JP2024520941A - リンカーとしてピロリジン部分を含む化合物及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、リンカーとしてピロリジン部分（pyrrolidine moiety）を含む化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。本発明はまた、この化合物を有効成分として含む、アトピー及び乾癬及び気管支疾患などの呼吸器疾患又は皮膚状態の予防及び治療用の組成物に関する。

Description

本発明は、リンカーとしてピロリジン部分（pyrrolidine moiety）を含む化合物の存在により、アトピー及び乾癬などの皮膚疾患又は喘息などの気管支疾患を予防又は治療することが可能な組成物に関する。
近年、アトピー性皮膚炎及び乾癬などの皮膚疾患が社会問題となっている。特に、アトピー性皮膚炎は、根本的に治療することが困難であり、多くの場合、その非常に多数の原因により喘息にまで及ぶ。これらの皮膚疾患に伴う耐えられない痒み（皮膚掻痒症）は、掻破回数を増加させ、症状のさらなる悪化につながる。すなわち、これらの皮膚疾患の症状は、痒みを制御するだけで大いに緩和することができる。そのため、痒みの制御を目的とした多くの研究が現在進められている。
肥満細胞から分泌されるヒスタミンは、痒みの主な原因であることが分かっている。近年、ケラチノサイトから分泌されるサイトカインも痒みを引き起こすことが知られている。サイトカインは、ケラチノサイトから分泌される胸腺間質リンホポエチン（ＴＳＬＰ）と関連し、皮下感覚神経を刺激して痒みを引き起こす。
皮膚疾患に伴う痒み及び炎症を治療するために、抗ヒスタミン剤、ステロイド剤（コルチゾール、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾンの注射及び軟膏）、及び保湿剤などの様々な薬剤が開発されている。しかしながら、これらの治療剤はあまり効果的ではない。特に、ステロイドは毛細血管を拡張させ、皮膚層を薄くし（萎縮）、より重度の過敏反応をもたらす。さらに、ステロイドの使用を中止すると、ステロイドリバウンドと呼ばれるより重度のアトピー状態を引き起こす。
デュピルマブは、ＩＬ－４／ＩＬ－１３受容体であるＩＬ－４Ｒαに対する抗体からなり、近年、治療剤として開発及び使用されている。しかしながら、デュピルマブは高価であり、すべての患者において有効性を示すわけではなく、患者の３０％において有害反応を引き起こすことが報告されている。
したがって、より経済的かつ安全な皮膚疾患用治療剤の開発が必要とされている。
（先行技術特許文献１）韓国特許第１０－１３０２２２２号明細書
本発明は、経済的かつ安全であり、皮膚疾患の予防又は治療に有効性を示す、リンカーとしてピロリジン部分（pyrrolidine moiety）を含む化合物を提供することを意図する。
本発明はまた、この化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む医薬組成物を提供することを意図する。
本発明の一態様は、式１：

（式中、Ｌは、直接結合及びＣ１～Ｃ５アルキレンからなる群から選択され、Ｒ１は、Ｃ６～Ｃ１８アリールであり、Ｒ２は、Ｃ２～Ｃ１８ヘテロアリールであり、Ｒ３は、ヒドロキシル、ヒドロキシアミノ、アミノ、Ｃ１～Ｃ１０モノアルキル、及びＣ１～Ｃ１０ジアルキルアミノからなる群から選択され、Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、及びＣ１～Ｃ１０アルキルからなる群から選択され、但し、Ｒ１としてのアリール、Ｒ２としてのヘテロアリール、Ｒ３としてのモノアルキル又はジアルキルアミノ、及びＲ４としてのアルキルは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はヒドロキシル、アミノ、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルキルオキシ、及びＣ６～Ｃ１８アリールからなる群から選択される１つ若しくは複数の置換基で置換されている）
によって表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明はまた、この化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む医薬組成物を提供する。
本発明の化合物は、リンカーとしてピロリジン部分（pyrrolidine moiety）を含み、アトピー性皮膚炎及び乾癬などの皮膚疾患を引き起こす主要な炎症性サイトカイン因子（例えば、胸腺間質リンホポエチン（ＴＳＬＰ）、インターロイキン（ＩＬ）、及び顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ））の発現を効率的に低下させることを可能とする。
本発明の組成物は、経済的かつ安全であり、化合物又はその薬学的に許容される塩の存在に起因して、皮膚疾患を効果的に予防又は治療することを可能とする。
図１は、実施例１で合成した化合物のＨＰＬＣ分析結果を示す。 図２は、実施例１０で合成した化合物のＨＰＬＣ分析結果を示す。 図３は、実施例１８で合成した化合物のＨＰＬＣ分析結果を示す。 図４は、実施例１９で合成した化合物のＨＰＬＣ分析結果を示す。 図５は、実施例１５で合成した化合物のＨＰＬＣ分析結果を示す。 図６は、実験例１で得られた結果を説明する参照画像である。 図７は、実験例２で得られた結果を説明する参照グラフである。 図８は、実験例３で得られた結果を説明する参照グラフである。 図９は、実験例４で得られた結果を説明する参照グラフである。 図１０は、実験例４で得られた結果を説明する参照グラフである。 図１１は、実験例４で得られた結果を説明する参照グラフである。 図１２は、実験例４で得られた結果を説明する参照グラフである。
本明細書及び特許請求の範囲で使用される用語及び単語は、一般的意味及び辞書的意味を有すると解釈されるべきではなく、本発明者が最良の方法で発明を説明するために用語及び単語の概念を適切に定義することができるという原理を考慮して、本発明の技術的趣旨に対応する意味及び概念を有すると解釈されることを理解されたい。
本発明者らは、呼吸器疾患又はアトピー性皮膚炎及び乾癬などの皮膚状態又は喘息などの気管支疾患を治療するための治療剤であって、ヒトに対して安全であり、経済的に提供することができる治療剤を開発するために、様々な化合物を合成し、多くの実験を行い、結果として、リンカーとしてピロリジン部分を含む化合物が、皮膚疾患を引き起こす炎症性サイトカイン因子の発現を阻害し得ることを見出した。本発明は、この知見に基づいて完成されたものである。本発明の詳細な説明は以下の通りである。
本発明は、リンカーとしてピロリジン部分（pyrrolidine moiety）を含む化合物であって、式１：

（式中、Ｌは、直接結合及びＣ１～Ｃ５アルキレンからなる群から選択され、Ｒ１は、Ｃ６～Ｃ１８アリールであり、Ｒ２は、Ｃ２～Ｃ１８ヘテロアリールであり、Ｒ３は、ヒドロキシル、ヒドロキシアミノ、アミノ、Ｃ１～Ｃ１０モノアルキル、及びＣ１～Ｃ１０ジアルキルアミノからなる群から選択され、Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、及びＣ１～Ｃ１０アルキルからなる群から選択され、但し、Ｒ１としてのアリール、Ｒ２としてのヘテロアリール、Ｒ３としてのモノアルキル又はジアルキルアミノ、及びＲ４としてのアルキルの水素原子は、それぞれ独立して、非置換であるか、又はヒドロキシル、アミノ、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルキルオキシ、及びＣ６～Ｃ１８アリールからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されている）
によって表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
詳細には、式１の化合物は、式２：

（式中、Ｒ２～Ｒ４及びＬは式１で定義される通りであり、Ｒ５～Ｒ９は互いに同じであるか又は異なり、水素、ヒドロキシル（－ＯＨ）、Ｃ１～Ｃ５アルキルオキシ、及びＣ１～Ｃ５アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、但し、Ｒ５～Ｒ９の少なくとも１つは任意選択的に（optionally）ヒドロキシルである）
によって表されてもよい。
詳細には、式２の化合物は、式３～式６：
（式中、Ｒ２～Ｒ９及びＬは式２で定義される通りである）；
（式中、Ｒ２～Ｒ９及びＬは式２で定義される通りである）；
（式中、Ｒ２～Ｒ９及びＬは式２で定義される通りである）；
（式中、Ｒ２～Ｒ９及びＬは式２で定義される通りである）
のいずれか１つによって表されてもよい。
より詳細には、式１において、Ｒ２はイミダゾリルであってもよく、Ｒ３はヒドロキシル、ヒドロキシアミノ又はアミノであってもよい。Ｒ４は水素又はヒドロキシルであってもよく、Ｒ５～Ｒ９はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシル又はメトキシであってもよく、Ｌは直接結合、メチレン又はエチレンであってもよい。
式１の化合物は、以下の化合物からなる群から選択されてもよい。






上記化合物は、炎症性サイトカイン因子の発現に対するより効率的な制御を可能にする。
本明細書で使用される場合、「アルキレン」という用語は、二価の官能基を指す。このようなアルキレン基の具体例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、及びペンチレンが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、直鎖状、分岐状又は環状の官能基を指す。このようなアルキル基の具体例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、及びデシルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アルキルオキシ」という用語は、一価の官能基を指す。このようなアルキルオキシ基の具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びブトキシが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、一価の官能基を指す。このようなアリール基の具体例としては、フェニル、ビフェニル、ナフチル、トリフェニル、アントリル、フェナントリル、及びインデニルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳ原子などの１個又は複数のヘテロ原子を含有する一価の官能基を指す。このようなヘテロアリール基の具体例としては、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、及びトリアジニルが挙げられる。
上記の式において、

は、紙の平面から前方に突出する結合を意味しており、

は、紙の平面から後方に突出する結合を意味する。式中で別段の指定がない限り、「－」は、

と
の両方を含むことを意味する。
本発明による式１の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で提供されてもよい。詳細には、式１の化合物は、薬学的に許容される遊離酸と酸付加塩を形成することができる。
酸付加塩は、当技術分野で公知の任意の適切な方法によって調製することができる。詳細には、酸付加塩は、式１の化合物を、メタノール、エタノール、アセトン、塩化メチレン又はアセトニトリルなどの有機溶媒に溶解させ、その溶液に有機酸又は無機酸を加え、沈殿物を濾取して、その沈殿物を乾燥させることによって調製することができる。有機溶媒及び過剰の酸を減圧下で留去した後、乾燥させて、有機溶媒から結晶化させてもよい。
遊離酸は、有機酸であっても無機酸であってもよい。具体的には、無機酸は、塩酸、リン酸、硫酸、硝酸又は酒石酸であってもよく、有機酸は、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、シュウ酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、プロピオン酸、乳酸、グリコール酸、グルコン酸、ガラクツロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グルクロン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸又はバニリン酸であってもよい。
本発明による式１の化合物を調製するための方法に関して特に制限はない。化合物の生成効率及び純度を考慮すると、式１の化合物の調製には、Ｃ末端アミノ基を有する樹脂を使用する固相ペプチド合成法を適用することができる。
樹脂は、例えば、２－クロロトリチルクロリド樹脂、リンク（Ｒｉｎｋ）アミドアミノメチル（ＡＭ）樹脂、リンク（Ｒｉｎｋ）アミド４－メチルベンズヒドリルアミン（ＭＢＨＡ）樹脂又は４－メチルベンズヒドリルアミン（ＭＢＨＡ）樹脂であってもよい。
本発明による式１の化合物又はその薬学的に許容される塩は、皮膚疾患を引き起こす炎症性サイトカイン因子の発現に対するその阻害効果により、皮膚疾患を予防又は治療するのに有効な組成物の有効成分として使用することができる。詳細には、式１におけるピロリジンリンカーの環状構造は、Ｒ１としてＲ２に隣接する水酸基（具体的には、イミダゾリル基）を形成して、水酸基の安定性を高める。さらに、様々な三次元構造を有するＤ－及びＬ－立体異性体のライブラリー中の特定の構造は、炎症性サイトカイン因子の発現を効率的に阻害し、それにより式１の化合物が抗酸化活性を示し、皮膚疾患を効果的に予防又は治療することを可能にする。皮膚疾患を予防又は治療するのに有効な組成物は、医薬組成物、化粧品組成物又は健康食品組成物であってもよい。
本発明は、式１の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物における有効成分の含有量は、医薬組成物１００重量部に対して、０．００２～０．５重量部、詳細には０．０１～０．４重量部であってもよい。
本発明による医薬組成物の有効成分としての式１の化合物又はその薬学的に許容される塩は、胸腺間質リンホポエチン（ＴＳＬＰ）、インターロイキン（ＩＬ）又は顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）の発現を阻害することができる。この能力は、本発明の医薬組成物を皮膚疾患の治療剤としての使用に適したものにする。皮膚疾患は、アトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬、接触性皮膚炎、及び皮膚掻痒症からなる群から選択することができる。
本発明の医薬組成物は、皮膚疾患だけでなく、喘息などの気管支疾患に対しても予防有効性又は治療有効性を発揮することができる。
本発明の医薬組成物は、当技術分野で公知の少なくとも１つの担体又は賦形剤をさらに含んでもよい。
担体は、医薬組成物の剤型に応じて適宜選択されてもよい。具体的には、医薬組成物が経口投与を意図する場合、担体は、セルロース、ケイ酸カルシウム、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、デキストロース、リン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ゼラチン又はタルクであってもよい。あるいは、医薬組成物は、非経口投与を意図する場合がある。この場合、担体は、例えば、水、生理食塩水、グルコース水溶液、同様の糖水溶液、アルコール、グリコール、エーテル、油、脂肪酸、脂肪酸エステル又はグリセリドであってもよい。
賦形剤は、甘味料、結合剤、可溶化剤、溶解助剤、湿潤剤、乳化剤、等張剤、吸着剤、崩壊剤、酸化防止剤、防腐剤、滑沢剤、充填剤、香料（flavoring agent）、及びそれらの混合物からなる群から選択され得る。適切な賦形剤の具体例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリシン、シリカ、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、水、エタノール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、塩化ナトリウム、及び塩化カルシウムが挙げられる。
本発明の医薬組成物は、丸剤、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、及びエアロゾル剤などの従来の経口調製物、又は外用剤、坐剤、及び滅菌注射用溶液などの非経口調製物に製剤化され得る。
ヒトに投与される本発明による医薬組成物の用量は、対象の一般的な健康状態、年齢、体重、及び性別又は組成物の剤形に応じて決定され得る。本発明の医薬組成物は、１日１回投与されても、１日数回に分けて投与されてもよい。
本発明の医薬組成物は、化粧品組成物であってもよい。この場合、化粧品組成物は、有効成分としての式１の化合物又はその薬学的に許容される塩の存在により、皮膚疾患を予防するのに有効である。
本発明の化粧品組成物における有効成分の含有量は、化粧品組成物１００重量部に対して、０．００１～０．５重量部、詳細には０．０１～０．４重量部であってもよい。
本発明の化粧品組成物は、当技術分野において通常使用される少なくとも１種の添加剤をさらに含んでもよい。このような添加剤の例としては、精製水、酸化防止剤、安定剤、顔料、機能性添加剤、及びフレグランス（fragrance）が挙げられる。
本発明の化粧品組成物は、従来の調製物に製剤化されてもよい。調製物の具体例としては、溶液剤、懸濁剤、乳剤、ペースト剤、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤、散剤、及びスプレー剤が挙げられる。
本発明の医薬組成物は、健康食品組成物であってもよい。この場合、健康食品組成物は、有効成分としての式１の化合物又はその薬学的に許容される塩の存在により、皮膚疾患を予防するのに有効である。
本発明の健康食品組成物は、当技術分野において通常使用される少なくとも１種の添加剤をさらに含んでもよい。このような添加剤の例としては、香料、天然炭水化物、ミネラル（電解質）、香味剤（flavorant）、着色剤、増粘剤、ｐＨ調整剤、安定剤、防腐剤、グリセリン、アルコール、及び炭酸化剤が挙げられる。
天然炭水化物は、例えば、グルコース、フルクトース、マルトース、スクロース、デキストリン、シクロデキストリン、キシリトール、ソルビトール、及びエリスリトールであってもよい。
香料は、例えば、タウマチン、レバウジオシドＡ、グリチルリチン、サッカリン、及びアスパルテームであってもよい。
本発明の健康食品組成物は、カプセル剤、錠剤、散剤、液剤、丸剤、ペースト剤、シロップ剤、ゲル剤、及びゼリー剤などの従来の調製物に製剤化されてもよい。
以下の例を参照して、本発明をより詳細に説明する。しかしながら、これらの例は例示を目的として提供されており、本発明の範囲を限定するためのものではない。本発明の範囲及び趣旨から逸脱することなく、様々な修正及び変更が可能であることは、当業者には明らかであろう。
［実施例１］
Ｆｍｏｃ－スベロールＭＢＨＡ樹脂（置換率：０．４８ｍｍｏｌ／ｇ、０．２ｍｍｏｌ規模）４１７ｍｇが導入された反応容器に、ジメチルホルムアミド５ｍｌを入れた。樹脂を５分間膨潤させた後、混合物を濾過し、そこに２０％のピペリジン溶液７ｍｌを加えた。反応を５分間進行させ、Ｎ末端保護基（Ｆｍｏｃ－）を除去し、続いて濾過した。その後、ジメチルホルムアミド（３回、各洗浄につき１分間）、メタノール（１回、１分）、及びジメチルホルムアミド（３回、各洗浄につき１分間）を順次加え（各７ｍｌ）、樹脂を洗浄後、濾過した。次に、０．２ＭのＦｍｏｃ－Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨ溶液３ｍｌ（０．６ｍｍｏｌ、３当量）、０．２ＭのＯ－（６－クロロベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）溶液３ｍｌ（０．６ｍｍｏｌ、３当量）、及び１．０Ｍジイソプロピルエチルアミン溶液３ｍｌ（３．０ｍｍｏｌ、１５当量）を樹脂に加えた。反応を、窒素ガスバブリング下、室温で１時間進行させた。得られた反応溶液を濾過して、反応が終了した樹脂１を得た。樹脂１をジメチルホルムアミド（３回、各洗浄につき１分間）、メタノール（１回、１分）、及びジメチルホルムアミド（３回、各回１分間）で洗浄した。
洗浄した樹脂１に２０％のピペリジン溶液７ｍｌを加えた。反応を５分間進行させてＮ末端保護基（Ｆｍｏｃ－）を除去し、続いて濾過及び洗浄した。次に、０．２ＭのＦｍｏｃ－Ｐｒｏ－ＯＨ溶液３ｍｌ（０．６ｍｍｏｌ、３当量）、０．２ＭのＯ－（６－クロロベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）溶液３ｍｌ（０．６ｍｍｏｌ、３当量）、及び１．０Ｍジイソプロピルエチルアミン溶液３ｍｌ（３．０ｍｍｏｌ、１５当量）を樹脂に加えた。反応を、窒素ガスバブリング下、室温で１時間進行させた。得られた反応溶液を濾過して、反応が終了した樹脂２を得た。樹脂２をジメチルホルムアミド（３回、各洗浄につき１分間）、メタノール（１回、１分）、及びジメチルホルムアミド（３回、各回１分間）で洗浄した。
０．２Ｍの３，４－ジヒドロキシジヒドロ桂皮酸溶液３ｍｌ（０．６ｍｍｏｌ、３当量）、０．２ＭのＯ－（６－クロロベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）溶液３ｍｌ（０．６ｍｍｏｌ、３当量）、及び１．０Ｍのジイソプロピルエチルアミン溶液３ｍｌ（３．０ｍｍｏｌ、１５当量）を洗浄した樹脂２に加えた。反応を、窒素ガスバブリング下、室温で１時間進行させた。得られた反応溶液を濾過して、反応が終了した樹脂３を得た。樹脂３をジメチルホルムアミド（３回、各洗浄につき１分間）、メタノール（１回、１分）、及びジメチルホルムアミド（３回、各回１分間）で洗浄した。
洗浄した樹脂３を濾取し、再度ジクロロメタン（６回、各洗浄につき１分間）で洗浄し、窒素雰囲気下で３時間乾燥させて、式４で表される化合物が結合した樹脂４を得た。
樹脂４を２５ｍｌのライブラチューブ（Ｌｉｂｒａ Ｔｕｂｅ）に入れ、ジクロロメタン１０ｍｌを加えた。樹脂を３分間膨潤させた後、濾過した。次に、６ｍｌの切断カクテル溶液（ＴＦＡ：ＴＩＳ：Ｈ２Ｏ比（重量％）＝９５：２．５：２．５）を膨潤樹脂に加えた。反応を室温で３時間振盪させながら進行させた。得られた反応溶液を５０ｍｌのコニカルチューブに移し、チューブの５０ｍｌの印までジエチルエーテルを加えて沈殿物を得た。次に、コニカルチューブをボルテックスミキサーで３０秒間振盪させた後、３０００ｒｐｍで３分間遠心分離させた。次いで、上清を廃棄し、ジエチルエーテルを５０ｍｌの印まで加えた。得られた沈殿物を３回洗浄し、濾過し、真空デシケーター中で１時間乾燥させて、３Ｃ１で表される化合物３１．７ｍｇを粉末として得た（純度：９８．６％、Ｍｗ：４１５．４５ｇ／ｍｏｌ、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４１６．２０［Ｍ＋Ｈ］）。
３Ｃ１で表される化合物は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分析した。結果を図１に示す。
［実施例２～２２］
反応物を表１に示すように変更したこと以外は、実施例１の手順を繰り返した。合成した化合物を動物試験に使用した。代表的な化合物のＨＰＬＣ分析結果を図２～５に示す。

［実験例１］
６週齢の雌ＢＡＬＢ／Ｃマウスの腹壁を剃毛した後、剃毛した皮膚に０．１５％の２，４－ジニトロフルオロベンゼン（ＤＮＦＢ）１００μＬを塗布して、アトピー性皮膚炎の症状を誘発させた。７日後、０．１５％のＤＮＦＢ １００μＬを、１６日が経過するまで３日ごとに背部の剃毛皮膚に塗布した。７日後、実施例１～２２で合成した各化合物（１００μＭ）を１６日が経過するまで１日１回皮膚に塗布した。塗布終了後、雌マウスの皮膚の変化を観察した。結果を図６に示す。脱イオン水（ＤＩＷ）、デキサメタゾン（ＤＥＸ、０．１％）、及び対照としてのプロピオン酸フルチカゾン（ＦＰ、０．００５％）を雌マウスの皮膚に塗布した。
図６を参照して、実施例１～２２で合成した本発明の化合物は、アトピー性皮膚炎において、陽性対照と同等以上に有効であることを確認した。
［実験例２］
ヒトＨａＣａＴケラチノサイトを、適切な湿度レベル及び５％のＣＯ２を維持しながら、１０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、１００単位／ｍｌのペニシリン、及び１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを補充したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中３７°Ｃで培養した。次に、細胞を１２ウェルで継代培養し、培地を５０ｎｇ／ｍｌの腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）で処理して、ＴＳＬＰの発現を誘導した。１時間後、実施例１～２２で合成した各化合物（１μＭ）を培地に加え、続いてさらに１時間培養した。培養終了後、リアルタイムＰＣＲを実施し、アトピー性皮膚炎を引き起こすＴＳＬＰの発現が増加しているか減少しているかを判定した。結果を図７に示す。脱イオン水（ＤＩＷ）及びデキサメタゾン（ＤＥＸ、２００ｎＭ）を対照として使用した。
リアルタイムＰＣＲのために、ＲＮＡｉｓｏ Ｐｌｕｓ（タカラバイオ株式会社、日本）を使用してＲＮＡを抽出し、ｃＤＮＡ合成キット（タカラバイオ株式会社、日本）を使用してｃＤＮＡを合成した。合成したｃＤＮＡ及びＳｙｂｒ ｇｒｅｅｎキット（Ｅｎｚｙｎｏｍｉｃｓ、韓国）を使用して重合反応を行った。ここで、以下のプライマーを使用した：ヒトＲＰＬＰ０フォワード，５’－ＡＧＣ ＣＣＡ ＧＡＡ ＣＡＣ ＴＧＧ ＴＣＴ Ｃ－３’、リバース，５’－ＡＣＴ ＣＡＧ ＧＡＴ ＴＴＣ ＡＡＴ ＧＧＴ ＧＣＣ－３’、ヒトＴＳＬＰフォワード，５’－ＡＡＴ ＣＣＡ ＧＡＧ ＣＣＴ ＡＡＣ ＣＴＴ ＣＡＡ ＴＣ－３’、リバース，５’－ＧＴＡ ＧＣＡ ＴＴＴ ＡＴＣ ＴＧＡ ＧＴＴ ＴＣＣ ＧＡＡ ＴＡ－３’、マウスＲＰＬＰ０フォワード，５’－ＡＧＡ ＴＴＣ ＧＧＧ ＡＴＡ ＴＧＣ ＴＧＴ ＴＧＧ Ｃ－３’、リバース，５’－ＴＣＧ ＧＧＴ ＣＣＴ ＡＧＡ ＣＣＡ ＧＴＧ ＴＴＣ－３’、マウスＴＳＬＰフォワード，５’－ＡＧＣ ＴＴＧ ＴＣＴ ＣＣＴ ＧＡＡ ＡＡＴ ＣＧＡ Ｇ－３’、リバース５’－ＡＧＧ ＴＴＴ ＧＡＴ ＴＣＡ ＧＧＣ ＡＧＡ ＴＧ ＴＴ－３’、マウスＣＳＦ２フォワード５’－ＡＧＧ ＧＴＣ ＴＡＣ ＧＧＧ ＧＣＡ ＡＴＴ ＴＣ－３’、リバース５’－ＴＣＡ ＣＡＧ ＴＣＣ ＧＴＴ ＴＣＣ ＧＧＡ ＧＴＴ－３’、マウスＩＬ－４フォワード，５’－ＧＧＴ ＣＴＣ ＡＡＣ ＣＣＣ ＣＡＧ ＣＴＡ ＧＴ－３’、リバース，５’－ＧＣＣ ＧＡＴ ＧＡＴ ＣＴＣ ＴＣＴ ＣＡＡ ＧＴＧ ＡＴ－３’、マウスＩＬ－１０フォワード，５’－ＧＣＴ ＣＴＴ ＡＣＴ ＧＡＣ ＴＧＧ ＣＡＴ ＧＡＧ－３’、リバース，５’－ＣＧＣ ＡＧＣ ＴＣＴ ＡＧＧ ＡＧＣ ＡＴＧ ＴＧ－３’、マウスＩＬ－１３フォワード，５’－ＣＣＴ ＧＧＣ ＴＣＴ ＴＧＣ ＴＴＧ ＣＣＴ Ｔ－３’、リバース，５’－ＧＧＴ ＣＴＴ ＧＴＧ ＴＧＡ ＴＧＴ ＴＧＣ ＴＣＡ－３’、マウスＩＬ－１７フォワード５’－ＧＣＴ ＧＡＣ ＣＣＣ ＴＡＡ ＧＡＡ ＡＣＣ ＣＣ－３’、リバース，５’－ＧＡＡ ＧＣＡ ＧＴＴ ＴＧＧ ＧＡＣ ＣＣＣ ＴＴ－３’、マウスＩＬ－２２フォワード５’－ＡＴＧ ＡＧＴ ＴＴＴ ＴＣＣ ＣＴＴ ＡＴＧ ＧＧＧ ＡＣ－３’、リバース５’－ＧＡＡ ＧＣＡ ＧＴＴ ＴＧＧ ＧＡＣ ＣＣＣ ＴＴ－３’、マウスＩＬ－２５フォワード，５’－ＡＣＡ ＧＧＧ ＡＣＴ ＴＧＡ ＡＴＣ ＧＧＧ ＴＣ－３’、リバース５’－ＴＧＧ ＴＡＡ ＡＧＴ ＧＧＧ ＡＣＧ ＧＡＧ ＴＴＧ－３’、マウスＩＬ－３１フォワード５’－ＴＣＡ ＧＣＡ ＧＡＣ ＧＡＡ ＴＣＡ ＡＴＡ ＣＡＧ Ｃ－３’、リバース５’－ＴＣＧ ＣＴＣ ＡＡＣ ＡＣＴ ＴＴＧ ＡＣＴ ＴＴＣ Ｔ－３’、マウスＩＬ－３３フォワード５’－ＧＣＴ ＧＣＡ ＧＡＡ ＧＧＧ ＡＧＡ ＡＡＴ ＣＡＣ Ｇ－３’、リバース５’－ＧＡＧ ＴＴＧ ＧＡＡ ＴＡＣ ＴＴＣ ＡＴＴ ＣＴＡ ＧＧＴ ＣＴＣ Ａ－３’。
図７を参照して、実施例１～２２で合成した本発明の化合物の使用は、ＴＳＬＰ（ＴＳＬＰ ｍＲＮＡ）の発現を低下させることが確認され、本発明の化合物がアトピー性皮膚炎を引き起こすＴＳＬＰの発現を阻害することが裏付けられた。
［実験例３］
実施例３、１５、及び１８で合成した化合物の濃度を変更した以外は、実験例２の手順を繰り返して、この化合物が、アトピー性皮膚炎を引き起こすＴＳＬＰの発現を増加させるか減少させるかを判定した。結果を図８に示す。デキサメタゾン（ＤＥＸ、１０μＭ）を対照として使用した。
図８を参照して、本発明の化合物の使用は、濃度依存的にＴＳＬＰ（ＴＳＬＰ ｍＲＮＡ）の発現を低下させることが確認された。
［実験例４］
６週齢の雌ＢＡＬＢ／Ｃマウスの腹壁を剃毛した後、剃毛した皮膚に０．１５％の２，４－ジニトロフルオロベンゼン（ＤＮＦＢ）１００μＬを塗布して、アトピー性皮膚炎の症状を誘発させた。７日後、０．１５％のＤＮＦＢ １００μＬを、１６日が経過するまで３日ごとに背部の剃毛皮膚に塗布した。７日後、実施例１～２２で合成した各化合物（１００μＭ）を１６日が経過するまで１日１回皮膚に塗布した。塗布終了後、雌マウスの皮膚からＲＮＡを抽出した。実験例２に記載のリアルタイムＰＣＲ法を使用して、アトピー性皮膚炎を引き起こす因子（遺伝子）の発現が増加しているか減少しているかを判定した。結果を図９～図１２に示す。脱イオン水（ＤＩＷ）、デキサメタゾン（ＤＥＸ）、及び対照としてのプロピオン酸フルチカゾン（ＦＰ）を雌マウスの皮膚に塗布した。
図９～図１２を参照して、実施例３、１０、１８、及び１９で合成した本発明の化合物を使用すると、因子（遺伝子）の発現が低下することが確認され、本発明の化合物がアトピー性皮膚炎を引き起こす因子（遺伝子）の発現を阻害することが裏付けられた。
［実験例３］
実施例３、１５、及び１８で合成した化合物の濃度を変更した以外は、実験例２の手順を繰り返して、この化合物が、アトピー性皮膚炎を引き起こすＴＳＬＰの発現を増加させるか減少させるかを判定した。結果を図８に示す。デキサメタゾン（ＤＥＸ、１０μＭ）を対照として使用した。
図８を参照して、本発明の化合物の使用は、濃度依存的にＴＳＬＰ（ＴＳＬＰ ｍＲＮＡ）の発現を低下させることが確認された。
［実験例４］
６週齢の雌ＢＡＬＢ／Ｃマウスの腹壁を剃毛した後、剃毛した皮膚に０．１５％の２，４－ジニトロフルオロベンゼン（ＤＮＦＢ）１００μＬを塗布して、アトピー性皮膚炎の症状を誘発させた。７日後、０．１５％のＤＮＦＢ １００μＬを、１６日が経過するまで３日ごとに背部の剃毛皮膚に塗布した。７日後、実施例１～２２で合成した各化合物（１００μＭ）を１６日が経過するまで１日１回皮膚に塗布した。塗布終了後、雌マウスの皮膚からＲＮＡを抽出した。実験例２に記載のリアルタイムＰＣＲ法を使用して、アトピー性皮膚炎を引き起こす因子（遺伝子）の発現が増加しているか減少しているかを判定した。結果を図９～図１２に示す。脱イオン水（ＤＩＷ）、デキサメタゾン（ＤＥＸ）、及び対照としてのプロピオン酸フルチカゾン（ＦＰ）を雌マウスの皮膚に塗布した。
図９～図１２を参照して、実施例３、１０、１８、及び１９で合成した本発明の化合物を使用すると、因子（遺伝子）の発現が低下することが確認され、本発明の化合物がアトピー性皮膚炎を引き起こす因子（遺伝子）の発現を阻害することが裏付けられた。

Claims (9)

  1. 式１：

    （式中、Ｌは、直接結合及びＣ１～Ｃ５アルキレンからなる群から選択され、Ｒ１は、Ｃ６～Ｃ１８アリールであり、Ｒ２は、Ｃ２～Ｃ１８ヘテロアリールであり、Ｒ３は、ヒドロキシル、ヒドロキシアミノ、アミノ、Ｃ１～Ｃ１０モノアルキル、及びＣ１～Ｃ１０ジアルキルアミノからなる群から選択され、Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、及びＣ１～Ｃ１０アルキルからなる群から選択され、但し、Ｒ１としてのアリール、Ｒ２としてのヘテロアリール、Ｒ３としてのモノアルキル又はジアルキルアミノ、及びＲ４としてのアルキルは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はヒドロキシル、アミノ、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルキルオキシ、及びＣ６～Ｃ１８アリールからなる群から選択される１つ若しくは複数の置換基で置換されている）
    によって表される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  2. 式１の前記化合物が、式２：

    （式中、Ｒ２～Ｒ４及びＬは請求項１で定義される通りであり、Ｒ５～Ｒ９は互いに同じであるか又は異なり、水素、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ５アルキルオキシ、及びＣ１～Ｃ５アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、但し、Ｒ５～Ｒ９の少なくとも１つは任意選択的に（optionally）ヒドロキシルである）
    によって表される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. 式１の前記化合物が式３～式６：




    （式中、Ｒ２～Ｒ９及びＬは、請求項１に定義される通りであり、Ｒ５～Ｒ９は、互いに同じであるか又は異なり、水素、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ５アルキルオキシ及びＣ１～Ｃ５アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、但し、Ｒ５～Ｒ９の少なくとも１つは任意選択的に（optionally）ヒドロキシルである）
    のいずれか１つによって表される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ２がイミダゾリルである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ３がアミノである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. Ｌが、直接結合、メチレン、及びエチレンからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. 請求項１～請求項６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む医薬組成物。
  8. 前記化合物又はその薬学的に許容される塩が、胸腺間質リンホポエチン（ＴＳＬＰ）、インターロイキン（ＩＬ）又は顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）の発現を阻害する、請求項７に記載の医薬組成物。
  9. アトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬、接触性皮膚炎、及び皮膚掻痒症からなる群から選択される呼吸器疾患又は皮膚状態の予防及び治療用である、請求項７に記載の医薬組成物。
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