JP2525787B2 - 腎疾患用薬 - Google Patents
腎疾患用薬Info
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- JP2525787B2 JP2525787B2 JP62003052A JP305287A JP2525787B2 JP 2525787 B2 JP2525787 B2 JP 2525787B2 JP 62003052 A JP62003052 A JP 62003052A JP 305287 A JP305287 A JP 305287A JP 2525787 B2 JP2525787 B2 JP 2525787B2
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
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- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
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- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、腎疾患用薬に関する。
従来の技術 イミダゾキナゾリン類化合物が血小板凝集阻害作用お
よび癌転移抑制作用を有することが知られている（特開
昭60−4186号公報および特開昭60−152416公報）。
よび癌転移抑制作用を有することが知られている（特開
昭60−4186号公報および特開昭60−152416公報）。
構 成 本発明は一般式（Ｉ） （式中、R1はジ低級アルキルアミノ基、環状アミノ基又
は置換環状アミノ基を、R2は水素原子、ハロゲン原子、
低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示す）で表され
るイミダゾキナゾリン類化合物またはその塩を含有する
腎疾患治療剤に関する 本発明者らは、式（Ｉ）の化合物の薬理作用について
鋭意検討の結果、新規の薬理作用、即ち、腎炎における
尿蛋白減少作用を確認し本発明を完成させた。
は置換環状アミノ基を、R2は水素原子、ハロゲン原子、
低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示す）で表され
るイミダゾキナゾリン類化合物またはその塩を含有する
腎疾患治療剤に関する 本発明者らは、式（Ｉ）の化合物の薬理作用について
鋭意検討の結果、新規の薬理作用、即ち、腎炎における
尿蛋白減少作用を確認し本発明を完成させた。
次に、代表的化合物として７−ピペリジノ−1,2,3,5
−テトラヒドロイミダゾ〔2,1−ｂ〕キナゾリン−２−
オン・二塩酸塩−水和物（以下DN−9693と記す）を挙
げ、本発明を詳細に説明する。
−テトラヒドロイミダゾ〔2,1−ｂ〕キナゾリン−２−
オン・二塩酸塩−水和物（以下DN−9693と記す）を挙
げ、本発明を詳細に説明する。
Ｉ GVHR誘発マウス腎炎に対する効果 雑種第一代動物にその親の系統のリンパ系細胞を移入
すると、移植片対宿主反応（graft−versus−host−rea
ction、GVHRと記す）が起り、自己抗体の産生及び慢性
免疫複合体（immune−complex、IC）型腎炎が誘発され
る。
すると、移植片対宿主反応（graft−versus−host−rea
ction、GVHRと記す）が起り、自己抗体の産生及び慢性
免疫複合体（immune−complex、IC）型腎炎が誘発され
る。
この実験的腎炎モデルにおいて、DN−9693は自己抗体
の産生には影響しないが、尿蛋白減少作用を示した。こ
のことは、DN−9693が免疫抑制作用を持たないが、炎症
のある過程に抗炎症性に働いて、自己免疫性のIC型糸球
体腎炎を抑制する作用を有することを示唆するものであ
る。
の産生には影響しないが、尿蛋白減少作用を示した。こ
のことは、DN−9693が免疫抑制作用を持たないが、炎症
のある過程に抗炎症性に働いて、自己免疫性のIC型糸球
体腎炎を抑制する作用を有することを示唆するものであ
る。
この実験的腎炎モデルにおいて、DN−9693は1mg/kgの
低用量で尿蛋白減少効果が認められ、免疫複合体が関与
するような腎炎に対する優れた治療および予防剤と考え
られた。
低用量で尿蛋白減少効果が認められ、免疫複合体が関与
するような腎炎に対する優れた治療および予防剤と考え
られた。
II ループス（Lupus）マウス腎炎に対する治療効果 ヒトの全身性エリテマトーデスに似た病態を自然発症
するNZB/WF1マウスを用い、高度に尿蛋白を発現してい
る時期にDN−9693を投与し、投与後の尿蛋白量の推移を
調べた結果、尿蛋白減少傾向が認められた。このこと
は、DN−9693が自然発症性自己免疫患者のループス腎炎
に対しても有効であることを示唆するものである。
するNZB/WF1マウスを用い、高度に尿蛋白を発現してい
る時期にDN−9693を投与し、投与後の尿蛋白量の推移を
調べた結果、尿蛋白減少傾向が認められた。このこと
は、DN−9693が自然発症性自己免疫患者のループス腎炎
に対しても有効であることを示唆するものである。
本発明の腎疾患用薬は、経口投与で有効であるが、注
射剤としての使用も考えられる。
射剤としての使用も考えられる。
次に実験例を挙げて本発明を説明する。薬剤は0.5％C
MC溶液に溶解または懸濁して0.1ml/10g体重の量として
投与した。
MC溶液に溶解または懸濁して0.1ml/10g体重の量として
投与した。
実験例１ BDF1マウス（雌性、７週令、日本チャールスリバー）
に親の系統のDBA/2マウス（雌性、７週令、日本チャー
ルスリバー）の脾臓細胞（６×107cells）と胸腺細胞
（３×107cells）を０日目と５日目の計２回、静脈内に
移入してGVHRを誘発した。６日目から49日目までDN−96
931mg/kgを１日１回ずつ連続経口投与した。初回細胞移
入の２週後から１週おきに尿蛋白量（One step Exton変
法、後述）および抗赤血球抗体価（直接クームス試験、
後述）を測定した。
に親の系統のDBA/2マウス（雌性、７週令、日本チャー
ルスリバー）の脾臓細胞（６×107cells）と胸腺細胞
（３×107cells）を０日目と５日目の計２回、静脈内に
移入してGVHRを誘発した。６日目から49日目までDN−96
931mg/kgを１日１回ずつ連続経口投与した。初回細胞移
入の２週後から１週おきに尿蛋白量（One step Exton変
法、後述）および抗赤血球抗体価（直接クームス試験、
後述）を測定した。
結果は表１に示す如く、DN−9693は1mg/kgの用量で尿
蛋白量の増加を抑制した。表２には、自己抗体産生の推
移を示した。DN−9693はクームス抗体価を減少させず、
自己抗体の産生には影響を及ぼさなかった。
蛋白量の増加を抑制した。表２には、自己抗体産生の推
移を示した。DN−9693はクームス抗体価を減少させず、
自己抗体の産生には影響を及ぼさなかった。
以上の結果により、DN−9693が強い尿蛋白減少作用を
もつことが判明した。
もつことが判明した。
実験例２ 32週令のNZB/WF1マウス（雌性、Jackson）を用い、蛋
白尿を明らかに発現しているマウスを選んで尿蛋白量を
指標として５匹ずつ郡分けした。DN−9693の1mg/kgを１
日１回または２回ずつ連続経口投与し、尿蛋白量の推移
に及ぼす影響を検討した。結果を表３に示すが、32週令
の投与開始前の尿蛋白量を基準としてその推移を対照と
比べると、DN−9693の投与により、尿蛋白量増加抑制が
認められた。以上のように、尿蛋白減少作用は自然発症
性のループス腎炎においても確認された。
白尿を明らかに発現しているマウスを選んで尿蛋白量を
指標として５匹ずつ郡分けした。DN−9693の1mg/kgを１
日１回または２回ずつ連続経口投与し、尿蛋白量の推移
に及ぼす影響を検討した。結果を表３に示すが、32週令
の投与開始前の尿蛋白量を基準としてその推移を対照と
比べると、DN−9693の投与により、尿蛋白量増加抑制が
認められた。以上のように、尿蛋白減少作用は自然発症
性のループス腎炎においても確認された。
注１ One step Exton変法 １） 被験尿およびアルブミン標準液を10μｌずつマイ
クロプレートにとる。
クロプレートにとる。
２） 試薬20μ（スルホサリチル酸15g、無水硫酸ナト
リウム20g、BPB（ブロムフェノールブルー）5mgおよびC
MC（カルボキシメチルセルロース）0.1gを水１に溶
解）を加え、混合・撹拌後室温放置する。
リウム20g、BPB（ブロムフェノールブルー）5mgおよびC
MC（カルボキシメチルセルロース）0.1gを水１に溶
解）を加え、混合・撹拌後室温放置する。
３） 10分後、ブランク（試薬のみ）を対照に690nmで
吸光度を測定する。
吸光度を測定する。
４） 検量線より尿中蛋白量を算出する。
注２ 直接クームス試験 １） マウス眼窩静脈叢からヘマトクリット管（hepari
nized）を用いて50μｌ採血する。
nized）を用いて50μｌ採血する。
２） 0.3％ウシ血清アルブミン含有リン酸緩衝生理食
塩液（0.3％BSA−PBS）で赤血球を３回洗浄（2,500r.p.
m.,6分）する。
塩液（0.3％BSA−PBS）で赤血球を３回洗浄（2,500r.p.
m.,6分）する。
３） 0.3％BSA−PSBで１％マウス赤血球浮遊液とす
る。
る。
４） ウサギ抗マウスIg（MBL）の２倍連続希釈列（50
μｌ）に上記赤血球浮遊液（50μｌ）をマイクロプレー
トに加えて振とう後、37℃で１時間、さらに室温で２時
間放置後、凝集像を観察する。
μｌ）に上記赤血球浮遊液（50μｌ）をマイクロプレー
トに加えて振とう後、37℃で１時間、さらに室温で２時
間放置後、凝集像を観察する。
５） 抗体価は反応陽性を示すウサギ抗マウスIgの最高
希釈倍数を10×2nとして表わし、そのｎの値を表に示し
た。
希釈倍数を10×2nとして表わし、そのｎの値を表に示し
た。
以上の結果から本発明で用いるイミダゾキナゾリン類
化合物は尿蛋白が増加するような種々の腎疾患に対して
有効であり、例えば糸球体腎炎、ネフローゼ、ループス
腎炎等の治療に有用である。
化合物は尿蛋白が増加するような種々の腎疾患に対して
有効であり、例えば糸球体腎炎、ネフローゼ、ループス
腎炎等の治療に有用である。
投与量としては、成人１回当り５〜50mgで１日１〜３
回の経口投与が適当と考えられる。
回の経口投与が適当と考えられる。
なお、本剤は経口投与時の吸収が速かであり、その血
中濃度推移は静脈内投与の場合と似ていることから、注
射剤としても同程度の投与量が適当と考えられる。DN−
9693のLD50のマウス（雄、i.v.）で314.5mg/kgであっ
た。
中濃度推移は静脈内投与の場合と似ていることから、注
射剤としても同程度の投与量が適当と考えられる。DN−
9693のLD50のマウス（雄、i.v.）で314.5mg/kgであっ
た。
剤型としては、錠剤、カプセル、散剤、液剤、注射剤
等を一般的な副成分及び方法を用いて製造することがで
きその一例を示す。
等を一般的な副成分及び方法を用いて製造することがで
きその一例を示す。
DN−9693 30mg ラクトース 626mg コーンスターチ 300mg ヒドロキシプロピルセルロース 40mgマグネシウムステアレート 4mg 計 1,000mg 各成分を混合し、次いで顆粒状となした後100mg錠剤
とする。
とする。
Claims (2)
- 【請求項１】７−ピペリジノ−1,2,3,5−テトラヒドロ
イミダゾ［2,1−ｂ］キナゾリン−２−オンまたはその
塩を有効成分とする腎疾患用薬 - 【請求項２】有効成分が７−ピペリジノ−1,2,3,5−テ
トラヒドロイミダゾ［2,1−ｂ］キナゾリン−２−オン
・二塩酸塩である特許請求の範囲第１項記載の腎疾患用
薬
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP301986 | 1986-01-10 | ||
| JP61-3019 | 1986-01-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62252724A JPS62252724A (ja) | 1987-11-04 |
| JP2525787B2 true JP2525787B2 (ja) | 1996-08-21 |
Family
ID=11545619
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62003052A Expired - Lifetime JP2525787B2 (ja) | 1986-01-10 | 1987-01-09 | 腎疾患用薬 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4766126A (ja) |
| EP (1) | EP0230234B1 (ja) |
| JP (1) | JP2525787B2 (ja) |
| KR (1) | KR870006898A (ja) |
| AT (1) | ATE64095T1 (ja) |
| DE (1) | DE3770481D1 (ja) |
| PH (1) | PH23966A (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ281628B6 (cs) * | 1991-07-29 | 1996-11-13 | Warner-Lambert Company | Deriváty chinazolinu a farmaceutické přípravky na jejich bázi |
| US5707621A (en) * | 1994-08-31 | 1998-01-13 | Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. | Supression of nephritis-induced protein excretion by anti-IL-8 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS604186A (ja) * | 1983-06-21 | 1985-01-10 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | イミダゾキナゾリン化合物 |
| JPS6028979A (ja) * | 1983-07-14 | 1985-02-14 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | イミダゾキナゾリン類化合物 |
-
1987
- 1987-01-06 US US07/000,800 patent/US4766126A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-01-09 DE DE8787100203T patent/DE3770481D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-09 JP JP62003052A patent/JP2525787B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-09 EP EP87100203A patent/EP0230234B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-09 AT AT87100203T patent/ATE64095T1/de active
- 1987-01-09 PH PH34703A patent/PH23966A/en unknown
- 1987-01-10 KR KR870000136A patent/KR870006898A/ko not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0230234A1 (en) | 1987-07-29 |
| JPS62252724A (ja) | 1987-11-04 |
| US4766126A (en) | 1988-08-23 |
| PH23966A (en) | 1990-01-23 |
| ATE64095T1 (de) | 1991-06-15 |
| EP0230234B1 (en) | 1991-06-05 |
| DE3770481D1 (de) | 1991-07-11 |
| KR870006898A (ko) | 1987-08-13 |
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