DE102019112346A1

DE102019112346A1 - System zur Messung des Vorhandenseins und/oder der Konzentration einer in Körperflüssigkeit gelösten Analysesubstanz

Info

Publication number: DE102019112346A1
Application number: DE102019112346.1A
Authority: DE
Inventors: Andreas Popp; Dieter Kraft
Original assignee: Trumpf Venture GmbH
Current assignee: TRUMPF VENTURE GMBH, DE
Priority date: 2019-05-10
Filing date: 2019-05-10
Publication date: 2020-11-12
Also published as: WO2020229256A1; EP3966557A1; CN114341624A; KR20220006621A; US20220133185A1

Abstract

Die Erfindung betrifft ein System (10) zur, insbesondere transdermalen, Messung des Vorhandenseins und/oder der Konzentration einer in einer Körperflüssigkeit gelösten Analysesubstanz, mit einer Lichtquelle (12) zur Abgabe von Anregungslicht (14), mit einer Optikeinrichtung (16), welche für das Anregungslicht einen Anregungsstrahlengang (22) von der Lichtquelle zu einem Messbereich (18) einer Probe (20) definiert und welche für Streulicht (24) aus dem Messbereich der Probe einen Detektionsstrahlengang (28) von dem Messbereich der Probe zu einer Detektionseinrichtung (26) definiert, und mit einer Detektionseinrichtung (26) zur Detektion des Streulichts. Die Detektionseinrichtung weist einen lichtempfindlichen Sensor (40) und wenigstens ein im Detektionsstrahlengang angeordnetes Filterelement (48) auf, wobei das wenigstens eine Filterelement dazu ausgebildet ist, eine Transmission von Licht mit Wellenlängen außerhalb eines (jeweiligen) Analysen-Wellenlängenbereichs um eine (jeweilige) zu analysierende Raman-Resonanz der Analysesubstanz zu unterdrücken.

Description

Die Erfindung betrifft ein System zur Messung des Vorhandenseins und/oder der Konzentration einer in Körperflüssigkeit gelösten Analysesubstanz, insbesondere von Blutzucker, gemäß dem Oberbegriff des Anspruchs 1.
Solche Systeme ermöglichen es, das Vorhandensein und/oder der Konzentration einer in Körperflüssigkeit gelösten Analysesubstanz, bspw. den Blutzuckerspiegel im menschlichen Blut, zu ermitteln, und zwar vorzugsweise ohne dass zuvor eine entsprechende Gewebe- oder Blutprobe entnommen werden muss (nicht-invasive Messung). Insbesondere kann die Messung transdermal, also durch die Hautschichten hindurch erfolgen. Auf diese Weise kann das für Patienten regelmäßig mühsame und ggf. unangenehme Stechen bspw. in einen Finger zur Entnahme eines Bluttropfens entfallen.
Die Messung des Vorhandenseins und/oder der Konzentration der Analysesubstanz (z.B. die Ermittlung des Blutzuckerspiegels) mit einem solchen System beruht auf der Analyse von Raman-Streulicht, welches durch inelastische Streuung von Anregungslicht an einem zu analysierenden Medium (bspw. Blut) bzw. an den Bestandteilen des Mediums (z.B. im Blut gelöster Blutzucker, insbesondere Glukose) erzeugt wird. Die Wellenlängen des Raman-Streulichts unterscheiden sich von der Wellenlänge des Anregungslichts und sind charakteristisch für spezifische Rotations- oder Schwingungsprozesse des analysierten Mediums. Auf diese Weise ist es möglich, die molekulare Zusammensetzung des analysierten Mediums und/oder die Konzentration von spezifischen Molekülen (bspw. Blutzucker) in dem Medium (bspw. Blut) zu identifizieren.
Zur Detektion des Raman-Streulichts werden z.B. Spektrometer-Vorrichtungen eingesetzt, welche üblicherweise ein diffraktives oder dispersives Element, insbesondere ein Gitter, zur räumlich-spektralen Aufspaltung des eintreffenden Raman-Streulichts und einen ortsauflösenden Detektor zur wellenlängenabhängigen Detektion des aufgespaltenen Lichts aufweisen. Ein entsprechendes System zur Analyse von Blutzucker mit Spektrometer ist beispielsweise in der US 2007/0060806 A1 beschrieben.
Derartige Systeme mit Spektrometer haben den Nachteil, dass bereits kleinere Änderungen der Relativposition von diffraktivem oder dispersivem Element und Detektor (bspw. durch Herunterfallen oder Temperaturänderung) zu einer Verschiebung des Strahlwegs und somit zu einem fehlerhaften Messergebnis führen können. Aus diesem Grund muss das System regelmäßig überprüft und im Rahmen eines Service kalibriert werden, was fachmännisches Wissen erfordert. Darüber hinaus ist für eine spektrale Aufspaltung des Lichts ein Strahlweg mit einer gewissen Länge zwischen dispersivem/diffraktivem Element und Detektor erforderlich, um die spektralen Komponenten des Streulichts räumlich getrennt voneinander detektieren zu können. Entsprechende Systeme sind daher regelmäßig verhältnismäßig groß und können daher im Alltagsbetrieb Nachteile aufweisen.
Die Erfindung beschäftigt sich mit der Aufgabe, eine zuverlässige Analyse einer in einer Körperflüssigkeit gelösten Analysesubstanz bei geringem Kalibrierungsaufwand und kompakter Bauform zu ermöglichen. Darüber hinaus ist eine kostengünstige Ausgestaltung wünschenswert.
Diese Aufgabe wird durch ein System mit den Merkmalen des Anspruchs 1 gelöst.
Bei dem System handelt es sich insgesamt um eine Vorrichtung im Sinne einer Sachgesamtheit von mehreren Einrichtungen, welche insbesondere zu einer Vorrichtung verbunden oder in einer übergeordneten Vorrichtung integriert sind. Das System dient zur, insbesondere transdermalen, Messung des Vorhandenseins und/oder der Konzentration einer in Körperflüssigkeit gelösten Analysesubstanz, insbesondere zur Ermittlung einer Konzentration von Blutzucker. Unter Blutzucker wird insbesondere in Körperflüssigkeit, z.B. in menschlichem Blut, gelöster Zucker, insbesondere Glukose, verstanden.
Das System umfasst eine Lichtquelle zur Abgabe von Anregungslicht sowie eine Optikeinrichtung, welche für das Anregungslicht einen Anregungsstrahlengang von der Lichtquelle zu einem Messbereich einer Probe definiert und welche für Streulicht mit einem Raman-Anteil (d.h. einem Raman-gestreuten Anteil) aus dem Messbereich der Probe einen Detektionsstrahlengang von dem Messbereich der Probe zu einer Detektionseinrichtung definiert. Die Optikeinrichtung kann eine Mehrzahl von Optikelementen (z.B. Linsen, Reflektoren, Prismen, Blenden, Lichtleitfasern) umfassen, mittels welchen der Anregungsstrahlengang und der Detektionsstrahlengang definiert werden. Bei der Probe kann es sich insbesondere um einen Körperflüssigkeit enthaltenden Gewebebereich unterhalb einer menschlichen Hautoberfläche handeln, bspw. im Bereich eines Arms oder eines Fingers.
Das System umfasst ferner eine Detektionseinrichtung zur Detektion des Streulichts, insbesondere mit dem Raman-Anteil. Die Detektionseinrichtung weist vorzugsweise einen lichtempfindlichen Sensor auf, welcher insbesondere dazu ausgebildet ist, vorzugsweise elektrische, Messsignale aus erfasstem Licht zu erzeugen.
Die Detektionseinrichtung weist außerdem wenigstens ein im Detektionsstrahlengang angeordnetes Filterelement auf, welches dazu ausgebildet ist, eine Transmission von Licht mit Wellenlängen außerhalb eines jeweiligen Analysen-Wellenlängenbereichs um eine jeweilige zu analysierende Raman-Resonanz der Analysesubstanz, insbesondere von Blutzucker, zu unterdrücken. Insofern ist das wenigstens eine Filterelement derart ausgebildet, dass die für eine Analyse einer jeweiligen Raman-Resonanz nicht relevanten Wellenlängen des Raman-Streulichts im Wesentlichen herausgefiltert werden können, also nicht zu dem Sensor weitergeleitet werden.
Eine solche Ausgestaltung ermöglicht bereits eine näherungsweise Auswertung dahingehend, ob die Analysesubstanz mit einer gewissen Schwellkonzentration in der Probe vorhanden ist. Die Zuverlässigkeit der Messung kann weiter erhöht werden, wenn eine weitere spektrale Aufspaltung und Messung des Raman-Streulichts erfolgt, wie nachfolgend noch näher erläutert. Auf diese Weise wird eine kompakte Bauform des Systems ermöglicht, da kein zusätzlicher Bauraum für die zur Aufspaltung erforderlichen Strahlwege vorgehalten werden muss. Blutzuckermessgeräte mit einem derartigen System können somit vergleichsweise klein ausgebildet sein, was die Handhabung erleichtert. Zudem sind Blutzuckermessgeräte mit einem derartigen System besonders robust. Bekannte Spektrometer-Aufbauten sind demgegenüber im Hinblick auf Erschütterungen regelmäßig empfindlich. Dies ist insbesondere von Vorteil, da Zuckerkranke regelmäßig - und folglich auch unterwegs bzw. auf Reisen - den Blutzuckerspiegel überprüfen müssen.
Bei dem vorliegenden System ist der Aufwand für Wartung verringert, da eine, bei aus dem Stand der Technik bekannten Systemen erforderliche, regelmäßige Kalibrierung eines Spektrometers entfällt. Zudem ist das System vergleichsweise kostengünstig, da keine spektral aufspaltend wirkenden Elemente wie bspw. Gitter - welche aufgrund der geforderten hohen Präzision vergleichsweise teuer sind - erforderlich sind.
Es ist möglich, dass nur eine charakteristische Raman-Resonanz der Analysesubstanz analysiert werden soll. Dann kann das wenigstens eine Filterelement dazu ausgebildet seine, eine Transmission von Licht mit Wellenlängen außerhalb eines Analysen-Wellenlängenbereichs um diese Raman-Resonanz zu unterdrücken. Es ist auch möglich, dass mehrere Raman-Resonanzen analysiert werden sollen. Dann kann das wenigstens eine Filterelement dazu ausgebildet sein, eine Transmission von Licht mit Wellenlängen außerhalb der jeweiligen Analysen-Wellenlängenbereiche um die jeweilige zu analysierenden Raman-Resonanz zu unterdrücken.
Vorzugsweise liegt der jeweilige Analysen-Wellenlängenbereich unterhalb von 1500 nm, insbesondere zwischen 850 nm und 1500 nm, weiter insbesondere zwischen 850 nm und 950 nm. In diesem Wellenlängenbereich liegen die für eine Konzentrationsbestimmung relevanten Raman-Resonanzen von in menschlichem Blut gelöster Glukose. Besonders bevorzugt ist es, wenn der Analysen-Wellenlängen ein Teilbereich des Wellenlängenbereichs von 850 nm bis 950 nm ist. Beispielhaft kann die Lichtquelle ein Anregungslicht mit Wellenlängen im Bereich von 600 nm bis 840 nm abgeben, wobei auch andere Ausgestaltungen möglich sind. Denkbar sind auch Ausgestaltungen, bei welchen die Lichtquelle Licht mit einem breiten Spektrum abgibt.
Insbesondere ist es bevorzugt, wenn der jeweilige Analysen-Wellenlängenbereich in einem Wellenlängenbereich von ± 10 nm, vorzugsweise von ± 5 nm, weiter vorzugsweise von ± 2,5 nm, weiter vorzugsweise von ± 1 nm um eine jeweilige ausgewählte, charakteristische Raman-Resonanz der Analysesubstanz, insbesondere von Glukose als Lösung in menschlicher Körperflüssigkeit (z.B. in menschlichem Blut), liegt. Dies ermöglicht eine selektive Analyse einer ausgewählten charakteristischen Raman-Resonanz der Analysesubstanz unter Vermeidung von weiteren Störsignalen, bspw. durch weitere Raman-Resonanzen.
Vorzugsweise ist das wenigstens eine Filterelement derart angeordnet und/oder ausgebildet ist, dass ein Anteil des Streulichts im Detektionsstrahlengang von dem wenigstens einen Filterelement unbeeinflusst als Referenzlicht auf den Sensor, insbesondere auf einen Teilbereich des Sensors, trifft. Insbesondere ist das wenigstens eine Filterelement derart angeordnet und/oder ausgebildet, dass zumindest ein Anteil des von der Probe elastisch gestreuten Anregungslichts auf den Sensor trifft. Dies ermöglicht es, die Lichtquelle auf Funktionsfähigkeit zu überprüfen und/oder die Kalibrierung der Optikeinrichtung zu überprüfen. Zu diesem Zweck ist es möglich, dass ein Teilbereich des Sensors nicht von dem wenigstens einen Filterelement bedeckt ist. Dann kann Licht an dem wenigstens einen Filterelement vorbei auf den Sensor treffen. Es ist auch möglich, dass das wenigstens eine Filterelement in wenigstens einem Filterbereich für das von der Probe reflektierte, bzw. elastisch gestreute, Anregungslicht durchlässig ist.
Bei einer vorteilhaften Ausgestaltung ist das wenigstens eine Filterelement als flächig ausgedehntes Bauteil ausgebildet. Dann ist eine präzise räumliche Fokussierung des Streulichts nicht erforderlich, wodurch ein Kalibrierungsaufwand weiter verringert werden kann. Insbesondere erstreckt sich das wenigstens eine Filterelement in einer Ebene. Es ist beispielsweise möglich, dass das wenigstens eine Filterelement plattenartig ausgebildet ist.
Der Sensor weist insbesondere eine zur Detektion wirksame Sensoroberfläche auf. Besonders bevorzugt ist es, wenn das wenigstens eine Filterelement auf der Sensoroberfläche angeordnet ist. Insbesondere kann die Sensoroberfläche eben ausgebildet sein; dann kann das wenigstens eine Filterelement plattenartig auf der ebenen Sensoroberfläche angeordnet sein. Dies ermöglicht eine flächige Detektion des Raman-Streulichts. Insofern ist keine Fokussierung des Raman-Streulichts auf einen bestimmten Bereich der Sensoroberfläche erforderlich.
Dadurch, dass das wenigstens eine Filterelement auf der Sensoroberfläche angeordnet ist, wird ferner ein besonders kompakter Aufbau der Detektionseinrichtung und somit des Systems erzielt. Besonders bevorzugt ist es, wenn das wenigstens eine Filterelement und der Sensor miteinander fest verbunden sind, insbesondere monolithisch ausgebildet sind oder zu einer vormontierten Baueinheit zusammengefügt sind. Insofern ist eine unbeabsichtigte Verschiebung oder Störung des Strahlwegs zwischen Filterelement und Sensor nicht möglich. Auf diese Weise wird ein besonders robuster Aufbau erzielt, wodurch das Risiko einer ungewollten Dejustierung - bspw. durch ein Herunterfallen des Systems auf den Boden - ausgeschlossen werden kann und somit ein Kalibrierungsaufwand minimiert werden kann. Beispielsweise ist es möglich, dass entsprechende Filterstrukturen auf die Sensoroberfläche aufgedampft oder auf dieser lithographisch erzeugt sind.
Vorzugsweise weist der Sensor ein Array von lichtempfindlichen Pixeln auf, welche dazu eingerichtet sind, eintreffendes Licht zu detektieren. Beispielsweise ist es möglich, dass die lichtempfindlichen Pixel in Zeilen und Spalten angeordnet sind. Ferner ist es bevorzugt, wenn das wenigstens eine Filterelement eine Mehrzahl von schmalbandigen Filterbereichen aufweist. Vorzugsweise sind die schmalbandigen Filterbereiche dazu ausgebildet, eine Transmission von Licht mit Wellenlängen außerhalb eines Durchlassbereiches um eine Zentralwellenlänge zu unterdrücken. Die schmalbandigen Bereiche wirken insbesondere als Bandpassfilter für einen entsprechenden Wellenlängenbereich, der schmal im Vergleich zu dem Analysen-Wellenlängenbereich ist.
Weiter vorzugsweise ist einer jeweiligen Pixelgruppe von zueinander benachbart angeordneten Pixeln, insbesondere einem jeweiligen Pixel, jeweils ein Filterbereich zugeordnet. Vorzugsweise ist auf jedem Pixel ein Filterbereich angeordnet. Insbesondere ist es bevorzugt, wenn die Filterbereiche und die Pixelgruppen bzw. Pixel derart zugeordnet sind, dass entlang des Detektionsstrahlengangs Licht, welches durch einen jeweiligen Filterbereich tritt, ausschließlich von der jeweils zugeordneten Pixelgruppe oder dem jeweils zugeordneten Pixel erfasst wird. Beispielsweise ist es möglich, dass die Filterbereiche des wenigstens einen Filterelements in Zeilen und Spalten angeordnet sind, wobei die Filterbereiche derart angeordnet sind, dass vor jedem Pixel des Sensors ein Filterbereich angeordnet ist.
Insbesondere kann es auch vorteilhaft sein, wenn vor wenigstens einem Pixel oder wenigstens einer Pixelgruppe kein Filterbereich angeordnet ist. Dann kann ein Anteil des Lichts im Detektionsstrahlengang, insbesondere das von der Probe reflektierte, bzw. elastisch gestreute, Anregungslicht, auf diesen wenigstens einen Pixel treffen und, wie oben erläutert, als Referenzlicht detektiert werden. Beispielsweise ist es denkbar, dass das wenigstens eine Filterelement eine der Größe eines Pixels entsprechende lokale Aussparung aufweist. Es ist auch denkbar, dass auf dem wenigstens einen Pixel keine Filterstruktur aufgedampft wurde, z.B. in einem Randbereich des Sensors bzw. der Sensoroberfläche.
Ferner ist es bevorzugt, wenn Filterbereiche mit voneinander abweichenden Zentralwellenlängen vorgesehen sind. Es ist möglich, dass jeder Filterbereich des Filterelements eine unterschiedliche Zentralwellenlänge aufweist. Dann kann jedem Pixel / jeder Pixelgruppe des Sensors ein Filterbereich mit unterschiedlicher Zentralwellenlänge zugeordnet sein. Die Zentralwellenlängen können so gewählt seindass unterschiedliche Spektralbereiche mit nur einem Sensor detektieren werden. Dies ermöglicht es, den spektralen Peak der zu analysierende Raman-Resonanz anzunähern und dadurch zu unterscheiden, ob eine gemessene Intensitätsspitze eine Raman-Resonanz oder lediglich ein Störsignal darstellt. Eine solche Ausgestaltung ermöglicht es auch, mit nur einem Sensor und einem Filterelement mehrere charakteristische Raman-Resonanzen zu analysieren. Dabei kann es sich um mehrere Raman-Resonanzen der Analysesubstanz handeln - was bspw. für eine präzise Bestimmung der Konzentration der Analysesubstanz in der Körperflüssigkeit vorteilhaft sein kann - und/oder um charakteristische Raman-Resonanzen von verschiedenen, in Körperflüssigkeit gelösten Substanzen (bspw. Glukose und Lactat oder medizinische Wirkstoffe)
Insbesondere kann es vorteilhaft sein, wenn wenigstens ein Filterbereich des wenigstens einen Filterelements dazu ausgebildet ist, Licht mit Wellenlängen des Anregungslichts als Referenzlicht durchzulassen. Dies ermöglicht es, die spektralen Eigenschaften des Anregungslichts zu prüfen, insbesondere mögliche Fehler, die durch eine Veränderung in der Wellenlänge des Anregungslichts (bspw. - im Falle einer Ausgestaltung der Lichtquelle als Laserdiode - in Folge eines „Verstimmens“ der Laserdiode), zu erkennen.
Besonders bevorzugt ist es, wenn mehrere Filterbereiche des Filterelements eine gleiche Zentralwellenlänge, insbesondere gleiche Durchlassbereiche, aufweisen. Dann können mehreren Pixeln / Pixelgruppen Filterbereiche mit gleichen Zentralwellenlängen, insbesondere gleichen Durchlassbereichen, zugeordnet sein. Auf diese Weise kann Licht einer bestimmten Wellenlänge von mehreren Pixeln detektiert werden, was sich positiv auf das Signal-Rausch-Verhältnis auswirkt.
Um eine detaillierte Analyse des spektralen Peaks der zu untersuchenden Raman-Resonanz zu ermöglichen (bspw. dessen Form, Halbwertsbreite, etc.), ist es bevorzugt, wenn die Zentralwellenlängen in spektral voneinander beabstandeten Intervallen über den (jeweiligen) Analysen-Wellenlängenbereich verteilt sind. Vorzugsweise sind die Intervalle äquidistant verteilt. Besonders bevorzugt ist es, wenn die Intervalle zwischen den Zentralwellenlängen der einem jeweiligen Analysen-Wellenlängenbereich zugeordneten Filterbereiche weniger als 5 nm, vorzugsweise weniger als 2 nm , weiter vorzugsweise weniger als 1 nm, weiter vorzugsweise weniger als 0,5 nm, weiter vorzugsweise weniger als 0,2 nm, betragen. Ein kleineres Intervall begünstigt eine höhere spektrale Auflösung (mehr Messpunkte in dem Analysen-Wellenlängenbereich). Ein größeres Intervall ist hingegen für ein höheres Signal-Rausch-Verhältnis vorteilhaft (mehr Pixel detektieren Licht mit gleicher Wellenlänge).
Eine besonders vorteilhafte Ausgestaltung besteht darin, dass die einem jeweiligen Analysen-Wellenlängenbereich zugeordneten Filterbereiche eine sich, vorzugsweise periodisch, über das Filterelement wiederholende Filtergruppe bilden. Es ist möglich, dass nur eine charakteristische Raman-Resonanz der Analysesubstanz analysiert werden soll. In diesem Fall kann eine einzelne Filtergruppe vorgesehen sein, welche durch die dem Analysen-Wellenbereich dieser Raman-Resonanz zugeordneten Filterbereiche gebildet ist. Diese Filtergruppe kann sich dann periodisch, bspw. mosaikartig, über das Filterelement wiederholen. Es ist auch möglich, dass mehrere charakteristische Raman-Resonanzen analysiert werden sollen (bspw. mehrere Raman-Resonanzen der Analysesubstanz oder Raman-Resonanzen verschiedener in Körperflüssigkeit gelöster Substanzen). In diesem Fall kann das Filterelement mehrere unterschiedliche Filtergruppen aufweisen, wobei die jeweilige Filtergruppe durch die einem jeweiligen Analysen-Wellenlängenbereich zugeordneten Filterbereiche gebildet ist - also jeweils eine Filtergruppe einem jeweiligen Analysen-Wellenlängenbereich zugeordnet ist.
Im Rahmen einer bevorzugten Ausgestaltung können die Filterbereiche des Filterelements in Zeilen und Spalten angeordnet sein. Die Filterbereiche einer Filtergruppe können dabei entlang einer Spalte/Zeile angeordnet sein, welche sich entlang der Zeilen/Spalten wiederholt (Linien-Pattern). Im Rahmen einer alternativen besonders bevorzugten Ausgestaltung können sich die Filterbereiche einer Filtergruppe über eine gleiche Anzahl von Spalten und Zeilen erstrecken, vorzugsweise über zwei Spalten und zwei Zeilen, weiter vorzugsweise über vier Spalten und vier Zeilen, insbesondere über fünf Spalten und fünf Zeilen. Diese Filtergruppe kann sich dann mosaikartig über das Filterelement wiederholen (Mosaik-Pattern).
Der Sensor ist vorzugsweise ein Halbleitersensor, insbesondere ein CMOS (complementary metal oxide semiconductor)-Sensor oder ein CCD (charge-coupled device) -Sensor, ist. Solche Sensoren zeichnen sich insbesondere durch eine hohe Empfindlichkeit für Licht mit Wellenlängen in dem für die Analyse von Raman-Streulicht, insbesondere von Blutzucker, relevanten nahen Infrarotbereich (NIR-Bereich) aus. Darüber hinaus sind solche Sensoren kostengünstig verfügbar, was den Einsatz eines erfindungsgemäßen Systems mit einem solchen Sensor für den Massenmarkt begünstigt.
Eine besonders vorteilhafte Ausgestaltung besteht darin, dass die Lichtquelle eine Laserlichtquelle ist. Laserlicht zeichnet sich durch eine hohe Lichtintensität aus und kann annähernd monochromatisch bereitgestellt werden. Eine hohe Lichtintensität des Anregungslichts ist für ein gutes Raman-Signal besonders wichtig, da Raman-Streuung nur einen geringen Streuquerschnitt aufweist. Vorzugsweise liegt die Laserwellenlänge im infraroten Wellenlängenbereich, was eine Transmission durch menschliche Hautschichten ermöglicht. Insbesondere hat sich eine Laserwellenlänge von 800 nm bis 1000 nm, insbesondere von 830 nm, als vorteilhaft für eine Raman-Analyse von Blutzucker erwiesen. Insbesondere handelt es sich bei der Laserlichtquelle um eine Laserdiode.
Bevorzugt ist, wenn die Wellenlänge des Anregungslichts außerhalb des (jeweiligen) Analysen-Wellenlängenbereichs liegt. Von der Probe reflektiertes, bzw. elastisch gestreutes, Anregungslicht kann somit von dem wenigstens einen Filterelement unterdrückt werden, also nicht zu dem Sensor durchgelassen werden. Auf diese Weise können zusätzliche Filter, welche üblicherweise erforderlich sind, um das reflektierte, bzw. elastisch gestreute, Anregungslicht zu unterdrücken, eingespart werden. Dies begünstigt einen konstruktiv einfachen und kostengünstigen Aufbau. Je nach Ausgestaltung schließt dies jedoch aus, dass ein Anteil des von der Probe reflektierten Anregungslichts wie oben erläutert als Referenzlicht auf einen Teilbereich des Sensors trifft.
Im Rahmen einer bevorzugten Ausgestaltung kann die Optikeinrichtung eine in dem Anregungsstrahlengang angeordnete Fokussieroptik zur Fokussierung des Anregungslichts auf einen Fokuspunkt in der Probe aufweisen. Außerdem ist es bevorzugt, wenn in dem Detektionsstrahlengang eine Blende konfokal angeordnet ist. Unter konfokal wird insbesondere verstanden, dass der Fokuspunkt des Anregungslichts in der Probe und die Mitte der Blende gleichzeitig im Fokus sind. Eine Lochblende unterdrückt somit die Transmission von Licht, welches außerhalb des Fokuspunkts gestreut wurde. Dies ermöglicht es, nur ein ausgewähltes Probenvolumen analysieren zu können. Insbesondere ermöglicht es ein solcher konfokaler Aufbau, eine Tiefenselektion vornehmen zu können.
Die Erfindung wird im Folgenden anhand der Figuren näher erläutert.
Es zeigen:

1 skizzierte Darstellung eines Systems in einer ersten Ausführungsform;
2 skizzierte Darstellung eines Systems in einer zweiten Ausführungsform;
3 skizzierte Darstellung einer bevorzugten Ausgestaltung eines Filterelements in einer Draufsicht; und
4 in 2 mit IV bezeichneter Ausschnitt in vergrößerter Darstellung.

In der nachfolgenden Beschreibung sowie in den Figuren sind für identische oder einander entsprechende Merkmale jeweils dieselben Bezugszeichen verwendet.
In 1 ist eine erste Ausführungsform eines Systems dargestellt, welches insgesamt mit dem Bezugszeichen 10 bezeichnet ist. Das System 10 dient zur Messung des Vorhandenseins und/oder der Konzentration einer in einer Körperflüssigkeit gelösten Analysesubstanz, insbesondere zur Bestimmung einer Konzentration von in Körperflüssigkeit gelöstem Zucker, insbesondere Glukose.
Das System 10 umfasst eine Lichtquelle 12 zur Abgabe von Anregungslicht 14. Bei der Lichtquelle 12 handelt es sich insbesondere um eine Laserdiode, welche Laserlicht z.B. im Wesentlichen mit einer Wellenlänge von 830 nm abgibt.
Das System 10 umfasst ferner eine Optikeinrichtung 16 welche dazu ausgebildet ist, das Anregungslicht 14 von der Lichtquelle 12 zu einem Messbereich 18 einer Probe 20, bspw. einem bluthaltigen Gewebebereich eines menschlichen Körpers, zu leiten. Zu diesem Zweck weist im dargestellten Beispiel die Optikeinrichtung 16 ein oder mehrere Optikelemente 30, 32, 36 zur Strahlumlenkung und/oder Strahlführung auf (zum Beispiel Linsen, Reflektoren, um Lenkspiegel, Prismen oder Ähnliches), welche für das Anregungslicht 14 einen Anregungsstrahlengang 22 von der Lichtquelle 12 zu dem Messbereich 18 der Probe 20 definieren.
Die Optikeinrichtung 16 ist ferner dazu ausgebildet, Streulicht 24, insbesondere Raman-Streulicht welches durch inelastische Streuung des Anregungslichts 14 an der Probe 20 entsteht, aus dem Messbereich 18 der Probe 20 zu einer Detektionseinrichtung 26 zu leiten. Hierzu weist im dargestellten Beispiel die Optikeinrichtung 16 ein oder mehrere Optikelemente 36, 32, 46 zur Strahlumlenkung und/oder Strahlführung auf, welche einen Detektionsstrahlengang 28 von dem Messbereich 18 der Probe 20 zu der Detektionseinrichtung 26 definiert.
Bei den in den 1 und 2 dargestellten Ausführungsformen wird das von der Lichtquelle 12 abgegebene Anregungslicht 14 zunächst über eine Sammellinse 30 zu einem teildurchlässigen Spiegel 32 geleitet, welcher dazu ausgebildet ist, zumindest einen Großteil des eintreffenden Anregungslichts 14 zu reflektieren. Im dargestellten Beispiel ist der teildurchlässige Spiegel 32 in einem Winkel von 45° relativ zu einer Einstrahlungsrichtung (vgl. mit 34 bezeichneter Pfeil in 1 und 2) des Anregungslichts 14 angeordnet. Insofern wird das eintreffende Anregungslicht 14 in einem Winkel von 90° reflektiert. Bei dem teildurchlässigen Spiegel 32 kann es sich beispielsweise um einen dichroitischen Spiegel handeln. Das von dem teildurchlässigen Spiegel 32 reflektierte Licht wird mittels einer Fokussieroptik 36 auf einen Fokuspunkt 38 in der Probe 20 fokussiert. In dem gezeigten Ausführungsbeispiel ist die Fokussieroptik 36 lediglich beispielhaft als Linse dargestellt.
Durch Streuprozesse des Anregungslichts 14 an der Probe 20 wird Raman-Streulicht 24 erzeugt. Das Raman-Streulicht 24 wird von der Fokussieroptik 36 gesammelt und in dem Detektionsstrahlengang 28 zu der Detektionseinrichtung 26 geleitet. Das Raman-Streulicht 24 passiert dabei den teildurchlässigen Spiegel 32, welcher dazu eingerichtet ist, eine Transmission zumindest eines Großteils des Raman-Streulichts 24 zuzulassen.
Die Detektionseinrichtung 26 umfasst einen lichtempfindlichen Sensor 40, welcher dazu ausgebildet ist, elektrische Messsignale aus erfasstem Licht zu erzeugen. Im vorliegenden Beispiel ist der Sensor 40 als CMOS-Sensor ausgebildet. Der Sensor 40 weist eine zur Detektion wirksame Sensoroberfläche 42 auf, welche vorzugsweise eben ausgebildet ist. Die Sensoroberfläche 42 weist ein Array von lichtempfindlichen Pixeln 44 auf, welche in an sich bekannter Weise und daher nicht weiter erläutert in Zeilen und Spalten angeordnet sind (vgl. 4). In dem Detektionsstrahlengang 28 kann ferner eine Kondensorlinse 46 angeordnet sein, welche das Raman-Streulicht auf die Sensoroberfläche 42 abbildet.
Die Detektionseinrichtung 26 weist ferner ein Filterelement 48 auf, welches zwischen der Probe 20 und dem Sensor 40 im Detektionsstrahlengang 26 angeordnet ist. Das Filterelement 48 ist im dargestellten Beispiel insgesamt als flächig ausgedehntes Bauteil ausgebildet und erstreckt sich im Wesentlichen in einer Ebene. Das Filterelement 48 ist dazu ausgebildet, eine Transmission von Licht mit Wellenlängen außerhalb eines Analysen-Wellenlängenbereichs um eine jeweilige ausgewählte charakteristische Raman-Resonanz einer ausgewählten Analysesubstanz, insbesondere von in menschlichem Blut gelöstem Blutzucker (Glukose), zu unterdrücken (siehe oben).
Bei einer in 2 dargestellten zweiten bevorzugten Ausführungsform des Systems 10 ist das Filterelement 48 auf der Sensoroberfläche 42 des Sensors 40 angeordnet. Insbesondere ist das Filterelement 48 mit dem Sensor 40 zu einer dauerhaft zusammengefügten Baueinheit verbunden, insbesondere einstückig verbunden.
In 3 ist eine Draufsicht einer bevorzugten Ausgestaltung des Filterelements 48 dargestellt. Das Filterelement 48 weist eine Mehrzahl von schmalbandigen Filterbereichen 50 auf, welche in Zeilen und Spalten angeordnet sind. Die Filterbereiche 50 sind dabei derart angeordnet, dass vor jedem Pixel 44 des Sensors 40 ein Filterbereich 50 angeordnet ist (vgl. 4). Vorzugsweise weisen die Pixel 44 und die Filterbereiche 50 in Richtung senkrecht auf die Sensoroberfläche 42 gesehen gleiche Abmessungen auf, sodass ein jeweiliger Filterbereich 50 die gesamte Detektionsfläche nur des ihm zugeordneten Pixels 44 bedeckt und insbesondere keine anderen Pixel als das zugeordnete bedeckt. Insbesondere sind die Filterbereiche 50 mit den jeweiligen Pixeln monolithisch ausgebildet.
Bei der in 3 dargestellten Ausgestaltung des Filterelements 48 bilden je 25 (5x5) Filterbereiche 50 gemeinsam eine Filtergruppe 52, wobei die Filtergruppe 52 sich mosaikartig über das Filterelement 48 wiederholt. Die Filterbereiche 50 der Filtergruppe 52 weisen voneinander abweichende Zentralwellenlängen λ₁ bis λ₂₅ auf, welche in einem Analysen-Wellenlängenbereich um die zu analysierende Raman-Resonanz der Analysesubstanz liegen. Insofern können bei der gezeigten Ausgestaltung 25 verschiedene Spektralbereiche (Bänder) im Analysen-Wellenlängenbereich unabhängig voneinander detektiert werden.
Die Zentralwellenlängen sind vorzugsweise in äquidistanten Intervallen über den Analysen-Wellenlängenbereich verteilt. Beispielsweise ist es möglich, dass der Analysen-Wellenlängenbereich ein Bereich von ± 2,5 nm um die Raman-Resonanz ist (Ein solcher Analysen-Wellenlängenbereich kann bspw. gewählt werden, wenn die zu analysierende Raman-Resonanz eine spektrale Breite von 5 nm aufweist). In diesem Fall ergibt sich bei 25 Filterbereichen 50 ein Intervall von 0,2 nm.
Bei nicht dargestellten Ausgestaltungen ist es auch möglich, dass die einem jeweiligen Analysen-Wellenlängenbereich zugeordneten Filterbereiche 50 sich in unregelmäßiger Weise über das Filterelement 48 wiederholen.
Bei weiteren nicht dargestellten Ausführungsformen kann vor wenigstens einem Pixel 44 kein Filterbereich 50 angeordnet sein. Dann kann von diesem wenigstens einen Pixel 44 das von der Probe reflektierte, bzw. elastisch gestreute, Anregungslicht als Referenzlicht detektiert werden.
Bei weiteren nicht dargestellten Ausgestaltungen ist es auch möglich, dass ein Durchlassbereich wenigstens eines Filterbereichs 50 dazu ausgebildet ist, das reflektierte, bzw. elastisch gestreute, Anregungslicht zumindest anteilig durchzulassen
Bei weiteren nicht dargestellten Ausgestaltungen können mehrere Filtergruppen 52 - zur Analyse von mehreren charakteristischen Raman-Resonanzen - vorgesehen sein. Beispielsweise ist es möglich, dass drei unterschiedliche Filtergruppen 52 vorgesehen sind, welche sich abwechselnd mosaikartig über das Filterelement 48 wiederholen, wobei jede Filtergruppe 52 jeweils einer zu analysierenden Raman-Resonanz zugeordnet ist. Insofern liegen die eine jeweilige Filtergruppe 52 bildenden Filterbereiche 50 also in dem jeweiligen Analysen-Wellenlängenbereich der jeweiligen zu analysierenden Raman-Resonanz.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

US 2007/0060806 A1 [0004]

Claims

System (10) zur, insbesondere transdermalen, Messung des Vorhandenseins und/oder der Konzentration einer in einer Körperflüssigkeit gelösten Analysesubstanz, insbesondere von Blutzucker, umfassend: - eine Lichtquelle (12) zur Abgabe von Anregungslicht (14) ; - eine Optikeinrichtung (16), welche für das Anregungslicht (14) einen Anregungsstrahlengang (22) von der Lichtquelle (12) zu einem Messbereich (18) einer Probe (20) definiert und welche für Streulicht (24) aus dem Messbereich (18) der Probe (20) einen Detektionsstrahlengang (28) von dem Messbereich (18) der Probe (20) zu einer Detektionseinrichtung (26) definiert; - eine Detektionseinrichtung (26) zur Detektion des Streulichts (24); dadurch gekennzeichnet, dass die Detektionseinrichtung (26) einen lichtempfindlichen Sensor (40) und wenigstens ein im Detektionsstrahlengang (28) angeordnetes Filterelement (48) aufweist, wobei das wenigstens eine Filterelement (48) dazu ausgebildet ist, eine Transmission von Licht mit Wellenlängen außerhalb eines Analysen-Wellenlängenbereichs um eine zu analysierende Raman-Resonanz der Analysesubstanz zu unterdrücken.
System (10) nach Anspruch 1, wobei der (jeweilige) Analysen-Wellenlängenbereich unterhalb von 1500 nm, insbesondere zwischen 850 nm und 1500 nm, weiter insbesondere zwischen 850 nm und 950 nm, liegt.
System (10) nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei der (jeweilige) Analysen-Wellenlängenbereich in einem Wellenlängenbereich von ± 10 nm, vorzugsweise von ± 5 nm, weiter vorzugsweise von ± 2,5 nm, weiter vorzugsweise von ± 1 nm um eine jeweilige ausgewählte, charakteristische Raman-Resonanz der Analysesubstanz, insbesondere von Glukose als Lösung in menschlicher Körperflüssigkeit, liegt.
System (10) nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei das wenigstens eine Filterelement (48) derart angeordnet und/oder ausgebildet ist, dass ein Anteil des Streulichts (24) im Detektionsstrahlengang (28) von dem wenigstens einen Filterelement (48) unbeeinflusst als Referenzlicht auf den Sensor (40) insbesondere auf einen Teilbereich des Sensors (40), trifft.
System (10) nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei das wenigstens eine Filterelement (48) als flächig ausgedehntes Bauteil ausgebildet ist, insbesondere sich in einer Ebene erstreckend.
System (10) nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei der Sensor (40) eine zur Detektion wirksame Sensoroberfläche (42) aufweist und wobei das wenigstens eine Filterelement (48) auf der Sensoroberfläche (42) angeordnet ist.
System (10) nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei der Sensor (40) ein Array von lichtempfindlichen Pixeln (44) aufweist und wobei das wenigstens eine Filterelement (48) eine Mehrzahl von schmalbandigen Filterbereichen (50) aufweist, wobei einer jeweiligen Pixelgruppe von zueinander benachbart angeordneten Pixeln, insbesondere einem jeweiligen Pixel, jeweils ein Filterbereich (50) zugeordnet ist, insbesondere derart zugeordnet ist, dass entlang des Detektionsstrahlengangs (28) Licht, welches durch einen jeweiligen Filterbereich (50) tritt, ausschließlich von der jeweils zugeordneten Pixelgruppe oder dem jeweils zugeordneten Pixel (44) erfasst wird.
System (10) nach Anspruch 7, wobei Filterbereiche (48) mit voneinander abweichenden Zentralwellenlängen (A) vorgesehen sind und wobei die Zentralwellenlängen (A) in äquidistanten Intervallen über den (jeweiligen) Analysen-Wellenlängenbereich verteilt sind.
System (10) nach Anspruch 8, wobei die Intervalle weniger als 5 nm, vorzugsweise weniger als 2 nm , weiter vorzugsweise weniger als 1 nm, weiter vorzugsweise weniger als 0,5 nm, weiter vorzugsweise weniger als 0,2 nm, betragen.
System (10) nach einem der Ansprüche 7 bis 9, wobei die einem jeweiligen Analysen-Wellenlängenbereich zugeordneten Filterbereiche (50) eine sich, vorzugsweise periodisch, über das Filterelement (48) wiederholende Filtergruppe (52) bilden.
System (10) nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei der Sensor (40) ein Halbleitersensor, insbesondere ein CMOS-Sensor oder CCD-Sensor, ist.
System (10) nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei die Lichtquelle (12) eine Laserlichtquelle, insbesondere eine Laserdiode, ist.
System (10) nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei die Wellenlänge des Anregungslichts (14) außerhalb des Analysen-Wellenlängenbereichs liegt.
System (10) nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei die Optikeinrichtung (16) eine in dem Anregungsstrahlengang (22) angeordnete Fokussieroptik (36) zur Fokussierung des Anregungslichts auf einen Fokuspunkt (38) in der Probe (20) aufweist und wobei in dem Detektionsstrahlengang (28) eine Blende konfokal angeordnet ist.