JP2681467C

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Publication number: JP2681467C
Authority: JP
Original assignee: ヴイラゲン・インク
Publication date: 1999-11-08

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【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は、主に皮膚科治療に用いる局所用組成物に関するものであつて、詳し
くはヒト白血球インターフエロンを含む局所用組成物に係るものである。［従来の技術］臨床的に投与されるインターフエロンは抗腫瘍活性を有することが証明されて
いる。エイチ・ストランダー、ケイ・カンテル、ピー・エー・ヤコブソン、ユー
・ニルソンおよびジー・ソデルバーグは「骨原発性肉腫の外因性インターフエロ
ン治療（Exogenous Interferon Therapy of Osteogenic Sarcoma）」（Act．Ort
hop．Scand．４５巻９５８−９６７ページ、１９７４年）に記載のように、イ
ンターフエロンで治療した骨肉腫患者に症状の後退および長期軽快を誘起するこ
とによつて骨肉腫患者を成功裡に治療した。その後ストランダーは、喉頭乳頭腫
の子供の治療にインターフエロンが有効であることを示し、この研究を「インタ
ーフエロン：抗腫瘍剤（Interferon: Antineoplastic Drugs）」（Blut ３５，
２７７−２８８ページ、１９７７年）に報告した、インターフエロン治療は、白
血病患者［ジエイ・ローテンおよびエル・サツクスの「骨髄白血病細胞に与える
インターフエロンの種々の細胞効果の遺伝的分離（Genetic Dissociation of Dj
fferent Cellular Effects of Interferon on Myeloid Leukemic Cells）」（In
t．J．Cancer ２２巻２１４−２２０ページ、１９７８年）］；非ホジキン性
リンパ腫患者、［テイ・シー・メリガン、ケイ・シコラン、ジエイ・ジー・ブリ
ーデン、アール・レヴイーおよびエス・エイ・ローゼンブリーの「非ホジキン性
リンパ腫に与えるヒト白血球インターフエロンの効果の予備的考察（Preliminar
y Observations of the Effect of Human Leukocyte Interferon on Non-Hodgki
n's Lymphoma）」N．Eng．J．Med．２９９巻、１４４９−１４５３、１９７８年
］；乳癌患者［ジエイ・ユー・ガツターマン、ジー・アール・ブルメンシヤイン
およびアール・アレキサネイン等の「ヒト転移乳癌多発性骨髄腫、および悪性リ
ンパ腫における白血球インターフエロンによる腫瘍後退（Leukocyte Interferon
Induced Tumor Regression in Human Metastatic Breast Cancer，Multiple My
eloma，and Malignant Lymphoma）」（Ann Intern．Med．９６巻、５４９−５５
６ページ、１９８２年）およびイー・シー・ボーデン、ジエイ・エフ・ホランド
、およびテイー・エル・ダオ等の「ヒト乳癌における白血球由来インターフエロン（Leukocyto Derived Interferon in Human Brea
st Carcinoma）」（Ann Intern．Med．９７巻、１−６ページ、１９８２年）］
に、そして腎細胞癌の治療［ジエイ・アール・クエサダ、デイー・エイ・スワン
ソン、エイ・トリンダードおよびジエイ・ユー・ガツターマンの「腎細胞癌：白
血球インターフエロンの抗腫瘍効果」（Renal Cell Carcinoma: Antitumor Effe
cts of Leukocyto Interferon）（キヤンサー・リサーチ、４３巻、９４０−９
４７ページ、１９８３年）］に用いられ、或る効果を与えている。その他に、あ
まりよくコントロールされていない研究で、その他の型の、肺癌、結腸および黒
色腫を含む癌の患者が治療された。癌治療としてインターフエロンを用いて行わ
れた試験の結果は或る程度有望であることを示した。しかしながらインターフエ
ロンによるどの型の癌の治療もまだ研究段階にある。［解決しようとする問題点］単純疱疹ウイルス１型は口の周囲に粘膜皮膚損傷をおこす。２型ウイルスは性
交により感染することが知られており、陰部に病巣を生ずる。局所的、皮下およ
び非経口的方法を含む非常に種々様々の治療が提起されてきた。たとえばアシク
ロヴイルは、軟膏の形で用いたときヘルペスウイルスに対して有効な抗ウイルス
剤として推奨された。伝達因子を含むその他の局所用組成物が、スタンレー・エ
ル・ウアレンの米国特許第４,４３５,３８４号に記載され、単純疱疹、疣（blem
ish）、座瘡、コンジローム及びその他の皮膚病巣の有効な治療法であることが
判明した。局所的の適用は、医者を訪問しなくても出来るから好都合である。局
所的の適用はまた、活性成分を病巣部及び周囲の組織に直接適用することを可能
とし、非経口的注射の場合に問題となる異種蛋白質の害を最小にする。そこで、単純疱疹、性病疣、コンジローム等のような皮膚病巣に有効な改良さ
れた局所用組成物を提供することが相変らず望まれている。［問題点を解決すべき手段］一般的に言うと、本発明は、ヒト白血球インターフエロンを含む局所用組成物を皮膚科的使用のために提供するものである。その局所用組成物はヒト白血球イ
ンターフエロンを無毒の賦形剤中に含む。組成物は浸透性を高める浸透増強剤を
含んでもよい。その他に軟化剤も含まれる。本発明による典型的組成物は、全組成物１gあたり約５０,０００〜１５０,０
００国際単位のヒト白血球インターフエロンと、約１５重量パーセントの浸透増
強剤、たとえばジメチルスルフオキシド（ＤＭＳＯ）を含む。より好ましい組成
物は、０.５重量％以下の軟化剤、たとえばカルボキシメチルセルローズも含む
。皮膚病巣を治療するには、感染領域に局所用組成物を７日ないし１０日の間、
１日３回ないし５回適用し、インターフエロンの総投与量が約５００,０００単
位ないし１,５００,０００単位となるようにする。よつて、本発明の目的とするところは、皮膚科用の改良されたインターフエロ
ン含有局所用組成物を提供することにある。発明の他の目的は、ヒト白血球インターフエロン、および浸透増強剤を含む組
成物を提供することである。発明のさらに他の目的は、単純疱疹、性病疣およびコンジロームのような皮膚
病巣の治療のための改良された局所用組成物を提供することである。発明のまた他の目的は、ヒト白血球インターフエロン、浸透増強剤および軟化
剤を含む皮膚治療のための改良局所用組成物を提供することである。［発明の作用］本発明のヒト白血球インターフエロンを含む局所用組成物は、皮膚治療に有効
であつて、単純疱疹等の感染部分に適用して、その症状を後退させ、再発を阻止
する。［実施例］本発明によるインターフエロン含有局所用組成物は、緩和な賦形剤中にヒト白
血球インターフエロンを含むものである。賦形剤は無毒性担体であるのが好まし
く、概して乾燥肌のケアに使われる種類の、匂いのない湿り気を与える構造のものが良い。好ましい組成物は、病巣部付近の皮膚へのヒト白血球インターフエロ
ンの浸透性を高めるために、ジメチルスルフオキシドのような浸透増強剤を含む
。さらに、好ましい組成物は、カルボキシメチルセルローズのような軟化剤を含
むヒト白血球インターフエロンは白血球に富むバフイ・コート（buffy coat：血
液を遠心したとき赤血球層の上にできる淡黄色の薄い白血球の層をいう）から誘
導される。ヒト白血球インターフエロンは、ウイルスに感染したときに、完全無
傷の動物細胞によつて産出される蛋白質である。インターフエロンはウイルス増
殖を阻止し、宿主細胞の抵抗力を誘起するようにはたらく。使用に先立つて、イ
ンターフエロン生成に用いるバフイ・コートは検査され、Ｂ型肝炎ウイルス抗原
およびＨＴＬＶ−IIIウイルス抗原がないことを確認しなければならない。ヒト白血球インターフエロンの製法カンテル法（Cantell method）に基づくヒト白血球インターフエロン製造の操
作法を以下に例示する。この例示は便宜上と説明の目的のためにのみに行うもの
である。１．２°〜１０℃の間の温度に注意深く保持された２８時間以下の古さのバフ
イ・コートを用いてヒト白血球インターフエロンを生産する。２．ＩＥＣケミカル遠心分離器または同様の装置中でバフイ・コートの連続的
/バケツト型遠心分離および溶血を行うことにより、白血球を精製する。精製後
、細胞数および細胞生育性を調べるために試料をとる。３．次のパラメーターによつて白血球培養基をつくる：ａ．基礎培養培地−最小必須培地（ＭＥＭ）またはその同等物、トリシンおよ
び緩衝炭酸水素塩。ｂ．蛋白質補充物−ヒト・アガンマ（Agamma）血清を加えて、約０.５〜３.０
mg/mlの蛋白質濃度にする。ｃ．白血球含量−培地１mlあたり約９５０ないし１０５０万細胞。ｄ．出発培地ｐＨ−約７.２０ないし７.６０。ｅ．センダイウイルス含量−最終培地１mlあたり約１００ないし２００ＨＡＵ
。ｆ．抗生物質含量−ネオマイシン、最終培地１mlあたり２５ミクログラム。ｇ．培養温度−約３７°ないし３９℃。ｈ．培養時間−約１２ないし２０時間。ｉ．連続的撹拌が必要である。４．培地の最適ｐＨ値は７.４で、必要に応じ酸または塩基によりこのｐＨ値
に調節する。５．インターフエロン培養細胞は活性代謝をしている生きている細胞である。
それら細胞が生命機能を行う場合、細胞は酸性の蛋白質代謝物を生成し、それが
ｐＨを若干減少させる。６．細胞の濃度は全培養期間に亘つて培地のｐＨに影響を与える。１mlあたり
約１０００万細胞の濃度では、培地のｐＨは１８時間以上に亘つて比較的安定し
ており、ほんの僅かアルカリ性の方にシフトするに過ぎない。１mlあたり１００
０万細胞よりかなり小さい濃度では培養期間中かなり明白なアルカリ性シフトを
示す。１mlあたり１０００万細胞よりかなり大きい細胞濃度では強い酸性へのｐ
Ｈシフトを示す。７．培養温度は、約３７°ないし３８℃の間の温度が好ましいとはいえ、約３
７°ないし３９℃の間の温度でもよい。温度はこのプロセスの重要な面であり、
培養期間中十分コントロールされるべきである。３７℃以下の温度はウイルス活
動を遅らせる。そして場合によつては完全に阻止してインターフエロン産出を抑
制するかも知れない。３９℃以上の温度は、誘導物質であるウイルスを完全に破
壊してしまう。８．連続的撹拌も重要である。撹拌が短期間でも不連続である場合、インター
フエロン収量は劇的に低下する。９．培養が完了した後、生成した培養培地は白血球が産出したインターフエロンを含む培地を遠心分離して細胞、および細胞残渣を含む粒状物質をとり除く。
プロセツシングを続ける前に、粗インターフエロンの特徴づけを行う。１０．適当な瀘過技術を用いて粗インターフエロンを澄明にし、濃縮する。そ
して瀘過したインターフエロンをまた別の滅菌フイルターを通過させることによ
つて最終的滅菌を行う。１１．細胞培養の終了時にｐＨをチエツクし、培養期間中培地が安定であつた
かどうかを確かめ、著しい細菌汚染があるかどうかを確かめる。著しい細菌汚染
がある場合にはインターフエロンは使用に適さない。そこで汚染倍地は不活性化
して捨てる。１２．培地が汚染されていない場合は、瀘過した粗インターフエロンの抗ウイ
ルス活性を試験する。澄明粗インターフエロンが次のプロセツシングに適するこ
とが確実になるためには以下の基準に合わなければならない：ａ．蛋白質含量が最初の培養培地蛋白質含量の約１０％に等しいか又はこれ以
下でなければならない。ｂ．澄明粗インターフエロンは誘導物質ウイルスを含んでいてはいけない、そ
してこのことが赤血球凝集反応によつて証明されなければならない。１３．澄明粗インターフエロンは、圧力下で適当なフイルターを通すことによ
り、濃縮して最初の容量の約１／２５にされる。瀘液は棄て、濃縮された貯留分
を得る。最終的に濃縮された粗インターフエロンは、最初の容量の約１／２５で
あり、その蛋白質含量は最初の培養基の蛋白質含量の約２.５倍（約２.５mg/ml
）でなければならない。粗濃縮液を用いるか、またはそれをさらに精製して用い
る。粗濃縮液は−７℃で、著しい活性損失なしに７年間まで保存でき、−２０℃
で２年間まで保存できる。濃縮粗製剤のインターフエロン含量および特異的活性
の平均値は、約２００,０００〜４００,０００単位／mg蛋白質含量において約５
００,０００〜１,０００,０００単位／mlの範囲である。１４．粗インターフエロンおよび／または濃縮粗インターフエロンは、濃縮および／またはＫＳＣＮ沈澱、エタノール抽出および種々のｐＨにおける分別沈澱
を用いるカンテル（Cantell）法の変法によつて、蛋白質含量１mgあたり１０⁵、
１０⁶または１０⁷単位以上の特異的活性にまで精製される（純度によつて定めら
れた、インターフエロンの異なる等級をあらわす）。１５．それから最終的インターフエロン生成物の無菌性、力価、特異的活性お
よび発熱性を試験する。この生成物は前述のようにして保存することができる。１６．使用に先立ち、精製インターフエロン生成物を透析にかけ、ＫＳＣＮ残
留物をことごとく除去し、賦形剤および最終溶液のｐＨを調節する。ここでヒト
白血球インターフエロンは貯蔵し、或いは本発明により製造される局所用組成物
に使用する準備ができたこととなる。国際的標準単位（International Reference Unit）この方法でつくられた最終溶液は２００,０００〜４００,０００単位／mg蛋白
質含量で約５００,０００〜１,０００,０００単位／mlを含む。インターフエロ
ンの国際的標準単位は、細胞変性効果を５０％減少させる希釈の逆数と定められ
ている。細胞変性効果の減少（ctyopathic effect reduction）は、インターフ
エロンを、国際比較インターフエロン標準(International Reference Inter-fer
on Standard)に比較して希釈することによつて認められ、最終産物を、細胞の色
素とり込みを測定する微生物学的方法を用いて試験することによつて定められる
。特異的インターフエロン活性を試験するいくつかのアツセーが知られている。
カーン等によつて開発された方法［カーン・エイ、ヒル・エヌおよびドウーン・
ジイ（編集）の「インターフエロン、特性および臨床的応用」（ダラス：レラン
ド・フアイクス・フアウンデイシヨン・プレス、５２９−３９ページ、１９７９
年）］はフインター、アームストロングおよびピドツトが記載したように、細胞
変性効果（ＣＰＥ）を蒙らなかつた生命力ある細胞による中性赤色色素のとり込
みに基づいている。次のような４条件が設定される：１．ウイルスを加えない対照細胞の培養基。これは０％ＣＰＥ或いは逆に１０
０％ＣＰＥ減少をあらわす；２．インターフエロン阻止物質を加えない、ウイルス含有細胞培養基。これは
１００％ＣＰＥまたは逆に０％ＣＰＥ減少をあらわす；３．１００％ＣＰＥ減少から０％ＣＰＥ減少までのインターフエロン阻害抗ウ
イルス活性のスペクトラムを示す、ウイルスおよび国際比較インターフエロン標
準の逓減希釈液を含む細胞培養基。４．１００％ＣＰＥ減少から０％ＣＰＥ減少までのインターフエロン阻害抗ウ
イルス活性スペクトラムを示す。ウイルスおよびインターフエロン逓減希釈液を
含む細胞培養基の被験インターフエロンが標準との比較のために用いられる。試験細胞はヒトＵ羊膜細胞で、反応を実現するウイルスは小水疱性口内炎ウイ
ルスである。インターフエロン単位は、試験培地で５０％ＣＰＥ減少をおこす希
釈の逆数である。培地を洗い、中性赤色色素で飽和する。それから再び洗つて過剰の色素を除去
する。５４０nmで光学密度を測定する。１００％ＣＰＥ減少の対照から得られる
抽出液を、０％ＣＰＥ減少の対照からの抽出液と同様、標準として用いられる。
種々の標準および非標準インターフエロン希釈の抽出液の読みから得られた光学
密度により、ＣＰＥパーセントの減少の評価をすることができる。安易な分析として、グラフ紙上で標準の光学密度を、希釈に対してプロツトす
るという方法がある。同じグラフに、非標準インターフエロンの縦座標をプロツ
トする。５０％ＣＰＥ減少リミツトと交わる点で、標準および非標準の抽出液は
同じ数値を有する。濃度はその点におけるそれぞれの希釈の比である。標準の値
は既知であるから、被験試料の値は補間法によつて計算することができる。光学密度のＣＰＥパーセント減少値は、プロビツト(probit)表を用いてプロビ
ツトに変換され、そのプロビツトをグラフ紙上で、自然対数に変換した希釈値に
対してプロツトし、直線回帰をもたらす。５.０に等しいＹ’（５０％ＣＰＥ）のＸ’を測定する、この数値の自然真数（anti-log）がインターフエロン力価で
ある。測定アツセー値は日によつて異なり、既知の数値の測定値に対する比に等
しい、グラフから得られたすべての数値に補正因子を適用しなければならない。
しかしながら一行程の中ではほとんど変動はなく、この方法は概して信頼できる
と考えられる。インターフエロン組成物ヒト白血球インターフエロン局所用組成物は、インターフエロンが組成物の１
グラムあたり約５０,０００ないし１５０,０００単位の濃度に存在するようにイ
ンターフエロンを賦形剤中に分散することによつてつくられる。好ましい組成物
はＤＭＳＯのような浸透増強剤をも約１５重量パーセントまで含む。好ましい組
成物では、約０.５重量パーセントまでの軟化剤，たとえばカルボキシメチルセ
ルローズが加えられる。約５重量パーセントのＤＭＳＯを用いるのが最も好まし
い、なぜならば人体試験でこの濃度のＤＭＳＯでは、これが浸透したとき何の影
響もおこらないことがわかつたからである。軟化剤は組成物の約０.５重量パーセント以下、より好ましくは約０.０５ない
し０.３重量パーセントが用いられる。本発明の最も好ましい実施態様では、０.
１重量％のカルボキシメチルセルローズが軟化剤として用いられる。組成物の製造に用いられる賦形剤は厳密ではない。賦形剤は、インターフエロ
ンを変性させない、無毒の美容上容認される賦形剤であれば用いることができる
。一般に乾燥肌のケアに用いられる種類の匂いのない、湿気を与える組成物が適
していることが判明した。そのような湿気を与える処方は概ねヒト白血球インタ
ーフエロンを分散することができる水と油の乳剤である。賦形剤が、水に親和性
のある無毒の基剤であることが好ましい。次の症例研究に用いたその種の賦形剤
の一つは、コネクチカツト州南ノーウオークのバイエルスドルフ社から供給され
たオイセリン加湿組成物である。オイセリン加湿組成物は油中水乳剤であり、水
，ワセリン，鉱油，地蝋，羊毛蝋，アルコールおよび２−ブロム−２−ニトロプ
ロパン１，３ジオールを含むことが確認されている。本発明の特に好ましい実施態
様においては、次の組成物処方が用いられる（全パーセンテージは重量であらわ
してある）：オイセリンクリーム８４％ヒト白血球インターフエロン（５００,０００単位／ml）１０％ジメチルズルフオキシド（ＤＭＳＯ）５％ベンジルアルコール０.９％カルボキシメチルセルローズ０.１％約１００,０００単位/ｇを有するヒト白血球インターフエロン局所用組成物に
よる治療中、組成物を感染部分に１日約４回適用する。１０グラムのサンプルが
約７〜１０日間の治療に十分である。こうして、１人の患者に１０日間の治療期
間中に約１,０００,０００単位のインターフエロンを適用する。症例研究次の症例研究は、本発明にしたがつてつくられたヒト白血球インターフエロン
組成物の使用によつて得られた証明可能の結果を示す。使用したヒト白血球イン
ターフエロンは、上に概略記した方法を大規模にした方法によつてつくられた。
症例研究のために用いた組成物は、好ましい実施態様として上に記したように、
ヒト白血球インターフエロンを５％ＤＭＳＯ,および０.１％カルボキシメチルセ
ルローズと共にオイセリン基剤に分散させて用いた。これらの症例報告の各々に
おいて、局所用組成物は最初の７日ないし１０日間適用したに過ぎなかつたが、
患者達を３ヶ月間追跡した。研究は例証として挙げたもので、これに限定する意
図はもつていない。症例１男性患者Ａには、陰部の単純疱疹があり、約１１年間、１ヶ月ベースで発症し
た。軟膏を感染部分に１日４回づつ塗布した。病巣の通常の持続期間は７日間で
、痛みの持続は３日間であつた。本剤の適用で、軽い痛みが２４時間あるだけで
、病巣は７２時間以内に癒つた。患者は６０日以内には再発を経験しなかつた。症例２男性患者Ｂは、１０年間１ヶ月ベースで陰部の単純疱疹に悩まされた。発症の
通常の持続期間は約６日ないし９日で、初期病巣の形成中にひどい痛みがあつた
。侵された部分に軟膏を１日４回の割合で塗布した。本剤の適用により痛みは２
４時間以内に除去され、治癒するまでの期間は７２時間に減少した。患者は９０
日以内の再発を経験しなかつた。症例３男性患者Ｃは、１ヶ月ベースで発症する陰部単純疱疹を９年間経験していた。
発症の持続期間は通常は５日で、痛みは２日間持続した。軟膏を１日４回病巣に
塗布した。痛みはたつた２４時間に減少し、７２時間以内に完全に治癒した。患
者は５３日目に再発を経験した。症例４男性患者Ｄには、６年前から陰部に単純疱疹があり、１年に１０〜１２回発症
した。発症の通常の持続期間は９日間で、“不規則な(on and off)”痛みが２日
間あつた。インターフエロン軟膏を感染領域に１日４回の割で塗布した。患者の
症状は通常より軽くなり、治癒までの期間は４日間となり、軟膏を使用して最初
の２４時間以内は痛みがなかつた。４５日目に再発した。症例５男性患者Ｅは２年間、１ヶ月毎に陰部の単純疱疹に悩まされ、症状の持続期間
は１０日で、著しい痛みおよび疼痒が３日間続いた。インターフエロン軟膏を病
巣に１日４回塗布した。最初に認められた改善は、疼痒および痛みが２４時間以
内に軽減されたことである。治癒期間は１０日間から５日間に減少した。６０日
以内に再発はおきなかつた。症例６女性患者Ｆは、１ヶ月毎に陰部の単純疱疹の症状を経験していた。各発症の通常の持続期間は８日間で、痛みは２日間であつた。患者を処置し、感染部分にイ
ンターフエロン軟膏を１日４回塗布した。軟膏により患者の痛みは軽減し、病変
部が完全に治癒するまでの期間は５日間と、短かくなつた。６０日間は再発しな
かつた。症例７女性患者Ｇは、５年間陰部単純疱疹にかかつていた。１ヶ月毎に発症し、症状
は７日間続き痛みは３日間続いた。インターフエロン軟膏を１日４回塗布した。
２４時間以内に痛みおよび刺激は全て止み、治癒期間は改善され、５日間に短縮
した。７５日間は再発を経験しなかつた。［発明の効果］以上述べたように本発明は、緩和な賦形剤中にヒト白血球インターフエロンを
含む局所用組成物が提供するものである。局所用組成物はＤＭＳＯまたは低分子
デキストランのような浸透剤も含み、より好ましくはカルボキシメチルセルロー
ズのような軟化剤も含む。本発明による局所用組成物は単純疱疹，性病疣，コンジローム等の治療に有効
である。敍上の説明により明らかなように、本発明の組成物は本発明の目的請求範囲の
精神から逸脱することなく若干の変更がなされ得るものであつて、請求の範囲に
記載の成分或いは化合物は、意味が許す場合は、そのような成分の和合性混合物
を含むことを意図することは当然である。

Claims

【特許請求の範囲】（１）軟膏型賦形剤と、その中に分散した、有効量のヒト白血球インターフエロ
ンと１５重量％以下の有効量のジメチルスルフオキシドとから成ることを特徴と
する、皮膚又は粘膜疾患の病巣の治療に有効な、ヒト白血球インターフエロン含
有局所用組成物。（２）軟膏型賦形剤と、その中に分散した、有効量のヒト白血球インターフエロ
ンと１５重量％以下の有効量のジメチルスルフオキシドとから成ることを特徴と
する、特許請求の範囲第１項に記載の、単純疱疹の病巣の治療に有効な、ヒト白
血球インターフエロン含有局所用組成物。（３）前記浸透増強剤としてのジメチルスルフオキシドの約５重量％の量が存在
することを特徴とする特許請求の範囲第１項または第２項に記載のヒト白血球イ
ンターフエロン含有局所用組成物。（４）さらに有効量の軟化剤を包含せしめたことを特徴とする特許請求の範囲第
１項ないし第３項の何れか１つに記載のヒト白血球インターフエロン含有局所用
組成物。（５）前記軟化剤としてカルボキシメチルセルローズを包含せしめたことを特徴
とする特許請求の範囲第４項に記載のヒト白血球インターフエロン含有局所用組
成物。