JP2675408B2 - 中空糸膜型バイオリアクター - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、中空糸膜型バイオリアクターに関する。更
に詳しくは、スターリング効果による局部的不均一を低
減した液の環流が均一な中空糸膜型バイオリアクターに
関する。

〔従来の技術〕

バイオプロセスにおける膜の利用は、従来、菌体分離
や産生物の回収が主であったが、膜のより精密な分画性
能や材質の特性を積極的に利用した中空糸膜型バイオリ
アクターが最近開発されている。中空糸膜型バイオリア
クターは、従来のバッチ方式のバイオリアクターに比
し、高密度培養例えば10⁸個/mlを超えて培養が可能で
あること、高密度で長期間にわたり微生物あるいは細
胞の生育が可能なこと、連続的に産生物の回収が可能
であること及び培地の消費量が少ないこと等の利点が
あり、研究開発が現在も進められている。

従来からよく知られている中空糸膜型バイオリアクタ
ーの代表例を第６図に示して説明する。

第６図においては、ポッティング部Ａ及びＢがバイオ
リアクター１の両端部に設けられ、且つ中空糸束７はそ
の長手方向の両端の開口端部２及び２′が開口状態でポ
ッティング部Ａ及びＢに流密に固定されている。中空糸
束を構成する中空糸膜は、栄養素及び／または産生物に
対し透過性であり、各中空糸膜は中空糸膜型バイオリア
クター内空間を、中空糸膜内部空間と中空糸膜外部空間
とに分割する。

この中空糸膜型バイオリアクターにおいて、培養液は
例えば外部連通口５から連通部４を経て中空糸膜内部に
供給され、膜壁を透過して中空糸膜外部に流出し、中空
糸膜外部空間に浮遊状態でまたは中空糸膜外部表面に付
着状態で保持されている微生物あるいは細胞へ栄養素を
供給する。一方、微生物あるいは細胞の代謝産生物であ
る老廃物及び／または生理活性物質は、中空糸膜壁を通
過して中空糸膜内部に流入し、連通部４′を経て外部連
通口５′より排出される。

〔発明が解決しようとする課題〕

上記した従来の中空糸膜型バイオリアクターにおいて
は、中空糸膜内部に培養液を供給流入した場合、膜は多
孔性であるため中空糸膜型バイオリアクターの全長にわ
たり、いわゆるスターリング効果という圧力効果が生
じ、中空糸膜内で上流域では内から外に、下流域では外
から内へと培養液が移動しようとする現象が起こる。こ
のため中空糸膜型バイオリアクターの中空糸膜内の上流
域では、中空糸膜内に供給された新鮮な培養液が中空糸
膜外のバイオリアクター空間に取り込まれ、一方、下流
域においては中空糸膜外のバイオリアクター空間に存在
する老廃物等の中空糸膜内への取り込みが行われる。

上記のような中空糸膜型バイオリアクター空間におけ
るスターリング効果現象により、中空糸膜型バイオリア
クター内に酸素濃度、栄養素濃度、老廃物濃度、pH値及
びその他生体特性値等に関し勾配が生じることになる。
このため、中空糸膜型バイオリアクター空間において、
下流域の微生物あるいは細胞は死滅し易く、それらの残
骸等がバイオリアクター底部に沈澱することになる。一
方、上流域では微生物あるいは細胞の代謝が盛んに行わ
れpHの低下が著しく、細胞等の増殖に適した環境を保持
できなくなる。

また、中空糸膜型バイオリアクターシステムをスケー
ルアップする場合、基本的には中空糸膜型バイオリアク
ター内の複数ある中空糸の本数を増やし中空糸膜の膜表
面積を増加して、それに応じポンプ容量を大きくすれば
よいが、このように中空糸膜型バイオリアクターを大型
化した場合には、前記したスターリング効果による濃度
勾配等の現象が顕著となるため、従来の中空糸膜型バイ
オリアクターを単に中空糸を増加して大型化しも工業的
な生産に適用することができないのが現状である。

本発明は、従来のスターリング効果による局部的不均
一を軽減し、バイオリアクター空間の液環流をより均一
に行わせ、特に、従来の中空糸膜型バイオリアクターの
大型化の問題を解決することを目的とする。

〔課題を解決するための手段〕

本発明によれば、ハウジング内にポッティング材によ
り流密に固定された複数の中央糸膜を有する中空糸膜型
バイオリアクターにおいて、前記中空糸膜は、一方のポ
ッティング部（Ａ）側のみ開口状態に保持されたまま流
密に固定されている中空糸群（Ｘ）と、他方のポッティ
ング部（Ｂ）側のみ開口状態に保持されたまま流密に固
定されている中空糸群（Ｙ）を含む２以上の中空糸群を
形成し、前記ハウジングの両端部にはポッティング部及
び該ポッティング部に開口状態に保持されたまま流密に
固定されている中空糸群の中空糸膜内部が連通する連通
部が該ポッティング部の外側に設置され、且つ該連通部
は開口状態に保持されたまま流密に固定されている中空
糸群毎に独立して配置されることを特徴とする中空糸膜
型バイオリアクターが提供される。

具体的には、上記の中空糸膜型バイオリアクターにお
いて、該ハウジングの両端部にはポッティング部（Ａ）
及び（Ｂ）が形成され、前記中空糸膜が一方のポッティ
ング部（Ａ）側のみ開口状態に保持されたまま流密に固
定されている中空糸群（Ｘ）と、他方のポッティング部
（Ｂ）側のみ開口状態に保持されたまま流密に固定され
ている中空糸群（Ｙ）とからなる中空糸膜型バイオリア
クターが提供され、さらにまた、前記中空糸群（Ｘ）及
び（Ｙ）に加えて、更に中空糸群（Ｚ）が配置され、該
中空糸群（Ｚ）はポッティング部（Ａ）及びポッティン
グ部（Ｂ）の双方側に開口状態に保持されたまま流密に
固定されている中空糸膜とからなる中空糸膜型バイオリ
アクターが提供される。

本発明において、中空糸群とは中空糸膜が集束された
集合体をいい、中空糸群は、同一特性の中空糸膜の集合
体でもよいし、目的に応じて異なる特性の中空糸膜の集
合体でもよい。中空糸群は、一般的には約数百〜数万本
の中空糸膜から構成され、通常は約1,000〜10,000本の
中空糸膜を集束したものであり、本発明のバイオリアク
ター内には２以上の中空糸群を配置するもので、中空糸
群は、後記するようにハウジングの両端部のポッティン
グ部に流密に固定されるが、その場合少なくとも１の中
空糸群はいずれか一方のポッティング部にのみ開口状態
である中空糸群（Ｘ）であり、他の中空糸群が他方のポ
ッティング部にのみ開口状態である中空糸群（Ｙ）ある
いは双方のポッティング部に開口状態となる中空糸群
（Ｚ）の組み合わせが基本的な組み合わせであって、例
えば、中空糸群ＸとＹ、ＸとＹとＺの組み合わせ、これ
らの組合せに更に中空糸群Ｘ、Ｙ及びＺを適宜に組み合
わせて二重環とする組み合わせがあり、中空糸群の数及
びその組み合わせはバイオリアクターの処理操作に応じ
適宜選択することができる。

バイオリアクター容器内に、中空糸膜を配置する場
合、必要な中空糸膜表面積を有する中空糸束を二分また
は三分以上して中空糸群Ｘ、Ｙ、Ｚ等として、それぞれ
組合わせて配置してもよい。

また必要量の中空糸膜を分割した中空糸束を複数作成
して中空糸群Ｘ、Ｙ、Ｚとして、中空糸群Ｘ、Ｙ、Ｚを
交互にまたは適宜に配分して配置して収容してもよい。
配置方式は、バイオリアクターの使用目的及び条件に応
じて種々選択することができる。

中空糸群または中空糸束を構成する中空糸膜は、微生
物あるいは細胞がバイオリアクター容器内で三次元的に
成長することができる程度に充分に相互に隔たると同時
に、栄養素を微生物あるいは細胞に充分供給し得る程度
に近接して位置するように集束させる。更に、本発明の
中空糸膜型バイオリアクターにおいて、付着性のない中
空糸膜を用い、付着性細胞の培養を行う場合には、中空
糸膜間にマイクロキャリアビーズを浮遊させ付着性細胞
培養をすることもできる。この場合の中空糸膜の配置
は、多少、中空糸膜間を通常より広くするのが好まし
い。

また、中空糸束の長さ方向の重なり比率は、特に制限
されるものでなく、より均一な環流が可能となるため重
なり比率が大きい方が好ましいが、微生物あるいは細胞
の種類、培地の種類等の培養条件に応じ適宜選択すれば
よい。

各中空糸群のバイオリアクター容器内における各中空
糸膜表面積の比率は、バイオリアクターの培養条件及び
目的に応じ適宜選択すればよいが、一般的には、一の中
空糸群の中空糸膜表面積がバイオリアクター内の全中空
糸膜表面積の10〜90％となる範囲とすることができる。

本発明で用いられる中空糸膜は、主に限外濾過膜及び
精密濾過膜であり、既に種々のものが実用化されている
が、その材質は主としてセルロース糸、ポリオレフィン
糸、フルオロカーボン系等の有機高分子膜が用いられ、
セラミックス膜、金属膜等無機材質の膜も使用できる。
これら公知の中空糸膜から目的に応じて、分画特性、孔
径、材質及び形状等を選択して使用することができる。

また、本発明の中空糸膜としては親水性のものが好ま
しく、親水性中空糸膜には、セルロース系、ポリビニー
ルアルコール等の親水性樹脂やポリオレフィン系、フル
オロカーボン系等の疎水性樹脂を界面活性剤により親水
化処理したもの及び親水性モノマーをグラフト結合した
り、親水性ポリマーをコーティングしたりして親水化処
理したものが使用できる。

多孔質中空糸膜としては、上記の各種有機高分子、セ
ラミックス、金属等の中空糸膜を用いることができる。

本発明のバイオリアクターのハウジングの両端部に
は、ポッティング部を設け、中空糸膜が中空糸群として
収容される中空糸膜間と外部とを流密に仕切るものであ
る。ポッティング部に用いられる樹脂は、特に制限され
るものでなく、容器内外を流密にシールできるものであ
ればよい。通常は、エポキシ系、シリコン系、ウレタン
系等の樹脂が用いられる。

本発明において、流密とは液体及び気体をシールする
ことを意味するものである。従って、ポッティング部は
バイオリアクターのハウジング内外をシールするもの
で、中空糸群は開口状態で流密に固定されたポッティン
グ部においてのみ、中空糸膜内部が容器外部と連通する
ことになる。

中空糸膜を集束して構成された中空糸群のそれぞれ
は、その一端または両端をポッティング部に流密に固定
され、開口状態でポッティング部に流密に固定された中
空糸群の中空糸膜内部は、そのポッティング部の外側に
設けた連通部と連通し、更に、該連通部を経てハウジン
グの周壁に設けた外部連通口を通りハウジング外部に通
じることになる。

また、本発明のバイオリアクターにおいては、上記の
ように、ポッティング部の外側に連通部を設けるが、バ
イオリアクターでは、中空糸群がポッティング部に開口
状態に保持されたまま流密に固定され中空糸膜内部がポ
ッティング部を貫通してポッティング部外部と連通する
場合に、その連通部は各中空糸群毎に設置される。即
ち、本発明の中空糸膜型バイオリアクターにおいては、
２以上の中空糸群が配置され、一の中空糸群が開口状態
でポッティング部に流密に固定され、その外側に設置さ
れる連通部は、他の中空糸群が開口状態のまま固定され
ることはなく、他の中空糸群の中空糸膜内部が同時に連
通することはない。従って、各中空糸群毎に対応して各
連通部は独立して設置されるものである。この場合、ポ
ッティング部は各中空糸群毎に設けられる連通部に別々
に設置してもよいし、またハウジングの両端部に連続し
てポッティング部を設置し、各中空糸群をそれぞれ流密
に固定し開口状態で固定された各中空糸群の中空糸膜内
部が連通する各連通部がそれぞれ独立するように、ポッ
ティング部外側を０−リング、平パッキングまたは接着
シール等で流密にシールしてもよい。

中空糸膜型バイオリアクターのハウジングの形状は、
特に制限されるものでなく、バイオリアクターの配置場
所等に応じ矩形、円筒状、角筒状等適宜選択することが
できる。

中空糸膜型バイオリアクターには、各中空糸群の中空
糸膜内部とバイオリアクター外部とが各連通部を経て連
通する外部連通口と、中空糸膜外部即ち中空糸束間とバ
イオリアクター外部とが連通する連通口とが設置される
ことは従来の中空糸膜型バイオリアクターと同様であ
る。但し、本発明の中空糸膜型バイオリアクターにおい
ては、２以上の中空糸群が収容され、各中空糸群を構成
する中空糸膜内部とバイオリアクター外部とが連通する
ための外部連通口は、それぞれ独立して収容される各中
空糸群の数だけ独立して設置される連通部に対応して、
同じ数だけ同様にそれぞれ独立して設置される。

〔作 用〕

本発明の中空糸膜型バイオリアクターは、例えばバイ
オリアクター容器内に収容した各中空糸群を同一の中空
糸膜で構成して、バイオリアクターにおける中空糸膜面
積を増大することができ、その上このようにして中空糸
膜面積の増加により培養能力を高め大型化した場合で
も、本発明の中空糸膜型バイオリアクター内において
は、上記のように構成することにより、従来の中空糸膜
型バイオリアクターに比して、培地供給用中空糸群と老
廃物等を取り込む中空糸群とを別々に設置したり、中空
糸膜内部の供給培地に係る上流、下流が交互となるよう
に中空糸群を配置したりすることができ、上記スターリ
ング効果による栄養素濃度、老廃物濃度、pH値等の濃度
勾配が緩和され、バイオリアクター内全体をほぼ均一な
状態に保持し、液の還流が均一とすることができる。従
って、長期間にわたり微生物あるいは細胞の大量培養が
可能となる。

更にまた、本発明の中空糸膜型バイオリアクターにあ
っては、各中空糸群を上記のように各中空糸群はそれぞ
れ独立してバイオリアクター容器外部に連通することに
なり、培地供給の各中空糸群の中空糸膜内の流体等に影
響を与えることなく、バイオリアクター内において安定
な微生物あるいは細胞の培養を保持することができる。

〔実施例〕

以下、本発明の実施例について図面を参照にして詳し
く説明する。但し、本発明は、本実施例に限定されるも
のでない。

第１図、第２図、第３図、第４図及び第５図は、それ
ぞれ本発明の中空糸膜型バイオリアクターの一実施例の
説明断面図である。

第１図において、筒状容器１には、両端部の連通部4x
及び4yにポッティング部Ａ及びＢが配置され、中空糸群
の中空糸膜内部とバイオリアクター外部とが連通する外
部連通口5x及び5y、中空糸膜外部とバイオリアクター外
部とが連通する連通口６及び６′が設けられている。ま
た、中空糸群Ｘ及びＹのそれぞれは、同一または異なる
種類の中空糸膜の集合で（通常は数千〜数万本）あり模
式図的に表したもので、Ｘ及びＹは同一または異なる中
空糸膜からなる。中空糸群Ｘは、ポッティング部Ａに開
口状態の開口端部2xで、またポッティング部Ｂに封止状
態の閉鎖端部3xで流密に固定される。一方、中空糸群Ｙ
は、ポッティング部Ｂに開口状態の開口端部2yで、ポッ
ティング部Ａに封止状態の閉鎖端部3yで流密に固定され
る。従って、中空糸群Ｘ及びＹは、それぞれ連通部4xま
たは4yを経て外部連通口5xまたは5yを通じて外部と連通
するのみとなっている。

第２図においては、中空糸群ＸがＵ字状に折り曲げら
れて、その両端が開口状態の開口端部2xでポッティング
部Ａに流密に固定され、一方、中空糸群Ｙは同様にＵ字
状に折り曲げられて、その両端が開口状態の開口端部2y
でポッティング部Ｂに流密に固定されている以外は、第
１図と同様に構成されている。従って、この場合も各中
空糸群Ｘ及びＹは、それぞれ連通部4xまたは4yを経て外
部連通口5xまたは5yを通じて外部と連通するのみとなっ
ている。

第３図においては、中空糸群Ｘ及びＹの一端が、ポッ
ティング部に固定されずにバイオリアクター１内の中空
糸束間で封止状態の閉鎖端部3xまたは3yとなっている以
外は、第１図と同様であり、各中空糸群Ｘ及びＹは、一
端のみがポッティング部ＡまたはＢにおいて開口状態の
開口端部2xまたは2yで流密に固定され、連通部4xまたは
4yを経て外部連通口5xまたは5yを通じて外部と連通する
のみとなっている。

上記のように、本発明の中空糸膜型バイオリアクター
は、各中空糸群はその少なくとも一端が、バイオリアク
ター内の別々のポッティング部に開口状態で流密に固定
されると共に、該開口状態で流密に固定される開口端部
のみがバイオリアクター外部と連通するように構成さ
れ、各中空糸群はそれぞれ独立して外部と連通する。

第４図においては、第１図に示した中空糸群Ｘ及びＹ
からなる構成を中心部と周辺部に分けて配置したもの
で、二重環状に中空糸群Ｘ及びＹを配置したバイオリア
クターである。この場合は、中心部は第１図と同様であ
り、周辺部の中空糸群Ｘの中空糸膜内部は連通部4xとは
０−リングＣにより流密にシール分離されて独立した連
通部4x′を経て外部連通口5x′で外部に連通し、中空糸
群Ｙの中空糸膜内部は同様に連通部4yとは独立した連通
部4y′を経て外部連通口5y′で外部に連通する。

また、第５図においては、第１図に示した中空糸群Ｘ
及びＹからなる構成を中心部と、周辺部にポッティング
部Ａ及びＢの双方に開口状態で固定される中空糸群Ｚが
配置された構成からなり、第４図と同様に連通部4x、4
y、4z及び4z′と外部連通口5x、5y、5z及び5z′とがそ
れぞれ各中空糸群に対応して独立して配置され、各中空
糸群の中空糸膜内部とバイオリアクター外部とが連通す
る。

本発明の中空糸膜型バイオリアクターの使用態様は、
従来の中空糸膜型バイオリアクターと同様であるが、第
１図を参照にして説明する。

第１図において、中空糸群Ｘ及びＹを同一の孔径の多
孔質中空糸膜で構成して、例えば、連通口６及び６′を
閉鎖し、外部連通口５より培地流体をバイオリアクター
１内に供給すると、培地流体は中空糸群Ｘの中空糸膜内
に導入され、中空糸膜の膜壁を通じて中空糸膜の作用に
より培地流体中の特定の栄養素が中空糸膜内部から中空
糸膜外部の中空糸束間に流出する。この流出した栄養素
により中空糸群Ｘ及びＹの中空糸膜の外部に配設された
微生物あるいは細胞が代謝、増殖、成長または産生物の
産出が行われる。一方、中空糸群Ｙの膜壁を通じて中空
糸群Ｙの中空糸膜内部に微生物等の老廃物等を取り込
み、連通部4yを経て外部連通口5yより排出される。

この場合、培地供給用中空糸群Ｘとは別に、老廃物等
を取り込む中空糸群Ｙを配置するため、中空糸膜外のバ
イオリアクター空間における老廃物等の取り込みが中空
糸膜外のバイオリアクター空間のあらゆる位置で行わ
れ、従来のようなスターリング効果による液中の濃度、
pH等の不均一、勾配が生ずることなく、液の還流が均一
に保持されることになる。

第２図及び第３図に示した本発明の実施例における使
用方法も、基本的には上記した第１図の例と同様であ
る。

また、第４図においては、第１図と同様に外部連通口
5xより培地を供給し、主に外部連通口5yより排出させ、
中空糸膜の機能を選択することにより外部連通口5x′及
び／または5y′より、培養液、産生物のいずれかを選択
的に排出することができる。また、外部連通口5x及び5y
（5x′及び5y′）より培地を供給して、外部連通口5x′
及び5y′（5x及び5y）より排出してもよい。

第５図においても、同様に中心部に配置された中空糸
群Ｘ及びＹに培地を供給し、周辺部に配置された両端が
開口端部の中空糸群Ｚから老廃物、培養液を排出するこ
とができる。また中空糸群Ｚのを疎水性中空糸膜で構成
して、培養液中の溶存ガスの交換を行ってもよい。この
場合の使用態様は、上記第１図の例と同様となる。

〔発明の効果〕 本発明の中空糸膜型バイオリアクターは、同一の及び
／または機能の異なる中空糸群を２種以上中空糸膜とし
て同一の容器内に収容すると共に、バイオリアクターの
両端に設けられたポッティング部の一方にのみ開口状態
のまま流密に固定する中空糸膜からなる中空糸群を配置
し、特に異なるポッティング部にそれぞれ開口端部を有
して流密に固定される中空糸群が交互に配置されるた
め、従来の中空糸膜型バイオリアクターと異なり、バイ
オリアクター内の液還流が均一化され、培地栄養素等の
濃度勾配が生ずることがない。そのため微生物あるいは
細胞の死滅を長期間にわたり防止して、培養することが
できる。更にまた、中空糸膜面積を増大させバイオリア
クターのスケールアップも計ることができる。

【図面の簡単な説明】

第１図、第２図、第３図、第４図及び第５図は、それぞ
れ本発明の一実施例を示す説明断面図である。 第６図は、従来の中空糸膜型バイオリアクターを示す説
明断面図である。 Ｘ、Ｙ、Ｚ……中空糸群 Ａ、Ｂ……ポッティング部、Ｃ……０−リング １……バイオリアクター ２、２′、2x、2y……開口端部 3x、3y……閉鎖端部 ４、４′、4x、4y、4z、4x′、4y′、4z′……連通部 ５、５′、5x、5y、5z、5x′、5y′、5z′……外部連通
口 ６、６′……連通口 ７……中空糸束

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】ハウジング内にポッティング材により流密
   に固定された複数の中空糸膜を有する中空糸膜型バイオ
   リアクターにおいて、前記中空糸膜は、一方のポッティ
   ング部（Ａ）側のみ開口状態に保持されたまま流密に固
   定されている中空糸群（Ｘ）と、他方のポッティング部
   （Ｂ）側のみ開口状態に保持されたまま流密に固定され
   ている中空糸群（Ｙ）を含む２以上の中空糸群を形成
   し、前記ハウジングの両端部にはポッティング部及び該
   ポッティング部に開口状態に保持されたまま流密に固定
   されている中空糸群の中空糸膜内部が連通する連通部が
   該ポッティング部の外側に設置され、且つ該連通部は開
   口状態に保持されたまま流密に固定されている中空糸群
   毎に独立して配置されることを特徴とする中空糸膜型バ
   イオリアクター。