JP2677452B2 - 非侵襲性血中グルコース測定系 - Google Patents

非侵襲性血中グルコース測定系

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JP2677452B2
JP2677452B2 JP4501921A JP50192192A JP2677452B2 JP 2677452 B2 JP2677452 B2 JP 2677452B2 JP 4501921 A JP4501921 A JP 4501921A JP 50192192 A JP50192192 A JP 50192192A JP 2677452 B2 JP2677452 B2 JP 2677452B2
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 A.発明の分野 本発明は、眼房水中のＤ−グルコースの濃度を測定す
るための非侵襲性の方法および装置に関する。より詳し
くは、本発明は、誘導ラマン効果を用いる眼房水中のグ
ルコース濃度のインビボ測定のための非侵襲性技術であ
る。
B.発明の背景 糖尿病は、正常を超える血中グルコースレベルで長年
生存していることから起こる身体的合併症のために、今
日世界の大きな健康問題となっている。現在、米国だけ
で1,100万人を超える人々が糖尿病に苦しんでいる。糖
尿病の２つの最も一般的な形態は、Ｉ型、すなわち若年
発症型と、II型、すなわち成人発症型である。Ｉ型糖尿
病は、膵臓のインシュリン産生ベータ細胞の大部分を破
壊し、罹患者は毎日複数回のインシュリン注射を余儀な
くされる。II型糖尿病は、いくらかの内在性インシュリ
ン産生がなお起こるので通常はＩ型よりも軽症で、その
結果、II型糖尿病はしばしば食事療法だけで制御し得
る。
身体は、多くの代謝過程のためにインシュリンを必要
とする；それは、グルコースの代謝に特に重要である。
糖尿病に関連する身体的合併症の多くは、正常血中グル
コースレベルが毎日、終日維持された場合には避け得る
と考えられている。糖尿病患者の血中グルコースレベル
は、各食事の周辺で広範に変動し得る。正常血中グルコ
ースレベルを維持し、これらの変動を減少するには、あ
る形態のフィードバックを用いて、Ｉ型糖尿病患者の毎
日複数回のインシュリン投与、またはII型糖尿病患者の
食事療法を調節する必要がある。
現在、血中グルコースレベルは、血液試料で実施する
化学反応により測定し得る。最新鋭のグルコース測定試
験具は非常に正確であるが、しかし各測定のための血液
試験の必要性はその有用性を制限する。最も熱心な糖尿
病患者でも１日当たり４回または５回のみの測定を受け
る可能性があるにすぎず、多数の糖尿病患者は、実施が
それよりなお少ない。糖尿病患者の血中グルコースレベ
ルは、１時間の間に２倍またはそれ以上変動するため、
この方法は、終日正常血中グルコースレベルを維持する
のに必要なフィードバックを提供できない。
非侵襲性血中グルコース測定技術は、血液試料採取に
関連する問題を伴わずに、何回もの毎日の測定を可能に
するであろう。血中グルコースレベルを非侵襲的に測定
するために、種々の図式が試みられてきた。眼中グルコ
ースレベルは、血中グルコースレベルと直接相関するこ
とが明らかにされているため、そして眼房水が血液より
ずっと単純な分光分析的環境を提供するために、多数の
有望な技術により眼房水中のグルコースレベルの測定が
試みられている。
Ｄ−グルコースは、血中および眼房水中に通常豊富に
存在する。天然に見出されるＤ−グルコースには２つの
アノマーがある：すなわち、α−Ｄ−グルコースとβ−
Ｄ−グルコースで、これらはＣ−１炭素に結合する基の
配向のみが異なる。物理的には、Ｄ−グルコースのこれ
ら２つのアノマーは、その光学的活性により、すなわ
ち、平面偏光で照明した場合の偏光面を回転するその能
力に基づいて識別される。一般に、比回転［α］は以下
のように定義される： 〔式中、αは偏光面の全旋光（度）であり、ιは試料の
長さ（デシメートル）であり、ｄは密度（g/m3）であ
る〕。α−Ｄ−グルコースおよびβ−Ｄ−グルコースの
非回転は、それぞれ112度および19度である。溶液中で
は、必要に応じて一方のアノマーが他のアノマーに転化
され、52.7度の非回転を有する平衡溶液に達する。
溶液中のＤ−グルコースの非回転がわかっているの
で、全旋光を測定することにより、等式（１）から、与
えられた試料中のＤ−グルコースの濃度を推定できる。
非常に低いＤ−グルコース濃度で観察された精度および
直線性により、March等はウサギの眼において非侵襲性
測定を試みた。Rabinovitch,March and Adams,Non-inva
sive Glucose Monitoring of the Aqueous Humor of th
e Eye:Part I.Measurements of Very Small Optical Ro
tations（「眼房水の非侵襲性グルコースモニタリン
グ：パートI.非常に小さい旋光の測定」）,5 Diabetes
Care 1254（May-June 1982）;March,Rabinovitch and A
dams,Non-invasive Glucose Monitoring of the Aqueou
s Humor of the Eye:Part II.Animal Studies and the
Scleral Lens（「眼房水の非侵襲性グルコースモニタリ
ング：パートII.動物実験および強膜レンズ」）,5 Diab
etes Care 259（May-June 1982）を参照されたい。残念
ながら、Marchと彼の同僚は、眼房水中のＤ−グルコー
ス濃度の測定に非常に苦労した。眼房水中のＤ−グルコ
ース以外の多数の化合物が光学的に活性で、偏光面の回
転に関与する。さらに、角膜は複屈折を示し、これが入
射光の偏光面のさらなる回転を引き起こす。一般的に
は、Gough,The Composition of and Optical Rotary Di
spersion of Bovine Aqueous Humor（「ウシ眼房水の組
成および施光分散」）,5 Diabetes Care 266（May-June
1982）を参照されたい。
自発および誘導ラマン分光法は、媒質中のラマン活性
分子の濃度の測定に潜在的に有用である。自発ラマン分
光法を用いて、単色光レーザービームはラマン活性媒質
中に向けられる。入射ビームのいくらかは透過し、その
いくらかは吸収され、そしてそのいくらかは散乱する。
散乱した輻射の小部分は、入射ビームから周波数がシフ
トする。この相対周波数シフトの量は、媒質中のラマン
活性分子の振動状態に関連する。自発ラマン散乱に伴う
問題は、ラマンパワーが全方向に散乱されることであ
る。これは、インビボ測定のための散乱輻射の検出を困
難にする。
誘導ラマン分光法（SRS）は、２つの単色光レーザー
ビーム、すなわちポンプレーザービームおよびプローブ
レーザービームをラマン活性媒質中に向ける。ポンプレ
ーザーパワーを変調する場合には、自発ラマン散乱パワ
ーも変調され、これがプローブレーザービーム上に信号
を誘発する。したがって、自発ラマン散乱パワーを直接
測定するというよりは、むしろ、プローブレーザービー
ムの強度変動の測定がなされ得る。
誘導ラマン分光法は、水および他の溶媒で希釈された
非常に低濃度のある選択された有機液体を測定するのに
うまく用いられてきた。OwyoungとJonesは、誘導ラマン
散乱技術を用いてベンゼンで一連の実験を実施した。Ow
young,Sensitivity Limitations for CW Stimulated Ra
man Spectroscopy（「CW誘導ラマン分光法に関する感度
限界」）,22 Optics Communications 323（Sept.197
7）;Owyoung and Jones,Stimulated Raman Spectroscop
y Using Low-Power CW Lasers（「低パワーCWレーザー
を用いる誘導ラマン分光法」）,1 Optics Letters 152
（November.1977）を参照されたい。彼らの実験設備
は、２つのレーザー、すなわち同調可能ポンプレーザー
と固定周波数プローブレーザーから成っていた。ポンプ
レーザーパワーは変調されたが、一方、プローブレーザ
ーパワーは一方に保たれた。２つのレーザービームを組
み合わせて、ベンゼンセルを通して焦点を合わせた。セ
ル中では、誘導ラマン効果が、ポンプ波長のパワーの非
常に小部分をプローブ波長にシフトさせた。したがっ
て、ベンゼンセルの出力で、プローブレーザービーム
は、振幅がセル内のベンゼン濃度と直接比例する小変調
信号を有した。プローブ波長は、ポンプから分離され
て、フォトダイオードにより電気信号に変換された。プ
ローブ信号および入力ポンプ変調信号は、共に、信号−
ノイズ比を大幅に改良する同期検出器に送り込まれた。
次に、ポンプレーザーを繰り返し新波長に同調してある
範囲の波長を走査し、したがってラマン活性液体または
気体に関するラマンスペクトルを得た。これは、市販の
ラマン分光計を用いて得られるスペクトルと同じタイプ
である。
本発明まで、眼房水中のグルコース濃度の非侵襲性イ
ンビボ測定を可能にするであろう技術を開発した者はい
なかった。Marchは、角膜の片側に置かれた赤外線源と
角膜の反対側の関連検出器といったエネルギー波伝達装
置を用いる非侵襲性技術を試みた。米国特許第3,958,65
0号を参照されたい。波源は、角膜および眼房水を通過
して検出器に送られる輻射を生じるためのものである。
伝達装置は、検出器に隣接して取り付け、検出される輻
射レベルの関数である信号を伝達するためにそれに連結
する。この技術は、重大な欠陥を有する。検出される輻
射は、グルコースだけでなく眼房水の全置換分の濃度の
関数であることになる。、March、RabinovitchおよびAd
amsの後の旋光法も同様の欠陥を有している。さらに、
現在まで、眼房水中のグルコース濃度を測定するために
誘導ラマン分光法をうまく用い得るかどうか確定した者
はいなかった。
本発明の要約 非侵襲性血中グルコース測定技術は、血液採取に関連
した問題を伴わずに血中グルコース濃度のより頻繁な測
定を可能にするであろう。本発明は、誘導ラマン分光法
を用いて眼房水中のラマン活性分子のインビボ濃度を非
侵襲的に測定する装置および方法を提供することによ
り、この目的を達成する。本発明の装置は、プローブレ
ーザービームを放射するための手段、およびポンプレー
ザービームを放射するための手段を包含する。両手段
は、単色レーザー光を放射し、ラマン活性分子に関する
特徴的ラマンシフトスペクトル内であるように選択され
る波長により、波長で分けられる。ポンプレーザーとプ
ローブレーザーとの間に波長の分離を設定することによ
り、多数のラマン活性分子のいずれかを測定するかを選
択し得る。好ましい態様においては、選択されるラマン
活性分子はＤ−グルコースであり、プローブ波長とポン
プ波長との間の分離は、Ｄ−グルコースに関する特徴的
ラマンシフトスペクトルにより518cm-1であるよう選択
する。
本装置は、さらに、ポンプレーザービームの出力を変
調するための変調手段を包含する。出力源を、その出力
を実質的に一定に保持するためにプローブレーザー用に
提供する。次に、組み合わせたレーザービームを眼房水
に向けるための手段により、変調されたポンプレーザー
ビームをプローブレーザービームと組み合わせる。
眼房水に光を導入すると、ポンプ周波数からプローブ
周波数にエネルギーをシフトするラマン輻射が誘導さ
れ、これにより眼房水中の選択されたラマン活性分子の
濃度に直接関連するプローブレーザービームの変動が誘
発される。プローブレーザービームが眼房水を出た後、
プローブレーザービームを検出し、それをラマン電気信
号に変換するための手段を提供する。次に、ラマン電気
信号を、同期検出器、動的信号分析器またはコンピュー
ターベース同期検出系により変調信号と比較して、眼房
水中のラマン活性分子の濃度を表す電圧を発生させる。
本発明の方法は、誘導ラマン分光法を用いて眼房水中
のラマン活性分子のインビボ濃度を非侵襲的に測定す
る。２種類の単色光レーザービーム、すなわちプローブ
レーザービームとポンプレーザービームが提供される。
プローブレーザービーム波長およびポンプレーザービー
ム波長は、測定すべきラマン活性分子に関する特徴的ラ
マンスペクトル内の波長により、互いに分離される。好
ましい態様においては、ラマン活性分子はＤ−グルコー
スであり、周波数における分離は、好ましくは518cm-1
であるように選択される。プローブレーザービームの出
力は、実質的に一定に維持されるべきであり、一方ポン
プレーザービームの出力は変調信号により変調される。
プローブレーザービームおよび変調されたポンプレーザ
ービームを組み合わせて眼房水に向け、それによりラマ
ン散乱輻射を誘導する。眼房水を出た後にプローブレー
ザービームを検出し、電気信号に変換する。次に、この
電気信号を変調信号と比較して、ラマン活性分子の濃度
を表す電圧を発生させる。
したがって、眼房水中のラマン活性分子を測定するた
めの系を提供することが、本発明のひとつの目的であ
る。
本発明の別の目的は、極く低濃度のＤ−グルコースを
測定するための系を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、Ｄ−グルコース濃度の非
侵襲性インビボ測定を実施することである。
本発明のさらなる目的は、毎日複数回のＤ−グルコー
ス測定を非侵襲的に実施可能にすることである。
本発明のさらに別の目的は、安価に製造できて、耐久
性の構造を有し、効率よく操作できる非侵襲性グルコー
ス測定系を提供することである。
下記の考察により、これらのそして他の利点を明らか
にする。
図面の簡単な説明 図１は、Ｄ−グルコースに関する自発ラマンスペクト
ルのグラフである。
図２は、好ましい態様のための誘導ラマン分光法（SR
S）波長選択を説明する。
図３は、本発明の１つの態様の構成図である。
図４は、ポンプレーザーパワー対時間の好ましい振幅
変調を示す。
図５は、入射および射出レーザービームを示す眼の上
面図である。
図６は、抽出後の検出されたプローブレーザーパワー
の変調対時間を説明する。
図７は、インビボ測定のための本発明の装置を説明す
る。
図８は、本発明の別の態様の構成図である。
図９は、バルク光学を用いた本発明のさらに別の態様
の構成図である。
詳細な説明 単色光レーザービームがラマン活性媒質に入射する
と、入射ビームのいくらかは透過し、そのいくらかは吸
収され、そしてそのいくつかは散乱する。散乱した輻射
の小部分は、入射ビームから周波数がシフトする。この
相対周波数シフトの量は、媒質中の分子の振動状態に関
連する。Ｄ−グルコース分子はいくつかの可能なラマン
活性振動状態を有し、したがってラマン散乱パワーはＤ
−グルコース単独の特徴を示すスペクトルを形成する。
ここで数字などが対応する部品を示す図面を参照する
と、本発明の好ましい態様が示されている。図１は、水
に溶解したＤ−グルコースに関する特徴的スペクトルを
説明し、自発ラマンパワーの相対強度対周波数シフトを
示す。スペクトルの各ピークはＤ−グルコース分子の特
定の振動に対応し、最大ピークは518cm-1の周波数シフ
トで生じる。ピークの絶対強度は、ラマン活性分子、こ
の場合はＤ−グルコースの濃度に直接関連する。
自発ラマン散乱を生じさせるための単一の単色光レー
ザービームの使用は、ラマンパワーが全方向に散乱する
ために、インビボ測定用には難しい。この問題は、選択
した試料に２種類の単色光レーザービーム（ポンプレー
ザーおよびプローブレーザー）を入射させることにより
解決し得る。したがって、好ましい態様では、図２に説
明されているように、プローブレーザーは、Ｄ−グルコ
ーススペクトルの大ピークからのラマン散乱パワーと同
一周波数である。ポンプレーザーは、プローブ周波数と
の差がプローブレーザーに関して選択された大ピークの
周波数シフトと等しい周波数である。眼房水中のＤ−グ
ルコースの濃度を測定するために誘導ラマン分光法を使
用するには、ポンプレーザービームとプローブレーザー
ビームとの間の周波数差は、Ｄ−グルコースに関するラ
マンスペクトルのピークの１つと一致するよう選択せね
ばならない。ポンプレーザーの出力を変調すれば、自発
ラマン散乱パワーもまた変調し、そうするとプローブレ
ーザービームに信号が誘発されることになる。自発ラマ
ン散乱パワーを直接測定するより、むしろ、プローブレ
ーザービームの強度変動の測定がなされる。この方法
は、誘導ラマン分光法と呼ばれる。
図３に示すように、本発明は２種類のレーザー、すな
わちプローブレーザー20とポンプレーザー22を包含す
る。レーザー20および22は共に、単色光レーザービーム
を放射する。これら２つのレーザービーム間の相対的波
長差は、Ｄ−グルコースに関する最大自発ラマンピーク
のひとつ、518cm-1の波長シフトと同じであるよう調整
する。Ｄ−グルコーススペクトルに特有の他のピーク、
例えば400cm-1を選択してもよい。
選択されたプローブレーザー20は、約0.83マイクロメ
ートルの波長で作用し、29mWの出力を有する。プローブ
レーザー出力は、測定における誤差を最小にするために
経時的に実質的に一定のままであるべきである。したが
って、系の感度は、プローブレーザー出力を一定に維持
する能力に直接関連する。選択されたレーザーダイオー
ド、SDL−1401−H2は、温度によりわずかに同調可能で
ある。
選択されたポンプレーザー22は、波長約0.8マイクロ
メートル、出力100mWの光を放射する。ポンプレーザー
の出力は、媒質の域値条件により、普通はプローブレー
ザーの出力より約５倍大きい必要がある。ポンプレーザ
ー波長も、温度によりわずかに同調可能であって、最適
信号レベルのための細かい調整ができる。
ポンプレーザービームおよびプローブレーザービーム
に関して選択される実際の波長は、それらの間の分離ほ
どには重要ではない。その分離は、測定すべきラマン活
性分子の振動状態に対応するべきである。例えば、400c
m-1のＤ−グルコースピークに集中させるのが望ましい
のであれば、プローブおよびポンプ法則により出力され
る波長に関して異なる分離が選択されるであろう。この
ような波長の市販のダイオードレーザーの入手可能性の
ために、0.8および0.83の特定の波長を選択した。
ポンプレーザービームは、信号発生器26からのバイア
ス矩形波（biased square wave）信号により振幅変調さ
れる。信号発生器26の出力を用いてポンプレーザー22の
ダイオードへの電流を変調し、それによりレーザービー
ムの出力の振幅を変調した。ポンプレーザー22の出力
は、最大振幅約100mW、最小振幅約0mMのバイアス平波で
ある。振幅変調した経時的なポンプレーザーパワーの例
を、図４に説明する。
誘導ラマン分光法を用いてラマン活性分子の濃度を測
定するために、他のタイプの変調を用いることも可能で
ある。振幅変調は発生が容易であるため、パルス幅変調
のような他のタイプの変調よりも振幅変調を選択した。
さらに、選択した変調のタイプは、用いなければならな
い検出図式の複雑さにも影響を及ぼす。変調技術の選択
は、眼へのパワーの入射にも影響を及ぼす。このパワー
を低減する技術はすべて、眼に対する損傷の可能性を減
少させるので、好ましい。
プローブレーザービームおよび振幅変調されたポンプ
レーザービームは、ファイバーオプチックピグテール21
を介してファイバーオプチック継手28に送り込まれる。
それらのカップリング効率により、プローブレーザービ
ームおよびポンプレーザービームのパワーの50％だけが
ファイバーオプチックピグテール21にカップリングされ
る。プローブレーザービームおよびポンプレーザービー
ムのパワーの他の50％は、ファイバーオプチックピグテ
ール21がオプチック継手28により一緒に接続される時、
失われる。したがって、100mWのレーザー出力で開始し
た場合、眼40に到達し得る最大パワーは約25mWである。
ファイバーオプチック継手28は、プローブレーザービ
ームおよび変調されたポンプレーザービームを組み合わ
せて、それらを場合によって存在する空間フィルター30
に向ける。立体フィルター30は、横断面強度をガウス分
布に変換し、それがビームにより正確に焦点を結ばせる
ことを可能にし、レーザービームが眼40に向けられる前
に２つの波長が完全に組み合せされることを確実にす
る。
組み合わされたレーザービームは、好ましくは送受器
（図示していない）の形態の、レーザービームを眼に送
達するための手段を伴うファイバーオプチックケーブル
を通って進む。送受器は、眼40に対して立てられてお
り、プローブレーザービームおよび変調されたポンプレ
ーザービームを眼房水に向ける。入射レーザービーム60
の径路を図５に示す。レーザービーム60は、レンズ32お
よび虹彩34を迂回するように角膜36および眼房水38を通
過する。ポンプおよびプローブビーム60は、眼房水38内
部にある間は誘導ラマン輻射を励起する。図６に示すよ
うに、散乱ラマン輻射は、ポンプ周波数の少量のエネル
ギーをプローブ周波数にシフトさせ、それによりプロー
ブレーザービームのはじめ一定であったパワーレベルに
変動を誘発する。プローブレーザービームパワーのこれ
らの変動は、眼房水38中のＤ−グルコースの濃度に直接
関連する。ここで変調されたプローブレーザービームお
よびポンプレーザービームは眼を出て、送受器−ケーブ
ルアセンブリの光学繊維中にカップリングされる。
カップリングされた検出レーザービームは、１組のカ
スケード化狭バンド干渉フィルター42を通過する。場合
により存在するこれらのフィルターは、プローブ波長±
約5nmでンタリングされ、それによりプローブレーザー
ビームからポンプレーザービームを濾し去る。したがっ
て、プローブ波長が0.83ミクロンに設定された場合、フ
ィルターのバンド幅（BW）はBW＝825nm＜λ＜835nmとな
る。ポンプレーザーパワーの所望の低減は単一のフィル
ターでは達成できないため、フィルターをカスケード化
する。ポンプ波長のパワーのさらなる低減は、プリズム
または格子により達成し得る。
その後、変調されたプローブレーザービームを、電気
的信号を出力する光検出器／増幅器44の光電ダイオード
に適用する。光電ダイオードは、光入力の量に関連して
電流出力を提供する。光検出器／増幅器44は、光電ダイ
オードの低電流レベル出力を増幅して同期検出器46の回
路部分に適合する電圧レベルを達成する低ノイズ増幅器
を包含する。低ノイズ増幅器は、108より大きいトラン
ス抵抗増量を達成させ、大きいDCバイアスを濾し去る。
低ノイズ増幅器の操作バンドは、プローブレーザーの
ノイズスペクトルにより決定する。プローブレーザーの
ノイズスペクトルは、１〜10kHzの間で比較的一定であ
り、この周波数範囲より下では増大する。低ノイズ増幅
器の通過バンドをこの周波数範囲に制限すると、プロー
ブレーザーからの望ましくないノイズの排除が促され
る。選択される通過バンドがプローブレーザーとして用
いるレーザーに特有のノイズスペクトルに依存すること
は、当業者には理解されるであろう。異なるレーザー
は、異なる低ノイズ増幅器を必要とすると予測され得
る。
光検出／増幅器44の出力45は、同期検出器46、例えば
Princeton HR-8 PARロックイン増幅器に送り込まれる。
同期検出器46は、出力45を信号発生器26の出力27と比較
し、眼房水中のＤ−グルコースの濃度を表す信号49を発
生する。次に、同期検出器出力49を任意の標準表示素子
に送り込んでもよい。
ロックイン増幅器の使用は、外部基準信号としてポン
プレーザー変調信号を使用すること、およびSRS信号を
増幅器の信号入力に送り込むことを包含する。外部基準
のためのバンド通過フィルターは、ロックイン増幅器の
型式によってはポンプ変調周波数に同調させる必要があ
り得る。基準およびSRS信号間の位相の食い違いは、設
置マニュアルに記載されているように、零化するべきで
ある。次に、SRS入力信号に関する適切な増量設定を行
うべきである。時定数または積分時間設定は、信号に存
在するノイズによって変化し得る。DC出力信号は、ユニ
ット内のメーターから読み取ってもよいし、または外部
表示装置に示させてもよい。
光検出器／増幅器44から相当電気信号を発生させる、
別の、より費用のかかる方法は、出力45を動的信号分析
器48、例えばHewlett-Packard社製のHP3561に送り込む
ことである。分析器48は、変調周波数で検出プローブレ
ーザービームに含まれるパワーを測定する。このパワー
も同様に、Ｄ−グルコース濃度に関連する。したがっ
て、Ｄ−グルコース濃度を算出するために、少なくとも
２つの別々の方法を使用することができる。
動的信号分析器に関する手順は、SRS信号を分析器の
入力ジャックに接続することを包含する。分析器のユー
ザーズマニュアルには、ソフトキープログラミングが一
般的に考察されている。周波数スパンは、中心周波数＝
ポンプ変調周波、および信号ノイズによって変化し得る
約100Hzのスパンに設定するべきである。好ましくは、
ユニットをRMS平均50試料にプログラムするべきであ
る。現在表示されている信号スペクトルの局部における
周波数ピークに関する数値を表示する、ピークトラッキ
ングに関する設定がなされる。垂直目盛り単位は「線
状」に設定すべきであり、したがって、グルコース濃度
に対応するSRS信号の値はピーク周波数成分の値とな
る。数値は、分析器のスクリーン上に表示される。
本発明の装置の使用前に、バックグラウンド測定を行
って信号基準点を確定し、光検出器／増幅器44の一部を
形成する低ノイズ増幅器の通過バンド中の偽信号がない
ことを確かめるべきである。プローブレーザーのみが同
調された状態で同期検出器46によるノイズスペクトルの
測定を行うべきである。別の重要なバックグラウンド測
定は、ポンプレーザーパワー「リークスルー」である。
２つの狭バンド干渉フィルターはポンプ波長を濾し去る
が、しかしいくらかの少量のポンプパワーは依然として
検出器46に達する。ポンプレーザーがオンの状態であれ
ばいつでもこの信号が存在するため、他の測定値を相殺
することになる。ポンプリークスルーの存在に加えて、
誘導ラマン散乱が眼への入力を運搬するファイバーオプ
チックピグテール21に生じ、このSRS信号が、眼房水中
のＤ−グルコースからのSRS信号を相殺する。これらの
相殺信号は、Ｄ−グルコースからのSRS信号が相殺信号
に加算し、したがってＤ−グルコース濃度の算出時に相
殺信号が差し引かれるために、Ｄ−グルコース測定の感
度を直接制限しない。しかし、これらの相殺信号の相対
振幅が検出器増量を制限し、これが結局、系の感度を制
限する。
眼房水中に自然に存在する、水もまたラマン活性分子
である。水に関するラマンスペクトル中には、518cm-1
の周波数シフトのピークは認められない；その場合で
も、水スペクトルのいくつかの広範な特徴により、518c
m-1シフトでSRS信号が生じることになる。水からのこの
SRS信号は、相殺信号に関与するので、Ｄ−グルコース
濃度の算出時に差し引くべきである。
インビトロ測定に関する本発明の図式を図７に示す。
全装置を、車輪付きカート68に取り付けてある。ポンプ
レーザー（SDL-2412-H2）およびその電源72を、カート
の片側に垂直に取り付け、一方、プローブレーザー（SD
L-2412-H2）およびその電源70を、カートの反対側に垂
直い取り付ける。レーザーダイオードへの低ノイズ電
流、および自動補正能を有する定電力モードのために、
プローブレーザー用の好ましい電源は、ILX lightwave,
Montana社製LDX3620である。ポンプレーザーおよびプロ
ーブレーザーの各々からの出力を、オプチカルファイバ
ーピグテール73によりファイバーオプチック継手75に送
り込む。ピグテールは、レーザーと供給されるものとを
整合させるマルチモードファイバーオプチックケーブル
である。次いで、組み合わされたプローブレーザービー
ムおよびポンプレーザービームを、ファイバーオプチッ
クケーブル76によりファイバーオプチック継手75から立
体フィルター77まで、およびそこから眼またはカートの
後ろの台の上の定位置に示されているグルコース試験セ
ル78に送り込む。立体フィルター77は、好ましくはNewp
ort Optics社製のモデル900である。グルコース試験セ
ル78は、インビトロ測定に用いる。試験セル78は、レー
ザーに対して選択された光波長の反射を減じるための特
別のコーティングを施した。上質低不純物ガラスの特別
の窓が付いた機械加工プラスチックである。好ましいコ
ーティングとしては、フッ化マグネシウム、またはNewp
ort ＃AR.16のような塗布用広帯域近赤外線コーティン
グが挙げられる。
前述の１組の干渉フィルター79は、ポンプレーザービ
ームおよびプローブレーザービームがグルコースセル78
を出ると、それらを受け取る。ファイバーオプチックケ
ーブル81は、フィルター79から光電ダイオードおよび低
ノイズ増幅器の両方を収納する検出器ユニット74まで、
検出レーザービームを通す。次に、検出ユニット74から
の出力は、同期検出ユニットに送り込まれる。レーザー
70、72の出力をモニタリングするために、開閉式レーザ
ー温度表示器82を用いてもよい。
本発明の別の態様の構成図を図８に示す。別の装置に
は、プローブレーザー120およびポンプレーザー122の両
方が組み込まれている。これらのレーザーは、共に単色
光で、図３の好ましい態様に関して上記されているのと
同じ波長で操作する。ポンプレーザー122は、AM変調源1
26、例えばHP 3314Aを用いて変調する。
プローブレーザー120の出力を光学的継手150に接続
し、これを逆にしてプローブレーザー出力を２つのビー
ムに分割し、一方はプローブレーザーパワーの５％を含
有し、他方は95％を含有するようにする。
別のファイバーオプチック継手128は、95％のプロー
ブレーザーパワーを変調されたポンプレーザービームと
組み合わせて、組み合わされたビームを空間フィルター
130に出力する。送受器（図示していない）を用いて、
次に組み合わされたビームを眼140に向ける。眼140の眼
房水内で、誘導ラマン輻射が、ポンプ周波数のパワーの
一部をプローブ周波数にシフトさせ、それによりプロー
ブレーザービームを変調する。ポンプとプローブビーム
が眼を出ると、それはファイバーオプチックケーブルに
カップリングされ、SRS光学的信号が光検出器に輸送さ
れる。光検出器／増幅器144に組み込まれた一連の狭バ
ンドフィルターを用いて、ポンプレーザービームをプロ
ーブレーザービームから濾し去る。次に、光電ダイオー
ドを用いて、変調されたポンププローブレーザービーム
を光学的信号から電気的信号に変換する。その後、光検
出器／増幅器144に組み込まれた非常に大増量で低ノイ
ズの増幅器を用いて、このダイオードからの電気的出力
を増幅し、検出図式に適合する信号レベルを達成する。
増幅器の増量は、108のオーダーである。増幅器の通過
バンドは、プローブレーザーのノイズスペクトルが実質
的に一定である周波数範囲に対応する。次に、光検出器
／増幅器144の出力を、コンピューターベースの同期検
出器156に送り込む。
プローブレーザーパワーの５％を、光検出器／増幅器
144と実質的に同様で、プローブレーザービームパワー
を表す電気的信号を発生する光検出器／増幅器152に適
用する。次いで、この出力を、場合により存在する時間
遅延装置154に送り込んで、立体フィルター、ファイバ
ーオプチック継手および光検出器／増幅器路を通過した
レーザービームの遅延を補正してもよい。しかしなが
ら、この遅延時間は、小さく且つ物理的に認識が難しい
ために、時間遅延装置154は除外してもよく、そのため
にＤ−グルコース測定の精度に実質的影響が及ぶことは
ない。
コンピューターベースの同期検出器156は、光検出器
／増幅器144を、AM変調器126の出力および光検出器／増
幅器152の出力と比較して、プローブレーザーの内部ノ
イズおよび熱ドリフトにより引き起こされるプローブレ
ーザービームの振幅変動を、コンピューターベースの同
期検出器156が補正するのを可能にする。コンピュータ
ーのデータ獲得／インターフェース盤は、光検出器／増
幅器144、152からの信号をコンピューターに接続する。
データ獲得／インターフェース盤は、好ましくは３つの
一次A/Dチャンネルから成る。これらのチャンネルの２
つは16ビット分解能、３番目のチャンネルは８ビット分
解能である。16ビットチャンネルを用いてSRS信号およ
びプローブノイズ信号を変換し、一方、８ビットチャン
ネルは変調信号を変換する。規格は、以下の条件を満た
すかまたはそれを上回る必要がある： 16ビット 変換器−アナログ型装置（1376A） 16ビット トラックホールド−アナログ型装置（389K Ｄ）増幅器 ８ビット 変換器−アナログ型装置（574A） ８ビット トラックホールド−アナログ型装置（HTC− 0300） 10KHzのサンプリング率を用い、したがってナイキス
ト周波数は5KHzである。入力信号のバンド幅を≦5KHzに
限定する適切な抗偽信号（anti-aliasing）フィルター
を、変換の前に用いるべきである。さらに、レーザー温
度のような種々のバックグラウンド活性をモニタリング
するための４つの二次A/D入力も存在する。アナログ信
号が一旦デジタル値に変換されると、それらは浮動小数
点数に変換されて、低レベルプログラミングによりメモ
リーアレイに保存される。一般に、アルゴリズムにより
データを処理して、与えられたグルコース濃度に関する
安定なSRS値を出す。これらのアルゴリズムは以下の： １）信号のバンド幅をさらに狭くするための、Butterwo
rthフィルターのような無限インパルス応答（IIR）フィ
ルターの使用。
２）プローブレーザーに生じる振幅ノイズの減算。
３）最終結果を出すための従来の相互相関アルゴリズ
ム。
を含む。
上記の光学繊維バンド系に対する別のアプローチは、
系にもっぱらバルク光学を用い、したがって光学繊維を
完全に除外することであろう。このバルク光学の実施
は、より費用がかかるけれども、光学繊維ベースの系よ
り高い系感度を生じるであろう。これは、「リークスル
ー」信号源のひとつおよび単一モードレーザーダイオー
ドへの変換を排除することによる。現在の技術は、これ
らの高パワー単一モータレーザーダイオードの使用を、
バルク光学に限定する。これらの単一モードレーザーダ
イオードは、それらの光学的パワーを、SRS信号対ノイ
ズ比を大幅に改良する、より狭いスペクトルラインに集
中させる。
図９に示すように、バルク光学系のレーザー220、222
の各々の出力を、好ましくは各レーザーにつき１対の円
筒レンズから成るビーム平行光学素子221、223に供給し
て、その直交軸に沿ってレーザービームを焦点形成さ
せ、レーザーの非対称円錐形出力から平行ビームを作
る。光学的断路器224、225を提供して、レーザーへのビ
ームの反射を防止する。断路器は、750〜950nmのバンド
幅を網羅する広帯域断路器、例えばNewport ISO-7885光
学断路器であってよい。光学断路器224を通過するポン
プレーザー222の出力を、光学的チョッパー226、または
好ましくは1KHzで操作するが、しかしポンプレーザー出
力に望ましい変調によっては異なる周波数で操作しても
よい電光変調器に送達する。ビームサンプラー227、260
は、単数または複数のビームの小試料部分を反映するた
めに提供されるが、試料の量は、ビーム路におけるビー
ムサンプラーの配置の角度に依っている。ビームサンプ
ラー227を用いて、プローブレーザー出力の小試料を光
検出器／増幅器252に提供するが、その出力254は、コン
ピューターベース同期検出系256にプローブレーザーノ
イズ信号を提供する。ビームサンプラー260は、提供さ
れたビームの小試料を立体フィルター230に提供する。
ビームサンプラー260とカップリングされた光検出器／
増幅器262の出力は、コンピューターベース同期系256に
同期検出基準信号266を提供する。単一モードレーザー
が「モードホップ」する傾向を有し、それらの出力の波
長を変えるため、光学的スペクトル分析器264を用いて
実験室環境で立体フィルターに提供されるビームをモニ
タリングする。
立体フィルター230、グルコース試料40で始まり、コ
ンピューターベース同期検出系256までの図９の経路の
残りは、上記態様と同一であるが、但しプリズムまたは
格子241を付加した。プリズムを用いる場合は、標準分
散プリズムが好ましい。
図９のバルク光学系構成図から、この系が光学繊維ベ
ース系と機能的に等価であることがわかる。２つの実施
例間の大きな差を以下に示す： １）ここでは、光学領域の偏光を注意深く制御しなけれ
ばならない。ポンプレーザー波長とプローブレーザー波
長が、共にその光学領域のほぼ同じ偏光を有することは
極めて重要である。ここでは、系を通じて線状の偏光が
維持される。
２）技術的限界のため、ポンプ単一モードレーザーダイ
オードの光学的パワーを、その電力の変調により変調す
ることができない。これは、レーザーダイオードの出力
の波長がその電流に依存するという事実による。したが
って、両レーザーダイオードは、定電流源を用いて操作
する。ここでは、ポンプレーザーの光学的パワーは、光
学繊維ベース系と等価の光学パワー変調を生じる光学チ
ョッパー226により変調する。
３）この系への鍵となる付加は、光学的断路器224、225
であり、これはレーザーキャビティー中への光学パワー
の反射を最小にするために各レーザーダイオードと共に
用いられる。反射したパワーは、レーザーダイオードに
操作中のその波長を変えさせ得るため、これは非常に重
要である。この現象は、光学繊維ベース系で観察されて
いる。
４）ここでは、各レーザーからの光学的パワーがグルコ
ース溶液240を通って同一線上に集まるということを保
証するために、立体フィルター230が必要である。グル
コース溶液は、光学試験セル中または眼房水中であって
よい。
光学的スペクトル分析器264の付加は、随意である。
その目的は、光学的パワーの一部をモニタリングして適
正な光学波長が存在することを保証することである。さ
らに、単一モードレーザーダイオードに関する波長は、
製造者からの入手可能性によりわずかに変化してきた。
これら２つの波長間の差異は、前述のように依然として
518cm-1の周波数差に対応する。
添付の請求の範囲に記載されている通りの範囲を逸脱
せずに、本発明を製造および操作する最良のモードを説
明するために選択された態様に、多数の変更がなされて
もよいことは、当業者には明らかである。

Claims (27)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】誘導ラマン分光法を用いて眼房水中のラマ
    ン活性分子の濃度を非侵襲的に測定するための装置であ
    って、以下の： 変調信号を発生する手段； 第一の波長を有するプローブレーザービームを放射する
    手段； 該ラマン活性分子に関する特徴的ラマンシフトスペクト
    ル内であるよう選択される第三の波長だけ、該第一の波
    長と異なる第二の波長を有するポンプレーザービームを
    放射する手段； 該変調信号を用いて該ポンプレーザービームを変調する
    変調手段； 該プローブレーザービームおよび該変調されたポンプレ
    ーザービームを眼房水に方向づけて照射し、それにより
    ラマン散乱輻射を誘導し、該ラマン散乱輻射が該プロー
    ブレーザービームに眼房水中の該ラマン活性分子の濃度
    に関連する変動を誘発し、該プローブレーザービームが
    眼房水を出るようにする手段； 眼房水を出た後の該プローブレーザービームを検出する
    手段； 該検出プローブレーザービームをラマン電気信号に変換
    する手段；ならびに 該ラマン電気信号および該変調信号から、眼房水中の該
    ラマン活性分子の濃度に相当する信号を生成する手段 を包含する装置。
  2. 【請求項２】該ラマン活性分子が、Ｄ−グルコースであ
    る請求項１記載の装置。
  3. 【請求項３】該第一の波長が、約0.83μｍである請求項
    ２記載の装置。
  4. 【請求項４】該第二の波長が約0.8μｍである請求項３
    記載の装置。
  5. 【請求項５】該プローブレーザービームを放射する手段
    が、第一の単色光レーザーを包含する請求項１記載の装
    置。
  6. 【請求項６】該ポンプレーザービームを放射する手段
    が、第二の単色光レーザーを包含する請求項１記載の装
    置。
  7. 【請求項７】該照射の方向づけ手段が、ファイバーオプ
    チック継手およびファイバーオプチックケーブルを含む
    請求項１記載の装置。
  8. 【請求項８】該ラマン電気信号を、増幅する手段をさら
    に包含する請求項１記載の装置。
  9. 【請求項９】ラマン活性分子に相当する電気信号を生成
    するための、該検出プローブレーザービームのデジタル
    信号分析の手段をさらに包含する請求項１記載の装置。
  10. 【請求項１０】該検出手段および該変換手段が、光検出
    器を包含する請求項１記載の装置。
  11. 【請求項１１】該ラマン活性分子に相当する信号を生成
    する手段が、同期検出器を包含する請求項１記載の装
    置。
  12. 【請求項１２】該ラマン活性分子に相当する信号を生成
    する手段が、動的信号分析器を包含する請求項１記載の
    装置。
  13. 【請求項１３】該ラマン活性分子に相当する信号を生成
    する手段が、コンピューターベース同期検出系を包含す
    る請求項１記載の装置。
  14. 【請求項１４】プローブレーザービームを放射する手段
    が、プローブレーザービームのパワー出力を実質的に一
    定に維持する手段を包含する請求項１記載の装置。
  15. 【請求項１５】プローブレーザーを放射する手段が、プ
    ローブレーザーの出力を実質的に一定に維持するための
    電源を含む請求項１記載の装置。
  16. 【請求項１６】該ラマン活性分子に相当する信号が、該
    ラマン活性分子の濃度に相当する請求項１記載の装置。
  17. 【請求項１７】該変調手段が、振幅変調器である請求項
    １記載の装置。
  18. 【請求項１８】該プローブレーザービームおよび該変調
    されたポンプレーザービームを空間フィルタリングする
    手段をさらに有する請求項１記載の装置。
  19. 【請求項１９】ポンプレーザービームのパワー出力が、
    プローブレーザービームのパワー出力より高いレベルに
    維持される請求項１記載の装置。
  20. 【請求項２０】眼房水中のラマン活性分子の濃度を非侵
    襲的に測定するための装置であって、以下の： 第一の波長を有するプローブレーザービームを放射する
    プローブレーザー； 該ラマン活性分子に関する特徴的ラマンシフトスペクト
    ル内であるよう選択される量だけ該第一の波長と異なる
    第二の波長を有するポンプレーザービームを放射するポ
    ンプレーザー； 変調信号を発生し、該ポンプレーザービームを変調する
    変調手段； 該プローブレーザービームおよび該変調されたポンプレ
    ーザービームを受け取り、該レーザービームを眼房水に
    向けて、それによりラマン散乱輻射を誘導し、該ラマン
    輻射が該プローブレーザービームに眼房水中の該ラマン
    活性分子の濃度に関連する変動を誘発し、該プローブレ
    ーザービームが眼房水を出るようにするファイバーオプ
    チック継手； 該プローブレーザービームを受け取って、電気信号を生
    成する光検出器；ならびに 該電気信号および該変調信号から、眼房水中のラマン活
    性分子の濃度に相当するDC電圧を発生する増幅器 を包含する装置。
  21. 【請求項２１】該ラマン活性分子が、Ｄ−グルコースで
    ある請求項11記載の装置。
  22. 【請求項２２】該波長が、約0.83μｍである請求項12記
    載の装置。
  23. 【請求項２３】該第二の波長が、約0.8μｍである請求
    項13記載の装置。
  24. 【請求項２４】該変調手段が、振幅変調器を包含する請
    求項11記載の装置。
  25. 【請求項２５】該プローブレーザーが、実質的に一定の
    振幅を有する該プローブレーザービームを放射する請求
    項16記載の装置。
  26. 【請求項２６】該検出器が、同期検出器を包含する請求
    項20記載の装置。
  27. 【請求項２７】該検出器が、動的信号分析器を包含する
    請求項11記載の装置。
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