JP2632384B2 - 光学活性な［ｓ］−（＋）−３−（２，３−エポキシプロポキシ）−４−モルホリノ−１，２，５−チアジアゾールの製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式（Ｉ）； で表わされる［Ｓ］−（＋）−３−（2,3−エポキシ
プロポキシ）−４−モルホリノ−1,2,5−チアジアゾー
ル（以下,EPMTと略称する）の新規な製造法に関するも
のである。

本発明の製造法により、得られるEPMTは光学活性な有
機化合物の合成中間体，特にβ−アドレナリン作用神経
遮断剤（以下，β−ブロッカー）として、不整脈の予
防、並びに治療、及び縁内障の治療などに極めて有用
な、［Ｓ］−（−）−１−（tert−ブチルアミノ）−３
−［４−モルホリノ−1,2,5−チアジアゾール−３−イ
ル）オキシ］−２−プロパノール ハイドロジェンマレ
エート（以下，マレイン酸チモロール）の合成中間体と
して、大変重要である。

マレイン酸チモロールの合成法としては、 （１）４−Ｒ−３−ヒドロキシ−1,2,5−チアジアゾー
ルにエピクロルヒドリンを反応させた後、tert−ブチル
アミンを反応させる方法。（特公昭45−38694）（Ｒは
モルホリノ又はハロゲノ） （２）４−Ｒ−３−ヒドロキシ−1,2,5−チアジアゾー
ルに、グリコールアミン又はオキサゾリジンをｔ−ブタ
ノール中、ｔ−ブトキサイドを用いて縮合させる方法。

（特公昭47−27517,47−27518）（Ｒは上記と同様）な
とがあげられる。

しかし、（１）の方法に於いては、Ｎ−２位と結合し
た３−オキソ体の生成が見られ、目的とする化合物の収
率は低い。（約40％） （２）の方法については、強塩基性条件下のためか、
目的とする化合物の収率は低い。（30〜40％） 以上のことから、本発明者らはこれらの問題を解決す
べく、鋭意検討を重ねた結果、トリフェニルホスフィン
及びジアルキルアゾジカルボン酸エステルを用いて酸化
−還元的脱水縮合させる方法を考案した。

この方法では、反応系が終始中性付近に保たれるた
め、分解が抑えられ、又、脱水縮合が選択的に進行する
ため、危惧される３−オキソ体の生成がないこと、及び
ラセミ化が少ないことから、高い光学純度を有するEPMT
を得ることを見出し、本発明を完成するに至ったもので
ある。

即ち、本発明は式（III）； で表わされる［Ｒ］−３−クロロ−1,2−プロパンジオ
ールを、不活性有機溶媒中塩基の存在下、式（IV）； で表わされる［Ｒ］−グリシドールに変換した後，式
（II）； で表わされる３−ヒドロキシ−４−モルホリノ−1,2,5
−チアジアゾールと、通常不活性ガス（窒素ガス，アル
ゴンガスなど）雰囲気下、不活性有機溶媒中、 反応試薬として式（Ｖ）； で表わされるトリフェニルホスフィン及び式（VI）； R₁O₂CN＝NCO₂R₁ ・・・（VI） （R₁は炭素数１〜４のアルキル基を示す） で表わされるジアルキルアゾジカルボン酸エステルを用
い、酸化−還元的脱水結合させることを、特徴とするEP
MTの製造法に関する。

使用する不活性有機溶媒としては、特に限定しない
が、エーテル，テトラハイドロフラン，クロロホルム，
ベンゼン，トルエン等が使用され、好ましくは（IV）の
合成にはエーテル，テトラハイドロフラン、（Ｉ）の合
成には、テトラハイドロフラン、トルエンが使用され
る。

塩素には、金属ナトリウム、水素化ナトリウム、金属
アルコラート、苛性カリウム等が使用され、好ましくは
金属ナトリウム、水素化ナトリウムが使用される。

［Ｒ］−３−クロロ−1,2−プロパンジオール又は
［Ｒ］−グリシドールの使用量は、（II）に対し、１〜
10当量、好ましくは１〜1.5当量使用される。

トリフェニールホスフィンの使用量は、（II）に対
し、１〜10等量、好ましくは１〜1.5当量使用され、ジ
アルキルアゾジカルボン酸エステルの使用量は（II）に
対し、１〜10当量、好ましくは１〜1.5当量使用され
る。

以下実施例にて詳細に説明する。

［実施例１］ 水素化ナトリウム（60％）5.4gをTHF100mlに懸濁させ
氷冷下、［Ｒ］−３−クロロ−1,2−プロパンジオール1
5.3gを滴下し、更に約30分間撹拌し、溶媒を留去した。
残渣に３−ヒドロキシ−４−モルホリノ−1,2,5−チア
ジアゾール18.7g及びトリフェニルホスフィン34.1gを加
え、トルエン200mlに懸濁させ、窒素ガス雰囲気下、氷
冷してジエチルアゾジカルボン酸エステル22.6gを滴下
し、更に室温下、約１時間撹拌した。

溶媒を減圧下留去し、残渣に含水イソプロピルアルコ
ールを加え、室温下１時間撹拌し，結晶をろ過し、目的
物22.6g（収率93％）を得た。

融点 113.5゜ ▲［α］²⁵ _D▼（C,1.00 MeOH）；＋28.6゜ 元素分析値 論理値（％）;C,44.43 H,5.39 N,17.27 実測値（％）;C,44.31 H,5.48 N,17.18 ［実施例２］ ３−ヒドロキシ−４−モルホリノ−1,2,5チアジアゾ
ール9.4g,［Ｒ］−グリシドール4.8g及びトリフェニル
ホスフィン17.1gを、テトラヒドロフラン200mlに懸濁さ
せ、窒素ガス雰囲気下、氷冷して、ジイソプロピルアゾ
ジルカルボン酸13.1gを用い、他は実施例１に準じて行
い、目的物10.7g（収率88％）を得た。

フロントページの続き (56)参考文献 特公 昭45−38694（ＪＰ，Ｂ１) 特公 昭47−27517（ＪＰ，Ｂ１) 特公 昭47−27518（ＪＰ，Ｂ１) Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，44〔11〕 （1979）Ｐ．1826−1831 Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，54〔６〕 （1989）Ｐ．1295−1304

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（II）； で表わされる３−ヒドロキシ−４−モルホリノ−1,2,5
   −チアジアゾールと 式（IV）； で表わされる［Ｒ］−グリシドールとを不活性有機溶媒
   中、トリフェニルホスフィン、ジアルキルアゾジカルボ
   ン酸エステルの存在下、酸化−還元的脱水縮合させるこ
   とを特徴とする式（Ｉ）； で表わされる［Ｓ］−（＋）−３−（2,3−エポキシプ
   ロポキシ）−４−モルホリノ−1,2,5−チアジアゾール
   の製造法。
2. 【請求項２】式（III）； で表わされる［Ｒ］−３−クロロ−1,2−プロパンジオ
   ールを不活性有機溶媒中、塩基の存在下、式（IV）； で表わされる［Ｒ］−グリシドールに変換せしめた後、
   式（II）； で表わされる３−ヒドロキシ−４−モルホリノ−1,2,5
   −チアジアゾールと、不活性有機溶媒中、トリフェニル
   ホスフィン、ジアルキルアゾジカルボン酸エステルの存
   在下、酸化−還元的脱水縮合させることを特徴とする式
   （Ｉ）； で表わされる［Ｓ］−（＋）−３−（2,3−エポキシプ
   ロオキシ）−４−モルホリノ−1,2,5−チアジアゾール
   の製造法。