EP1981963A1 - Reaktor und reaktoreinheit mit hohlfasern - Google Patents

Reaktor und reaktoreinheit mit hohlfasern

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Publication number
EP1981963A1
EP1981963A1 EP05819267A EP05819267A EP1981963A1 EP 1981963 A1 EP1981963 A1 EP 1981963A1 EP 05819267 A EP05819267 A EP 05819267A EP 05819267 A EP05819267 A EP 05819267A EP 1981963 A1 EP1981963 A1 EP 1981963A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
hollow fibers
reactor unit
reactor
chamber
unit according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP05819267A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Franz Kugelmann
Paul Hengster
Raimund Margreiter
Bernd Nederlof
Massimo Fini
Ciro Tetta
Thomas Wild
Micaela Yakubovich
Michael Paul
Marco Caronna
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fresenius Medical Care Deutschland GmbH
Original Assignee
Fresenius Medical Care Deutschland GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE200410062828 external-priority patent/DE102004062828B4/de
Priority claimed from DE102005021305A external-priority patent/DE102005021305A1/de
Application filed by Fresenius Medical Care Deutschland GmbH filed Critical Fresenius Medical Care Deutschland GmbH
Publication of EP1981963A1 publication Critical patent/EP1981963A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M23/00—Constructional details, e.g. recesses, hinges
    • C12M23/24—Gas permeable parts
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M23/00—Constructional details, e.g. recesses, hinges
    • C12M23/28—Constructional details, e.g. recesses, hinges disposable or single use
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M25/00—Means for supporting, enclosing or fixing the microorganisms, e.g. immunocoatings
    • C12M25/10—Hollow fibers or tubes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M27/00—Means for mixing, agitating or circulating fluids in the vessel
    • C12M27/10—Rotating vessel
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M27/00—Means for mixing, agitating or circulating fluids in the vessel
    • C12M27/14—Rotation or movement of the cells support, e.g. rotated hollow fibers

Definitions

  • the invention relates to a reactor unit having a first chamber and a second chamber, wherein the first chamber is formed by the interior of a housing and wherein the second chamber is formed by the interior of a plurality of arranged in the housing hollow fibers.
  • Such reactor units are known in different embodiments and serve, for example, to produce human or animal cells of different origin or are used, for example, in artificial liver and pancreatic replacement therapy.
  • a reactor which has a rotatably arranged reactor unit in which there is a medium with cells to be cultivated.
  • the supply of the cell medium with oxygen and the removal of the CO 2 formed is achieved by means of a permeable wall of the reactor unit.
  • a liver support system which comprises a reactor unit having a first chamber and a second chamber, wherein the first chamber through the interior of a housing and the second chamber is formed by the interiors of hollow fibers of a hollow fiber bundle accommodated in the housing.
  • the hepatocytes are in the first chamber.
  • the blood plasma is guided in one embodiment of the described reactor through the interiors of the hollow fibers, ie through the second chamber.
  • the mass transfer takes place via the hollow-fiber membranes.
  • the hollow fibers are straight and run in the longitudinal direction of the housing.
  • WO 04/050864 A1 discloses a bioreactor in which a chamber containing the cells to be cultivated is provided, which is separated by means of a membrane from a supply or discharge line leading to a nutrient medium.
  • reactor units of the type mentioned can be used, for example, to grow cells.
  • Another area of application is therapy, such as liver and pancreatic replacement therapy.
  • Previously known reactor units thus have, for example, a first chamber for culturing cells through which a supply circuit formed by the second chamber runs, through which a nutrient medium or blood or blood components flows.
  • the second chamber is formed by a hollow-fiber membrane bundle, wherein substances are exchanged with the medium in the first chamber via the membranes of the hollow fibers. It is usually provided that larger units, such. B. cells can not pass the membrane of the hollow fibers.
  • the cells in the first chamber can be supplied with nutrients and metabolic products can be removed.
  • substances from the blood are exchanged with the chamber, which are then metabolized by liver cells.
  • the maximum fiber density is 12 fibers / mm 2 . It has been found that a particularly favorable mass transfer is achieved when the density of the fibers, which is related to the cross-sectional area of the first chamber, does not exceed the value of 10 fibers / mm 2 .
  • the area-related density of the hollow fibers in at least one region of the first chamber in the range of 0.2 to 10 fibers / mm 2 , preferably in the range of 0.5 to 6 fibers / mm 2, and particularly preferably in the range of 1 to 4 fibers / mm 2 .
  • These densities can be realized at least in one point of the first chamber.
  • the fiber densities given here and below relate to a uniform fiber density based on 1 cm 2 .
  • the surface-related density of the hollow fibers of the reactor unit according to the invention can be realized, on the one hand, by casting the fibers already in the appropriate density, ie, or by embedding them in casting compounds in their end regions. Furthermore there is the possibility to use the fibers in the form of their To shed closest possible packing and then to reduce the distance between the two potting compounds in the chamber, so that the distance between the potting surfaces is less than the length of the potting compound located between the portion of the fibers. In this case, the fibers between the casting surfaces are not straight, but curved, for example spindle-shaped.
  • the relative to the cross-sectional area of the first chamber density of the fibers changes in the fiber longitudinal direction. This is z. Example, then the case when the fibers are cast in their closest packing, but the distance between the mutually facing surfaces of the potting compound is less than the length of the fiber sections located between the potting compounds.
  • the relative to the cross-sectional area of the first chamber density of the fibers in the fiber longitudinal direction is constant. Such an embodiment is conceivable when the fibers are cast in the desired density, which is below the maximum possible density.
  • one or more than one potting compound are arranged, in which a portion, usually the end portion, of the hollow fibers is embedded.
  • a potting compound can then be provided if the fibers have, for example, a U-shaped course.
  • the reactor unit has two potting compounds, which are opposite, in which a portion, preferably the end portion of the hollow fibers is embedded and between which extends another portion of the hollow fibers.
  • the hollow fibers extend straight or curved between the casting compounds, so that, for example, a bulbous or spindle-shaped hollow fiber bundle results.
  • the fibers fill the volume of the first chamber more than with a straight, straight grain.
  • an advantageous embodiment of the invention consists in the fact that the length of the section of at least some or all of the hollow fibers located between the casting compounds is at least 0.5% greater than the distance between the facing surfaces of the casting compounds. It is particularly preferred if the length of said sections of at least some or all of the hollow fibers is at least 1% and preferably at least 3% above the said spacing of the casting surfaces.
  • the hollow fibers or the spindles formed by them can be constricted, for example, by means of O-rings, so that the density can be regulated upwards again.
  • the reactor unit has a third chamber, which is formed by hollow fibers, which serve to transfer at least one gaseous medium via the hollow-fiber membrane. It can be realized a circuit for gas exchange.
  • the second chamber forming hollow fibers which are preferably flowed through by a liquid, it can thus be provided that further hollow fibers pass through the interior of the housing or the first chamber.
  • the third chamber forming gas exchange hollow fibers are provided.
  • the arrangement of the gas exchange hollow fibers is largely arbitrary. It is conceivable, for example, that the hollow fibers forming the second chamber and preferably flowed through by a liquid medium are arranged in a central section of the reactor unit and the gas exchange hollow fibers preferably flowed through by a gaseous medium in peripheral regions of the reactor unit. In a further embodiment of the invention, it is provided that the gas exchange hollow fibers have a larger inner and / or outer diameter than the hollow fibers forming the second chamber.
  • the third chamber forming gas exchange hollow fibers are designed such that a transfer of oxygen through the membrane is possible.
  • the gas exchange hollow fibers forming the third chamber can be used for oxygenating the medium or cells located in the first chamber.
  • the gas exchange hollow fibers forming the third chamber can be made of PTFE, for example. It is conceivable, for example, to use a hydrophobic gas exchange membrane for the gas exchange hollow fibers.
  • the invention further relates to a reactor unit having a first chamber and a second chamber, wherein the first chamber is formed by the interior of a housing and wherein the second chamber is formed by the interior of a plurality of arranged in the housing hollow fibers. It is provided that in the reactor unit at least two potting compounds are arranged in which a portion, preferably the end portion of the hollow fibers is embedded and between which another portion of the hollow fibers extends, wherein the length of the hollow fiber portion located between the potting masses at least some or of all hollow fibers at least 0.5% above the distance of the mutually facing casting surfaces.
  • an advantageous embodiment of the invention results, in particular, if the mass transfer between the two chambers is to take place at least also by convection.
  • the convective mass transport is directly proportional to the pressure difference across the hollow fiber membranes.
  • the pressure drop in the hollow fibers is directly proportional to the length of the fiber and inversely proportional to the diameter of the fiber in the fourth power.
  • the inlet and the outlet of the hollow fibers are arranged on the same side of the housing. It is possible that the flow path of the guided through the hollow fibers medium is U-shaped or has a plurality of changes in direction. It is possible to adjust the pressure difference between the first chamber and the second chamber or the media located in these so that it assumes the value zero at the reversal point of the hollow fibers. Prior to this reversal point is due to the pressure difference convection from the hollow fibers in the first chamber and in the adjoining the reversal point a convection of the first in the second chamber instead, ie from the medium located in the housing in the hollow fibers.
  • the hollow fibers can be arranged in the housing such that a medium flowing through the hollow fibers takes a substantially U-shaped flow path.
  • the hollow fibers may be made substantially U-shaped. It is also conceivable that the hollow fibers are straight and are embedded at their two end portions in potting compounds, wherein the flow guide is configured such that the medium first flows through one or more hollow fibers, undergoes a change in direction in the end region and then flows back through other hollow fibers.
  • the housing may be rotationally symmetrical, preferably cylindrical.
  • the hollow fibers starting from the inlet to a region in which the direction of the course of the hollow fibers changes, extend in a first direction and from the region of the direction change into a second, deviating from the first Direction, wherein extending in the first direction hollow fiber sections radially inward and extending in the second direction hollow fiber sections relative to radially outwardly.
  • Such an embodiment is considered, for example, when the hollow fibers are already embedded with relatively low density in the casting compounds. It is conceivable, for example, that the pressure difference between the first and second chamber is chosen so that there is a spatial separation of feeding and discharging hollow fibers. This allows a good mixing can be achieved.
  • the pressure drop in the hollow fiber is inversely proportional to the diameter of the fiber in the fourth power. In view of this, it is favorable to choose the smallest possible fiber diameter. It is preferably provided that the inner diameter of the hollow fibers is at most 300 ⁇ m, preferably at most 200 ⁇ m and particularly preferably approximately 100 ⁇ m.
  • a high porosity of the hollow fiber membranes also allows a good mass transfer.
  • the hydraulic permeability of the membrane should be at least 200 ml / mmHg xhxm 2 , preferably at least 500 ml / mmHg xhxm 2 .
  • the cutoff of the membrane forming the hollow fibers is in the range between 10 4 Da and 10 7 Da, preferably in the range between 10 5 Da and 10 6 Da.
  • a particularly preferred cutoff is in the range of 700,000 to 900,000 Da.
  • deviating porosities or cutoffs are possible.
  • the use of hollow-fiber membranes with low porosity is also conceivable.
  • the reactor unit is designed as a disposable.
  • the reactor unit is constructed from materials that are steam sterilizable.
  • the materials used preferably correspond to the materials which are also used in dialysis filters.
  • the housing made of PP and / or the potting compound of polyurethane and / or the hollow fibers of polyarylethersulfones, preferably from polysulfones and more preferably perform with PVP hydrophilized polysulfones.
  • all materials in a steam sterilization at 121 0 C dimensionally stable is further relates to a reactor having at least one reactor unit according to the invention, wherein the reactor unit is arranged to be rotatable.
  • an advantageous embodiment of the invention relates to a reactor with a rotatably arranged reactor unit. It can be provided corresponding drive means by which the reactor unit is placed in a rotational movement.
  • the reactor has not only one, but a plurality of reactor units.
  • the interconnection of these multiple reactor units is arbitrary. It is conceivable, for example, to arrange the reactor units in series, so that the outlet of one reactor unit forms the inlet of another reactor unit. It is also conceivable to arrange the reactor units in parallel and, for example, to supply them with an identical supply, for example exactly the same nutrient solution, etc.
  • Said series connection can be designed in such a way that a flow direction between the reactor units takes place in one direction, that is to say that the outlet of a first reactor unit forms the inlet of a second, subsequent reactor unit. It is also conceivable that the outlet of said second reactor unit in turn forms the inlet for the first reactor unit, so that a mass transfer takes place in two directions.
  • the reactor is executed without slip ring seal.
  • the inlet and the outlet of the hollow fibers can lie on the same side of the housing.
  • it is possible lent to carry out the reactor unit without mechanical seal as described for example in EP 1 270 079 A2 and DE 198 03 534 C2 using the example of a cell separator.
  • the invention further relates to a method for effecting a mass transfer by means of one or more hollow fibers using a reactor unit according to one of claims 1 to 29 or a reactor according to any one of claims 30 to 34, wherein the pressure in the second chamber formed by the hollow fiber inner spaces and in the first chamber formed by the housing is adjusted such that the mass transfer through the hollow fibers takes place at least partially by convection.
  • This convective mass transfer may be superimposed on a mass transfer by diffusion.
  • the mass transfer by convection is preferably bidirectional and is particularly for medium and high molecular weight synthesis products or nutrients with lower diffusion rate into consideration.
  • the pressure ratios between the first and the second chamber are selected such that the convective mass transport in a portion of the hollow fibers from the medium contained in the hollow fibers in the medium received in the housing and in another portion of the hollow fibers in the opposite direction.
  • a subdivision into feeding and laxative hollow fibers or hollow fiber sections takes place.
  • hollow fibers or hollow fiber sections are provided, by means of which nutrients are supplied to the medium located in the first chamber.
  • hollow fibers or hollow fiber sections are provided by means of which metabolic products from the medium in the first chamber are transferred into the hollow fiber and then removed.
  • the invention further relates to a system comprising a reactor unit according to one of claims 1 to 29 or a reactor according to one of claims 30 to 34 with a reservoir which communicates with the reactor unit in such a way that from the reservoir medium in the formed by the hollow fibers second chamber of the reactor unit can be introduced or discharged from this, with a preferably designed as a peristaltic pump feed pump for conveying the medium and with an oxygenator, by means of which the pumped medium can be enriched with oxygen.
  • the oxygenation takes place externally and can be variably adjusted to the oxygen consumption.
  • the oxygen supply takes place in this case, for example via the blood plasma or the nutrient medium supplied.
  • the oxygenator is preferably upstream of the reactor in the flow direction of the medium.
  • a heating device may be provided for heating the conveyed medium.
  • the oxygenation can also take place by means of gas exchange hollow-fiber membranes arranged in the reactor unit.
  • FIG. 2 shows a perspective view of the reactor according to the invention with housing
  • 5 shows a schematic representation of the mass transfer system according to the invention with reactor
  • 6 shows schematic representations of different geometries of a reactor unit according to the prior art and of reactor units according to the invention
  • FIG. 7 temporal concentration curves for urea, protein and various ions when using a reactor unit according to the invention
  • Fig. 9 a schematic representation of a reactor unit according to the invention with a flowing through a liquid medium, the second chamber forming hollow fibers and the third chamber forming gas exchange hollow fibers for oxygenation and
  • Fig. 10 schematic representations of different arrangements of several reactor units connected in series or in parallel.
  • FIG. 1 shows a perspective view of the reactor unit 12 according to the invention designed as a disposable. It consists of a housing 20 in which hollow fibers in the form of a hollow fiber bundle are arranged. Furthermore, an inlet 40 and a drain 50 are provided, via which the medium flowing through the hollow fibers is supplied or removed.
  • FIG. 2 From Fig. 2 it can be seen the reactor 10 without reactor unit. Visible is the rotatable receptacle for fixing the reactor unit of FIG. 1, which is rotated by an electric motor in rotational movements.
  • the recording or the reactor with reactor unit are housed in a temperature-controlled housing.
  • FIG. 3 shows a schematic representation of a rotatably arranged reactor unit 12. Conceivable fields of use are: • Hepatocyte culture for different applications
  • the points illustrated in FIG. 3 represent the cells which are located in the first chamber of the reactor unit 12 bounded by the housing 20.
  • hollow fibers 30 are arranged, which have an inlet 40 and a drain 50. If it is a cell culture, a nutrient medium is supplied via the inlet 40. In the case of liver or pancreatic replacement therapy, 40 blood plasma is supplied via the feed. The spent nutrient medium or the treated blood plasma is withdrawn via the drain 50.
  • the housing 20 has two ports 22 for filling, draining or sampling from the first chamber. It is conceivable to close the connections 22 after filling or sampling. In principle, it is also conceivable to allow continuous operation to the effect that medium is continuously introduced via the connections 22 into the first chamber or removed therefrom.
  • hollow fibers 30 are provided centrally in the region of the axis of rotation of the reactor unit 12, forming a hollow fiber section 32c in which a comparatively high pressure is present, so that convective mass transfer from section 32c of the hollow fibers is indicated by arrows 30 takes place in the limited by the housing 20 first chamber of the reactor unit 12.
  • the inlet 40 and the outlet of the hollow fibers are located on the same side of the housing 20, in the embodiment as in FIG. 3 on the right-hand end side of the cylindrically shaped housing 20.
  • Such an embodiment makes it possible to use a To provide mechanical seal-free reactor available.
  • the relative movement between stationary and moving parts can be achieved by the system known from EP 1 270 079 A2 and DE 198 03 534 C2.
  • the reactor unit 12 is preferably designed as a disposable. It can be carried out as an injection molding construction, which has the basic process steps analogous to the production of a conventionally manufactured hemodialyzer, such as casting with PUR, cutting and sterilization. The reactor unit can be produced efficiently in this way.
  • first chamber are located in a suitable medium human hepatocytes.
  • a radially central portion is made of individual hollow fibers hollow fiber bundle.
  • the hollow fiber bundle has a multiplicity of hollow fibers 30a arranged in the region of the axis of rotation, of which only a few are shown by way of example.
  • a plurality of hollow fibers 30b are provided for radially offset outward, which are arranged in the outer peripheral region of the hollow fiber bundle and of which also only one is shown.
  • Such an embodiment is considered, for example, when the hollow fibers are already embedded with relatively low density in the casting compounds.
  • the hollow fibers 30 a, 30 b are arranged in parallel and fixed in their two end regions in casting compounds 32, which are secured in the housing 20 in a suitable manner.
  • medium flows into the hollow fibers 30a, flows through them and exits at the end region of the hollow fibers 30a shown on the left.
  • the medium arrives here in a flow space connecting the end portions of the hollow fibers 30a with the initial portions of the hollow fibers 30b.
  • the flow direction of the medium in the end region of the fibers 30a is changed. It flows after passing through the flow space in the hollow fibers 30b and through this in the opposite direction than through the hollow fibers 30a.
  • the hollow fibers 30b are in their end region shown on the right with the sequence 50 in connection, by means of which the correspondingly treated medium is discharged from the reactor unit 12.
  • the medium may be, for example, a nutrient medium or body fluids, such as blood or particularly preferably blood plasma.
  • the reactor unit shown in Fig. 4 can of course be used for other purposes, such as for cell cultures.
  • the limited by the housing 20 first chamber has two ports 22, which can serve for the supply or removal of medium from the first chamber or for sampling.
  • the reactor unit 12 is set in rotation during operation, the axis of rotation being parallel to the hollow fibers.
  • the hollow fibers 30a are preferably arranged in such a way that they lie in the region of the axis of rotation, and the hollow fibers 30b are offset radially outward for this purpose.
  • the pressure ratios may be selected such that the pressure in the hollow fibers 30a is above the pressure of the first chamber bounded by the housing 20 and below the pressure prevailing in the first chamber in the hollow fibers 30b.
  • the present invention differs from prior art embodiments in that the reactor unit is designed such that the in this arranged hollow fibers of the hollow fiber bundle are not arranged in a maximum possible density, but that the relative to the cross-sectional area of the first chamber density of the fibers in at least a portion of the first chamber 10 fibers / mm 2 does not exceed or that the length of between two Casting compound recorded hollow fiber sections exceeds the distance between the mutually facing surfaces of the potting compounds by at least 0.5%.
  • FIG. 6 a shows a reactor unit 12 designed according to the prior art in a schematic view.
  • the hollow fiber membranes are enclosed in a plastic net and form a rigid, cylindrical structure.
  • the fiber density based on the cross-sectional area of the first chamber is thus about 12 fibers / mm 2 .
  • Fig. 6b shows an embodiment of the schematically illustrated reactor unit 12 according to the invention.
  • the distance L of the cut surfaces of the casting compounds 32 is shortened by 10 mm compared to the embodiment according to the prior art according to FIG. 6 a.
  • the hollow fibers between the potting compounds 32 are compressed and form a spindle.
  • the largest diameter of the fiber bundle is 95 mm.
  • the fiber density in the reactor unit 12 according to the invention as shown in FIG. 6b is in the range between 1.5 fibers / mm 2 and 12 fibers / mm 2 .
  • Fig. 6c shows an embodiment in which the distance L of the cut surfaces of the potting compound 32 corresponds to that of Fig. 6a.
  • the fiber bundle is constricted by an O-ring, so that the fiber density compared to the embodiment of FIG. 6b is again regulated upwards.
  • the diameter of the fiber bundle is 34 mm.
  • the maximum diameter of the fiber bundle is 60 mm, resulting in a total surface density of the fibers in the range between 3.9 fibers / mm 2 and 12 fibers / mm 2 .
  • the concentration curves according to FIGS. 7 and 8 are based on the following test setup or the following experimental procedure:
  • the hollow fibers were filled with exchange medium and connected after taking time "0" to the reactor unit or its first chamber.
  • the reactor unit was supplied at a flow rate of 200 ml / min at 25 ° C. during the exchange experiments and rotated at 15 rpm to examine the sample exchange by convection and diffusion.
  • sample Per ml, 2 ml of sample were administered by Monovette (Sarstedt 2 ml LH; CE 0197) at one point before entering the chamber and at sample port 1 in the chamber. removed. In the process, approx. 2 to 3 ml of liquid were rinsed out of the sampling ports before each sampling and only then the test sample was drawn. At the chamber sample port 2 was used to replace the sampled sample with water. In the supply circuit formed by the hollow fibers, the sampled sample was replaced by the buffer reservoir.
  • the volume of the chambers was about 1.7 I.
  • the hollow-fiber membranes are stabilized by 2 synthetic fibers. Due to the reduced spacing of the casting compounds, the chambers are about 1 cm shorter than in the test arrangement with which the test results according to FIG. 8 were obtained. As a result, the membranes are compressed and form a spindle-shaped, the chamber volume filling structure.
  • the chamber volume was about 1.8 I.
  • the membranes are enclosed in a plastic net and form a rigid, cylindrical structure.
  • the compressed open membrane (spindle shape) (fiber density: 1, 5 fibers / mm 2 ) fills the lumen of the first chamber for the most part and thereby causes a very good mass transfer.
  • the material exchange takes place between the hollow fibers and the first chamber within the first minutes after the circulation has been started.
  • the complete concentration exchange for ions and urea can after about 30 to 60 min. be determined.
  • the abbreviations "VKL” and "chamber” mean the concentrations in the supply circuit (VKL), ie in the medium flowing through the hollow fiber, or the concentrations in the first chamber of the reactor unit.
  • the material exchange between the hollow fibers and the first chamber takes place much slower than in accordance with FIG. 7.
  • the complete concentration compensation for ions and urea can be carried out after 120 to 180 min. be measured and thus 3-4 times slower than the spindle-shaped membranes according to the invention.
  • the protein is also exchanged slowly and incompletely.
  • the reactor unit according to the invention can be used for therapy, for example for liver replacement or liver support therapy.
  • FIG. 5 shows a schematic illustration of an overall system for liver support therapy.
  • This consists of a plasma reservoir 60 which contains blood plasma taken from the patient to be treated. Plasma is withdrawn from the plasma reservoir 60 via the peristaltic pump 70 and supplied to the gas exchanger 80.
  • the gas exchanger 80 via a source of oxygen and a sterile filter, the supply of oxygen, whereby the blood plasma is enriched with oxygen accordingly.
  • the gas exchanger also consists of two chambers, wherein in one chamber, the oxygen and in the other chamber, the blood plasma flows. The chambers are separated by permeable membranes, which prevent the passage of gases such. B. Allow oxygen into the blood plasma.
  • the gas exchanger By means of the gas exchanger not only oxygen can be supplied, but also other gases, such as CO 2 , N 2 can be supplied or exchanged.
  • the gas exchanger is designed as an oxygen generator for the exchange of oxygen. After the enrichment of the blood plasma with oxygen in the oxygenator 80, this passes through a heating device 90 and then enters the reactor 10.
  • This has the rotatably arranged inventive reactor unit 12, which is designed as disposable.
  • the reactor unit 12 is disposed in a rotatable receptacle of the reactor 10 and is rotated during operation of the system. The axis of rotation coincides with the longitudinal axis of the reactor unit 12.
  • the reactor is accommodated in a temperature-controlled housing, as can be seen from FIGS. 2 and 5.
  • the system is designed without mechanical seal.
  • Polysulfone plasma fibers having a large available exchange surface preferably in the range from 0 to 2 m 2 with preferably variably adjustable porosity up to 900,000 MW, are preferably usable as hollow fibers.
  • the mass transfer preferably takes place primarily by means of convection.
  • hydrophilic and / or hydrophobic membranes can be used for the hollow fibers.
  • separation of the feeding fibers from the laxative fibers can occur.
  • fiber bundles can be variably assigned within the reactor.
  • feeding and discharging fibers may be centrally located. It is also conceivable that feeding fibers are arranged centrally and laxative fibers peripherally. Thus, a flow through the cell culture can be achieved in countercurrent.
  • the reactor unit may be a sterile disposable article that is separate from an unsterile rotary unit.
  • the sterile disposable article is preferably water vapor sterilizable.
  • the oxygenation is preferably carried out externally, it is adjustable to the oxygen consumption adjustable.
  • the oxygen supply is thus preferably via the blood plasma or via a nutrient medium.
  • the reactor unit 12 includes a housing 20 that forms the first chamber.
  • hollow fibers 30 are arranged, which are flowed through by a liquid medium.
  • gas exchange fibers 130 are arranged, by means of which an oxygenation of the medium located in the first chamber of the housing 20 takes place.
  • the gas exchange hollow fibers also for the removal of gaseous substances or also for the supply and / or removal of gases other than oxygen.
  • the present invention thus comprises not only an external gas exchange or an external gas supply, but also a gas supply or a gas exchange within the reactor unit.
  • FIG. 10 shows a series arrangement of a plurality of reactor units 1 - n in the same reactor. As indicated by the arrow, the reactor units are rotatably arranged.
  • the resulting benefits are as follows:
  • the middle arrangement according to FIG. 10 shows a parallel arrangement of rotatably arranged reactor units, which are thus not flowed through sequentially but parallel to one another.
  • the resulting benefits are as follows:
  • bottom view shows a return or cross flow between the also rotatably arranged reactor units 1 - n.
  • the reactor units on two inlets and two processes and communicate with each other in such a way that the expiration of a first reactor unit forms the inlet of a second reactor unit and the outlet of this second reactor unit forms the inlet of the first reactor unit.
  • This system also continues between the other reactor units.
  • the nutrient solution from the last reactor unit is not recycled to the reactor unit 1 but to the previously connected reactor unit;
  • a metabolite is formed in the reactor unit 2 of the liver cells, which metabolizes but can not be excreted by the kidney substances.
  • a drug for example, after application of a drug into the nutrient medium, it can be passed over a liver cell culture in a first reactor unit, where several metabolites are generated. Immediately following the metabolite generation, a metabolite separation z. B. in the form of a chromatographic method. Subsequently, the transmission of the different metabolites, z. In parallel arrangement on different cells to characterize the effect of different metabolites on different cells.
  • the illustrated reactor units are arranged in a reactor.
  • cells of the following origin can be used:

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Abstract

Die Erfindung betrifft eine Reaktoreinheit mit einer ersten Kammer und einer zweiten Kammer, wobei die erste Kammer durch den Innenraum eines Gehäuses gebildet wird und wobei die zweite Kammer durch den Innenraum mehrerer in dem Gehäuse angeordneter Hohlfasern gebildet wird. Die Hohlfasern sind in dem Gehäuse derart angeordnet, dass ihre auf die Querschnittsfläche der ersten Kammer bezogene Dichte in wenigstens einem Bereich der ersten Kammer (10) Fasern/mm<SUP>2</SUP> nicht übersteigt. Gemäss einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung ist vorgesehen, dass in der Reaktoreinheit zwei Vergussmassen angeordnet sind, in denen ein Abschnitt der Hohlfasern eingebettet ist und zwischen denen sich ein weiterer Abschnitt der Hohlfasern erstreckt, wobei die Länge wenigstens einiger oder aller Hohlfasern mindestens 0,5 % über dem Abstand der Vergussmassen liegt.

Description

REAKTOR UND REAKTOREINHEIT MIT HOHLFASERN
Die Erfindung betrifft eine Reaktoreinheit mit einer ersten Kammer und einer zweiten Kammer, wobei die erste Kammer durch den Innenraum eines Gehäuses gebildet wird und wobei die zweite Kammer durch den Innenraum mehrerer in dem Gehäuse angeordneter Hohlfasern gebildet wird.
Derartige Reaktoreinheiten sind in unterschiedlichen Ausführungsformen bekannt und dienen beispielsweise dazu, humane oder tierische Zellen unterschiedlichen Ursprungs zu züchten oder finden beispielsweise Anwendung in der künstlichen Leber- und Pankreasersatztherapie.
Aus der U.S. 5,437,998 ist ein Reaktor bekannt, der eine rotierbar angeordnete Reaktoreinheit aufweist, in der sich ein Medium mit zu züchtenden Zellen befindet. Die Versorgung des Zellmediums mit Sauerstoff sowie die Abfuhr des gebildeten CO2 wird mittels einer permeablen Wandung der Reaktoreinheit erreicht.
Aus der WO 03/105663 A2 ist ein Leberunterstützungssystem bekannt, das eine Reaktoreinheit mit einer ersten Kammer und einer zweiten Kammer aufweist, wobei die erste Kammer durch den Innenraum eines Gehäuses und die zweite Kammer durch die Innenräume von Hohlfasern eines in dem Gehäuse aufgenommenen Hohlfaserbündels gebildet wird. Die Hepatozyten befinden sich in der ersten Kammer. Das Blutplasma wird in einer Ausführungsform des beschriebenen Reaktors durch die Innenräume der Hohlfasern, d. h. durch die zweite Kammer geführt. Der Stoffaustausch erfolgt über die Hohlfasermembranen. Die Hohlfasern sind gerade ausgeführt und verlaufen in Längsrichtung des Gehäuses. Aus der WO 04/050864 A1 ist ein Bioreaktor bekannt, bei dem eine die zu züchtenden Zellen enthaltende Kammer vorgesehen ist, die mittels einer Membran von einer ein Nährmedium führenden Zufuhr- bzw. Abfuhrleitung getrennt ist.
Wie oben ausgeführt, können Reaktoreinheiten der eingangs genannten Art beispielsweise dazu herangezogen werden, Zellen zu züchten. Ein weiterer Einsatzbereich ist die Therapie, beispielsweise die Leber- und Pankreasersatztherapie. Vorbekannte Reaktoreinheiten besitzen somit beispielsweise eine erste Kammer zur Kultivierung von Zellen, durch die ein durch die zweite Kammer gebildeter Versorgungskreislauf verläuft, durch den ein Nährmedium bzw. Blut oder Blutkomponenten strömt. Die zweite Kammer wird im Regelfall durch ein Hohlfasermembranbündel gebildet, wobei über die Membranen der Hohlfasern Stoffe mit dem Medium in der ersten Kammer ausgetauscht werden. Dabei ist üblicherweise vorgesehen, dass größere Einheiten, wie z. B. Zellen die Membran der Hohlfasern nicht passieren können. Mittels einer derartigen Reaktoreinheit können die Zellen in der ersten Kammer mit Nährstoff versorgt und Stoffwechselprodukte abgeführt werden. Im Falle der oben genannten Verwendung der Reaktoreinheit als künstliche Leber werden Stoffe aus dem Blut mit der Kammer ausgetauscht, die dann von Leberzellen metabolisiert werden.
Für die oben genannten Vorgänge ist ein guter Stoffaustausch zwischen der ersten Kammer und der zweiten Kammer der Reaktoreinheit erforderlich. Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Reaktoreinheit der eingangs genannten Art dahingehend weiterzubilden, dass die Reaktoreinheit gegenüber vorbekannten Reaktoreinheiten verbesserte Stoffaustauscheigenschaften aufweist. Diese Aufgabe wird durch eine Reaktoreinheit mit den Merkmalen der Ansprüche 1 und 14 gelöst. Danach ist vorgesehen, dass die Hohlfasern in dem Gehäuse derart angeordnet sind, dass ihre auf die Querschnittsfläche der ersten Kammer bezogene Dichte in wenigstens einem Bereich der ersten Kammer 10 Fasern/mm2 nicht übersteigt. Es hat sich gezeigt, dass der Stoffaustausch zwischen der ersten und der zweiten Kammer optimal erfolgen kann, wenn die Hohlfasern eine bestimmte Dichte bezogen auf den Querschnitt der ersten Kammer nicht überschreiten. Dabei wurde festgestellt, dass ein guter Austausch dann erfolgt, wenn die Dichte der Fasern nicht den maximal möglichen Wert aufweist, sondern darunter liegt. Eine wie bei Hämodialysatoren bevorzugte dichteste Packung der Fasern ist hier nicht vorteilhaft. Eine minimale Dichte ergibt sich aus der Gewährleistung der Versorgungskapazität, die auch von der Gesamtaustauschfläche abhängt.
Bei einer Hohlfaser mit einem Außendurchmesser von ca. 250 μm beträgt die maximale Faserdichte 12 Fasern/mm2. Es hat sich gezeigt, dass ein besonders günstiger Stoffaustausch dann erzielt wird, wenn die auf die Querschnittsfläche der ersten Kammer bezogenen Dichte der Fasern den Wert von 10 Fasern/mm2 nicht übersteigt.
Besonders vorteilhaft ist es, wenn die flächenbezogene Dichte der Hohlfasern in wenigstens einem Bereich der ersten Kammer im Bereich von 0,2 bis 10 Fasern/mm2, vorzugsweise im Bereich von 0,5 bis 6 Fasern/mm2 und besonders bevorzugt im Bereich von 1 bis 4 Fasern/mm2 liegt. Diese Dichten sind wenigstens in einem Punkt der ersten Kammer zu realisieren.
Die hier und im Folgenden angegebenen Faserdichten beziehen sich auf eine gleichmäßige Faserdichte bezogen auf 1 cm2.
Die erfindungsgemäße flächenbezogene Dichte der Hohlfasern der Reaktoreinheit kann einerseits dadurch realisiert werden, dass die Fasern bereits in der entsprechenden Dichte vergossen, d. h. bzw. in ihren Endbereichen in Vergussmassen eingebettet werden. Des Weiteren besteht die Möglichkeit, die Fasern in Form ihrer dichtestmöglichen Packung zu vergießen und sodann den Abstand zwischen den beiden Vergussmassen in der Kammer zu verringern, so dass der Abstand der Vergussflächen geringer ist als die Länge des zwischen den Vergussmassen befindlichen Abschnittes der Fasern. In diesem Fall verlaufen die Fasern zwischen den Vergussflächen nicht gerade, sondern gekrümmt, beispielsweise spindelförmig.
Somit ist es denkbar, dass sich die auf die Querschnittsfläche der ersten Kammer bezogene Dichte der Fasern in Faserlängsrichtung ändert. Dies ist z. B. dann der Fall, wenn die Fasern in ihrer dichtesten Packung vergossen werden, jedoch der Abstand zwischen den zueinander gewandten Flächen der Vergussmassen geringer ist als die Länge der zwischen den Vergussmassen befindlichen Faserabschnitte. Alternativ dazu kann auch vorgesehen sein, dass die auf die Querschnittsfläche der ersten Kammer bezogene Dichte der Fasern in Faserlängsrichtung konstant ist. Ein derartiges Ausführungsbeispiel ist dann denkbar, wenn die Fasern in der gewünschten Dichte, die unter der maximal möglichen Dichte liegt, vergossen werden.
Grundsätzlich ist es möglich, dass in der Reaktoreinheit eine oder auch mehr als eine Vergussmasse angeordnet sind, in denen ein Abschnitt, üblicherweise der Endabschnitt, der Hohlfasern eingebettet ist. Eine Vergussmasse kann dann vorgesehen sein, wenn die Fasern beispielsweise einen U-förmigen Verlauf aufweisen.
Selbstverständlich ist es auch möglich, dass die Reaktoreinheit zwei Vergussmassen aufweist, die sich gegenüber liegen, in denen ein Abschnitt, vorzugsweise der Endabschnitt der Hohlfasern eingebettet ist und zwischen denen sich ein weiterer Abschnitt der Hohlfasern erstreckt.
Wie oben ausgeführt, kann dabei vorgesehen sein, dass die Hohlfasern zwischen den Vergussmassen gerade oder auch gekrümmt verlaufen, so dass sich beispielsweise ein bauchiges oder spindelförmiges Hohlfaserbündel ergibt. Dabei füllen die Fasern das Volumen der ersten Kammer weitgehender aus, als bei einem gestreckten, geraden Faserverlauf. Wie oben ausgeführt, besteht eine vorteilhafte Ausgestaltung der Erfindung darin, dass die Länge des zwischen den Vergussmassen befindlichen Abschnittes wenigstens einiger oder aller Hohlfasern mindestens 0,5 % über dem Abstand der zueinander gewandten Flächen der Vergussmassen liegt. Besonders bevorzugt ist es, wenn die Länge der genannten Abschnitte wenigstens einiger oder aller Hohlfasern mindestens 1 % und bevorzugt mindestens 3 % über dem genannten Abstand der Vergussflächen liegt.
Es besteht die Möglichkeit, die Hohlfasern mit geeigneten Mitteln derart einzuschnüren, dass die auf die Querschnittsfläche der ersten Kammer bezogene Dichte der Fasern erhöht ist. Grundsätzlich können die Hohlfasern bzw. die durch diese gebildeten Spindeln beispielsweise durch O-Ringe eingeschnürt werden, so dass die Dichte wieder nach oben reguliert werden kann.
In weiterer Ausgestaltung der Erfindung ist vorgesehen, dass die Reaktoreinheit eine dritte Kammer aufweist, die durch Hohlfasern gebildet wird, die zum Übergang wenigstens eines gasförmigen Mediums über die Hohlfasermembran dienen. Es kann ein Kreislauf für den Gasaustausch realisiert werden. Zusätzlich zu den die zweite Kammer bildenden Hohlfasern, die vorzugsweise von einer Flüssigkeit durchströmt werden, kann somit vorgesehen sein, dass weitere Hohlfasern den Innenraum des Gehäuses bzw. der ersten Kammer durchlaufen. Vorzugsweise sind mehrere dieser, die dritte Kammer bildenden Gasaustausch-Hohlfasern vorgesehen.
Die Anordnung der Gasaustausch-Hohlfasern ist weitgehend beliebig. Denkbar ist beispielsweise, dass die die zweite Kammer bildenden und im Betrieb vorzugsweise von einem flüssigen Medium durchströmten Hohlfasern in einem zentralen Abschnitt der Reaktoreinheit und die im Betrieb vorzugsweise von einem gasförmigen Medium durchströmten Gasaustausch-Hohlfasern in Umfangsbereichen der Reaktoreinheit angeordnet sind. In weiterer Ausgestaltung der Erfindung ist vorgesehen, dass die Gasaustausch- Hohlfasern einen größeren Innen- und/oder Außendurchmesser als die die zweite Kammer bildenden Hohlfasern aufweisen.
In bevorzugter Ausgestaltung der Erfindung ist vorgesehen, dass die dritte Kammer bildenden Gasaustausch-Hohlfasern derart ausgeführt sind, dass ein Übertritt von Sauerstoff über die Membran möglich ist. Jn diesem Fall können die die dritte Kammer bildenden Gasaustausch-Hohlfasern zur Oxigenierung des in der ersten Kammer befindlichen Mediums bzw. der dort befindlichen Zellen herangezogen werden.
Die die dritte Kammer bildenden Gasaustausch-Hohlfasern können beispielsweise aus PTFE bestehen. Denkbar ist beispielsweise, eine hydrophobe Gasaustauschmembran für die Gasaustausch-Hohlfasern einzusetzen.
Die Erfindung betrifft ferner eine Reaktoreinheit mit einer ersten Kammer und einer zweiten Kammer, wobei die erste Kammer durch den Innenraum eines Gehäuses gebildet wird und wobei die zweite Kammer durch den Innenraum mehrerer in dem Gehäuse angeordneter Hohlfasern gebildet wird. Dabei ist vorgesehen, dass in der Reaktoreinheit wenigstens zwei Vergussmassen angeordnet sind, in denen ein Abschnitt, vorzugsweise der Endabschnitt der Hohlfasern eingebettet ist und zwischen denen sich ein weiterer Abschnitt der Hohlfasem erstreckt, wobei die Länge des sich zwischen den Vergussmassen befindlichen Hohlfaserabschnittes wenigstens einiger oder aller Hohlfasern mindestens 0,5 % über dem Abstand der zueinander gewandten Vergussflächen liegt. Auf diese Weise ergibt sich eine geringere flächenbezogene Faserdichte als für den Fall, dass der Abstand der zueinander gewandten Vergussflächen der Länge des Abschnittes der Hohlfasern entspricht, der sich zwischen diesen erstreckt. Besonders vorteilhaft ist es, wenn eine derartige Reaktoreinheit gemäß dem kennzeichnenden Teil eines der Ansprüche 1 bis 13 ausgeführt ist. Der Verlauf der Hohlfasern in dem Gehäuse ist weitgehend beliebig. Denkbar ist es, dass die Hohlfasern derart angeordnet sind, dass das durch diese strömende Medium in eine Richtung oder in wenigstens zwei unterschiedliche Richtungen geführt wird. Im letzten Fall erfährt das durch die Hohlfasern strömende Medium somit wenigstens eine Richtungsänderung. Denkbar ist beispielsweise, dass der Strömungsverlauf des durch die Hohlfasern strömenden Mediums im wesentlichen U- förmig ausgestaltet ist bzw. das U-förmig ausgeführte Hohlfasern zum Einsatz kommen.
Liegt wenigstens eine Richtungsänderung vor, ergibt sich eine vorteilhafte Ausgestaltung der Erfindung insbesondere dann, wenn der Stoffaustausch zwischen beiden Kammern zumindest auch durch Konvektion erfolgen soll. Der konvektive Stofftransport ist direkt proportional zur Druckdifferenz über die Hohlfasermembranen. Der Druckabfall in den Hohlfasern ist direkt proportional zur Länge der Faser und umgekehrt proportional zum Durchmesser der Faser in der vierten Potenz. Wenn somit der Strömungsverlauf des durch die Hohlfasern strömenden Mediums mindestens einmal eine Richtungsänderung, beispielsweise eine Richtungsumkehr erfährt, in der er z. B. mindestens einmal hin- und zurückgeführt wird, erhöht sich der Gesamtweg durch das Gehäuse entsprechend. Dies bedingt einen entsprechend höheren Druck in den Hohlfasermembranen und führt zu einer Erhöhung der Druckdifferenz über die Hohlfasermembranen und damit zu einer Erhöhung des konvektiven Austausches.
Besonders vorteilhaft ist es, wenn der Zulauf sowie der Ablauf der Hohlfasern an derselben Seite des Gehäuses angeordnet sind. Dabei ist es möglich, dass der Strömungspfad des durch die Hohlfasern geführten Mediums U-förmig ist oder auch mehrere Richtungsänderungen aufweist. Es ist möglich, den Druckunterschied zwischen der ersten Kammer und der zweiten Kammer bzw. der in diesen befindlichen Medien derart einzustellen, dass dieser am Umkehrpunkt der Hohlfasern den Wert Null annimmt. Vor diesem Umkehrpunkt findet aufgrund des Druckunterschiedes eine Konvektion aus den Hohlfasern in die erste Kammer und in dem sich an den Umkehrpunkt anschließenden Strömungsweg eine Konvektion aus der ersten in die zweite Kammer statt, d. h. aus dem in dem Gehäuse befindlichen Medium in die Hohlfasern.
Wie oben ausgeführt, können die Hohlfasern in dem Gehäuse derart angeordnet sein, dass ein durch die Hohlfasern strömendes Medium einen im wesentlichen U- förmigen Strömungsverlauf nimmt.
Die Hohlfasern können im wesentlichen U-förmig ausgeführt sein. Denkbar ist ebenfalls, dass die Hohlfasern gerade ausgeführt sind und an ihren beiden Endbereichen in Vergussmassen eingebettet sind, wobei die Strömungsführung derart ausgestaltet ist, dass das Medium zunächst eine oder mehrere Hohlfasern durchströmt, in deren Endbereich eine Richtungsänderung erfährt und sodann durch andere Hohlfasern zurückströmt.
Das Gehäuse kann rotationssymmetrisch, vorzugsweise zylindrisch ausgeführt sein.
In weiterer Ausgestaltung der Erfindung ist vorgesehen, dass die Hohlfasern ausgehend von dem Zulauf bis zu einem Bereich, in dem sich die Richtung des Verlaufes der Hohlfasern ändert, in eine erste Richtung verlaufen und ab dem Bereich der Richtungsänderung in eine zweite, von der ersten abweichenden Richtung verlaufen, wobei die in der ersten Richtung verlaufenden Hohlfaserabschnitte radial innen und die in der zweiten Richtung verlaufenden Hohlfaserabschnitte relativ dazu radial außen verlaufen. Eine derartige Ausführungsform kommt beispielsweise dann in Betracht, wenn die Hohlfasern bereits mit relativ geringer Dichte in den Vergußmassen eingebettet sind. Denkbar ist beispielsweise, dass der Druckunterschied zwischen der ersten und zweiten Kammer so gewählt wird, dass eine räumliche Trennung von zuführenden und abführenden Hohlfasern vorliegt. Dadurch kann eine gute Durchmischung erreicht werden. Denkbar ist es beispielsweise, die zuführenden Fasern radial innen und die abführenden Fasern parallel dazu radial außen anzuordnen. Grundsätzlich sind auch davon abweichende Ausgestaltungen denkbar, wie beispielsweise die umgekehrte Anordnung mit außen liegenden zuführenden Fasern und innen liegenden abführenden Fasern.
Wie oben ausgeführt, ist der Druckabfall in der Hohlfaser umgekehrt proportional zum Durchmesser der Faser in der vierten Potenz. Angesichts dessen ist es günstig, einen möglichst kleinen Faserdurchmesser zu wählen. Vorzugsweise ist vorgesehen, dass der Innendurchmesser der Hohlfasern höchstens 300 μm, vorzugsweise höchstens 200 μm und besonders bevorzugt ca. 100 μm beträgt.
Eine hohe Porosität der Hohlfasermembranen ermöglicht ebenfalls einen guten Stoffaustausch. Die hydraulische Permeabilität der Membran sollte zumindest 200 ml/mmHg x h x m2, bevorzugt mindestens 500 ml/mmHg x h x m2 betragen.
In weiterer Ausgestaltung der Erfindung ist vorgesehen, dass der Cutoff der die Hohlfasern bildenden Membran im Bereich zwischen 104 Da und 107 Da, vorzugsweise im Bereich zwischen 105 Da und 106 Da liegt. Ein besonders bevorzugter Cutoff liegt im Bereich von 700.000 bis 900.000 Da. Selbstverständlich sind davon abweichende Porositäten bzw. Cutoffs möglich. In Abhängigkeit vom Einsatzzweck ist auch die Verwendung von Hohlfasermembranen mit geringer Porosität denkbar.
Besonders vorteilhaft ist es, wenn die Reaktoreinheit als Disposable ausgeführt ist.
Weiterhin ist es vorteilhaft, wenn die Reaktoreinheit aus Materialien aufgebaut ist, die wasserdampfsterilisierbar sind. Die verwendeten Materialien entsprechen bevorzugt den Materialien, die auch in Dialysefiltern verwendet werden. Denkbar ist es somit, das Gehäuse aus PP und/oder die Vergussmasse aus Polyurethan und/oder die Hohlfasern aus Polyarylethersulfonen, vorzugsweise aus Polysulfonen und besonders bevorzugt aus mit PVP hydrophilisierten Polysulfonen auszuführen. In weiterer Ausgestaltung der Erfindung sind alle Materialien bei einer Dampfsterilisation bei 121 0C formbeständig. Die Erfindung betrifft ferner einen Reaktor mit wenigstens einer erfindungsgemäßen Reaktoreinheit, wobei die Reaktoreinheit rotierbar angeordnet ist. Ein besonders guter Stoffaustausch zwischen der ersten und zweiten Kammer ergibt sich dann, wenn die Reaktoreinheit nicht ruht, sondern rotiert. Dementsprechend betrifft eine vorteilhafte Ausgestaltung der Erfindung einen Reaktor mit einer rotierbar angeordneten Reaktoreinheit. Es können entsprechende Antriebsmittel vorgesehen sein, durch die die Reaktoreinheit in eine Rotationsbewegung versetzt wird.
In weiterer Ausgestaltung der Erfindung ist vorgesehen, dass der Reaktor nicht nur eine, sondern mehrere Reaktoreinheiten aufweist. Die Verschaltung dieser mehreren Reaktoreinheiten ist beliebig. Denkbar ist beispielsweise, die Reaktoreinheiten in Reihe anzuordnen, so dass der Ablauf einer Reaktoreinheit den Zulauf einer anderen Reaktoreinheit bildet. Denkbar ist ebenfalls, die Reaktoreinheiten parallel anzuordnen und beispielsweise mit einer identischen Versorgung wie beispielsweise exakt der gleichen Nährlösung, etc. zu versorgen.
Die genannte Reihenschaltung kann dabei derart ausgeführt sein, dass eine Strömungsrichtung zwischen den Reaktoreinheiten in einer Richtung erfolgt, das heißt dass der Ablauf einer ersten Reaktoreinheit den Zulauf einer zweiten, nachfolgenden Reaktoreinheit bildet. Denkbar ist auch, dass der Ablauf der genannten zweiten Reaktoreinheit seinerseits den Zulauf für die erste Reaktoreinheit bildet, so dass ein Stoffaustausch in zwei Richtungen stattfindet.
Durch die Kombination der Reaktoreinheiten in serieller und paralleler Anordnung lassen sich hochinnovative Applikationsmöglichkeiten abbilden. Besonders vorteilhaft lässt sich ein Reaktor mit mehreren Reaktoreinheiten dazu anwenden, um „in vivo Stoffwechselabläufe" zu simulieren.
In weiterer Ausgestaltung der Erfindung ist vorgesehen, dass der Reaktor gleitring- dichtungsfrei ausgeführt ist. Bei einer mindestens einmaligen Umkehr der Strömungsrichtung durch die Hohlfasern kann der Zulauf und der Ablauf der Hohlfasern auf derselben Seite des Gehäuses liegen. Insbesondere in diesem Fall ist es mög- lieh, die Reaktoreinheit ohne Gleitringdichtung auszuführen, wie dies beispielsweise in der EP 1 270 079 A2 und DE 198 03 534 C2 am Beispiel eines Zellseparators beschrieben ist. Auf diese Druckschriften wird insoweit Bezug genommen. Es bieten sich wesentliche Vorteile für die Sterilisierbarkeit sowie auch für die Kontaminationssicherheit wenn auf eine Gleitringdichtung verzichtet wird. Zudem sinken die Produktionskosten für die Reaktoreinheit.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Bewirkung eines Stoffaustausches mittels einer oder mehrer Hohlfasern unter Verwendung einer Reaktoreinheit nach einem der Ansprüche 1 bis 29 oder eines Reaktors nach einem der Ansprüche 30 bis 34, wobei der Druck in der durch die Hohlfaserinnenräume gebildeten zweiten Kammer sowie in der durch das Gehäuse gebildeten ersten Kammer derart eingestellt ist, dass der Stoffaustausch durch die Hohlfasern zumindest teilweise durch Konvektion erfolgt. Diesem konvektiven Stoffaustausch kann ein Stoffaustausch durch Diffusion überlagert sein. Der Stoffaustausch durch Konvektion ist vorzugsweise bidirektional und kommt insbesondere für mittel- und höhermolekulare Syntheseprodukte bzw. Nährstoffe mit geringerer Diffusionsgeschwindigkeit in Betracht.
In weiterer Ausgestaltung ist vorgesehen, dass die Druckverhältnisse zwischen der ersten und der zweiten Kammer derart gewählt sind, dass der konvektive Stofftransport in einem Abschnitt der Hohlfasern aus dem in den Hohlfasern befindlichen Medium in das in dem Gehäuse aufgenommene Medium und in einem anderen Abschnitt der Hohlfasern in umgekehrter Richtung erfolgt. Bei einer derartigen Ausgestaltung der Erfindung erfolgt eine Unterteilung in zuführende und abführende Hohlfasern bzw. Hohlfaserabschnitte. Beispielsweise ist es bei Anwendung des Verfahrens zur Zellzüchtung denkbar, dass Hohlfasern oder Hohlfaserabschnitte vorgesehen sind, mittels derer Nährstoffe dem in der ersten Kammer befindlichen Medium zugeführt werden. Des Weiteren sind Hohlfasern oder Hohlfaserabschnitte vorgesehen, mittels derer Stoffwechselprodukte aus dem in der ersten Kammer befindlichen Medium in die Hohlfaserή übertreten und sodann abgeführt werden. Die Erfindung betrifft ferner ein System mit einer Reaktoreinheit nach einem der Ansprüche 1 bis 29 oder einem Reaktor nach einem der Ansprüche 30 bis 34 mit einem Reservoir, das mit der Reaktoreinheit derart in Verbindung steht, dass aus dem Reservoir Medium in die durch die Hohlfasern gebildete zweite Kammer der Reaktoreinheit einführbar bzw. aus dieser abführbar ist, mit einer vorzugsweise als peristaltische Pumpe ausgeführten Förderpumpe zur Förderung des Mediums sowie mit einem Oxygenator, mittels dessen das geförderte Medium mit Sauerstoff anreicherbar ist. Beispielsweise erfolgt die Oxygenierung extern und ist variabel auf den Sauerstoffverbrauch einstellbar. Die Sauerstoffzufuhr erfolgt in diesem Fall beispielsweise über das Blutplasma bzw. das zugeführte Nährmedium. Der Oxygenator ist vorzugsweise in Strömungsrichtung des Mediums dem Reaktor vorgeschaltet. Ferner kann eine Heizeinrichtung zur Erwärmung des geförderten Medium vorgesehen sein. Grundsätzlich kann die Oxygenierung auch mittels in der Reaktoreinheit angeordneten Gasaustausch-Hohlfasermembranen erfolgen.
Weitere Einzelheiten und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus einem in der Zeichnung dargestellten Ausführungsbeispiel. Es zeigen
Fig. 1 : eine perspektivische Ansicht der erfindungsgemäßen Reaktoreinheit,
Fig. 2: eine perspektivische Ansicht des erfindungsgemäßen Reaktors mit Gehäuse,
Fig. 3: eine schematische Darstellung der erfindungsgemäßen Reaktoreinheit,
Fig. 4: eine weitere schematische Darstellung der erfindungsgemäßen Reaktoreinheit in einer anderen Ausführungsform,
Fig. 5: eine schematische Darstellung des erfindungsgemäßen Stoffaustausch- Systems mit Reaktor, Fig. 6: schematische Darstellungen unterschiedlicher Geometrien einer Reaktoreinheit nach dem Stand der Technik sowie von erfindungsgemäßen Reaktoreinheiten,
Fig. 7: zeitliche Konzentrationsverläufe für Harnstoff, Protein und verschiedene Ionen bei Einsatz einer erfindungsgemäßen Reaktoreinheit,
Fig. 8: zeitliche Konzentrationsverläufe für Harnstoff, Protein und verschiedene Ionen bei Einsatz einer Reaktoreinheit nach dem Stand der Technik,
Fig. 9: eine schematische Darstellung einer erfindungsgemäßen Reaktoreinheit mit von einem flüssigen Medium durchströmten, die zweite Kammer bildenden Hohlfasern und die dritte Kammer bildenden Gasaustausch- Hohlfasern zur Oxygenierung und
Fig. 10: schematische Darstellungen unterschiedlicher Anordnungen von mehreren Reaktoreinheiten in Reihe bzw. parallel geschaltet.
Fig. 1 zeigt eine perspektivische Ansicht der erfindungsgemäßen als Disposable ausgeführten Reaktoreinheit 12. Diese besteht aus einem Gehäuse 20, in dem Hohlfasern in Form eines Hohlfaserbündels angeordnet sind. Ferner sind ein Zulauf 40 und ein Ablauf 50 vorgesehen, über die das die Hohlfasern durchströmende Medium zu- bzw. abgeführt wird.
Aus Fig. 2 ersichtlich ist der Reaktor 10 ohne Reaktoreinheit. Erkennbar ist die rotierbare Aufnahme zur Fixierung der Reaktoreinheit gemäß Fig. 1 , die über einen Elektromotor in Drehbewegungen versetzt wird. Die Aufnahme bzw. der Reaktor mit Reaktoreinheit sind in einem temperierten Gehäuse untergebracht.
Fig. 3 zeigt eine schematische Darstellung einer rotierbar angeordneten Reaktoreinheit 12. Denkbare Einsatzgebiete sind: • Hepatozytenkultur für unterschiedliche Anwendungen
• Künstliche Leber- und Pankreasersatztherapien
• Züchtung von humanen und tierischen Zellen unterschiedlichen Ursprungs
• Produktion von Antikörpern
• Gewinnung von Substanzen aus transfizierte Hefen und Bakterien.
Die in Fig. 3 dargestellten Punkte geben die Zellen wieder, die sich in der ersten durch das Gehäuse 20 begrenzten Kammer der Reaktoreinheit 12 befinden. In der ersten Kammer sind Hohlfasern 30 angeordnet, die über einen Zulauf 40 und einen Ablauf 50 verfügen. Handelt es sich um eine Zellkultur, wird über den Zulauf 40 ein Nährmedium zugeführt. Für den Fall einer Leber- bzw. Pankreasersatztherapie wird über den Zulauf 40 Blutplasma zugeführt. Das verbrauchte Nährmedium bzw. das behandelte Blutplasma wird über den Ablauf 50 abgezogen.
Wie aus Fig. 3 weiter ersichtlich, weist das Gehäuse 20 zwei Anschlüsse 22 auf, die zur Befüllung, Entleerung oder Probenahme aus der ersten Kammer dienen. Denkbar ist es, die Anschlüsse 22 nach der Befüllung bzw. Probennahme zu verschließen. Grundsätzlich ist es ebenso denkbar, einen kontinuierlichen Betrieb dahingehend zu gestatten, dass kontinuierlich Medium über die Anschlüsse 22 in die erste Kammer eingeführt bzw. aus dieser abgeführt wird. Wie aus Fig. 3 weiter hervorgeht, sind zentral im Bereich der Drehachse der Reaktoreinheit 12 Hohlfasem 30 vorgesehen, die einen Hohlfaserabschnitt 32c bilden, in dem ein vergleichsweise hoher Druck vorliegt, so dass wie durch Pfeile angedeutet ein konvektiver Stofftransport aus dem Abschnitt 32c der Hohlfasern 30 in die durch das Gehäuse 20 begrenzte erste Kammer der Reaktoreinheit 12 erfolgt. Im Endbereich des Abschnittes 32c erfolgt eine Richtungsänderung zunächst in Richtung parallel zur Stirnseite des Gehäuses 20 und anschließend entgegen der Strömungsrichtung in dem Abschnitt 32c. In den Hohlfaserabschnitten 32d erfolgt aufgrund des durch den Druckverlust bedingten geringeren Druckes in den Hohlfasern 30 nunmehr ein konvektiver Stofftransport aus der die Zellen enthaltenen ersten Kammer in die Hohlfasern 30, wie dies im Bereich der Hohlfaserabschnitte 32d durch Pfeile angedeutet ist. Somit findet eine Unterteilung in zuführende Hohlfasern bzw. Hohlfaserabschnitte 32c und abführende Hohlfasern bzw. Hohlfaserabschnitte 32d statt.
Wie aus Fig. 3 schließlich weiter ersichtlich, befindet sich der Zulauf 40 sowie der Ablauf der Hohlfasern an derselben Seite des Gehäuses 20, im Ausführungsbereich wie gemäß Fig. 3 an der rechten Stirnseite des zylindrisch ausgeführten Gehäuses 20. Eine derartige Ausführung ermöglicht es, einen gleitringdichtungsfreien Reaktor zur Verfügung zu stellen. Die Relativbewegung zwischen stehenden und bewegten Teilen kann durch das aus der EP 1 270 079 A2 und DE 198 03 534 C2 bekannte System erreicht werden.
Die Reaktoreinheit 12 ist vorzugsweise als Disposable ausgeführt. Es kann als Spritzgußkonstruktion ausgeführt werden, die die grundlegenden Verfahrensschritte analog der Fertigung eines konventionell gefertigten Hemodialysators aufweist, wie Verguß mit PUR, Schneiden und Sterilisation. Die Reaktoreinheit läßt sich auf diese Weise rationell herstellen.
Fig. 4 zeigt die Reaktoreinheit 12 in einer weiteren Ausgestaltung. In der durch das zylindrische rotationssymmetrische Gehäuse 20 begrenzten ersten Kammer befinden sich in einem geeigneten Medium menschliche Hepatozyten. In einem radial zentralen Abschnitt befindet sich das aus einzelnen Hohlfasern bestehende Hohlfaserbündel. Das Hohlfaserbündel weist eine Vielzahl von im Bereich der Drehachse angeordneten Hohlfasern 30a auf, von denen exemplarisch nur einige dargestellt sind. Ferner sind dazu radial nach außen versetzt eine Vielzahl von Hohlfasern 30b vorgesehen, die im äußeren Umfangsbereich des Hohlfaserbündels angeordnet sind und von denen ebenfalls nur eine dargestellt ist. Eine derartige Ausführungsform kommt beispielsweise dann in Betracht, wenn die Hohlfasem bereits mit relativ geringer Dichte in den Vergußmassen eingebettet sind. Die Hohlfasern 30a, 30b sind parallel angeordnet und in ihren beiden Endbereichen in Vergussmassen 32 fixiert, die in geeigneter Weise in dem Gehäuse 20 befestigt sind. Über den Zulauf 40 strömt Medium in die Hohlfasern 30a, durchströmt diese und tritt an dem links dargestellten Endbereich der Hohlfasern 30a aus diesen aus. Das Medium gelangt hier in einen Strömungsraum, der die Endbereiche der Hohlfasern 30a mit den Anfangsbereichen der Hohlfasern 30b verbindet. Wie durch den Pfeil im Endbereich der Hohlfasern 30a angedeutet, wird die Strömungsrichtung des Mediums im Endbereich der Fasern 30a geändert. Es strömt nach Durchlaufen des Strömungsraumes in die Hohlfasern 30b und durch diese in entgegengesetzter Richtung als durch die Hohlfasern 30a. Die Hohlfasern 30b stehen in ihrem rechts dargestellten Endbereich mit dem Ablauf 50 in Verbindung, mittels dessen das entsprechend behandelte Medium aus der Reaktoreinheit 12 abgeführt wird. Bei dem Medium kann es sich beispielsweise um ein Nährmedium oder um Körperflüssigkeiten, wie Blut oder besonders bevorzugt Blutplasma handeln.
Die in Fig. 4 dargestellte Reaktoreinheit kann selbstverständlich auch für andere Zwecke, wie beispielsweise für Zellkulturen eingesetzt werden.
Die durch das Gehäuse 20 begrenzte erste Kammer weist zwei Anschlüsse 22 auf, die zur Zufuhr bzw. Abfuhr von Medium aus der ersten Kammer oder zur Probennahme dienen können.
Wie aus Fig. 4 weiter ersichtlich und durch den Pfeil angedeutet, wird die Reaktoreinheit 12 im Betrieb in Rotation versetzt, wobei die Drehachse parallel zu den Hohlfasern verläuft. Vorzugsweise sind die Hohlfasern 30a derart angeordnet, dass sie im Bereich der Drehachse liegen und die Hohlfasem 30b sind dazu radial nach außen versetzt. Die Druckverhältnisse können derart gewählt sein, dass der Druck in den Hohlfasern 30a über dem Druck der durch das Gehäuse 20 begrenzten ersten Kammer und in den Hohlfasern 30b unter dem in der ersten Kammer herrschenden Druck liegt. An dem durch einen gekrümmten Pfeil gekennzeichneten Umkehrpunkt kann vorgesehen sein, dass zwischen erster und zweiter Kammer keine Druckdifferenz vorliegt. Auch davon abweichende Gestaltungen der Druckverhältnisse sind selbstverständlich denkbar.
Die vorliegende Erfindung unterscheidet sich von Ausführungsformen gemäß dem Stand der Technik dadurch, dass die Reaktoreinheit derart ausgeführt ist, dass die in dieser angeordneten Hohlfasern des Hohlfaserbündels nicht in einer maximal möglichen Dichte angeordnet sind, sondern dass die auf die Querschnittsfläche der ersten Kammer bezogene Dichte der Fasern in wenigstens einem Bereich der ersten Kammer 10 Fasern/mm2 nicht übersteigt bzw. dass die Länge der zwischen zwei Vergussmassen aufgenommenen Hohlfaserabschnitte den Abstand der zueinander gewandten Flächen der Vergussmassen um mindestens 0,5 % übersteigt.
Fig. 6a zeigt eine gemäß dem Stand der Technik ausgeführte Reaktoreinheit 12 in einer schematischen Ansicht. Die Hohlfasermembranen sind in ein Kunststoffnetz eingefaßt und bilden eine starre, zylinderförmige Struktur. Der Durchmesser des Hohlfaserbündels beträgt D=34 mm. Die Länge zwischen den beiden Schnittflächen der Vergussmassen 32 beträgt bei der Reaktoreinheit gemäß Fig. 6a L=257 mm. Bei einer Anzahl von 11.000 Hohlfasern beträgt die auf die Querschnittsfläche der ersten Kammer bezogene Faserdichte somit ca. 12 Fasern/mm2.
Fig. 6b zeigt eine Ausgestaltung der schematisch dargestellten Reaktoreinheit 12 gemäß der Erfindung. Wie dies in Fig. 6b schematisch angedeutet ist, ist gegenüber der Ausführung gemäß dem Stand der Technik nach Fig. 6a der Abstand L der Schnittflächen der Vergussmassen 32 um 10 mm verkürzt. In diesem Fall sind die Hohlfasern zwischen den Vergussmassen 32 gestaucht und bilden eine Spindel. Abhängig vom Abstand der Vergussflächen, d. h. der einander zugewandten Flächen der Vergussmassen, werden geringere Faserdichten erhalten, als bei der Ausführung gemäß Fig. 6a. In dem Ausführungsbeispiel gemäß Fig. 6b beträgt der größte Durchmesser des Faserbündels 95 mm. Unmittelbar an den Vergussmassen 32 entspricht die Faserdichte der zu Fig. 6a erläuterten. Aufgrund dieser Dimensionierungen liegt die Faserdichte bei der erfindungsgemäßen Reaktoreinheit 12 gemäß Fig. 6b im Bereich zwischen 1 ,5 Fasern/mm2 und 12 Fasern/mm2.
Fig. 6c zeigt ein Ausführungsbeispiel, bei dem der Abstand L der Schnittflächen der Vergussmassen 32 dem zur Fig. 6a entspricht. Das Faserbündel ist jedoch durch einen O-Ring eingeschnürt, so dass die Faserdichte gegenüber dem Ausführungsbeispiel gemäß Fig. 6b wieder nach oben reguliert ist. Im Bereich der Einschnürung beträgt der Durchmesser des Faserbündels 34 mm. Der maximale Durchmesser des Faserbündels beträgt 60 mm, so dass sich insgesamt eine flächenbezogene Dichte der Fasern im Bereich zwischen 3,9 Fasern/mm2 und 12 Fasern/mm2 ergibt.
Aus einem Vergleich der Figuren 7 und 8 wird deutlich, welchen Vorteil hinsichtlich des Stoffaustausches die erfindungsgemäße Reaktoreinheit gegenüber einer Reaktoreinheit gemäß dem Stand der Technik mit sich bringt.
Den Konzentrationsverläufen gemäß der Figuren 7 und 8 liegt folgender Versuch- sauffbau bzw. folgende Versuchsdurchführung zugrunde:
Nach dem Zusammenbau der Kammern wurden diese durch Anlegen von Druck (Druckluft) auf Dichtheit und „Bubblepoints" überprüft.
Für die Versuche wurden 400 ml Austauschmedium bereitet:
1 Plasmabeutel + 0,5 ml EDTA 100 mM (nicht bei den Versuchen gemäß Fig. 7) + 50 ml Puffer B ad 400 ml mit A.d. Puffer B: Harnstoff 7,5 mg/ml, NaCI 22,5 mg/ml (385 mmol), KCl 1 ,25 mm/ml (16,7 mmol).
Bei allen Versuchen wurden die Hohlfasern mit Austauschmedium gefüllt und nach Abnahme von Zeitpunkt „0" an die Reaktoreinheit bzw. deren erste Kammer angeschlossen.
Die Reaktoreinheit wurde während der Austauschversuche bei 25 0C mit einer Flussrate von 200 ml/min versorgt und mit 15 U/min rotiert, um den Probenaustausch durch Konvektion und Diffusion zu untersuchen.
Die Probennahme erfolgte wie folgt:
Es wurden pro Bestimmung 2 ml Probe mittels Monovette (Sarstedt 2 ml LH; CE 0197) an einem Punkt vor Eintritt in die Kammer und am Probenport 1 in der Kam- mer entnommen. Dabei wurde vor jeder Probenentnahme ca. 2 bis 3 ml Flüssigkeit aus den Entnahmeports gespült und erst anschließend die Messprobe gezogen. An der Kammer wurde mittels Probenport 2 die entnommene Probe durch Wasser ersetzt. In dem durch die Hohlfasern gebildeten Versorgungskreislauf wurde die entnommene Probe durch das Pufferreservoir ersetzt.
Bei der Versuchsanordnung gemäß der Versuche zu Fig. 7 betrug das Volumen der Kammern etwa 1 ,7 I. Die Hohlfasermembranen sind durch 2 Kunststofffasern stabilisiert. Die Kammern sind aufgrund des verringerten Abstandes der Vergussmassen ca. 1 cm kürzer als in der Versuchsanordnung, mit der die Versuchsergebnisse gemäß Fig. 8 erhalten wurden. Dadurch werden die Membranen gestaucht und bilden eine spindelförmige, das Kammervolumen ausfüllende Struktur.
Bei der zu den Versuchsergebnissen gemäß Fig. 8 führenden Versuchsanordnung betrug das Kammervolumen ca. 1,8 I. Die Membranen sind in ein Kunststoffnetz eingefaßt und bilden eine starre, zylinderförmige Struktur.
Wie aus einem Vergleich der Figuren 7 und 8 ersichtlich, besteht ein deutlicher Unterschied in der Geschwindigkeit der Verteilung von Ionen und organischen Molekülen durch die Membranen mit 60 kd Porenweite in Abhängigkeit von der Bündelung der Membran bzw. des Hohlfaserbündels.
Die gestauchte offene Membran (Spindelform) (Faserdichte: 1 ,5 Fasern/mm2) füllt das Lumen der ersten Kammer zum großen Teil aus und bewirkt dadurch einen sehr guten Stoffaustausch. Wie aus den Abbildungen gemäß Fig. 7a, 7b ersichtlich wird, erfolgt der Materialaustausch zwischen den Hohlfasern und der ersten Kammer innerhalb der ersten Minuten nach Starten des Kreislaufes. Der vollständige Konzentrationsaustausch bei Ionen sowie bei Harnstoff kann nach ca. 30 bis 60 min. festgestellt werden. Das Protein tauscht aufgrund seines hohen Molekulargewichtes langsamer und unvollständig aus. In Fig. 7 und 8 bedeuten die Abkürzungen „VKL" und „Kammer" die Konzentrationen im Versorgungskreislauf (VKL), d. h. in dem die Hohlfaser durchströmenden Medium, bzw. die Konzentrationen in der ersten Kammer der Reaktoreinheit.
Die normale, gebündelte Membran (Zylinderform) (maximale Faserdichte), mit der die Versuchsergebnisse gemäß Fig. 8 erhalten wurden, bildet einen kompakten zylindrischen Leitungsstrang mit relativ kleiner Austauscheffizienz. Wie aus den Abbildungen gemäß Fig. 8a, 8b ersichtlich wird, erfolgt der Materialaustausch zwischen den Hohlfasern und der ersten Kammer deutlich langsamer als gemäß Fig. 7. Der vollständige Konzentrationsausgleich bei Ionen und Harnstoff kann nach 120 bis 180 min. gemessen werden und somit 3-4mal langsamer als bei den spindelförmigen Membranen gemäß der Erfindung. Das Protein wird ebenfalls langsam und unvollständig ausgetauscht.
Wie eingangs ausgeführt, kann die erfindungsgemäße Reaktoreinheit zur Therapie, beispielsweise zur Leberersatz- oder Leberunterstützungstherapie eingesetzt werden.
Fig. 5 zeigt in einer schematischen Darstellung ein Gesamtsystem zur Leberunterstützungstherapie. Dieses besteht aus einem Plasmareservoir 60, das von dem zu behandelnden Patienten entnommenes Blutplasma enthält. Über die peristaltische Pumpe 70 wird dem Plasmareservoir 60 Plasma entzogen und dem Gasaustau- scher 80 zugeführt. In dem Gasaustauscher 80 erfolgt über eine Sauerstoffquelle und einen Sterilfilter die Zufuhr von Sauerstoff, wodurch das Blutplasma entsprechend mit Sauerstoff angereichert wird. Der Gasaustauscher besteht ebenfalls aus zwei Kammern, wobei in einer Kammer der Sauerstoff und in der anderen Kammer das Blutplasma strömt. Die Kammern sind durch permeable Membranen voneinander getrennt, die den Übertritt von Gasen, wie z. B. Sauerstoff in das Blutplasma zulassen. Mittels des Gasaustauschers kann nicht nur Sauerstoff zugeführt werden, sondern auch andere Gase, wie beispielsweise CO2, N2 können zugeführt bzw. ausgetauscht werden. In besonders bevorzugter Ausgestaltung der Erfindung ist der Gasaustauscher als Oxygenerator zum Austausch von Sauerstoff ausgeführt. Nach der Anreicherung des Blutplasmas mit Sauerstoff im Oxygenerator 80 durchläuft dieses eine Heizvorrichtung 90 und gelangt sodann in den Reaktor 10. Dieser weist die rotierbar angeordnete erfindungsgemäße Reaktoreinheit 12 auf, die als Disposable ausgeführt ist. Die Reaktoreinheit 12 ist in einer drehbaren Aufnahme des Reaktors 10 angeordnet und wird während des Betriebes des Systems in eine Drehbewegung versetzt. Die Drehachse fällt mit der Längsachse der Reaktoreinheit 12 zusammen. Der Reaktor ist in einem temperierten Gehäuse aufgenommen, wie dies aus Fig. 2 und Fig. 5 ersichtlich ist. Das System ist gleitringdichtungsfrei ausgeführt.
Die peristaltische Pumpe 70 kann abweichend von der Ausführung gemäß Fig. 5 auch an anderer Stelle im Kreislauf angeordnet sein. Denkbar ist z.B. auch eine Anordnung hinter, d.h. stromabwärts des Reaktors 10.
Als weiteren Bestandteil kann die Anordnung gemäß Fig. 5 vorzugsweise in Strömungsrichtung vor dem Reaktor 10 optional eine Heizvorrichtung aufweisen, mittels derer das dem Reaktor 10 zugeführte Medium erwärmt wird.
Nachstehend werden einige vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung dargestellt:
Als Hohlfasern sind vorzugsweise Polysulfonplasmafasern mit großer verfügbarer Austauschoberfläche vorzugsweise im Bereich von 0 - 2 m2 mit vorzugsweise variabel einstellbarer Porosität bis zu 900.000 MG verwendbar. Wie oben ausgeführt, erfolgt zur Erhöhung des bidirektionalen Austausches über die Hohlfasermembranen der Stofftransport vorzugsweise vor allem mittels Konvektion.
In Abhängigkeit von den Eigenschaften der Zellen bzw. der auszutauschenden Stoffe können hydrophile und/oder hydrophobe Membranen für die Hohlfasern verwendet werden. Wie oben ausgeführt, kann eine Trennung der zuführenden Fasern von den abführenden Fasern erfolgen. Hierdurch können Faserbündel innerhalb des Reaktors variabel zugeordnet werden. Als Beispiel können zuführende und abführende Fasern zentral angeordnet sein. Denkbar ist auch, dass zuführende Fasern zentral und abführende Fasern peripher angeordnet sind. Somit läßt sich eine Durchströmung der Zellkultur im Gegenstrom erreichen.
Vorzugsweise werden Gleitringdichtungen durch Verwendung des oben genannten „Schlaucheinspeiseprinzips" von einem stehenden in ein drehendes Teil vermieden.
Bei der Reaktoreinheit kann es sich um einen sterilen Einmalartikel handeln, der von einer unsterilen Dreheinheit getrennt ist. Der sterile Einmalartikel ist vorzugsweise wasserdampfsterilisierbar.
Die Oxygenierung erfolgt vorzugsweise extern, sie ist variabel auf den Sauerstoffverbrauch einstellbar. Die Sauerstoffzufuhr erfolgt somit vorzugsweise über das Blutplasma bzw. über ein Nährmedium. Denkbar und von der Erfindung umfasst ist jedoch auch eine interne Oxygenierung, wie sie aus Fig. 9 ersichtlich ist. In diesem Ausführungsbeispiel umfasst die Reaktoreinheit 12 ein Gehäuse 20, das die erste Kammer bildet. In der ersten Kammer sind Hohlfasern 30 angeordnet, die von einem flüssigen Medium durchströmt werden. Zusätzlich dazu sind Gasaustauschfasern 130 angeordnet, mittels derer eine Oxygenierung des in der ersten Kammer des Gehäuses 20 befindlichen Mediums erfolgt. Grundsätzlich ist es denkbar, die Gasaustausch-Hohlfasern auch zum Abtransport von gasförmigen Stoffen oder auch zur Zu- und/oder Abfuhr anderer Gase als Sauerstoff zu verwenden.
Die vorliegende Erfindung umfasst somit nicht nur einen externen Gasaustausch bzw. eine externe Gasversorgung, sondern auch eine Gasversorgung bzw. ein Gasaustausch innerhalb der Reaktoreinheit.
Die Ernährung von Zellen erfolgt vorzugsweise über das Blutplasma bzw. Nährmedium. Es besteht in weiterer Ausgestaltung der Erfindung eine einfache Möglichkeit der Befüllung, Zugabe und Probenahme. Hierdurch läßt sich eine permanente Kontrolle der Funktionalität erreichen. Zudem besteht die Möglichkeit der Korrektur bzw. der Einstellung.
Figur 10, oben zeigt eine Reihenanordnung von mehreren Reaktoreinheiten 1 - n im gleichen Reaktor. Wie dies durch den Pfeil angedeutet ist, sind die Reaktoreinheiten rotierbar angeordnet. Die sich daraus ergebenden Vorteile sind wie folgt:
• Kultivierung von verschiedenen Zellarten im gleichen Reaktor in verschiedenen Reaktoreinheiten;
• gleichmäßige Versorgung der verschiedenen Zellarten durch den gleichen Kreislauf;
• die Möglichkeit, Stoffwechselzwischenprodukte, die von Zellart 1 in Reaktoreinheit 1 gezielt auf Zellart 2 in Reaktoreinheit 2 zu bringen. Beispielsweise befänden sich in Reaktoreinheit 1 humane Leberzellen und in Reaktoreinheit 2 humane Nierenzellen; wird dem Kreislauf von Reaktoreinheit 1 ein Arzneimittel zugesetzt, so wird der durch die Leberzellen in Reaktoreinheit 1 gebildete Metabolit direkt auf die in Reaktoreinheit 2 befindlichen Nierenzellen geführt, womit die weitere Verstoffwechselung charakterisiert werden kann.
• Möglichkeit, zu jeder Zeit auf jeder Stoffwechselstufe Substanzen zu zugeben bzw. Stoffwechselzwischenprodukte zu entnehmen;
• Möglichkeit, zu jeder beliebigen Zeit aus den Zellkammern Proben mit Zellmaterial zu entnehmen, um den Zeilzustand zu charakterisieren; _ ^ _
• Möglichkeit, Einfluss von chemischen, pharmazeutischen und kosmetischen Substanzen - auch im Langzeitversuch - auf unterschiedliche Zellarten zu bestimmen.
Die mittlere Anordnung gemäß Figur 10 zeigt eine Parallelanordnung von rotierbar angeordneten Reaktoreinheiten, die somit nicht sequentiell sondern parallel zueinander durchströmt werden. Die sich hieraus ergebenden Vorteile sind wie folgt:
• Kultivierung von verschiedenen Zellarten im gleichen Reaktor in verschiedenen Reaktoreinheiten,
• identische Versorgung jeder einzelnen Reaktoreinheit mit exakt der gleichen Nährlösung im Bezug auf chemische Zusammensetzung, Sauerstoffgehalt, etc.,
• Eignung, um beispielsweise „batch to batch" Unterschiede gleicher Zellen zu charakterisieren; Beispiel: drei Reaktoreinheiten werden im gleichen Reaktor parallel angeschlossen. In Reaktoreinheit 1 befinden sich humane Leberzellen von Spender 1 , in Reaktoreinheit 2 humane Leberzellen von Spender 2 und in Reaktoreinheit 3 humane Leberzellen von Spender 3. Durch die Parallelanordnung lässt sich nun bei identischer Versorgung die Entwicklung der jeweiligen Zellkulturen charakterisieren. Durch entsprechende Probenentnahme aus dem Zellkompartiment lässt sich das Entwicklungsverhalten jeder Charge qualitativ und quantitativ charakterisieren. Setzt man dem Nährmedium vor dem Zugang zu den Reaktoreinheiten beispielsweise Arzneimittel zu und führt die aus den Reaktoreinheiten abgeleiteten Nährlösungen nicht mehr im Kreislauf zurück, sondern detektiert in dieser die aus dem Arzneistoff von der jeweiligen Leberzellcharge hergestellten Metabolite, so lassen sich mit diesem System die individuellen Unterschiede in Bezug auf die Stoffwechselaktivität gleicher Zellen mit unterschiedlicher Zellquelle (Charge) qualitativ und quantitativ bestimmen. Figur 10, untere Darstellung zeigt eine Rück- bzw. Querströmung zwischen den ebenfalls rotierbar angeordneten Reaktoreinheiten 1 - n. Wie dies aus dieser Darstellung hervorgeht, weisen die Reaktoreinheiten zwei Zuläufe und zwei Abläufe auf und stehen untereinander derart miteinander in Verbindung, dass der Ablauf einer ersten Reaktoreinheit den Zulauf einer zweiten Reaktoreinheit bildet und der Ablauf dieser zweiten Reaktoreinheit den Zulauf der ersten Reaktoreinheit bildet. Dieses System setzt sich auch zwischen den weiteren Reaktoreinheiten fort.
Die Vorteile der gemäß Figur 10, unten dargestellten Anordnung sind wie folgt:
• Kultivierung von verschiedenen Zellarten im gleichen Reaktor in verschiedenen Reaktoreinheiten,
• durch die Anordnung der Reaktoreinheiten mit unterschiedlichen Zellchargen (unterschiedlich im Bezug auf Zellart und/oder Zellquelle/Zellcharge) lassen sich in vivo Stoffwechselvorgänge unter in vitro Bedingungen simulieren,
• im Unterschied zu der Anordnung gemäß Figur 10, oben wird die aus der letzten Reaktoreinheit, die Nährlösung nicht auf die Reaktoreinheit 1 sondern auf die zuvor geschaltete Reaktoreinheit zurückgeführt; Beispiel: in Reaktoreinheit 1 befinden sich Hautzellen, in Reaktoreinheit 2 Leberzellen und in Reaktoreinheit 3 Virenzellen. Nach Applikation einer bestimmten Chemikalie auf die Hautzellen wird in Reaktoreinheit 2 von den Leberzellen ein Metabolit gebildet, der von den Nierenstoffen verstoffwechselt aber nicht ausgeschieden werden kann. Durch Rückführung auf die Leberzell-Reaktoreinheit lässt sich der direkte Einfluss auf die Aktivität der Leberzellen bestimmen.
Grundsätzlich ist auch eine Kombination der Anordnungen, das heißt von Reihen- und Parallelschaltung denkbar. Die Vorteile einer derartigen Kombination sind wie folgt: • Durch die Kombination von Zellkammern und unterschiedlichen Zwischenschritten lassen sich hochinnovative Applikationsmöglichkeiten abbilden.
• Beispielsweise kann nach Applikation eines Arzneistoffes in das Nährmedium dieses über eine Leberzellkultur in einer ersten Reaktoreinheit geführt werden, wo mehrere Metaboliten generiert werden. Unmittelbar an die Meta- bolitengenerierung schließt sich eine Metabolitenseparierung z. B. in Form eines chromatographischen Verfahrens an. Anschließend erfolgt die Weiterleitung der unterschiedlichen Metaboliten, z. B. in Form der Parallelanordnung auf unterschiedliche Zellen, um die Auswirkung der unterschiedlichen Metaboliten auf unterschiedliche Zellen zu charakterisieren.
• Dies bedeutet, dass in Abhängigkeit des konkreten Versuchsaufbaus jede mögliche Kombination zwischen den drei in Figur 10 dargestellten Anordnungen denkbar und möglich ist.
Wie dies aus Figur 10 hervorgeht, sind die dargestellten Reaktoreinheiten in einem Reaktor angeordnet. Grundsätzlich ist es ebenso denkbar, mehrere Reaktoren zu verwenden, d. h. nicht alle Reaktoreinheiten in einem Reaktor anzuordnen.
Durch das in Fig. 2 wiedergegebene System kann eine integrierte Thermostatisie- rung der Reaktoreinheit erfolgen.
Im Rahmen einer Therapie bzw. Kultur können beispielsweise Zellen folgenden Ursprungs eingesetzt werden:
Primäre Zellen, aus Stammzellen differenzierte Zellen, immortalisierte Zellen - jeweils frisch isoliert/kultiviert bzw. kryokonserviert.
Es sind in weiterer Ausgestaltung der Erfindung Zellmengen von Kleinstmengen bis über 1 kg kultivierbar. Erfindung bietet bei entsprechender Ausgestaltung folgende Vorteile:
• Verwendung von Polysulfonhohlfasern mit großer Austauschoberfläche und variabel einstellbarer Porosität - besserer Stoffaustausch bei Einsatz von inerten Materialien
• deutlich effizienterer bidirektionaler Stoffaustausch durch Konvektion, insbesondere für mittel- und höhermolekulare Syntheseprodukte mit geringer Diffusionsgeschwindigkeit
• durch Einsatz hydrophiler und/oder hydrophober Membranen Stoffaustausch besser steuerbar/einstellbar
• durch Trennung der Zuführfasern von den ableitenden Fasern und frei variierbare Anordnung der Fasern verbesserte Zellversorgung und damit Zellleistung
• durch Gegenstrom und Rotation zusätzlich verbesserte Durchmischung und Stofftransport
• Vermeidung von Gleitringdichtungen durch Verwendung des „Schlauch- einspeiseprinzipes" von einem stehenden in ein drehendes Teil- keine Schlauchverdrillung (störungsfreier Betrieb im klinischen Einsatz) und kein Abrieb in der Reaktoreinheit
• durch die Möglichkeit des Einsatzes von humanen Körperflüssigkeiten Vermeidung des Einsatzes kommerzieller Ernährungslösungen (beispielsweise RPMI) und damit dem Kontakt unphysiologischer Substanzen beim Einsatz
• Trennung von sterilem Einmalartikel und unsteriler Dreheinheit - einfaches Handling mit hoher Anwendersicherheit • Einmalartikel wasserdampfsterilisierbar - keine toxischen Abbauprodukte (ETO) und im Bezug auf mikrobiologische Kontamination höchstmögliche Anwendersicherheit
• Oxygenierung und Ernährung der Leberzellen/Pankreaszellen innerhalb oder außerhalb der rotierenden Einheit über das Blutplasma/Kulturmedium. Bei externer Oxygenierung (nur ein Kreislauf im rotierenden Teil) und somit keine zusätzliche Membran im Zellmodul - damit höhere Anwendersicherheit
• einfache Möglichkeit der Befüllung, Zugabe und Probennahme; durch Verfahren der Befüllung Kontamination minimiert und damit Anwendersicherheit erhöht
• durch Probeentnahmemöglichkeit permanente Überwachung der Zellen möglich - höhere Sicherheit im Bezug auf Funktionalität und Unbedenklichkeit (Sterilität, PH, Bildung von toxischen Stoffwechselprodukten etc.)
• durch Einsatz von kryokonservierten Zellen humanen Ursprungs unabhängig von Verfügbarkeit von Transplantaten
• System schnell (Montage, Verfügbarkeit, Zellmaterial) und sicher funktionsbereit (Sterilität, Anwenderfreundlichkeit).

Claims

Patentansprüche
1. Reaktoreinheit mit einer ersten Kammer und einer zweiten Kammer, wobei die erste Kammer durch den Innenraum eines Gehäuses gebildet wird und wobei die zweite Kammer durch den Innenraum mehrerer in dem Gehäuse angeordneter Hohlfasern gebildet wird,
dadurch gekennzeichnet,
dass die Hohlfasern in dem Gehäuse derart angeordnet sind, dass ihre auf die Querschnittsfläche der ersten Kammer bezogene Dichte in wenigstens einem Bereich der ersten Kammer 10 Fasern/mm2 nicht übersteigt.
2. Reaktoreinheit nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die auf die Querschnittsfläche der ersten Kammer bezogene Dichte der Hohlfasem in wenigstens einem Bereich der erstem Kammer im Bereich von 0,2 bis 10 Fa- sern/mm2, vorzugsweise im Bereich von 0,5 bis 6 Fasern/mm2 und besonders bevorzugt im Bereich von 1 bis 4 Fasern/mm2 liegt.
3. Reaktoreinheit nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die auf die Querschnittsfläche der ersten Kammer bezogene Dichte der Fasern in Faserlängsrichtung variiert.
4. Reaktoreinheit nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die auf die Querschnittsfläche der ersten Kammer bezogene Dichte der Fasern in Faserlängsrichtung konstant ist.
5. Reaktoreinheit nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass in der Reaktoreinheit eine oder mehr als eine Vergussmasse angeordnet ist, in der ein Abschnitt, vorzugsweise der Endbereich der Hohlfasern eingebettet ist.
6. Reaktoreinheit nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass in der Reaktoreinheit zwei Vergussmassen angeordnet sind, in denen ein Abschnitt, vorzugsweise der Endbereich der Hohlfasern eingebettet ist und zwischen denen sich ein weiterer Abschnitt der Hohlfasern erstreckt.
7. Reaktoreinheit nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Hohlfasern zwischen den Vergussmassen gerade oder gekrümmt verlaufen, so dass sich insbesondere ein bauchiges oder spindelförmiges Hohlfaserbündel ergibt.
8. Reaktoreinheit nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Länge des zwischen der Vergussmassen befindlichen Abschnittes mehrerer oder aller Hohlfasern mindestens 0,5% über dem Abstand der zueinander weisenden Flächen der Vergussmassen liegt.
9. Reaktoreinheit nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Länge des zwischen den Vergussmassen befindlichen Abschnittes der Hohlfasern mindestens 1% und bevorzugt mindestens 3% über dem Abstand der zueinander weisenden Flächen der Vergussmassen liegt.
10. Reaktoreinheit nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Mittel vorgesehen sind, die die Hohlfasern derart umgeben, dass die auf die Querschnittsfläche der ersten Kammer bezogene Dichte der Fasern gegenüber der Dichte ohne Einsatz der Mittel erhöht ist.
11. Reaktoreinheit nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktoreinheit eine dritte Kammer aufweist, die durch den Innenraum einer oder mehrerer, in der ersten Kammer angeordneter Gasaustausch-Hohlfasern gebildet wird.
12. Reaktoreinheit nach Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, dass die Gasaustausch-Hohlfasern einen größeren Außen- und/oder Innendurchmesser aufweisen als die die zweite Kammer bildenden Hohlfasern.
13. Reaktoreinheit nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Gasaustausch-Hohlfasern derart ausgeführt sind, dass sie für den Austausch von Sauerstoff über die Membran geeignet sind und vorzugsweise aus PTFE bestehen oder PTFE aufweisen.
14. Reaktoreinheit mit einer ersten Kammer und einer zweiten Kammer, wobei die erste Kammer durch den Innenraum eines Gehäuses gebildet wird und wobei die zweite Kammer durch den Innenraum mehrerer in dem Gehäuse angeordneter Hohlfasern gebildet wird,
dadurch gekennzeichnet, dass in der Reaktoreinheit wenigstens zwei Vergussmassen angeordnet sind, in denen ein Abschnitt, vorzugsweise der Endbereich der Hohlfasern eingebettet ist und zwischen denen sich ein weiterer Abschnitt der Hohlfasern erstreckt, wobei die Länge des zwischen den Vergussmassen befindlichen Abschnittes wenigstens einiger oder aller Hohlfasern mindestens 0,5% über dem Abstand der zueinander weisenden Flächen der Vergussmassen liegt.
15. Reaktoreinheit nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktoreinheit gemäß dem kennzeichnenden Teil eines der Ansprüche 1 bis 13 ausgeführt ist.
16. Reaktoreinheit nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Hohlfasern in dem Gehäuse derart angeordnet sind, dass ein durch die Hohlfasern strömendes Medium in einer Richtung oder in wenigstens zwei unterschiedlichen Richtungen geführt wird.
17. Reaktoreinheit nach einem der Ansprüchel bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Hohlfasern über einen Zulauf und einen Ablauf verfügen.
18. Reaktoreinheit nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass der Zulauf und der Ablauf der Hohlfasern auf derselben Seite des Gehäuses angeordnet sind.
19. Reaktoreinheit nach einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Hohlfasern in dem Gehäuse derart angeordnet sind, dass ein durch die Hohlfasern strömendes Medium einen im wesentlichen U-förmigen Strömungsverlauf aufweist.
20. Reaktoreinheit nach einem der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass die Hohlfasern U-förmig ausgeführt sind.
21. Reaktoreinheit nach einem der Ansprüche 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass das Gehäuse rotationssymmetrisch, vorzugsweise zylindrisch ausgeführt ist.
22. Reaktoreinheit nach einem der Ansprüche 1 bis 21 , dadurch gekennzeichnet, dass die Hohlfasem einen Zulauf aufweisen und ausgehend von dem Zulauf bis zu einem Bereich, in der sich die Richtung des Verlaufes der Hohlfasern ändert, in einer ersten Richtung verlaufen und ab dem Bereich der Richtungsänderung in eine zweite, von der ersten Richtung abweichende Richtung verlaufen, wobei die in der ersten Richtung verlaufenden Hohlfasern radial innen und die in der zweiten Richtung verlaufenden Hohlfasern relativ dazu radial außen verlaufen.
23. Reaktoreinheit nach einem der Ansprüche 1 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass das Gehäuse über wenigstens einen Anschluß zur Befüllung, Entleerung oder Probenahme aus der ersten Kammer aufweist.
24. Reaktoreinheit nach einem der Ansprüche 1 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass der Innendurchmesser der Hohlfasern höchstens 300 μm, vorzugsweise höchstens 200 μm und besonders bevorzugt etwa 100 μm beträgt.
25. Reaktoreinheit nach einem der Ansprüche 1 bis 24, dadurch gekennzeichnet, dass die hydraulische Permeabilität der Membran der Hohlfasern mindestens 200 ml/mm Hg x h x m2, vorzugsweise mindestens 500 ml/mm Hg x h x m2 beträgt.
26. Reaktoreinheit nach einem der Ansprüche 1 bis 25, dadurch gekennzeichnet, dass der Cutoff der die Hohlfasern bildenden Membran im Bereich zwischen 104 und 107 Da, vorzugsweise im Bereich zwischen 105 und 106 Da und besonders bevorzugt zwischen 700.000 und 900.000 Da liegt.
27. Reaktoreinheit nach einem der Ansprüche 1 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktoreinheit aus Materialien aufgebaut ist, die wasserdampfsterili- sierbar sind.
28. Reaktoreinheit nach einem der Ansprüche 1 bis 27, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktoreinheit als Disposable ausgeführt ist.
29. Reaktoreinheit nach einem der Ansprüche 1 bis 28, dadurch gekennzeichnet, dass eine die Enden der Hohlfasern aufnehmende Vergussmasse vorgesehen ist und dass das Gehäuse aus PP und/oder die Vergussmasse aus Polyurethan und/oder die Hohlfasern aus Polysulfonen, vorzugsweise aus Polyary- lethersulfonen und besonders bevorzugt aus mit PVP hydrophilisierten Polysulfonen bestehen.
30. Reaktor mit einer oder mehreren Reaktoreinheiten nach einem der Ansprüche 1 bis 29, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktoreinheit rotierbar angeordnet ist.
31. Reaktor nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass der Reaktor mehrere Reaktoreinheiten nach einem der Ansprüche 1 bis 29 aufweist.
32. Reaktor nach Anspruch 31 , dadurch gekennzeichnet, dass die mehreren Reaktoreinheiten in Reihe oder parallel angeordnet sind.
33. Reaktor nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, dass die mehreren Reaktoreinheiten derart in Reihe angeordnet sind, dass der Stoffaustausch zwischen zwei benachbarten Reaktoren nur in einer oder gleichzeitig in zwei Richtungen möglich ist.
34. Reaktor nach einem der Ansprüche 30 bis 33, dadurch gekennzeichnet, dass der Reaktoreinheiten gleitringdichtungsfrei ausgeführt ist.
35. Verfahren zur Bewirkung eines Stoffaustausches mittels einer oder mehrerer Hohlfasern unter Verwendung einer Reaktoreinheit nach einem der Ansprüche 1 bis 29 oder eines Reaktors nach einem der Ansprüche 30 bis 34, wobei der Druck in der durch die Hohlfaserinnenräume gebildeten zweiten Kammer sowie in der durch das Gehäuse gebildeten ersten Kammer derart eingestellt ist, dass der Stoffaustausch durch die Hohlfasern zumindest teilweise durch Konvektion erfolgt.
36. Verfahren nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, dass die Druckverhältnisse zwischen der ersten und der zweiten Kammer derart gewählt sind, dass der konvektive Stofftransport in einem Abschnitt der Hohlfasern aus dem in den Hohlfasern befindlichen Medium in das in dem Gehäuse befindlichen Medium erfolgt und in einem anderen Abschnitt der Hohlfasern aus dem in dem Gehäuse aufgenommenen Medium in das in den Hohlfasern befindliche Medium erfolgt.
37. System mit einer Reaktoreinheit nach einem der Ansprüche 1 bis 29 oder einem Reaktor nach einem der Ansprüche 30 bis 34, mit einem Reservoir, das mit der Reaktoreinheit derart in Verbindung steht, dass aus dem Reservoir Medium in die durch die Hohlfasern gebildete zweite Kammer der Reaktoreinheit einführbar oder aus dieser abführbar ist, mit einer Förderpumpe zur Förderung des Mediums sowie mit einem Oxygenator, mittels dessen das geförderte Medium mit Sauerstoff anreicherbar ist.
38. System nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, dass der Oxygenator in Strömungsrichtung des Mediums dem Reaktor bzw. der Reaktoreinheit vorgeschaltet ist.
39. System nach Anspruch 37 oder 38, dadurch gekennzeichnet, dass in Strömungsrichtung vor dem Reaktor eine Heizeinrichtung zur Erwärmung des Mediums vorgesehen ist.
40. System nach einem der Ansprüche 37 bis 39, dadurch gekennzeichnet, dass die Förderpumpe eine peristaltische Pumpe ist.
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