JP2024523351A

JP2024523351A - フマル酸ジロキシメルの合成による調製

Info

Publication number: JP2024523351A
Application number: JP2023577610A
Authority: JP
Inventors: クウォク，ダウ－ロング，アルバート; フェイ，チャオ; アーダム，アーウィン; ウォーカー，ドナルド; グロフマン，マルクス; モール，ジェンス; ブシェル，ジャニナ
Original assignee: Biogen MA Inc
Current assignee: Biogen MA Inc
Priority date: 2021-06-15
Filing date: 2022-06-14
Publication date: 2024-06-28

Abstract

以下の構造式（Ｉ）：
によって表されるフマル酸ジロキシメルを調製する方法が開示される。この方法は、炭酸エチレンをスクシンイミドと反応させてヒドロキシエチルスクシンイミド中間体を形成させること、及びその中間体をフマル酸モノメチルと反応させて製剤化合物を形成させることを含む。
【選択図】なし

Description

関連出願
本出願は、２０２１年６月１５日に出願された米国仮出願第６３／２１０６６０号の利益を主張するものであり、その教示全体が参照により本明細書に組み込まれる。

技術分野
フマル酸ジロキシメルを調製するための改良された方法を開示する。この方法は、炭酸エチレンをスクシンイミドと反応させてヒドロキシエチルスクシンイミド中間体を形成させること、及びその中間体をフマル酸モノメチルと反応させてフマル酸ジロキシメルを形成させることを含む。

フマル酸ジロキシメルはＶｕｍｅｒｉｔｙという商標名で販売されており、再発型多発性硬化症の治療に使用される薬剤である。フマル酸ジロキシメルは米国特許第８，６６９，２８１号に初めて開示され、２０１９年１０月に米国で医学的使用に承認された。

新薬の開発成功には、大規模製造のために修正が可能な費用効率の高い高収率合成が必要である。米国特許第８，６６９，２８１号には、フマル酸モノメチルを、カップリング剤２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルアミニウムテトラフルオロボラート（以下、「ＴＢＴＵ」とする）の存在下でヒドロキシエチルスクシンイミドと以下のように反応させることによってフマル酸ジロキシメルを調製することが開示されている：
（この反応を本明細書では、以下、「カップリング反応」とする）。しかしながら、米国特許第８，６６９，２８１号では、このステップの収率がわずか３５％であることが報告されている。したがって、カップリング反応を使用したフマル酸ジロキシメルの調製には、必然的に、ヒドロキシエチルスクシンイミドを調製するための追加の反応ステップを加えることが必要となる。したがって、フマル酸ジロキシメルを調製するための改良された方法が必要とされている。

ＴＢＴＵカップリング剤を１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（以下、「ＥＤＣ」とする）に置き換えることにより、カップリング反応の収率が９１％に増加することが今回見出された（実施例５及び実施例６を参照のこと）。また、出発物質の炭酸エチレン及びスクシンイミドからヒドロキシエチルスクシンイミドを調製する反応を、カップリング反応と「ワンポット」に組み合わせることができることも見出された。このフマル酸ジロキシメルのワンポット合成の反応順序を以下に概略的に示す：
スキーム１
この調製は、全体として高い収率（８４％）で進行し、フマル酸ジロキシメルを調製するために使用される他の工程に対して実質的改善を表す（実施例６）。かかる工程はまた、ヒドロキシエチルスクシンイミドの単離をせずに実施可能であることから、その工程が利用する製造設備及び溶媒の点でも効率的である。さらに、その拡張性及び反応時間の点で工程の効率性は高い。

以下のスキーム２に示されるフマル酸ジロキシメルの合成においても改善が見出された。これらの改善により、収率の増加、サイクル時間の短縮及び不純物形成のレベル低下がもたらされる。
スキーム２
具体的には、フマル酸モノメチルの調製時に出発物質のマレイン酸に対して０．０２～０．１０当量の塩化チオニルを使用することにより、望ましくないフマル酸副生成物の形成が減少し、それにより再結晶が不要となる（実施例１及び２）；ヒドロキシエチルスクシンイミドの調製時にスクシンイミドに対して０．１～０．３当量の酢酸を使用することにより、閉環時間が７２時間から３９時間に短縮される（実施例３及び４）；及びフマル酸ジロキシメルの調製時にカップリング剤としてＥＤＣを使用することにより、収率が９２％に増加する（実施例５）。これらの改善のすべてがスケールアップするために修正可能である。これらの発見に基づき、フマル酸ジロキシメルを調製する改良された方法が本明細書に開示される。

本発明の一実施形態は、フマル酸ジロキシメルを調製する方法である。かかる方法は、炭酸エチレンをスクシンイミドと反応させてヒドロキシエチルスクシンイミドを形成させ、その後、ヒドロキシエチルスクシンイミドをフマル酸モノメチルと反応させてフマル酸ジロキシメルを形成させることを含む。一態様では、２つの反応はワンポットで、すなわち、ヒドロキシエチルスクシンイミドを単離することなく行われる。別の態様では、反応は、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミドまたはその塩、例えば、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩、及び塩基性触媒の存在下で行われる。

本発明の別の実施形態は、フマル酸モノメチルを調製する方法である。かかる方法は、ａ）メタノールと無水マレイン酸を反応させて
によって表される中間生成物を形成させるステップ、及びｂ）中間生成物を触媒量の塩化チオニルと反応させてフマル酸モノメチルを形成させるステップを含む。

本発明のさらに別の実施形態は、ヒドロキシエチルスクシンイミドを調製する方法である。かかる方法は、無水コハク酸をヒドロキシエチルアミンと反応させて以下の構造式：
によって表される中間体を形成させ、
その後、この中間体を、好ましくは中間体の単離をせずに、ジイソプロピルエチルアミン等の非求核性アミン塩基と反応させて、ヒドロキシエチルスクシンイミドを形成させることを含む。反応速度を高めるために、中間体と非求核性アミン塩基との反応に酢酸（例えば、無水コハク酸に対して０．１～０．３当量、好ましくは０．１～０．２当量の酢酸）を加えることが好ましい。

本発明のさらに別の実施形態は、フマル酸ジロキシメルを調製する方法である。かかる方法は、ヒドロキシエチルスクシンイミドを、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミドまたはその塩、例えば、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩、及び塩基性触媒の存在下でフマル酸モノメチルと反応させて、フマル酸ジロキシメルを形成させることを含む。

本発明は、フマル酸ジロキシメルを調製するための改良された工程を対象とする。一工程では、スクシンイミドと炭酸エチレンと反応させてヒドロキシエチルスクシンイミドを中間体として形成させ、その後、ヒドロキシエチルスクシンイミド中間体をフマル酸モノメチルと反応させる。この２つの連続ステップを「ワンポット」で、すなわち、ヒドロキシエチルスクシンイミドを単離することなく行うことができる。

ヒドロキシエチルスクシンイミドとフマル酸モノメチルとの反応は、一態様では、カルボン酸カップリング剤の存在下で行われる。「カルボン酸カップリング試薬」は、カルボン酸のヒドロキシル基を活性化させて、例えば、ヒドロキシエチルスクシンイミドのアルコール基等のアルコールによる求核置換に向かわせる。カルボン酸カップリング試薬は当該技術分野で公知であり、例えば、カルボジイミド、ホスホニウム試薬、アミニウム／ウラニウム－イモニウム（ｉｍｏｎｉｕｍ）試薬、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン、２－プロパンホスホン酸無水物、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウム塩、ビス－トリクロロメチルカルボナート、１，１’－カルボニルジイミダゾール、塩化メシル、プロピルホスホン酸無水物、塩化ピバロイル、塩化オキサリル及び塩化チオニルが挙げられる。一態様では、カップリング試薬は、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドまたはその塩、例えば、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩である。この反応に好適な溶媒は当業者には明らかであり、アセトン及びメチルエチルケトン等のケトン溶媒；ジエチルエーテル、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，４－ジオキサン、ジメトキシエタン、ジメトキシメタン、ジグリム、エチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等のようなエーテル系溶媒；ならびにアセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒が含まれる。一態様では、使用される溶媒はアセトンである。

ヒドロキシエチルスクシンイミドとフマル酸モノメチルとの反応は、一態様では、カルボン酸カップリング剤及び塩基性触媒の存在下で行われる。好適な塩基性触媒は、「非生産的」、すなわち、他の様態で反応を妨げることのない、または副反応を引き起こさないものである。好適な塩基性触媒の例としては、ジメチルアミノピリジン、１－メチルイミダゾール及びトリエチルアミンが挙げられる。

スクシンイミドと炭酸エチレンとの反応は、一態様では、非求核性アミン塩基の存在下で行われる。一態様では、触媒量の非求核性塩基が使用される。「非求核性アミン塩基」は、第三級アミン、１個もしくは２個の隣接する二置換もしくは三置換炭素原子のあるアミン、または他に場合にアミンが他の分子上の他の近隣官能基によって立体化学的に障害されているアミンである。例としては、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、テトラメチルピペリジン、１，８－ジアザビシクロウンデカ－７－エン、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルピリジン、２，６－ルチジン、ジメチルアミノピリジン、及びピリジンが挙げられる。一態様では、非求核性アミン塩基は、１，８－ジアザビシクロウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）である。

スクシンイミドと炭酸エチレンとの反応は、一態様では、ニートで、すなわち、溶媒を用いずに行われ得る。別の態様では、反応混合物の撹拌を促進するために、反応物が分散するよう反応混合物に少量の溶媒を加えることができる。溶媒を加える場合、炭酸エチレンに対する溶媒の量は、一態様では最大１：１．５ｗ／ｗである。好適な溶媒としては、エーテル系溶媒、ハロゲン化溶媒、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒またはジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシドのような双極性非プロトン性溶媒が挙げられる。一態様では、溶媒はアセトニトリルである。反応は、室温または高温、例えば、５０℃～１５０℃、８０℃～１２０℃または１００℃の温度で行われる。

一態様では、８０％の炭酸エチレンのアセトニトリル溶液（８０／２０の炭酸エチレン／アセトニトリル（ｗ／ｗ））及び触媒量のＤＢＵに対しスクシンイミドを加える。この混合物を１００℃に加熱する。別の態様では、８０％の炭酸エチレンのアセトニトリル溶液（８０／２０の炭酸エチレン／アセトニトリル（ｗ／ｗ））に対しスクシンイミドを加え、９５℃に加熱する。その後、触媒量のＤＢＵを加え、反応温度を９５℃に４～５時間維持する。その後、温度を２時間かけて１０５℃まで昇温させ、反応が完了するまでこの温度に維持する。さらに別の態様では、スクシンイミドをトルエン及び触媒量のＤＢＵと合わせ、１００℃に加熱する。８０％の炭酸エチレンのアセトニトリル溶液（８０／２０の炭酸エチレン／アセトニトリル（ｗ／ｗ））を４～６時間かけて加え、反応が完了するまで１００℃に保持する。炭酸エチレンに対して１体積のトルエン（ｖ／ｗ）が使用される。反応後、トルエンを留去する。大まかに言えば、等モル量のスクシンイミド及び炭酸エチレン及び触媒量のＤＢＵが使用され、例えば、１．０６当量のスクシンイミド、１．０当量の炭酸エチレン及び０．０２当量のＤＢＵが使用される。

フマル酸ジロキシメルを調製するための第２の改良された工程では、出発物質のフマル酸モノメチルは、ａ）メタノールと
によって表される出発物質の無水マレイン酸とを反応させて、
によって表される中間生成物（マレイン酸モノメチル）を形成させ、ｂ）この中間生成物を塩化チオニルと反応させてフマル酸モノメチルを形成させることによって調製され得る。その後、ステップｃ）において、フマル酸モノメチルを、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミドまたはその塩（例えば、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩）及び塩基性触媒の存在下でヒドロキシエチルスクシンイミドと反応させ、フマル酸ジロキシメルを形成させる。有利なことに、ステップａ）と、ステップｂ）の反応とをワンポットで、すなわち、中間生成物の単離をせずに行うことができる。

ステップｂ）の反応では、無水マレイン酸に対して０．０２～０．１０モル当量の塩化チオニルを用いる。一態様では、無水マレイン酸に対して０．０２～０．０５モル当量の塩化チオニルが使用され、代替法では、無水マレイン酸に対して０．０４～０．０６モル当量の塩化チオニルが使用され、別の代替法では、無水マレイン酸に対して０．０４～０．０５モル当量の塩化チオニルが使用され、さらに別の代替法では、無水マレイン酸に対して０．０５モル当量の塩化チオニルが使用される。最初の反応は、エーテル系溶媒、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒またはトルエンもしくはキシレン等の芳香族系溶媒等の任意の好適な溶媒中で行われる。一態様では、溶媒としてトルエンが使用される。

ステップｃ）では、フマル酸ジロキシメルは、ヒドロキシエチルスクシンイミドを、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミドまたはその塩（例えば、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩）及び塩基性触媒の存在下でフマル酸モノメチルと反応させることによって調製される。上記のように、塩基性触媒は、一態様では、ジメチルアミノピリジン、１－メチルイミダゾール等のような非生産的な求核触媒である。この反応に好適な溶媒としては、ケトン溶媒、エーテル系溶媒または非プロトン性極性溶媒が挙げられ、一態様では、使用される溶媒はアセトンである。

ヒドロキシエチルスクシンイミド
は、無水コハク酸をヒドロキシエチルアミンと反応させることによって調製される。反応は、以下の構造式：
によって表される中間体を形成させるのに十分な温度にて十分に長い時間行われる。一態様では、温度は４５℃～７０℃であり、別の方法では５５℃～６０℃であり、反応時間は１～２時間である。中間体の形成後、これを非求核性アミン塩基と反応させて閉環を生じさせる。非求核性塩基との反応は、好ましくは中間体の単離をせずに行われる、すなわち、非求核性塩基は典型的には、中間体の形成後に単に反応混合物に加えられるだけである。好適な非求核性塩基は上記のとおりであり、一態様ではジイソプロピルエチルアミンである。一態様における非求核性塩基の量は、無水コハク酸に対して１当量未満であり、好ましくは触媒的である。一態様では、閉環を加速させるために、中間体と非求核性アミン塩基との反応に酢酸を加える。一態様では、非求核性アミンと中間体をある時間、例えば、最大３時間反応させた後、反応に酢酸を加える。一態様では、無水コハク酸に対して０．１～０．３当量の酢酸が使用され、別法として、０．１～０．２当量が使用される。アルコール系溶媒、エーテル系溶媒及びアセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒を含め、任意の好適な反応溶媒を使用することができる。一態様では、反応溶媒は２－ブタノールである。

本発明は、以下の実施例によって例示され、それらは、いかなる形でも限定することを意図しない。

実施例１－フマル酸副生成物を最小化するフマル酸モノメチルの調製
フマル酸は、この反応における主要な不純物である。実施例５に記載のカップリング反応までフマル酸を持ち越すと、ビス（２－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）エチル）フマラート不純物：
の形成が生じる。下表１に示すように、形成されるフマル酸の量を、使用される塩化チオニルの量により制御可能なことが見出された。
最高収率及び最低フマル酸含有量が４～５モル％の塩化チオニルを用いて得られた。フマル酸の制御の点ではそれ以上の獲得は実現されず、５モル％を超える塩化チオニル使用量では収率の増加が観察された。

実施例２－フマル酸モノメチルの調製
反応器に、２０℃～２５℃で無水マレイン酸（１．００当量、６０ｇ）を投入し、その後、無水メタノール（１．２０当量、２３．５３ｇ）を一度に加えた。得られた混合物を撹拌しながら５５℃に加熱した。無水マレイン酸からマレイン酸モノメチルへの変換が９６％を超えるまで反応を^１Ｈ－ＮＭＲによってモニタリングした。過剰のメタノールを真空下で５５℃にて３０分間除去し、その後、トルエン（３０ｍＬ）を加え、これも真空下で５５℃にて３０分間除去した。その後、澄明～淡黄色の濃厚な液体のマレイン酸モノメチルにそれ以上の単離または精製を行わずに、１体積のアセトン及び０．７体積のトルエンを加え、次いで、塩化チオニル（０．０５当量、３．６４ｇ）を反応器に４０℃～４５℃で滴加し、得られた溶液を５５℃に加熱して、マレイン酸モノメチル含有量が１％未満になるまで、約６時間、ＨＰＬＣによってモニターした。反応中にフマル酸モノメチル（ＭＭＦ）が沈殿した。トルエン（１３８ｍＬ）を１時間かけて５５℃で加え、その後、反応混合物を４０℃に１時間冷却した。水（１５ｍＬ）を滴加して反応をクエンチし、得られた懸濁液を３時間かけて０℃に冷却し、反応混合物から生成物を結晶化させながらさらに２時間０℃で保持した。

懸濁液を濾過し、フィルターケーキを予冷却した（０℃）イソプロピルアルコールと水（９０ｍＬ）との４０：６０（ｖ／ｖ）の混合物で洗浄し、そのケーキを真空下で４０℃にて１２時間乾燥させ、６８．６１ｇの表題生成物をふわふわした白色固体として得た。

実施例３－変換率の改善されたヒドロキシエチルスクシンイミドの調製
ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）塩基の存在下での閉環反応は、経時的に減速すると思われる（表３）。研究から、表４に示すように、酢酸を加えることによってｐＨを下げると変換率が改善することが明らかになった。

実施例４－ヒドロキシエチルスクシンイミドの調製
３２５ｋｇの無水コハク酸及び１８４５ｋｇの２－ブタノールを反応器内で５５℃に加熱した。その後、１８２ｋｇのモノエタノールアミンを約１時間かけて加え、約３０分撹拌した後、１２６ｋｇのジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の添加を行った。反応器の内容物を９５～１００℃に加熱して少なくとも３時間撹拌し、３９ｋｇの酢酸（ＡｃＯＨ）を加え、工程内チェックで残存する無水コハク酸が１．５ａ／ａ％未満であることが示されるまでさらに３９時間撹拌を継続した。その後、温度が６０℃を超えないように維持しながら約６６０リットルの２－ブタノールを真空蒸留により除去した。３２５Ｌの２－ブタノールを反応器に加え、真空蒸留を繰り返して約３２５Ｌのさらなる留出物を回収した。水分含量を確認し、水分含量が０．５％を超えている場合は２－ブタノールの添加及び除去の工程を繰り返した。反応器を４０～６０℃に冷却し、その後、４７１Ｌのヘプタンを加えた。反応器の内容物を３５℃に冷却し、その後、０．３３ｋｇの種晶を加えた。撹拌を継続させ、反応器の内容物をさらに－８℃に冷却した。生成物のスラリーを濾過し、８７７Ｌのｎ－ヘプタン／２－ＢｕＯＨの７：３（ｖ／ｖ）混合物で洗浄し、その後、真空下で最大温度３５℃にて乾燥させた。

実施例５－２－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）エチルメチルフマラートの調製：
ジャケット付き反応器に、温度を１０℃～３０℃に維持しながら、アセトン（２３７ｍＬ）、ヒドロキシエチルスクシンイミド（ＨＥＳ）（１．００当量、７８．９ｇ）、フマル酸モノメチル（ＭＭＦ）（１．０８当量、７７．４ｇ）、及び４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１．５ｍｏｌ％、１．０２ｇ、０．０１５当量）を投入した。次いで、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ－ＨＣｌ）（１．１３当量、１１９ｇ）を、温度を１５℃～３５℃に維持しながら２時間かけて少しずつ加えた。反応を、指名生成物への９７％超の変換が達成されるまでＨＰＬＣによってモニタリングした。

反応混合物を１時間かけて４℃に冷却し、温度を４℃に維持しながら５０～６０分にわたり水（３３１ｍＬ）を加えた。懸濁液を－５℃～５℃にさらに冷却し、その後、濾過した。フィルターケーキを水とアセトン（３１６ｍＬ）の８０：２０（ｖ／ｖ）混合物で洗浄し、真空下で４０℃～６０℃にて少なくとも２時間乾燥させて表題生成物を得た。

実施例６－フマル酸ジロキシメル：２－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）エチルメチルフマラート（Ｖｕｍｅｒｉｔｙ）の調製
反応器に、アセトニトリル（２７０ｍＬ）、炭酸エチレン（１．００当量、２７０ｇ）、スクシンイミド（１．０６当量、３２１ｇ）を投入し、十分に撹拌しながら７０℃に加熱する。その後、バッチに対し１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）（０．０２当量、９．３４ｇ）を加えた。その後、バッチを１００℃に加熱し、この温度を、反応が完了してヒドロキシエチルスクシンイミド（ＨＥＳ）を形成するまで維持した。

バッチを５０℃に冷却し、アセトン（８５３ｇ）を投入し、さらに約４０℃に冷却した。十分に撹拌しながら、ＤＭＡＰ（０．０１５当量、５．６７ｇ）及びフマル酸モノメチル（ＭＭＦ）（１．０８当量、４３２ｇ）を加えた。温度を４５℃未満に維持しながら、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ－ＨＣｌ）（１．１３当量、６６４ｇ）を２時間かけて少しずつ加えた。反応の進行をＨＰＬＣによってモニターした。反応が完了した後、水（２７ｇ）を加えて４０℃に３０分間保持し、その後、イソプロピルアルコール（９４２ｇ）の添加を行った。バッチを６５℃に加熱して澄明な溶液を得た。その後、バッチを０～１０℃に冷却して濾過し、イソプロピルアルコールと水との混合物で洗浄した。ウェットケーキを、乾燥するまで真空下で５０℃にて乾燥させ、６７８ｇ（モル収率：８３％）の白色表題化合物を得た。

Claims

以下の構造式：
によって表される製剤化合物を調製する方法であって、
塩基の存在下で炭酸エチレンをスクシンイミドと反応させて以下の構造式：
によって表されるヒドロキシエチルスクシンイミド中間体を形成させること、
及び前記中間体をフマル酸モノメチル
と反応させて前記製剤化合物を形成させること、を含む、前記方法。
前記中間体を単離せずに前記中間体をフマル酸モノメチルと反応させる、請求項１に記載の方法。
前記中間体を、カルボン酸カップリング剤及び塩基性触媒の存在下でフマル酸モノメチルと反応させる、請求項１または２に記載の方法。
前記カルボン酸カップリング剤が、カルボジイミド、ホスホニウム試薬、アミニウム／ウラニウム－イモニウム（ｉｍｏｎｉｕｍ）試薬、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン、２－プロパンホスホン酸無水物、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウム塩、ビス－トリクロロメチルカルボナート及び１，１’－カルボニルジイミダゾールから選択される、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
前記カルボン酸カップリング剤がカルボジイミドである、請求項４に記載の方法。
前記カルボジミドが、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミドまたはその塩である、請求項５に記載の方法。
前記カルボジミドが、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩である、請求項５に記載の方法。
前記触媒塩基がアミン塩基である、請求項７に記載の方法。
前記触媒塩基が、ジメチルアミノピリジンまたは１－メチルイミダゾールである、請求項８に記載の方法。
前記炭酸エチレンとスクシンイミドとの反応が、塩基の存在下で行われる、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。
前記塩基が非求核性アミン塩基である、請求項１０に記載の方法。
前記非求核性アミン塩基が、ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）である、請求項１１に記載の方法。
以下の構造式：
によって表される製剤化合物を調製する方法であって、
以下の構造式：
によって表されるヒドロキシエチルスクシンイミドを、
以下の構造式：
によって表されるフマル酸モノメチルと、
Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミドまたはその塩、例えば、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩、及び塩基性触媒の存在下で反応させて、前記製剤化合物を形成させることを含む、前記方法。
前記触媒塩基が、ジメチルアミノピリジンまたは１－メチルイミダゾールである、請求項１３に記載の方法。
前記反応がアセトン中で行われる、請求項１４または１５に記載の方法。
以下の構造式：
によって表される製剤化合物を調製する方法であって、
ａ）メタノールと
によって表される出発物質とを反応させて、
によって表される中間生成物を形成させるステップ、及び
ｂ）前記中間生成物を塩化チオニルと反応させて前記製剤化合物を形成させるステップを含む、前記方法。
前記ステップｂ）の反応が、前記中間生成物の単離をせずに行われる、請求項１６に記載の方法。
最初の反応が、溶媒としてのトルエン中で行われる、請求項１６または１７に記載の方法。
出発物質に対して０．０２～０．１０モル当量の塩化チオニルが使用される、例えば、出発物質に対して０．０４～０．０６モル当量の塩化チオニル、例えば、出発物質に対して０．０５モル当量の塩化チオニルが使用される、請求項１６、１７または１８に記載の方法。
以下の構造式：
によって表される製剤化合物を調製する方法であって、
無水コハク酸をヒドロキシエチルアミンと反応させて以下の構造式：
によって表される中間体を形成させ、
前記中間体を、好ましくは前記中間体の単離をせずに、ジイソプロピルエチルアミン等の非求核性アミン塩基と反応させることを含む、前記方法。
前記反応が、２－ブタノール等のアルコール系溶媒中で行われる、請求項２０に記載の方法。
前記中間体と前記非求核性塩基との前記反応に酢酸を加える、請求項２０または２１に記載の方法。
無水コハク酸に対して０．１～０．３モル当量の酢酸を加える、例えば、無水コハク酸に対して０．１～０．２モル当量の酢酸を加える、請求項２０～２２のいずれか１項に記載の方法。