple myeloma | |
| US9693994B2 (en) | Class IIa HDAC inhibitors for the treatment of infection | |
| Mitrokhin et al. | IL-1 provokes electrical abnormalities in rat atrial myocardium | |
| RU2772426C2 (ru) | Способы лечения насг и предупреждения насг-индуцированной гцк | |
| US20110091375A1 (en) | Use of the combination comprising temozolomide and tnf-alpha for treating glioblastoma | |
| KR102636934B1 (ko) | Nash의 치료 및 nash-유도 hcc 예방 방법 | |
| US9839645B2 (en) | Agents for killing HIV-1-infected cells and application thereof | |
| TW202404571A (zh) | 藥物組成物及化療劑用於製備治療癌症之藥物的用途 | |
| Saitoh et al. | Erythropoietin improves cardiac wasting and outcomes in a rat model of liver cancer cachexia | |
| US20220339233A1 (en) | Compositions and methods for preventing recurrence of cancer | |
| JP2010529984A (ja) | 癌を治療するためのインターフェロンアルファ逐次レジメン | |
| Amagase et al. | Epidermal growth factor receptor‐mediated selective cytotoxicity of antitumor agents toward human xenografts and murine syngeneic solid tumors | |
| Helmut et al. | Partial hepatectomy of rats ten weeks before carcinogen administration can enhance liver carcinogenesis: preliminary observations | |
| AU2003278579A1 (en) | Quinazolinone compositions for regulation of gene expression related to pathological processes | |
| US11447778B2 (en) | TNF-targeting aptamers and uses thereof for treatment or diagnosing TNF-related inflammatory diseases | |
| CN115227690A (zh) | 土木香内酯在双表达型b细胞淋巴瘤中的应用 | |
| Shepard | Effects of Creatine Supplementation and Doxorubicin Treatment of Myostatin and Muscle Ring-Finger Protein-1 Expression in the Rat Diaphragm | |
| JP2023081768A (ja) | 脂肪肝治療剤、医薬組成物、治療方法、及びスクリーニング方法 |