JP2564379B2 - 新規物質ｏｍー００１ - Google Patents
新規物質ｏｍー００１Info
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- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規物質OM−001に関する。
本発明のOM−001は抗菌作用を有し、抗菌剤として有
用である。
用である。
従来の技術 従来、抗菌活性増強作用を有する物質として種々の発
酵生産物が報告されている。例えば、マクロライド系抗
生物質の抗菌活性を増強するバチルス属もしくはシュー
ドモナス層の培養生産物〔ジャーナルオブアンチバイオ
ティックス（Journal of Autibiotics）Vol.30 No.3,20
9（1977）〕などがあげられる。
酵生産物が報告されている。例えば、マクロライド系抗
生物質の抗菌活性を増強するバチルス属もしくはシュー
ドモナス層の培養生産物〔ジャーナルオブアンチバイオ
ティックス（Journal of Autibiotics）Vol.30 No.3,20
9（1977）〕などがあげられる。
また真菌類キャンディダ属に対して抗菌活性を有する
物質としては、アンホテリシンＢやフルシトシンなどが
あげられる。
物質としては、アンホテリシンＢやフルシトシンなどが
あげられる。
発明が解決しようとする課題 抗菌活性増強作用あるいは抗菌作用を有する物質は常
に求められている。
に求められている。
課題を解決するための手段 本発明者らは、天然界より多くの微生物を入手して、
微生物が生産する物質について検討したところ、北緯42
度13分、東経144度35分に位置し、水深500mの海水中よ
り分離した微生物（以下、37−001−Ｍという。）が、
抗生物質の細胞内取り込み能向上作用および抗菌作用を
有する物質を生産することを見出した。
微生物が生産する物質について検討したところ、北緯42
度13分、東経144度35分に位置し、水深500mの海水中よ
り分離した微生物（以下、37−001−Ｍという。）が、
抗生物質の細胞内取り込み能向上作用および抗菌作用を
有する物質を生産することを見出した。
この物質を単離、精製し、理化学的性質を調べた結
果、新規物質であることがわかり、OM−001と命名し
た。
果、新規物質であることがわかり、OM−001と命名し
た。
以下に本発明を詳細に説明する。
本発明は、下記の理化学的性質および生産学的性質を
有する新規物質OM−001を提供する。
有する新規物質OM−001を提供する。
（ａ）元素分析:C48.78％ H7.30％ N8.78％ （凍結乾燥品 C12H18N2O5・1 1/2H2O） （ｂ）分子式 :C12H18N2O5 （ｃ）分子量 :270 （ｄ）紫外部吸収スペクトル：特徴的吸収を示さない。
（ｅ）赤外部吸収スペクトル：第１図に示す。
（KBr法により測定） 3440,1675,1590,1395cm-1 （ｆ）溶剤に対する溶解性：水、ジメチルスルフォキシ
ドによく溶けるが、メタノール、エタノール、アセト
ン、酢酸エチル、クロロホルム、ベンゼン、ヘキサンに
はほとんど溶けない。
ドによく溶けるが、メタノール、エタノール、アセト
ン、酢酸エチル、クロロホルム、ベンゼン、ヘキサンに
はほとんど溶けない。
（ｇ）PMRスペクトル：第２図に示す（D2O中で測定） δ（ppm） 主なシグナル 4.31（1H,m）,4.10（1H,q）,3.69（1H,
d）,3.38（1H,d）,2.52（1H,m）,2.25（2H,m）,2.05（2
H,m）,1.57（3H,d） （ｈ）β−リジンをその構成成分として含有する。
d）,3.38（1H,d）,2.52（1H,m）,2.25（2H,m）,2.05（2
H,m）,1.57（3H,d） （ｈ）β−リジンをその構成成分として含有する。
OM−001の薄層クロマトグラフィー〔アビセルSF（フ
ナコシ社製）を用い、ブタノール：酢酸：水＝5:1:1を
展開溶媒として室温で60分展開する。〕でのRf値は0.59
である。
ナコシ社製）を用い、ブタノール：酢酸：水＝5:1:1を
展開溶媒として室温で60分展開する。〕でのRf値は0.59
である。
また、OM−001は実験例として後記する抗生物質の細
胞内取り込み能向上作用および抗菌作用を有する。
胞内取り込み能向上作用および抗菌作用を有する。
次にOM−001の製造法について説明する。
OM−001は、バチルス属に属し、OM−001生産能を有す
る微生物を培地に培養し、培養物中にOM−001を生成蓄
積させ、該培養物からOM−001を採取することにより製
造される。
る微生物を培地に培養し、培養物中にOM−001を生成蓄
積させ、該培養物からOM−001を採取することにより製
造される。
OM−00生産性微生物としては、バチルス属に属し、OM
−001生産性を有するものであれば、いずれの微生物で
も用いることができる。また、OM−001生産能を有する
限り、紫外線照射、Ｘ線照射あるいは、変異誘導物質に
よる変異処理法などによって変異させた菌株も用いるこ
とができる。具体的に好適な１例としては、北緯42度13
分、東経144度35分に位置し、水深500mの海水中より、
本発明者によって分離された微生物37−001−Ｍがあげ
られる。37−001−Ｍの菌株の形態、生理学的性質、GC
含量などを検討した結果、バージス・マニュアル・オブ
・シスチマティック・バクテリオロジー（Bergey's man
ual of Systematic Bacteriology）、第２巻、（1986）
PP−1104〜1139に記載されているバチルス・プルミスと
一致した。
−001生産性を有するものであれば、いずれの微生物で
も用いることができる。また、OM−001生産能を有する
限り、紫外線照射、Ｘ線照射あるいは、変異誘導物質に
よる変異処理法などによって変異させた菌株も用いるこ
とができる。具体的に好適な１例としては、北緯42度13
分、東経144度35分に位置し、水深500mの海水中より、
本発明者によって分離された微生物37−001−Ｍがあげ
られる。37−001−Ｍの菌株の形態、生理学的性質、GC
含量などを検討した結果、バージス・マニュアル・オブ
・シスチマティック・バクテリオロジー（Bergey's man
ual of Systematic Bacteriology）、第２巻、（1986）
PP−1104〜1139に記載されているバチルス・プルミスと
一致した。
本菌株はバチルス・プルミス37−001−Ｍと命名さ
れ、微工研条寄第2064号（FERM BP−2064）として昭和6
3年９月21日付で工業技術院微生物工業技術研究所に寄
託されている。
れ、微工研条寄第2064号（FERM BP−2064）として昭和6
3年９月21日付で工業技術院微生物工業技術研究所に寄
託されている。
微生物の培養に際しては細菌類の培養に用いられる通
常の培養方法が適用される。用いられる培地は微生物の
資化しうる炭素源、窒素源、無機物、微生物の生育およ
びOM−001の生産を促進する物質などを程よく含有する
培地であれば、合成培地、天然培地いずれでも用いるこ
とができる。
常の培養方法が適用される。用いられる培地は微生物の
資化しうる炭素源、窒素源、無機物、微生物の生育およ
びOM−001の生産を促進する物質などを程よく含有する
培地であれば、合成培地、天然培地いずれでも用いるこ
とができる。
炭素源としてはグルコース、澱粉、デキストリン、マ
ンノース、フラクトース、シュクロース、ラクトース、
キシロース、アラビノース、マンニトール、糖蜜などの
炭水化物が単独あるいは組み合わせて用いられる。微生
物の資化能によっては炭化水素、アルコール類、有機酸
なども用いることができる。
ンノース、フラクトース、シュクロース、ラクトース、
キシロース、アラビノース、マンニトール、糖蜜などの
炭水化物が単独あるいは組み合わせて用いられる。微生
物の資化能によっては炭化水素、アルコール類、有機酸
なども用いることができる。
窒素源としては塩化アンモニウム、硫酸アンモニウ
ム、硝酸アンモニウムなどのアンモニウム塩、硝酸ナト
リウム、尿素、ペプトン、肉エキス、酵素エキス、乾燥
酵母、コーン・スチープ・リカー、大豆粉、カザミノ酸
などが単独あるいは組み合わせて用いられる。
ム、硝酸アンモニウムなどのアンモニウム塩、硝酸ナト
リウム、尿素、ペプトン、肉エキス、酵素エキス、乾燥
酵母、コーン・スチープ・リカー、大豆粉、カザミノ酸
などが単独あるいは組み合わせて用いられる。
無機物としてはリン酸二水素カリウム、リン酸水素二
カリウム、硫酸マグネシウム、硫酸第一鉄、硫酸マンガ
ン、硫酸亜鉛、硫酸銅、塩化ナトリウム、塩化カルシウ
ム、塩化カリウム、臭化カリウムなどが用いられる。
カリウム、硫酸マグネシウム、硫酸第一鉄、硫酸マンガ
ン、硫酸亜鉛、硫酸銅、塩化ナトリウム、塩化カルシウ
ム、塩化カリウム、臭化カリウムなどが用いられる。
その他、ビタミンB1、ビチオンなど菌体の増殖あるい
はOM−001の生産を促進する物質を加えることができ
る。
はOM−001の生産を促進する物質を加えることができ
る。
培養法は液体培養法、とくに深部撹拌培養法が好適で
ある。培養温度は20〜40℃、とくに20〜25℃が好まし
く、培養中のpHはアンモニア水、炭酸アンモニウム溶液
などを添加して、pH4〜10、とくに６〜８に維持するこ
とが望ましい。１〜７日の培養によってOM−001の蓄積
が最大に達し、培養は完了する。蓄積したOM−001を培
養物から単離精製するに際しては、通常の微生物代謝生
産物を培養物から単離精製する方法が適用される。
ある。培養温度は20〜40℃、とくに20〜25℃が好まし
く、培養中のpHはアンモニア水、炭酸アンモニウム溶液
などを添加して、pH4〜10、とくに６〜８に維持するこ
とが望ましい。１〜７日の培養によってOM−001の蓄積
が最大に達し、培養は完了する。蓄積したOM−001を培
養物から単離精製するに際しては、通常の微生物代謝生
産物を培養物から単離精製する方法が適用される。
例えば、培養液をイオン交換樹脂SK−104（三菱化
成社製）に通塔し、活性成分を吸着させる。次いで水洗
し、その後1M酢酸アンモニウム水溶液で活性製成分を溶
出させる。溶出した活性成分を活性炭に吸着させ水洗
し、その後40％アセトン水溶液で溶出させる。アセトン
を留去後、活性画分を脱イオン水で３倍に希釈後、イオ
ン交換樹脂Amberlite IRC−50（ローム・アンド・ハー
ス社製）に通塔し、溶出させた活性画分にNaClを加えて
2M NaCl水溶液になるように調整し、ハイポーラス型樹
脂SP−207（三菱化成社製）に通塔し、活性成分を吸着
させる。0.5M NaCl水溶液で洗浄し、さらに水洗して50
％メタノール水溶液で活性成分を溶出させる。メタノー
ルを留去後、活性画分を凍結乾燥して粗粉末を得る。さ
らにそれをゲル過樹脂を用いたカラムクロマトグラフ
ィー、高速液体クロマトグラフィーなどに付して、OM−
001を分離することができる。
成社製）に通塔し、活性成分を吸着させる。次いで水洗
し、その後1M酢酸アンモニウム水溶液で活性製成分を溶
出させる。溶出した活性成分を活性炭に吸着させ水洗
し、その後40％アセトン水溶液で溶出させる。アセトン
を留去後、活性画分を脱イオン水で３倍に希釈後、イオ
ン交換樹脂Amberlite IRC−50（ローム・アンド・ハー
ス社製）に通塔し、溶出させた活性画分にNaClを加えて
2M NaCl水溶液になるように調整し、ハイポーラス型樹
脂SP−207（三菱化成社製）に通塔し、活性成分を吸着
させる。0.5M NaCl水溶液で洗浄し、さらに水洗して50
％メタノール水溶液で活性成分を溶出させる。メタノー
ルを留去後、活性画分を凍結乾燥して粗粉末を得る。さ
らにそれをゲル過樹脂を用いたカラムクロマトグラフ
ィー、高速液体クロマトグラフィーなどに付して、OM−
001を分離することができる。
なお、活性成分はサルモネラ・ティフィミュリウムを
試験菌としたペーパーディスク法によって阻止円の大き
さを測定する方法あるいは、セルロース薄層プレートを
用いてRf値を測定する方法などによって確認できる。
試験菌としたペーパーディスク法によって阻止円の大き
さを測定する方法あるいは、セルロース薄層プレートを
用いてRf値を測定する方法などによって確認できる。
以下に本発明の実施例を示す。
実施例 種菌としてバチルス・プルミス37−001−Ｍ（FERM BP
−2064）を用いた。該菌体を２容量の三角フラスコ中
のシュークロース50g/、大豆粕20g/、KH2PO40.5g/
、MgOS4・7H2O 0.5g/、炭酸カルシウム5g/の組
成を有する種倍値（pH7.0、殺菌前）300mlに植菌し、25
℃で48時間振とう培養した。得られた種培養を30容量
のジャーファーメンター中の下記組成の醗酵培地18に
値菌し、20℃で通気撹拌方式（回転数250rpm;通気量18
/min）により培養をおこなった。
−2064）を用いた。該菌体を２容量の三角フラスコ中
のシュークロース50g/、大豆粕20g/、KH2PO40.5g/
、MgOS4・7H2O 0.5g/、炭酸カルシウム5g/の組
成を有する種倍値（pH7.0、殺菌前）300mlに植菌し、25
℃で48時間振とう培養した。得られた種培養を30容量
のジャーファーメンター中の下記組成の醗酵培地18に
値菌し、20℃で通気撹拌方式（回転数250rpm;通気量18
/min）により培養をおこなった。
醗酵培地組成：グリセリン50g/、大豆粕20g/、KH
2PO40.5g/、MgSO4・7H2O 0.5g/、ビタミンB10.007
g/、炭酸カルシウム5g/（pH7.0殺菌前） 培養中の培地のpHをアンモニア水を用いてpH6.5〜7.5
に調整しながら72時間培養した。培養液より菌体を別
し、液15を得た。液15を2N塩酸を用いてpH6.0
に調整後、１のイオン交換樹脂SK−104（H+型）（三
菱化成社製）に通塔して活性成分を吸着させた。次い
で、水洗後1M酢酸アンモニウム水溶液で活性成分を溶出
させた。
2PO40.5g/、MgSO4・7H2O 0.5g/、ビタミンB10.007
g/、炭酸カルシウム5g/（pH7.0殺菌前） 培養中の培地のpHをアンモニア水を用いてpH6.5〜7.5
に調整しながら72時間培養した。培養液より菌体を別
し、液15を得た。液15を2N塩酸を用いてpH6.0
に調整後、１のイオン交換樹脂SK−104（H+型）（三
菱化成社製）に通塔して活性成分を吸着させた。次い
で、水洗後1M酢酸アンモニウム水溶液で活性成分を溶出
させた。
溶出した活性成分を活性炭に吸着させ水洗後、40％ア
セトン水溶液で溶出させた。アセトンを留去後、活性画
分をイオン交換水で３倍に希釈後、イオン交換樹脂Ameb
erlite IRC−50（H+型）（ローム・アンド・ハース社
製）に通塔し、流出した活性画分が2M NaCl水溶液にな
るようにNaClを加え、ハイポーラス型樹脂SP−207（三
菱化成社製）に通塔し、活性成分を吸着させた。0.5M
NaCl水溶液で洗浄後、さらに水洗し、50％メタノールで
活性成分を溶出させた。メタノールを留去後、活性画分
を凍結乾燥して粗粉末を得た。さらにそれをゲル過担
体Sephadex G−10（ファルマシア・ファインケミカル社
製）のカラムクロマトグラフィーに供し（展開溶媒はイ
オン交換水）、活性画分を得た。この画分を少量の水に
溶かし、高速液体クロマトグラフィーLichrosorb CN.
（メルク社製）に付し、100％アセトニトリルと80％ア
セトニトリルの濃度勾配法で溶出させて、活性画分を集
めた。アセトニトリルを留去後、凍結乾燥して純粋なOM
−001（10mg）を得た。
セトン水溶液で溶出させた。アセトンを留去後、活性画
分をイオン交換水で３倍に希釈後、イオン交換樹脂Ameb
erlite IRC−50（H+型）（ローム・アンド・ハース社
製）に通塔し、流出した活性画分が2M NaCl水溶液にな
るようにNaClを加え、ハイポーラス型樹脂SP−207（三
菱化成社製）に通塔し、活性成分を吸着させた。0.5M
NaCl水溶液で洗浄後、さらに水洗し、50％メタノールで
活性成分を溶出させた。メタノールを留去後、活性画分
を凍結乾燥して粗粉末を得た。さらにそれをゲル過担
体Sephadex G−10（ファルマシア・ファインケミカル社
製）のカラムクロマトグラフィーに供し（展開溶媒はイ
オン交換水）、活性画分を得た。この画分を少量の水に
溶かし、高速液体クロマトグラフィーLichrosorb CN.
（メルク社製）に付し、100％アセトニトリルと80％ア
セトニトリルの濃度勾配法で溶出させて、活性画分を集
めた。アセトニトリルを留去後、凍結乾燥して純粋なOM
−001（10mg）を得た。
次にOM−001の抗生物質の細胞内取り込み能向上作用
および抗菌作用を実験例により説明する。
および抗菌作用を実験例により説明する。
実験例１ OM−001による抗生物質の細胞内取り込み能向上作用 （１） 方法 サルモネラ・ティフィミュリウムSL3770（以下試験菌
という）をバクト・ペプトン（ディフコ社製）5g/お
よびバクト・アガー（ディフコ社製）12g/からなる寒
天培地上に接種し、37℃にて１晩培養し、リン酸緩衝液
（KH2PO40.3g/340ml、K2HPO40.4g/340ml、DIW社製）に
懸濁した。これを15％グリセンを用いて−70℃で凍結保
存した。
という）をバクト・ペプトン（ディフコ社製）5g/お
よびバクト・アガー（ディフコ社製）12g/からなる寒
天培地上に接種し、37℃にて１晩培養し、リン酸緩衝液
（KH2PO40.3g/340ml、K2HPO40.4g/340ml、DIW社製）に
懸濁した。これを15％グリセンを用いて−70℃で凍結保
存した。
凍結保存した試験菌3.6×105cells/mlをアセチルスピ
ラマイシン含有培地（アセチルピラマイシン40μg/ml、
バクトペプトン5g/、バクト・アガー12g/）70mlお
よびアセチルスピラマイシンを含まない培地（バクト・
ペプトン5g/、バクトアガー12g/）70mlにそれぞれ
接種し、寒天平板を作成した。
ラマイシン含有培地（アセチルピラマイシン40μg/ml、
バクトペプトン5g/、バクト・アガー12g/）70mlお
よびアセチルスピラマイシンを含まない培地（バクト・
ペプトン5g/、バクトアガー12g/）70mlにそれぞれ
接種し、寒天平板を作成した。
OM−001含有液25μを8mm径のペーパーディスクに浸
み込ませ、そのペーパーディスクを上記２種の寒天培地
上にのせて、37℃にて１晩培養し、得られた阻止円の直
径を測定した。
み込ませ、そのペーパーディスクを上記２種の寒天培地
上にのせて、37℃にて１晩培養し、得られた阻止円の直
径を測定した。
（２） 実験成績 第１表に示すようにOM−001は細菌の細胞膜を変化さ
せ、従来細胞内に取り込まれなかった抗生物質でも細胞
膜を通過させてその抗菌活性を付与することができる。
せ、従来細胞内に取り込まれなかった抗生物質でも細胞
膜を通過させてその抗菌活性を付与することができる。
実験例２ OM−001の抗菌作用 （１） 方法 サブロー液体肉汁培地（pH5.5 BBL社製）に第２表に
示したキャンディダ属の各菌を接種し、37℃、24時間静
置培養をおこなった。その後滅菌生理食塩水を用いて菌
液を約106cells/mlに調整し、倍数希釈濃度のOM−001を
含むサブローグルコース寒天培地（pH5.5、ディフコ社
製）平板上に接種し、37℃、48時間培養して、最少生育
阻止濃度（MIC）を測定した。
示したキャンディダ属の各菌を接種し、37℃、24時間静
置培養をおこなった。その後滅菌生理食塩水を用いて菌
液を約106cells/mlに調整し、倍数希釈濃度のOM−001を
含むサブローグルコース寒天培地（pH5.5、ディフコ社
製）平板上に接種し、37℃、48時間培養して、最少生育
阻止濃度（MIC）を測定した。
（２） 実験成績 OM−001の単独利用は真菌類キャンディダ属に対して
強い抗菌活性を有している。
強い抗菌活性を有している。
発明の効果 本発明により抗生物質の細胞内取り込み能向上作用お
よび抗菌作用を有する新規物質OM−001が提供される。
よび抗菌作用を有する新規物質OM−001が提供される。
第１図は、OM−001の赤外部吸収スペクトルを示し、第
２図はOM−001のPMRスペクトルを示す。
２図はOM−001のPMRスペクトルを示す。
Claims (1)
- 【請求項１】次の理化学的性質で特定される新規物質OM
−001。 （ａ）元素分析： Ｃ 48.78％ Ｈ 7.30％ Ｎ 8.7
8％ （凍結乾燥品 C12H18N2O5・1 1/2H2O） （ｂ）分子式:C12H18N2O5 （ｃ）分子量:270 （ｄ）紫外部吸収スペクトル：特徴的吸収を示さない。 （ｅ）赤外部吸収スペクトル：第１図に示す。 （KBr法により測定） 3440,1675,1590,1395cm-1 （ｆ）溶剤に対する溶解性：水、ジメチルスルフォキシ
ドによく溶けるが、メタノール、エタノール、アセト
ン、酢酸エチル、クロロホルム、ベンゼン、ヘキサンに
はほとんど溶けない。 （ｇ）PMRスペクトル：第２図に示す。（D2O中で測定） δ（ppm） 主なシグナル 4.31（1H,m）,4.10（1H,q）,3.69（1H,
d）,3.38（1H,d）,2.52（1H,m）,2.25（2H,m）,2.05（2
H,m）,1.57（3H,d） （ｈ）β−リジンをその構成成分として含有する。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63255470A JP2564379B2 (ja) | 1988-10-11 | 1988-10-11 | 新規物質ｏｍー００１ |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63255470A JP2564379B2 (ja) | 1988-10-11 | 1988-10-11 | 新規物質ｏｍー００１ |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02101091A JPH02101091A (ja) | 1990-04-12 |
| JP2564379B2 true JP2564379B2 (ja) | 1996-12-18 |
Family
ID=17279215
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63255470A Expired - Lifetime JP2564379B2 (ja) | 1988-10-11 | 1988-10-11 | 新規物質ｏｍー００１ |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2564379B2 (ja) |
-
1988
- 1988-10-11 JP JP63255470A patent/JP2564379B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02101091A (ja) | 1990-04-12 |
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