JP2537159B2

JP2537159B2 - アミノ酸から誘導される新規な光学異性体と、その製造方法と、その医薬への応用

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Publication number: JP2537159B2
Application number: JP7139872A
Authority: JP
Inventors: デュアメルピエール; デュアメルリュセット; ダンヴィドゥニ; プラックヴァンジャン−クリストフ; ジロブリュノ; グロクロード; シュヴァルツジャン−シャルル; ルコントジャン−マリー
Original assignee: SHIBIRU BIOPUROJE SOC
Current assignee: SHIBIRU BIOPUROJE SOC
Priority date: 1987-11-24
Filing date: 1995-05-15
Publication date: 1996-09-25
Anticipated expiration: 2011-09-25
Also published as: EP0318377B1; US5296509A; US5331008A; ES2059554T3; FR2623498B1; DE3883495D1; EP0318377A3; DE3883495T2; JPH0859606A; FR2623498A1; JPH02161A; ATE93518T1; JP2529172B2; EP0318377A2; US5208255A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はアミノ酸から誘導される
新規なエナンチオメリックな（鏡像体）化合物と、その
製造方法と、その医薬への応用に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】Ｎ−／（メルカプトメチル）−２−オキ
ソ−１−フェニル−２−プロピル／−グリシン、すなわ
ちチオルファン(thiorphan) の（Ｒ，Ｓ）ラセミ体はエ
ンケファリン(enkephalins) を不活性化する酵素である
エンケファリナーゼの強力な抑制剤およびアンギオテン
シン(angio-tensin)変換酵素すなわちＡＣＥの弱い抑制
剤として知られている〔ロック(Roques)達、「ネイチャ
ー(Nature)」1980年、288, 286, ロック(Roques)達の欧
州特許第ＥＰ−Ａ−38,758号、米国特許第 4,513,009
号〕。

【０００３】この化合物を静脈または脳室中に投与する
と、内因性エンケファリンの保護に関係して鎮痛特性を
示すが、その投与量を多くすると、心臓血管を活性化し
て、多くの問題点を引き起こすか、治療上望ましくない
結果をきたすことになる。これと同じ特性と問題点は、
その誘導体の１つであるアセトルファン(Acetorphan)す
なわち（Ｒ、Ｓ）Ｎ−／（アセチルチオメチル）−２−
オキソ−１−フェニル−３−プロピル／−グリシンベン
ジルエステルにもみられる。しかし、このアセトルファ
ンは少量（約１mg／kg）の静脈投与によって活性を示す
という利点がある。これに対して（Ｒ、Ｓ）チオルファ
ンは少量では大脳中に投与しないと活性を示さず、全身
投与の場合には約50倍の量が必要になる〔ルコント(Lec
omte) 達、J. Pharmacol. Exp. Ther., 1986年、 237
号、 937頁) 。

【０００４】工業的な生産にはほとんど適用できない
が、最近、不斉合成によってチオルファンの２つのエナ
ンチオマー (光学異性体、鏡像体) を別々に得ることが
可能になり〔エバァンズ (Evans)達、「有機化学誌(J.
Org.Chem.)」1985年、50、1830頁〕、これら２つの化合
物は類縁のエンケファリナーゼに対して抑制作用を有す
るが、ＡＣＥの抑制作用の大部分は（Ｓ）異性体に起因
し、（大脳内の）鎮痛作用は主として（Ｒ）異性体に起
因するということが分かっている。さらに、チオルファ
ンの２つの異性体のエンケファリナーゼに対する同様な
活性も確認されている〔フルニエザルスキイ(Fournie-Z
aluski)達「医学化学誌(J. Med. Chem.)」1986年、第29
号、 751頁〕。しかし、これら２つの異性体は工業的生
産にはほとんど適用不可能な分離方法によってしか得ら
れない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は下記の
点にある： (1) 新規な工業製品としての、実質的に純粋な形で分離
されたアセトルファンおよびその誘導体の（Ｒ）異性体
と（Ｓ）異性体とを提供し、 (2) 工業的生産に適用可能なアセトルファンおよびその
誘導体の（Ｒ）異性体と（Ｓ）異性体との新規な分離方
法を提供し、 (3) 多量に経口投与してもＡＣＥ抑制に関係した副作用
を生じさせずに鎮痛作用を有するようにし、 (4) これら化合物の消化管に対する上記以外の多くの効
果を明らかにし、これまで効果的な治療法とは考えられ
ていなかった「過敏性大腸炎」のような多くの機能性疾
患に対して初めて治療効果があることを明らかにし、さ
らに、ナトリウム排泄増加性(natriuretic) の耳介因子
(auricular factor)に対する保護効果を示して、心臓機
能不全症、高血圧症、肝腎機能不全症等の心臓血管およ
び腎臓に対する独自の治療効果を明らかにし、さらに、 (5) これら化合物を用いた新規な医薬品を提供する。

【０００６】

【課題が解決するための手段】本発明化合物は〔化５〕
または〔化６〕で表される。

【０００７】

【化５】

【０００８】

【化６】

【０００９】本発明のさらに他の対象は、〔化７〕で表
される化合物を有効主成分として含む過敏性大腸炎治療
剤、胃−食道性嘔吐治療剤および急性胆嚢炎治療剤とし
ての医薬にある：

【００１０】

【化７】この有効主成分の単位投与量は50〜500 mgで、１日の投
薬量は50mg〜１ｇである。

【００１１】本発明のさらに他の対象は、〔化８〕で表
される化合物を有効主成分として含む高血圧症治療剤、
心臓機能不全症治療剤および肝臓機能不全症治療剤とし
ての医薬にある：

【００１２】

【化８】

【００１３】この有効主成分の単位投与量は５〜100 mg
で、１日の投薬量は５〜200 mgである。本発明化合物は
〔化９〕に示す反応式によって製造される。

【００１４】

【化９】

【００１５】最初の段階はアセチルチオ−３−ベンジル
−２−プロパン酸の分割反応である。そのためにはラセ
ミ酸をエフェドリン（＋）または（−）と特にエーテル
中で反応させるのが好ましい。得られた塩は例えばジク
ロロメタン／石油エーテルの混合物中で再結晶する。こ
の塩は光学的に純粋である。この酸を例えば塩酸の作用
によって遊離させ、カップリング剤としてのジシクロヘ
キシルカルボジイミド(ＤＣＣ) と、ラセミ化抑止剤と
してのヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）との
存在下で対応するアミノ酸エステル（グリシンまたはア
ラニン）とのカップリングを行うのが好ましい。なお、
以下の実施例で（α）_Dは〔化１０〕を表している。

【００１６】

【化１０】

【００１７】

【実施例】実施例１Ｎ−／（アセチルチオメチル）−２−オキソ−１−フェ
ニル−３−プロピル／−グリシン（Ｒ）ベンジルエステ
ルエフェドリニウム（＋）アセチルチオ−３−ベンジル
−２−プロピオネートの合成エルレンマイヤーフラスコ中にラセミ体のアセチルチオ
−３−ベンジル−２−プロパン酸10ｇ（42ミリモル）を
導入する。これをエーテル50ml中に溶かし、（＋）エフ
ェドリン3.47ｇ（21ミリモル）を添加する。溶解するま
で撹拌し、室温で放置して結晶化させる。最初に結晶が
生じるのは数時間（３時間）後である。得られた塩を３
日間室温で放置した後、濾過する。この塩を粉末化し、
エーテル５mlで洗浄する。ジル−２−プロパン酸10ｇ
（42ミリモル）を導入する。これをエーテル50ml中に溶
解させ、次に、（＋）エフェドリン3.47ｇ（21ミリモ
ル）を添加する。溶解するまでこれを撹拌し、室温で放
置して結晶化させる。最初に結晶が生じるのは数時間
（３時間）後である。得られた塩を３日間室温で放置し
た後、濾過する。この塩を粉末化し、エーテル５mlで洗
浄する。得られた（＋）塩の重量＝ 4.2ｇ（収率：49％）Ｆ＝ 103〜114 ℃（顕微鏡）（α）_D＝＋43.0°（Ｃ＝1.20、MeＯＨ中)

【００１８】この塩〔（α）_D＝＋43.0°〕 4.1ｇを加
熱したジクロロメタン20ml中に溶解する。室温まで冷却
した後、石油エーテル 20 mlを添加する。これを室温で
放置して結晶化させる。33時間後に濾過する。得られた（＋）塩の重量＝2.80ｇ（収率 68％）Ｆ＝ 115〜123 ℃（顕微鏡）（α）_D＝＋47.5°（Ｃ＝1.20、MeＯＨ中）この塩〔（α）_D＝＋47.5°）を加熱したＣＨ₂Cl₂11
mlと石油エーテル７mlに溶解して上記の段階を繰り返
す。23時間放置して結晶させ、濾過する。得られた塩の重量＝ 1.69 ｇ（収率 71％）Ｆ＝ 122〜124 ℃（顕微鏡）（α）_D＝＋49.2°（Ｃ＝1.20、MeＯＨ中）

【００１９】Ｒ（＋）アセチルチオ−３−ベンジル−２
−プロパン酸の合成上記の（＋）塩〔（α）_D＝＋49.2°〕1.6 ｇを水20ml
＋ＣＨ₂Cl₂15ml混合物に溶解し、1 Ｎ塩酸をｐＨ＝１に
なるまで添加する。有機相を分離し、水相をＣＨ₂Cl₂1
5ml で抽出する。有機相を合わせ、MgＳＯ₄上で乾燥
し、濃縮して（＋）アセチルチオ−３−ベンジル−２−
プロパン酸を得る。得られた（＋）酸の重量＝ 0.95 ｇ（収率97％）（α）_D＝＋35.3°（Ｃ＝1.30、MeＯＨ中）塩化カルシウム吸湿器と磁気撹拌器とを備えた３首フラ
スコ中に、無水ＴＨＦ26ml中に溶解したＲ（＋) 酸 3.7
4 ｇ（15.7ミリモル（α）_D＝＋35.4°）を入れる。約
０〜５℃でベンジルグリシネート5.29ｇ（パラトルエン
スルホネートの形で15.7ミリモル）と、クロロホルム30
mlに溶解させたトリエチルアミン1.58ｇ（15.7ミリモ
ル）と、ＴＨＦ 22 mlに溶解させたヒドロキシベンゾト
リアゾール（ＨＯＢＴ）2.40ｇと、クロロホルム19mlに
溶解させたジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）
3.24ｇ（15.7ミリモル）とを順番に添加する。これを20
℃になるまで放置した後、５時間撹拌する。

【００２０】ジシクロヘキシル尿素（ＤＣＵ）を濾過
し、蒸発乾固する。黄色の残留物を酢酸エチル40mlで吸
収する。再度沈澱したＤＣＵを濾過する。有機相を水１
×20mlと飽和した炭酸水素ナトリウム３×20mlとの溶
液、水１×20mlと飽和した塩化ナトリウム１×20mlとの
溶液の順で洗浄する。これを硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、蒸発蒸発乾固する。黄色の固体残留物が得られ
る。これを沸騰したエーテル25ml中に溶解させる。その
後、冷却・濾過し、五酸化燐上で真空乾燥して白色の固
体を得る。

【００２１】１Ｒ（＋）化合物の重量＝5.31ｇ (収率 87％) Ｆ＝ 69 ℃（コフラー）（α）_D＝＋23.9°（Ｃ＝1.2 、MeＯＨ中) ＮＭＲ：¹Ｈ：7.36(s、5H); 7.24(s 、5H); 5.85(s、
1H); 5.14(s、 2H);3.95 (dd 、2H、J1＝3.3 Hz、J2＝
4.6Hz); 3.22〜2.74(m、5H);2.34(s 、3H) 。（ＣＤC
l₃,ＴＭＳ) ＩＲ（cm^-1）: 3280; 1755;1695 ; 1640
(Nujol)¹³ Ｃ−ＮＭＲ： 195.8(s); 172.9(s); 169.2(s); 138.4
(s); 134.9(s);128.7(d); 128.4(d);128.2(d); 127.7
(d); 127.5(d);127.3(d);126.5(d); 66.9(t); 49.1(d);
41.2(t); 38.2(t);31.0(t); 30.4(q) (ＣＤCl₃）質量分析：測定値：Ｃ％：65.34; Ｎ％：3.95；Ｈ％：6.10 計算値： 65.45 3.63 5.97 以下、この化合物Ｒ（＋）を化合物(1) とよぶ。

【００２２】実施例２Ｎ−／（アセチルチオメチル）−２−オキソ−１−フェ
ニル−３−プロピル／−グリシン（Ｓ)(−) ベンジルエ
ステル (−) エフェドリンを使用することを除いて実施例１で
使用した方法と同様の方法で実施する。エフェドリニウ
ム（−）アセチルチオメチル−３−ベンジル−２−プロ
ピオネートの回転能以外の特性は実施例１に記載したそ
のエナンチオマーの特性と同一である。Ｆ＝ 124〜126 ℃（顕微鏡）（α）_D＝−49.3°（1.4 MeＯＨ）（−）アセチルチオ−３−ベンジル−２−プロパン酸は
実施例１と同じ条件下で遊離させる。（α）_D＝−36.4°（1.3 MeＯＨ）

【００２３】このＳ（−）酸から実施例１に記載した方
法を用いて（ｓ）アセトルファンを合成する。収率は84
％である。（α）_D＝−24.1°（Ｃ＝1.3 、MeＯＨ）実施例２のＳ（−）のスペクトル特性はそのエナンチオ
マーと同一である。Ｆ＝71℃（Ｋ）質量分析：測定値：Ｃ％：65.02; Ｎ％：3.88；Ｈ％：5.87 計算値： 65.45 3.63 5.97 以下、この化合物を化合物(2) とよぶ。

【００２４】別の変形実施例では、実施例１で得られエ
フェドリニウム（＋) アセチルチオ−３−ベンジル−２
−プロビオネートを抽出した後の濾過物を出発原料と
し、この濾過物を（−）エフェドリンで処理し、以下は
実施例２と同様の操作を行うことによって化合物(2) を
製造することもできる。

【００２５】実施例３Ｎ−／（アセチルチオメチル）−２−オキソ−１−フェ
ニル−３−プロピル／−グリシン（Ｒ）メチルエステル実施例１と同様の条件下で、Ｒ（＋）酸をメチルグリシ
ネートとカップリングさせると、所望の生成物がかなり
の高収率で得られる。この化合物を以下化合物(3) とい
う。収率＝ 84 ％（シリカゲルクロマトグラフィ）Ｆ＝ 76 〜77℃（コフラー(Kofler)） (α）_D＝＋29.6°（Ｃ＝1.0 、MeＯＨ）ＩＲ(Nujol)(cm^-1）：3300、1755、1690、1660¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤCl₃)：7.15(s、5H); 6.25 (d 、1
H、J ＝5.6Hz);3.9 (dd 、1H、J ＝5.6Hz); 3.85 (dd、
1H、J ＝5.6Hz); 3.6 (s 、3H); 3.2〜2.5 (m、5H);2.
2 (s、3H)

【００２６】¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤCl₃)：196.0(s); 172.
9(s); 169.7(s); 138.3(s);128.6(d); 128.2(d); 126.
3(d); 51.9(q);48.6(d); 40.8(t); 38.0(t); 30.8 (t);
30.3(q) 質量分析測定値：Ｃ％；58.32 ; Ｎ％；4.54：Ｈ％；6.14 計算値 58.25 4.53 6.14

【００２７】実施例４Ｎ−／（アセチルチオメチル）−２−オキソ−１−フェ
ニル−３−プロピル）／−グリシン（Ｓ) メチルエステ
ルＳ（−）酸を実施２と同じ条件でメチルグリシネートと
カップリングさせる。以下、この化合物を化合物(4) と
いう。

【００２８】実施例５（Ｒ）Ｎ−／（アセチルチオメチル）−２−オキソ−１
−フェニル−３−プロピル）／−（Ｓ）アラニンメチル
エステルＲ（＋）酸を実施例１と同じ条件下で（Ｓ）メチルアラ
ニネートとカップリングさせる。以下、この化合物を化
合物(5) という。収率＝70％Ｆ＝ 56℃（顕微鏡） (α）_D＝＋9.1 °（1.37、MeＯＨ) ＩＲ：3300、1735、1680、1650(nujol)¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤCl₃)：7.2 (s、5H); 6.6(m、1H); 4.
5(m、1H); 2.7〜3.3(-m、5H); 2.3(s、3H);1.1 (d、J
＝7.3Hz 、3H)¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤCl₃)：195.6(s); 172.8(s); 171.9
(s); 138.3(s);128.6(d); 128.1(d); 126.2 (d); 52.0
(q); 49.0(d); 47.4(d); 38.3(t); 30.9 (t); 30.2(q);
17.8(q) 質量分析測定値：Ｃ％: 59.7; Ｎ％: 4.56; Ｈ％: 6.66 計算値 59.42 4.33 6.54

【００２９】実施例６（Ｓ）Ｎ−／（アセチルチオメチル）−２−オキソ−１
−フェニル−３−プロピル/-（Ｓ）アラニンメチルエス
テルＳ（−）酸を実施例２と同様な条件下で（Ｓ）メチルア
ラニネートとカップリングする。以下、この化合物を化
合物(6) という。収率＝88％Ｆ＝83℃（顕微鏡） (α）_D＝−70.9°（1.3、MeＯＨ）ＩＲ：3300、1755、1695、1650(nujol)¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤCl₃)：7.2 (s、5H); 6.6(m、1H); 4.
5(m、1H); 2.7〜3.3 (m、5H); 2.3(s、3H);1.33(d、J
＝7.3Hz 、3H) 質量分析測定値：Ｃ％: 59.3; Ｎ％: 4.42; Ｈ％: 6.46 計算値 59.42 4.33 6.54

【００３０】Ａ．生物学上の研究「エンケファリナーゼ」活性とアンテオテンシン変換酵
素（ＡＣＥ）活性：化合物 (1)〜(6) のインビトロおよ
びネズミでのインビボでの抑制剤の効果、すなわち酵素
抑制効果とナトリウム排泄増加性耳介因子(natriuretic
auricularfactor) に対する保護効果とを測定した。結
果は、以下の〔表１〕〔表２〕に示した。

【００３１】

【表１】

【００３２】(a) 「J.Neurochem.、1982年、第39号、10
81頁」に記載のローレンス(Llorens)達の方法で線条体
膜で測定した活性。 (b) 「Eur. J. Pharmacol.、1985年、第119 号、183 」
に記載のローレンス−コルトス(Llorens-Cortes)達の方
法で静脈投与後30分後のネズミの線条体で測定した活
性。 (c) と(d) 「J. Neurochem. 、1972年、第19号、2443
頁」に記載のヤン(Yang)とネフ(Neff)の方法でインビト
ロまたは静脈投与後30分後のネズミの線条体膜で測定し
た活性。

【００３３】

【表２】

【００３４】(a) ボーム(S. de la Baume)、トン(M. Tu
ong)、ブリオン(F.Brion) およびシュワルツ(J.C.Schwa
rtz)の方法(J.P.E.T. 、1988年、近刊) によって、化合
物(1) を 0.3mg／kgの量で経口投与した後90分後に測定
した¹Ｈアセトルファンと腎臓エンケファリナーゼと間
の結合の抑制。 (b) 化合物(1) を 10⁶cpmだけ静脈注射でネズミに投与
（経口で 0.3mg／kg）した後、90分後に２分間測定した
腎臓での¹²⁵ＩＡＮＦの増加率。

【００３５】Ｂ．薬理学上の研究薬理学研究から、本発明化合物が鎮痛効果、向精神効
果、下痢止め効果、胃の制酸効果および実験的に引き起
こした胆嚢炎での抗炎症効果を有することが立証され
た。行った薬理学上のテストは以下の通り。

【００３６】(I) 急性毒性ネズミでの死亡率は、試験すべき化合物の量を次第に増
加させながら、１回だけ静脈投与した後に測定した。上
記化合物の１回の静脈投与によるＬＤ50は 100mg／kg以
上であった。

【００３７】（II) 亜急性毒性化合物(1) を３週間の間、１日当たり２ｇ／kgの量で経
口でネズミに投与した。対照動物には体重増加および毒
性の徴候は見られなかった。動物を屠殺後、器官の重量
と病理学上の検査を行ったが、対照群との相違は無かっ
た。さらに、処置後、リーバーシビリティー（可逆性）
試験した動物に耐薬性、習慣性またはその他の離乳(wea
ning) 現象の徴候は見られなかった。

【００３８】(III) ネズミに投与後、55℃で板飛びテス
トで測定した鎮痛活性エディ(Eddy)とレインバック(Leimbach)の J. .Pharmac
ol. Exp. Ther. 1953年、第 107号、 385頁〕

【００３９】

【表３】 * Ｐ＜0.01 化合物(1) はＡＣＥ抑制効果が欠けているので、多量投
与できる。

【００４０】(IV) ヒマシ油で処置したネズミで測定し
た下痢止め活性（Neimegers et al.、Arzneim. Forsch.、1974年、第24
号、1622頁）

【００４１】

【表４】 *Ｐ＜0.01 本発明の化合物(1) および(2) は、ヒマシ油の投与の30
分前に投与した。

【００４２】(V) 大腸運動活性化合物(1) の食物摂取に対する大腸運動の増加を食後に
評価した。

【００４３】

【表５】 *Ｐ＜0.01

【００４４】化合物を静脈注射または経口で予め投与し
た場合の犬の標準的な食事後の大腸運動指数の変化に対
する影響。

【００４５】(VI) 胃酸活性抑制作用ペンタガストリン、２−デオキシグルコースおよびヒス
タミンによって誘発した猫の胃酸分泌に対する刺激は、
上記化合物(1) と(2) を 0.5、 1.5および５mg／kgだけ
静脈投与することによって大幅（ｐ＜0.05）に減少す
る。

【００４６】(VII) 実験的な胆嚢炎での抗炎症作用「SURGERY 、1981年、第90号、 500頁に記載のスバビッ
ク(J.SVAVIK)達の方法によって猫に化合物(1) を３mg／
kgだけ静脈投与すると、胆嚢の炎症によって誘発される
過剰分泌が大幅に減少する。

【００４７】

【表６】＊ｐ＜0.05

【００４８】Ｃ．臨床薬理学上の研究健康な志願者（９人の男性患者）に偽薬または（Ｓ）ア
セトルファンのどちらかを投与した後に、エンケファナ
リーゼおよびナトリウム排泄増加性耳介因子(natriuret
ic auricular factor)（ＡＮＦ) の血漿レベルと、利尿
量と、ナトリウム排泄増加量とを測定した。偽薬を投与
した場合に比較して（Ｓ）アセトルファン30mgを投与し
た場合には１時間後に血漿エンケファリナーゼは大幅に
（62％）抑制され（ｐ＜0.001 ）、血漿ＡＮＦは50％増
加する（ｐ＜0.05）。また、この化合物の投与後２〜８
時間の間に利尿量は42％、ナトリウム排泄量は46％各々
増加する（ｐ＜0.05）。

【００４９】これらの研究の結果によって、本発明の化
合物は、毒性が弱く且つエンケファリナーゼを抑制する
優れた特性、特に鎮痛薬、向精神薬、大腸運動を調節す
る下痢止め薬、制胃酸剤および実験的な胆嚢炎での抗炎
症剤としての作用を有しており、上記ナトリウム排泄増
加性耳介因子（ＡＮＦ）に対する保護効果は、心臓機能
不全症と肝臓機能不全症、さらには高血圧症に対して有
効な利尿作用とナトリウム排泄増加作用を有しているこ
とが立証された。

【００５０】本発明の化合物は、これらの特性によっ
て、人間または動物の医薬として有用である。化合物
(1), (3)および(5) （Ｒ）は中枢処方および末梢処方の
両方において、特に、鎮痛剤および向精神剤として有用
であり、さらには、機能性疾患治療薬、胃−食道性嘔吐
および急性胆嚢炎の治療剤としても有用である。これら
の化合物は高い単位量で投与することもできるが、有効
主成分を50から 500mgにするのが好ましく、１日の薬量
は有効主成分が50mgから１ｇにするのが好ましい。化合
物(2), (4)および(6) すなわち（Ｓ）は末梢処方、すな
わち機能性疾患、胃−食道性嘔吐および急性胆嚢炎に対
して有用であり、特に、心臓機能不全症と肝臓機能不全
症および高血圧症の治療において、１日の薬量を有効主
成分量を５から200 mgにして、少ない単位量、好ましく
は５から100 mgの有効主成分量で、優れたＡＮＦ保護効
果が認められる心臓血管用処方薬として有用である。本
発明医薬は、経口、母体または腸を経路して投与するこ
とができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/255 ＡＢＵＡ６１Ｋ 31/255 ＡＢＵＡＣＪＡＣＪＡＣＰＡＣＰＡＣＳＡＣＳＡＣＶＡＣＶＡＥＤＡＥＤ // Ａ６１Ｋ 31/22 Ａ６１Ｋ 31/22 Ｃ０７Ｂ 57/00 7419−4ＨＣ０７Ｂ 57/00 Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者ドゥニダンヴィフランス国 76450 カニーバルヴィルビュトーヴネヴィル（番地なし) (72)発明者ジャン−クリストフプラックヴァンフランス国 76690 ノートルダムドゥボンドヴィルアレメサジェ 74 (72)発明者ブリュノジロフランス国 94270 クレムランビセートルアレレックヴァルザ３ (72)発明者クロードグロフランス国 75015 パリリュロベールドゥフレール 31 (72)発明者ジャン−シャルルシュヴァルツフランス国 75014 パリヴィラスーラ９ (72)発明者ジャン−マリールコントフランス国 75003 パリリュデフラン−ブルジュワ 30

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】〔化１〕または〔化２〕で表される
（Ｓ）エナンチオマー化合物：【化１】【化２】
【請求項２】ラセミ体の３−アセチルチオ−２−ベン
ジルプロパン酸の分割をエフェドリン（−）との反応で
行い、得られた（−）エナンチオモルフックな塩を回収
し、このエナンチオモルフックな酸を遊離させ、対応す
るアミノ酸エステルとカップリングさせる請求項１に記
載のＳ（−）化合物の製造方法。
【請求項３】対応するアミノ酸エステルとエナンチオ
モルフックな酸とのカップリングを、カップリング剤と
してのＤＣＣとラセミ化防止剤としてのＨＯＢＴとの存
在下で行う請求項２に記載の方法。
【請求項４】エナンチオモルフックな酸の遊離を塩酸
の作用で行う請求項２または３に記載の方法。
【請求項５】有効主成分として請求項１に記載のＳ
（−）化合物を含有する心臓血管治療剤、高血圧症治療
剤、心臓機能不全症治療剤および肝臓機能不全症治療剤
としての医薬。
【請求項６】有効主成分の単位投与量が５〜100 mg
で、１日の投薬量が５〜200 mgである請求項５に記載の
医薬。
【請求項７】〔化３〕で表される化合物を有効主成分
として含む過敏性大腸炎治療剤、胃−食道性嘔吐治療剤
および急性胆嚢炎治療剤としての医薬：【化３】
【請求項８】有効主成分の単位投与量が50〜500 mg
で、１日の投薬量が50mg〜１ｇである請求項７に記載の
医薬。
【請求項９】〔化４〕で表される化合物を有効主成分
として含む高血圧症治療剤、心臓機能不全症治療剤およ
び肝臓機能不全症治療剤としての医薬：【化４】
【請求項１０】有効主成分の単位投与量が５〜100mg
で、１日の投薬量が５〜200 mgである請求項９に記載の
医薬。