JP2637042B2 - ヒドロキシメチルポリチオフェン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はヒドロキシメチルポリチ
オフェン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】ヒド
ロキシメチルポリチオフェンまたはその誘導体の薬理活
性についてはこれまで全く報告されていない。そこで本
発明者らは、漢方薬の１つであるキク科（Compositae)
植物の抽出物に関する化学的および薬理学的研究を行な
ったところ、その独得な化学成分であるヒドロキシメチ
ルポリチオフェン誘導体が有用な生物活性を持っている
ことが実証された。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明は一般式（Ｉ）：

【０００４】

【化２】

【０００５】（式中、ｎは２、ＲおよびＲ ¹ はＨ、Ｒ ² は
Ｃ _2-6 アルキル、Ｃ _1-6 アシル（ただし、ＣＯＣＨ ₃ 、Ｃ
ＯＣ ₃ Ｈ ₅ およびＣＯＣ ₄ Ｈ ₉ をのぞく）またはトシルを表
わす；ｎは３、ＲおよびＲ ¹ はＨ、Ｒ ² はＣ _1-6 アルキ
ル、Ｃ _1-6 アシル（ただし、ＣＯＣＨ ₃ 、ＣＯＣ ₃ Ｈ ₇ およ
びＣＯＣ ₄ Ｈ ₇ をのぞく）またはトシルを表わす；ｎは
４、ＲおよびＲ ¹ はＨ、Ｒ ² はＨ、Ｃ _1-6 アルキル、Ｒ _1-6
アシルまたはトシルを表わす；またはｎは２、３または
４、ＲはＣＨＯ、Ｃ₃Ｈ₆ＯＨまたはＣＨ（Ｒ¹）・ＯＲ²
（式中、Ｒ¹はＨ、Ｒ²はＨ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アシ
ルまたはトシルを表わす）を表わす）で示されるヒドロ
キシメチルポリチオフェン誘導体に関する。

【０００６】

【実施例】以下に本発明を具体的に説明する。

【０００７】本明細書において、「Ｃ_1-6 ヒドロキシア
ルキル」という用語は、ヒドロキシル基で置換されてい
るＣ_1-6 アルキル基を意味する。

【０００８】一般式（Ｉ）で示される本発明のヒドロキ
シメチルポリチオフェン誘導体の具体例としては、たと
えば５，５´−ジヒドロキシメチルビチオフェン、５，
５´−ジアセトキシメチルビチオフェン、５−ヒドロキ
シメチル−５´−ホルミルビチオフェン、５−アセトキ
シメチル−５´−ホルミルビチオフェン、５−ヒドロキ
シメチル−５″−ホルミルテルチオフェン、５，５″−
ジヒドロキシメチルテルチオフェン、５−ヒドロキシメ
チル−５″−（１−ヒドロキシプロピル）テルチオフェ
ン、５−サクシノイルオキシメチル−５´−ホルミルビ
チオフェン、５，５´−ジサクシノイルオキシメチルビ
チオフェン、５−エトキシメチルテルチオフェン、５−
ヒドロキシメチルテトラチオフェンなどがあげられる。

【０００９】また、前記誘導体のエステルまたは塩の具
体例としては、たとえばナトリウム、カリウム、カルシ
ウムまたはアンモニウム塩などがあげられる。

【００１０】本発明の一般式（Ｉ）で示されるヒドロキ
シメチルポリチオフェン誘導体またはそのエステルもし
くは塩は以下のようにして製造することができる。

【００１１】まず、ポリチオフェン核を先に合成してか
ら、ホルミル基を導入し、つぎに、化学的還元法により
還元すると定量的にヒドロキシメチル化合物をえること
ができる。一般に、ポリチオフェンに二つ以上の官能基
を有するばあい、とくにチオフェン環を三つまたは四つ
有するばあいには、溶解度の関係上、単環または二環を
有するチオフェン化合物にひとつの官能基たとえば、ホ
ルミル基、ヒドロキシメチル基またはそれらを保護基と
して有する基を先に導入し、さらにハロゲン化物にし
て、核縮合反応の技術を応用して合成される。これらの
縮合反応は一般に金属化合物、たとえばマグネシウム化
合物、亜鉛化合物、錫化合物またはリチウム化合物と
し、Ｎｉ、Ｐｄ、Ｐｂ塩の触媒作用を利用すると容易に
縮合がなされる。ホルミル基またはヒドロキシメチル基
の単純な誘導体であるアセチル化、アシル化（エステル
化）またはエーテル化された化合物などは一般的な有機
合成の基本的合成法により容易に行われる。

【００１２】本発明の化合物を含有する薬学的組成物を
用いれば、ある種の疾患または障害を治療することがで
きる。

【００１３】一例としてあげると、本発明の化合物を含
有する薬学的組成物は、マクロファージとＴリンパ球の
両者の増殖を刺激することによって免疫応答を調節する
ことができる。マクロファージは重要な免疫担当細胞の
１つであり、体内のほとんどの器官内に存在している。
マクロファージは異物を貪食し分解することに加えて、
たとえばインターロイキン−１または腫瘍壞死因子など
のモノカインを多数分泌することができるために、リン
パ球の増殖／分化、各種の細胞の炎症から代謝までにわ
たる事象の調節において重要である。一方、Ｔリンパ球
は末梢リンパ系組織とリンパ節の両者に大部分が存在す
るが、一つの特定の抗原を認識するきわめて高い特異性
を示す。ほかの免疫担当細胞がウイルス、腫瘍などに対
して免疫応答を起こすように、Ｔリンパ球は、リンホカ
イン類、たとえばインターロイキン−２またはインター
フェロン類を放出してほかの免疫担当細胞を活性化し、
増殖させる。

【００１４】本発明の化合物を含有する薬学的組成物
は、マクロファージまたはＴリンパ球のような免疫担当
細胞を刺激し、増殖させることができるので、免疫調節
剤、とくに急性もしくは慢性の免疫機能障害に関する疾
患または障害を治療する際の治療剤として使用すること
ができる。ここで免疫応答の調節とは免疫応答を増大ま
たは減少させることを意味し、たとえばマクロファージ
またはＴリンパ球のような免疫担当細胞を増強させるこ
とを意味する。

【００１５】前記化合物を含有する製剤としては、便宜
上、単位投与剤形で提供され、薬学の技術分野でよく知
られている方法のいずれかによって製造することができ
る。一般に、散剤のばあいは、微細に粉砕した賦形剤と
本発明の化合物を充分均一に混合し、錠剤のばあいに
は、必要ならば、製品を所望の形態と大きさに成形する
ことによって製造される。本発明の一般式（Ｉ）で示さ
れる化合物のエステルまたは塩は、勿論、医薬として許
容される形態である。

【００１６】以下実施例により本発明を具体的に説明す
るが、本発明はこれらに限定されるものではない。

【００１７】参考例Ａ ５−ホルミルビチオフェンの合成 １リットルのフラスコの中にジメチルホルムアミド（以
下、ＤＭＦと称す）（２５０ｍｌ）を入れ、ＰＯＣｌ₃
（５０．２ｍｌ）を添加して撹拌し、錯体を形成させ
る。そこへ、２，２´−ビチオフェン（８３ｇ）をＤＭ
Ｆ（２００ｍｌ）に溶かしてから入れて、１０℃以下で
３０分間撹拌し、温度を４０℃まで上昇させてさらに２
０時間撹拌した。えられたオレンジ色の粘性混合物を３
０００ｍｌのビーカーに入れて、砕いた氷を入れて３０
分間撹拌したのち、１０％ＮａＯＨ（ａｑ）６００ｍｌ
を添加し、クロロホルムで抽出した。えられた溶液を分
離漏斗を用いて水で洗浄し、さらに無水硫酸マグネシウ
ムで濾過して溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー
で分離精製した。標題化合物９０ｇがえられ、融点は５
６〜５７℃であった。

【００１８】¹ Ｈ ＮＭＲ ８０ＭＨｚ（ＣＤＣｌ₃ ）、δ ９．７０（ｓ、１Ｈ）、７．４７〜７．６０（ｍ、１
Ｈ） ７．１０〜７．３０（ｍ、３Ｈ）、６．９０〜７．０６
（ｍ、１Ｈ） 実施例１ ５−ヒドロキシメチルビチオフェンの合成 ５，５´−ジホルミルビチオフェン（２０ｇ）を５０ｍ
ｌのメタノールに溶解させ、つぎにＮａＢＨ₄ を添加
し、ガスが生じないまで撹拌し続け、薄層クロマトグラ
フィーで反応の結果を追跡した。反応が完全に完了した
のち、メタノールで分離し、水で洗浄し、ジクロロメタ
ンで抽出した。さらに飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸
マグネシウムで脱水し、さらに濾過濃縮して、２０．１
０ｇの標題化合物をえた。収率は９９％であり、融点は
５２〜５３℃であった。

【００１９】紫外線最大吸収の波長は、３００〜３２０
ｎｍであった。

【００２０】ＩＲ：ｃｍ^-1 ３０００〜３５００（ＯＨ）¹ Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ）、δ値 ４．５〜４．６（ｄ、２Ｈ） ５．５〜５．５２（ｔ、２Ｈ） ６．６〜７．４（５Ｈ） Ｍａｓｓ：ｍ／ｅ １９６（Ｍ⁺ ） 実施例２ ５−ヒドロキシメチル−５´−ホルミルビチオフェンの
合成 オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ₃ ）（１ｍｌ）をＤＭＦ（２
０ｍｌ）中に氷浴内で窒素ガス雰囲気下ゆっくり添加
し、１時間攪拌した。そこに実施例１でえられた５−ヒ
ドロキシメチルビチオフェン（０．５ｇ）のＤＭＦ溶液
（５ｍｌ）をゆっくり滴下して加えた。えられた混合溶
液を室温で３０分間攪拌し、次にその温度を５０℃まで
上昇させて、さらに３時間攪拌した。えられた反応溶液
を炭酸カリウムの氷水溶液中に注入した。つぎにその溶
液を酢酸エチル１００ｍｌで抽出した。抽出液を水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下
で除去した。残留固体をカラムクロマトグラフィーで精
製した。溶離液は酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（３／７）
を用いた。わずかに黄色を帯びた生成物がえられ、これ
を酢酸エチル／ｎ−ヘキサン混合溶液で再び再結晶させ
た。生成物の融点は１２３〜１２４℃であった。収率は
８５％であった。

【００２１】ＮＭＲ、ＩＲおよびマススペクトルのデー
タは下記の通りである。

【００２２】¹ Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ₃ ）、δ値 ９．９１（ｓ、１Ｈ、−ＣＨＯ） ７．７３〜７．０２（ｍ、４Ｈ、チオフェンのプロト
ン） ４．９１〜４．９０（ｄ、２Ｈ、−ＣＨ₂ ＯＨ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1 ３３００（ＯＨ） １６４０（Ｃ＝０） マススペクトル、ｍ／ｅ（相対強度） ２２４（Ｍ⁺ 、１００） ２０７（Ｍ⁺ −ＯＨ、５７） １９５（Ｍ⁺ −ＣＨＯ、２２） 実施例３ ５，５´−ジヒドロキシメチルビチオフェンの合成 （ａ）実施例２でえられた５−ヒドロキシメチル−５´
−ホルミルビチオフェン（０．２ｇ）をエタノール（５
０ｍｌ）に溶解した。ＮａＢＨ₄ （０．１ｇ）を室温で
添加し、ついで１時間攪拌した。えられた溶液を薄層ク
ロマトグラフィーで分析して、反応が完了したか否かを
調べた。反応終了後、Ｈ₂ Ｏ（５０ｍｌ）を添加し、エ
タノールを減圧下で除去したのち濾過を行い、えられた
固体生成物を再結晶させた。収率はほとんど定量的であ
り、生成物の融点は１５８〜１６０℃であった。ＮＭ
Ｒ、ＩＲおよびマススペクトルのデータは下記の通りで
ある。

【００２３】¹ Ｈ ＮＭＲ ＭＨｚ（Ｄ⁶ −アセトン） ７．０３〜６．８７（ｍ、４Ｈ、チオフェンのプロト
ン） ４．７３（ｓ、４Ｈ、−ＣＨ₂ ＯＨ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1 ３５００〜３３００（ＯＨ） ３０５０ ２９００、２８５０ １４５３、１４１５、１３６０、１２３０、１２００、
１１７５ １０５５、１０２５、１００２ ８８０、８７０、７９５ マススペクトル、ｍ／ｅ（相対強度） ２２６（Ｍ⁺ 、１００）、２０９（Ｍ⁺ −ＯＨ、７３） （ｂ）実施例２でえられた５−ヒドロキシメチル−５´
−ホルミルビチオフェン（０．６ｇ）をテトラヒドロフ
ラン（以下、ＴＨＦと称す）（３０ｍｌ）に溶解し、Ｎ
ａＢＨ₄ （０．１６ｇ）を添加した。その溶液を室温で
２時間攪拌した。ＴＨＦを減圧下で除去した。えられた
白色固体を水で洗浄し、つぎに減圧下で乾燥した。収率
は定量的であった。生成物の融点は１５５〜１５６℃で
あった。

【００２４】（ｃ）実施例２でえられた５−ヒドロキシ
メチル−５´−ホルミルビチオフェン（０．５ｇ）を、
エタノール（７５ｍｌ）中ＮａＢＨ₄ （０．３ｇ）で還
元した。えられた混合物を室温で３時間攪拌した。生成
した溶液を濃縮し、ｎ−ヘキサンを添加して白色粉末の
生成物を結晶化させたのち濾過し、水で洗浄した。結晶
を減圧下で乾燥した。収率は定量的であった。生成物の
融点は１５５〜１５６℃であった。

【００２５】（ｄ）２−ヒドロキシメチル−５−ヨード
チオフェンを、ＤＭＦ中、銅の粉末とともに還流させ
た。このウルマン反応によってもごく少量の５，５´−
ジヒドロキシメチルビチオフェンがえられた。

【００２６】（ｅ）２−アセトキシメチルチオフェンの
ウルマン反応によって５，５´−ジアセトキシメチルビ
チオフェンがえられた。これをアルカリ加水分解し、カ
ラムクロマトグラフィーで精製することにより、５，５
´−ジヒドロキシメチルビチオフェンをえた。収率は約
２０％であった。

【００２７】実施例４ ５，５´−ジアセトキシメチルビチオフェンの合成 実施例３でえられた５，５´−ジヒドロキシメチルビチ
オフェン（０．２３ｇ）、ピリジン（１．２ｍｌ）およ
び無水酢酸（０．３ｍｌ）を混合し、攪拌し、一夜放置
した。つぎにその混合物を酢酸エチルで抽出し、ピリジ
ンと酢酸は弱酸と弱塩基で洗浄することによって除去し
た。前記の酢酸エチル溶液にシリカゲルの粉末を添加
し、ついで溶媒を減圧下で除去した。えられた粉末を用
いてシリカゲルカラムに加えてクロマトグラフィーを行
った。溶離液として酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（７／
３）を用いた。えられた白色結晶を、さらに、酢酸エチ
ル／ｎ−ヘキサンの混合物で再結晶させた。生成物の融
点６０℃であった。

【００２８】ＩＲおよびマススペクトルのデータは以下
の通りである。

【００２９】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1 １７２５（Ｃ＝０） マススペクトル、ｍ／ｅ（相対強度） ３１０（Ｍ⁺ 、３７） ２５１（Ｍ⁺ −ＣＨ₃ ＣＯ₂ 、１００） １９２（Ｍ⁺ −２ＣＨ₃ ＣＯ₂ 、３４） 実施例５ ５−サクシノイルオキシメチルビチオフェン 実施例１でえられた５−ヒドロキシメチルビチオフェン
（２．５ｇ）を無水こはく酸（１．２ｇ）とピリジン
（２０ｍｌ）に入れて撹拌し、シリカゲル薄層クロマト
グラフィーでその反応が完了したことを確認したのち、
塩化水素で中和し、エチルアセテートによって飽和にな
るまで濃縮し、さらに大量のヘキサンを添加して標題化
合物を結晶化させ、白結晶（２．４３ｇ）をえた。融点
は１１２℃であった。

【００３０】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）、δ値 ７．２０〜６．９０（ｍ、５Ｈ、ビチオフェンのＨ） ５．２３（Ｓ、２Ｈ、−ＣＨ₂ Ｏ） ２．６９〜２．６１（ｍ、４Ｈ、−ＣＯＣＨ₂ ＣＨ₂ Ｃ
Ｏ−） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1 ３２００〜２５００（ＯＨ） １７２０、１６９０（Ｃ＝０） 実施例６ ５−トシルオキシメチルビチオフェンの合成 実施例１でえられた５−ヒドロキシメチルビチオフェン
（２ｇ）をピリジン（２０ｍｌ）に溶かし、トシルクロ
リド（２ｇ）を添加して４時間撹拌した。薄層クロマト
グラフィーで反応完了を認めたのち、炭酸水素ナトリウ
ム細粉を添加して撹拌したのち、ピリジンを減圧下で除
去し、残留した固体をシリカゲルカラムで分離精製し
た。収率は６８％であった。

【００３１】実施例７ ５−アセトキシメチル−５´−ホルミルビチオフェンの
合成 実施例２でえられた５−ヒドロキシメチル−５´−ホル
ミルビチオフェン（０．２ｇ）とピリジン（１ｍｌ）を
混合した。その混合物に、攪拌しながら、無水酢酸（１
ｍｌ）をゆっくり加えた。２時間後に、酢酸エチル（２
００ｍｌ）と水（５０ｍｌ）を添加した。酢酸エチル層
を強塩基、強酸および水で洗浄したのちえられた生成物
を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製した。溶離
液は酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１／９）を用いた。わ
ずかに黄色を帯びた結晶がえられ、その結晶の融点は８
９〜９１℃であった。収率は９５％であった。

【００３２】ＮＭＲおよびＩＲスペクトルのデータは以
下の通りである。

【００３３】¹ Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ₃ ）、δ値 ９．８３（ｓ、１Ｈ、−ＣＨＯ） ７．６４〜７．０１（ｍ、４Ｈ、チオフェンのプロト
ン） ５．２０（ｓ、２Ｈ、−ＣＨ₂ ＯＡｃ） ２．０８（ｓ、３Ｈ、−ＣＯＣＨ₃ ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1 １７４０、１６６０（Ｃ＝Ｏ） 実施例８ ５−スクシノイルオキシメチル−５´−ホルミルビチオ
フェンの合成 実施例２でえられた５−ヒドロキシメチル−５´−ホル
ミルビチオフェン（０．６３ｇ）、ピリジン（１０ｍ
ｌ）および無水コハク酸（０．１２ｇ）を混合した。そ
の混合物を４０℃で攪拌した。薄層クロマトグラフィー
を用いて反応が完了したことを確認したのち、希塩酸と
酢酸エチルを添加した。その酢酸エチル溶液を水で洗浄
してピリジンを完全に除いた。つぎに酢酸エチル層を無
水硫酸マグネシウムで脱水し、シリガゲル層を通じて濾
過した。溶媒を除いたのち、生成物を酢酸エチル／ｎ−
ヘキサンで再結晶させてわずかに黄色を帯びた結晶
（０．６ｇ）をえた。融点は１２７℃であった。

【００３４】ＮＭＲおよびＩＲスペクトルのデータは以
下の通りである。

【００３５】¹ Ｈ−ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ₃ ）、δ値 ９．８４（ｓ、１Ｈ、−ＣＨＯ） ７．６５〜７．０２（ｍ、４Ｈ、チオフェンのプロト
ン） ５．２５（ｓ、２Ｈ、−ＣＨＯ−） ２．７２〜２．６４（ｍ、４Ｈ、−ＣＯＣＨ₂ ＣＨ₂ Ｃ
Ｏ−） ２．４０（ｂｒ、ＯＨ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1 ３２００〜２５００（ＯＨ） １７３０、１７０５、１６５０（Ｃ＝Ｏ） 参考例Ｂ ５−ホルミルテルチオフェンおよび５，５´−ジホルミ
ルテルチオフェンの合成 ５０ｍｌの三つ口フラスコの中に、ＤＭＦ（１５ｍｌ）
とＰＯＣｌ₃ （１．０３ｍｌ）を入れて、窒素雰囲気下
で数分間撹拌したのち、２．４８ｇα−テルチオフェン
／ＤＭＦ溶液をゆっくり滴下すると共に、温度を７０℃
までに上昇させ、溶液の滴下が完了したのち、温度を１
１０℃まで上昇して約２．５時間反応させる。つぎに室
温まで冷却して、クロロホルム（１００ｍｌ）を添加し
て抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮して、シ
リカゲルクロマトグラフィーによって分離精製した。

【００３６】（１）精製された固体をクロロホルム：ｎ
−ヘキサン＝１：４で溶出して５−ホルミルテルチオフ
ェン（１．９４ｇ）をえた。収率は７４．２％であり、
融点は１４１〜１４２℃であった。

【００３７】（２）クロロホルム：ｎ−ヘキサン：エチ
ルアセテート＝３８：１：１で溶出して、５，５´−ジ
ホルミルテルチオフェン（０．１３ｇ）をえた。収率は
４．３％であり、融点は２１９〜２２０℃であった。そ
の他のα−テルチオフェン（０．１３ｇ）を回収した。

【００３８】紫外線最大吸収の波長は５−ホルミルテル
チオフェンのばあいは４００ｎｍ、５，５´−ジホルミ
ルテルチオフェンのばあいは４１０ｎｍであった。

【００３９】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1 ５−ホルミルテルチオフェン １６４９（Ｃ＝Ｏ） ２９３０（Ｃ＝Ｈ） ５，５´−ジホルミルテルチオフェン １６４９（Ｃ＝Ｏ） 実施例９ ５，５´−ジスクシノイルオキシメチルビチオフェンの
合成 実施例３でえられた５，５´−ジヒドロキシメチルビチ
オフェン（０．５ｇ）、ピリジン（１０ｍｌ）および無
水コハク酸（２ｇ）を混合した。その混合物を４０℃で
攪拌した。薄層クロマトグラフィーを用いて反応が完了
したことを確認したのち、酢酸エチルを添加して生成物
を抽出した。その酢酸エチル層を希塩酸と水で洗浄して
ピリジンを完全に除去した。生成物をシリガゲル粉末層
を通じて濾過し、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで再結晶さ
せた。白色結晶（０．４５ｇ）をえた。その結晶の融点
は１３７℃であった。

【００４０】ＮＭＲおよびＩＲスペクトルのデータは以
下の通りである。

【００４１】¹ Ｈ−ＮＭＲ ４００ＭＨ_z （ＣＤＣｌ₃ ）、δ値 ７．００〜６．９０（ｍ、４Ｈ、チオフェンのプロト
ン） ５．２８〜５．２３（ｍ、４Ｈ、−ＣＨ₂ Ｏ−） ４．７８〜４．７５（ｍ、４Ｈ、−ＣＨ₂ Ｏ−） ２．６９〜２．６４（ｍ、８Ｈ、−ＣＯ−ＣＨ₂ ＣＨ₂
−ＣＯ−） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1 ３６００〜２５００（ＯＨ） １７１８、１６８８（Ｃ＝Ｏ） 実施例１０ ５，５´−ジメトキシメチルビチオフェンの合成 実施例３でえられた５，５´−ジヒドロキシメチルビチ
オフェン（１．５ｇ）を無水メタノール（２０ｍｌ）に
溶かし、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ₃ ）（０．１ｍｌ）
を含む無水メタノール（３ｍｌ）を添加して、室温下で
３時間撹拌したのち、炭酸水素ナトリウム細粉を添加
し、さらに３０分間撹拌してから濾過し、えられた濾液
のメタノールを減圧下で除き、残された固体をシリカゲ
ルカラムで分離精製した。精製物は液状オイルであり、
収率は８５％以上である。

【００４２】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）、δ値 ７．０１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ） ６．８８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ） ４．５７（ｓ、４Ｈ） ４．３９（ｍ、６Ｈ） 実施例１１ ５−ヒドロキシメチルテルチオフェンの合成 参考例Ｂ（１）でえられたα−Ｔ（テルチオフェン）−
ＣＨＯ（０．５ｇ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）の中に溶か
し、室温で撹拌し、さらにＮａＢＨ₄ （０．０３４ｇ）
を添加して２時間反応させ、α−Ｔ（テルチオフェン）
−ＣＨＯが完全に分解されたのち、５０ｍｌの水をゆっ
くりと添加してクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥して濾過濃縮したのち、淡黄色の粉末をえ
た。収率は９７％であった。

【００４３】紫外線最大吸収の波長は３５５ｎｍであっ
た。

【００４４】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1 ３５００〜３０７６（ＯＨ） ３０６１（Ｃ＝Ｃ−Ｏ）、２９５０（ＣＨ₂ ） １０６０（Ｃ−Ｏ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）、δ値 ４．６０（２Ｈ、ｄ、−ＣＨ₂ −、Ｊ＝６） ５．５２（−ＯＨ、Ｊ＝６） ６．９１（１Ｈ、Ｈ_s 、ｄ、Ｊ＝４） ７．０９（１Ｈ、Ｈ₄ 、ｄｄ、Ｊ＝３、５、４） ７．１５（１Ｈ、Ｈ₄ −ｏｒ３、ｄ、Ｊ＝４） ７．２０（１Ｈ、Ｈ₃ −ｏｒ４、ｄ、Ｊ＝４） ７．２４（１Ｈ、Ｈ₄ 、ｄ、Ｊ＝４，０） ７．３１（１Ｈ、Ｈ₃ 、ｄ、ｄ、Ｊ＝１、４） ７．５１（１Ｈ、Ｈ₃ 、ｄ、Ｊ＝４） Ｍａｓｓ：ｍ／ｅ ２７８（Ｍ⁺ ） 実施例１２ ５−ヒドロキシメチル−５″−ホルミルテルチオフェン
の合成 窒素気流下および氷浴下で、ＰＯＣｌ₃ （１ｍｌ）をＤ
ＭＦ（３０ｍｌ）にゆっくり加えた。その溶液を１時間
攪拌したのち、実施例１１でえられた５−ヒドロキシメ
チルテルチオフェン（０．５ｇ）のＤＭＦ溶液（２０ｍ
ｌ）をゆっくり滴下して加えた。えられた混合物を室温
で３０分間攪拌し、つぎに温度を６０℃まで上昇させ
て、さらに２時間攪拌した。その反応溶液を炭酸カリウ
ム氷水溶液(ice aqueous potassium carbonate solutio
n)に注入した。えられた溶液を酢酸エチル３００ｍｌで
抽出し、その抽出液を無水硫酸マグネシウムで脱水し
た。溶媒を減圧下で除き、残渣の固体をカラムクロマト
グラフィーで精製した。溶離液は酢酸エチル／ｎ−ヘキ
サン（３／７）を用いた。その結果、オレンジ色の結晶
がえられ、その融点は１７６〜１７７℃であった。収率
は８０％であった。

【００４５】ＮＭＲ、ＩＲおよびマススペクトルのデー
タは以下のとおりである。

【００４６】¹ Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ₃ ）、δ値 ９．８６（ｓ、１Ｈ、−ＣＨＯ） ７．６５〜６．９１（ｍ、６Ｈ、チオフェンのプロト
ン） ４．８０（ｓ、２Ｈ、−ＣＨ₂ ＯＨ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1 ３４００（ＯＨ） １６６０（Ｃ＝Ｏ） マススペクトル、ｍ／ｅ（相対強度） ３０６（Ｍ⁺ 、１００） ２８９（Ｍ⁺ −ＯＨ、５６） 実施例１３ ５−ヒドロキシメチル−５″−（１−ヒドロキシプロピ
ル）テルチオフェンの合成 実施例１２でえられた５−ヒドロキシメチル−５″−ホ
ルミルテルチオフェン（０．５ｇ）を無水ＴＨＦ（５０
ｍｌ）中に溶解した。そのＴＨＦ溶液に、窒素雰囲気下
で、計算量より少し過剰量の２．０Ｍ 臭化エチルマグ
ネシウムを添加した。えられた溶液を室温で３時間攪拌
した。前記反応溶液に塩化アンモニウム水溶液を添加し
て加水分解し、生成物を集め、分離してカラムクロマト
グラフィーで精製した。溶離液は酢酸エチル／ｎ−ヘキ
サン（３／７）溶液を用いた。溶離液を濃縮してオレン
ジ色の粉末（０．３ｇ）をえた。融点は１３１〜１３２
℃であった。

【００４７】ＮＭＲおよびＩＲスペクトルのデータは次
の通りである。

【００４８】

【化３】

【００４９】実施例１４ ５−エトキシメチルテルチオフェンの合成 参考例Ｂ（１）でえられた５−ホルミルテルチオフェン
（０．３ｇ）を、攪拌しながら室温でエタノール（１０
ｍｌ）に溶解した。その溶液にＮａＢＨ₄ （０．０４
ｇ）をゆっくり添加した。約２０分後に溶液が透明にな
ってから、希塩酸を泡立ちが止まるまでゆっくり添加し
た。攪拌を約２時間続け、ついでクロロホルムで抽出
し、つぎにシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付
し、溶離液酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１／１９）を用
いて溶出した。生成物をクロロホルム／酢酸エチル混合
物で再結晶させて、わずかに黄色を帯びた結晶（融点７
６〜７７℃）をえた。収率は約４１％であった。

【００５０】収率は、エタノールの代わりに無水エタノ
ールを用い、かつ、希塩酸の代わりに濃塩酸を用いるこ
とによって、８５％以上に増大させることができた。さ
らに具体的には、まず、５−ホルミルテルチオフェン
（０．２ｇ）を室温で無水エタノール（１５ｍｌ）に溶
解した。その溶液に、０．０３ｍｌ濃塩酸／無水エタノ
ール混合物（無水エタノール１０ｍｌ中に濃塩酸０．３
ｍｌ含有）を加えた。２時間攪拌したのち、０．８ｇの
炭酸水素ナトリウムを添加し、攪拌を３０分間続け、つ
ぎに濾過した。エタノールを減圧下で除き、えられた５
−エトキシメチルテルチオフェンをシリカゲルのクロマ
トグラフィーで精製した。

【００５１】ＮＭＲ、ＩＲおよびマススペクトルのデー
タは以下の通りである。

【００５２】¹ Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ₃ ）、δ値 ７．２０〜６．８７（ｍ、７Ｈ、チオフェンのプロト
ン） ４．６２（ｓ、２Ｈ、−ＣＨ₂ ＯＣ₂ Ｈ₅ ） ３．５５（ｑ、２Ｈ、−ＣＨ₂ ＯＣＨ₂ ＣＨ₃ ） １．２５（ｔ、３Ｈ、−ＯＣＨ₂ ＣＨ₃ ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1 ３０５０（芳香族ＣＨ） ２９７１、２８５２（飽和ＣＨ） １０９１（−Ｃ−Ｏ−） マススペクトル、ｍ／ｅ（相対強度） ３０６（Ｍ⁺ 、１００） ２６１（Ｍ⁺ −ＯＣ₂ Ｈ₅ 、３３） 実施例１５ ５，５″−ジヒドロキシメチルテルチオフェンの合成 参考例Ｂ（２）でえられた５，５″−ジホルミルテルチ
オフェン（１ｇ）をＴＨＦ（１５０ｍｌ）中に添加し
た。温度を５０℃まで上昇させて前記溶質を完全に溶解
させ、つぎにＮａＢＨ₄ （０．２５ｇ）を添加し、５０
℃にて３時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。酢酸
エチルと水を添加して、残渣の固体を溶解した。生じた
酢酸エチル層を水で洗浄し、つぎに無水の硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。酢酸エチル層を濾過し、濃縮してわず
かに黄色を帯びた固体（０．９５ｇ）をえた。この固体
をアルコールから再結晶させた。えられた生成物の融点
は１８３〜１８３℃であった。

【００５３】ＮＭＲおよびマススペクトルのデータは以
下の通りである。

【００５４】¹ Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ₃ ）、δ値 ７．０４〜６．８９（ｍ、６Ｈ、チオフェンのプロト
ン） ４．７９（ｄ、４Ｈ、−ＣＨ₂ ＯＨ） １．５１（ｂｒ．ｓ．、ＯＨ） マススペクトル、ｍ／ｅ（相対強度） ３０８（Ｍ⁺ 、５８） ３０６（Ｍ⁺ −２Ｈ、１００） 実施例１６ ５−ヒドロキシメチルテトラチオフェンの合成 ０．５１ｍＭ ５−ホルミルテトラチオフェン（１８０
ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した。つぎにＮａＢ
Ｈ₄ （０．１ｇ）を添加し、室温で２時間攪拌した。続
いてＣＨ₂ Ｃｌ₂ で抽出したのち水で洗浄（１０ｍｌ×
２回）し、シリカゲルで脱水、濾過した。えられた生成
物をＴＨＦ／ｎ−ヘキサンで再結晶させてオレンジ色の
固体（１５０ｍｇ）をえた。その融点は２１６℃であっ
た。

【００５５】ＩＲおよびマススペクトルのデータは下記
の通りである。

【００５６】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1 ３６２０、３３００（ｂｒ）（ＯＨ） ３０３０（芳香族Ｈ） ２９２５、２８５０（飽和Ｈ） ８３０（ポリチオフェン） マススペクトル、ｍ／ｅ（相対強度） ３６０（Ｍ⁺ 、１００）、３４４（２１） 試験例 マウスＴリンパ球の増殖応答 Ｔリンパ球のコロニーの増殖応答を、Ｈ³ −チミジン取
込み量に基づいて評価した。雄のＣ３Ｈ／Ｈｅマウス由
来の新しい脾臓細胞（１×１０⁶ 細胞／ｍｌ）を、０．
１ｍＭ 可欠アミノ酸、２×１０^-6Ｍ ２−メルカプト
エタノール、１００単位／ｍｌ ベンジルペニシリン、
１００μｇ／ｍｌ ストレプトマイシン、１０％ 熱非
働化ウシ胎児血清（ＦＣＳ）および３μｇ／ｍｌ（最終
濃度）コンカナバリンＡ（シグマ(Sigma) 社製）を含有
するＲＰＭＩ−１６４０からなる培地に懸濁した。その
懸濁液１８０μｌを、０．０１、０．１、１、１０μｇ
／ｍｌの各試験化合物溶液または精製水が入っている平
底マイクロプレートのウェル（コスター(Costar)社製）
にそれぞれ添加した。試験化合物は表１に示したものを
用いた。続いて５％ ＣＯ₂ を含有する湿潤大気中、３
７℃で３日間インキュベートした。つぎに、０．２μＣ
ｉ Ｈ³ −チミジンを、細胞を回収する１８時間前に各
ウェルに添加した。取込まれた放射能を液体シンチレー
ションカウンターを用いて測定した。これらの試験を４
回づつ行った。

【００５７】結果を表１に示す。

【００５８】

【表１】

【００５９】表１に示すように、８種の試験化合物はす
べて、ある投与量においてＴリンパ球の増殖を刺激する
効力があることを示した。

【００６０】一方、顆粒球マクロファージコロニーの増
殖応答も、Ｈ³ −チミジン取込み量に基づいて評価し
た。

【００６１】マウス繊維芽細胞Ｌ９２９用調整培地を、
ハイネス（Ｈｉｎｅｓ）が報告した方法を少し改変した
方法により作製した（ハイネス デー、リキッド アキ
ュミュレイション アンド プロダクション オブ コ
ロニー−スティムレイティング アクティビティー バ
イ ザ ２６６エイデー セル ライン ディライブド
フロム マウスズ ボーン マロウ(Liquid accumula
tion and productionof colony-stimulating activity
by the 266AD cell line derived from mouse's bone
marrow)、ブラッド(Blood) 61巻、 397〜402 頁、１９
８３年））。Ｌ９２９細胞（１×１０⁶ 細胞）を、７５
sqｃｍ² の組織培養フラスコに移植し、１０％ ＦＣＳ
とともに空気中に５％ ＣＯ₂ 含有の条件下で３７℃に
て５日間培養した。コンフルエントな細胞を新しい培地
で培養し、２４時間後にその調整培地を除去し、ミリポ
ア（Millipore)の０．２２メンブランで濾過し、使用す
るまで２０℃で保存した。

【００６２】雄のＣ３Ｈ／Ｈｅマウスを頸部脱臼により
殺した。培養用としておよび顆粒球・マクロファージ前
駆細胞として大腿骨骨髄細胞を、２６ゲージの針を使っ
てＲＰＭＩ１６４０培地で大腿骨の骨髄腔をフラッシュ
することによってえた。この細胞（４×１０⁵ 細胞／ｍ
ｌ）を、５×１０^-6Ｍ ２−メルカプトエタノール、１
００単位／ｍｌ ベンジルペニシリン、１００μｇ／ｍ
ｌ ストレプトマイシン、５％ 熱非働化ウシ胎児血清
および５％ｖ／ｖ（最終濃度）マウス繊維芽細胞Ｌ９２
９用調整培地を含有するＲＰＭＩ１６４０からなる培地
で培養した。前記と同様に各試験化合物溶液性が入って
いるかまたは入っていない平底のマイクロプレートのウ
ェル（コスター社製）にこの培養液１８０μｌを添加
し、５％ＣＯ₂ 含有の湿潤大気中、３７℃で４日間イン
キュベートした。試験化合物は表２に示したものを用い
た。次に０．４μＣｉ Ｈ³ −チミジンを各ウェルに添
加し、１８時間後に細胞を回収した。回収した細胞は３
回凍結融解を行い、集めて、多重自動細胞回収装置中で
通常の生理食塩水および冷却した５％トリクロロ酢酸溶
液（イー メルク(E.Merk)社製、ダルムシュタット、
独）で洗浄した。取込まれた放射能を液体シンチレーシ
ョンカウンターで測定した。検定はすべて４回づつ行っ
た。

【００６３】

【表２】

【００６４】表２に示すように、４種の化合物はすべ
て、ある投与量で食細胞の増殖を刺激する効力があるこ
とが示された。

【００６５】前記の説明から、当該技術分野の当業者
は、本発明の必須の特徴を容易に確認することができ、
かつ本発明の思想と適用範囲を逸脱することなく、本発
明を種々変更、改変して各種の用途と条件に適合させる
ことができる。

【００６６】

【発明の効果】本発明の化合物はＴリンパ球またはマク
ロファージなどの免疫担当細胞の増殖を調節する免疫調
節作用を有する。

フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭63−158555（ＪＰ，Ａ) ＣＨＥＭ．ＢＥＲ．，ＶＯＬ．103 ＮＯ．３（1970）Ｐ．834−841 ＳＹＮＴＨ．ＣＯＭＭＵＮ．，ＶＯ Ｌ．19 ＮＯ．１−２（1989）Ｐ．307 −316 Ｊ．ＣＨＥＭ．ＲＥＳ．，ＳＹＮＯ Ｐ．，ＶＯＬ．７（1991）Ｐ．166 Ｊ．ＣＨＥＭ．ＳＯＣ．，ＣＨＥＭ. ＣＯＭＭＵＮ．，ＶＯＬ．14（1993) Ｐ．1160−1162

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、ｎは２、ＲおよびＲ ¹ はＨ、Ｒ ² はＣ _2-6 アルキ
   ル、Ｃ _1-6 アシル（ただし、ＣＯＣＨ ₃ 、ＣＯＣ ₃ Ｈ ₅ およ
   びＣＯＣ ₄ Ｈ ₉ をのぞく）またはトシルを表わす；ｎは
   ３、ＲおよびＲ ¹ はＨ、Ｒ ² はＣ _1-6 アルキル、Ｃ _1-6 アシ
   ル（ただし、ＣＯＣＨ ₃ 、ＣＯＣ ₃ Ｈ ₇ およびＣＯＣ ₄ Ｈ ₇
   をのぞく）またはトシルを表わす；ｎは４、ＲおよびＲ
   ¹ はＨ、Ｒ ² はＨ、Ｃ _1-6 アルキル、Ｒ _1-6 アシルまたはト
   シルを表わす；またはｎは２、３または４、ＲはＣＨ
   Ｏ、Ｃ₃Ｈ₆ＯＨまたはＣＨ（Ｒ¹）・ＯＲ²（式中、Ｒ¹
   はＨ、Ｒ²はＨ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アシルまたはト
   シルを表わす）を表わす）で示されるヒドロキシメチル
   ポリチオフェン誘導体。
2. 【請求項２】 Ｒ² がメチル、エチル、アセチル、スク
   シノイル基である請求項１記載のヒドロキシメチルポリ
   チオフェン誘導体。