JP2024519396A - メタロ－ベータ－ラクタマーゼの２－カルボキシル－インドール阻害薬 - Google Patents

メタロ－ベータ－ラクタマーゼの２－カルボキシル－インドール阻害薬 Download PDF

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Abstract

本発明は、細菌性メタロ-ベータ-ラクタマーゼの阻害薬として機能するある特定の化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を調製するための方法、それらを含む医薬組成物、及び細菌感染症の処置におけるそれらの使用に関する。

Description

本発明は、メタロ-ベータ-ラクタマーゼの阻害薬として機能する化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を調製するための方法、それらを含む医薬組成物、及び細菌感染症の処置におけるそれらの使用に関する。
病原性細菌が原因である感染症は全世界で共通しており、したがって、そのような感染症を処置するための抗菌医薬品が大いに求められている。現在、β-ラクタム抗菌薬(BLA)が、なかでも最も幅広く使用されている抗菌処置である。しかしながら、BLAの有効性は、細菌耐性により、最も重要なことには、BLAの加水分解及び不活性化を触媒するβ-ラクタマーゼの伝播の広がりにより、ますます脅かされている。
好適なペニシリンとの組み合わせで、クラスA β-ラクタマーゼ阻害薬(BLI)は、大いに成功している医薬品の成分である(例えば、オーグメンチンにおいて等)。しかしながら、亜鉛イオン依存性クラスBメタロ-β-ラクタマーゼ(MBL、又はカルバペネマーゼ)は、クラスA、C及びDセリンβ-ラクタマーゼ(SBL)とは構造的に、かつ機構的に別個である。したがって、MBLの有効な阻害薬が必要とされている。
抗生物質耐性の上昇は、少なくとも一部の地域では、我々が特にグラム陰性感染症の症例において、抗生物質以前の時代に戻りつつあるという懸念を増大させる。基質特異性拡張型セリン-β-ラクタマーゼ(ESBL)及びメタロ-β-ラクタマーゼ(MBL)の有病率の上昇は、β-ラクタムがグラム陰性感染症の処置において効果がないことが増えていることを意味する(1、2)。それぞれコリスチン及びチゲサイクリンに対する耐性を媒介する2015年のmcr-1(3)及び2019年のtetX3-5(4)の出現は、重篤なグラム陰性感染症について臨床的に非常に重要な抗生物質がすべて危うくなったことを意味する。治験に入っている新規の抗グラム陰性薬はほとんどなく;したがって、耐性を克服して既存薬、例えばβ-ラクタムの活性を、優れた安全性記録で復活させることが、ますます重要になっている(5)。
多くの場合に「最終手段の薬物」であるカルバペネムはESBLに対して安定性を証明しているが、SBLカルバペネマーゼ及びすべてのMBLに対して感受性がある(6～8)。アビバクタム、レレバクタム、及びバボルバクタムが最近、SBLカルバペネマーゼ阻害薬として導入されたが(9～11)、比較的限られた活性スペクトルを有するバボルバクタムを除いて(12、13)、これらの、及び古典的SBL阻害薬(例えば、クラブラン酸塩)は、すべてのβ-ラクタムクラスを分解するMBLによるものを含めて、β-ラクタマーゼ加水分解に対する感受性を増している(6、14)。したがって、特に、MBL産生細菌が広く伝播している開発途上地域において、特にカルバペネムを保護するためのMBL阻害薬の開発が臨床的に必要とされているが、満たされていない。
MBL阻害は、それらの活性部位における構造的多様性により、困難である(15、16)。SBLとは対照的に、臨床的に有用なMBL阻害薬(MBLi)は利用可能ではない。報告されているMBLi(17～19)は、広範な使用に必要とされる、関連MBLバリアントに対する幅広い効力を欠いている(7、20)。(多くのMBLiは、タイトなZn(II)キレート化により活性部位で、又は溶液で後者を阻害するが、ヒトメタロ酵素と比較して選択性の達成を困難にし得る特性であることを特記する(6)。vivoマウスモデルにおいてMBL阻害活性を有するアスペルギロマラスミン(aspergillomarasmine)A、Zn(II)キレート薬及び前臨床候補ANT-2681 Zn(II)結合薬は、MBLの限定された有効範囲を示し、現在、第3相治験中の二環式ボロネート(VNRX-5133、タニボルバクタム)も同様である)。
WO2017093727は、MBLの広域阻害薬を記載している。そのような化合物は、好ましい活性を呈するが、更なる最適化を必要とする。
WO2017093727
Advanced Organic Chemistry、Jerry March著、第4版、Wiley Interscience、131～133頁、1992 「Advanced Organic Chemistry」の第4章、第4版、J. March、John Wiley and Sons、New York、2001 Advanced Organic Chemistry、Jerry March、第4版、Wiley Interscience、頁 L. W. Deady (Syn. Comm. 1977、7、509～514) Methods in Enzymology、Vol. 42、309～396頁、K. Widderら編、(Academic Press、1985) Design of Pro-drugs、H. Bundgaard編、(Elsevier、1985) A Textbook of Drug Design and Development、Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard編、Chapter 5、「Design and Application of Pro-drugs」、H. Bundgaard、113～191頁(1991) H. Bundgaard、Advanced Drug Delivery Reviews、8、1～38 (1992) H. Bundgaardら、Journal of Pharmaceutical Sciences、77、285 (1988) N. Kakeyaら、Chem. Pharm. Bull.、32、692 (1984) T. Higuchi and V. Stella、「Pro-Drugs as Novel Delivery Systems」、A.C.S. Symposium Series、Volume 14 E. Roche (editor)、「Bioreversible Carriers in Drug Design」、Pergamon Press、1987 「Protective Groups in Organic Synthesis」、Theodora Green (出版社: John Wiley & Sons)
したがって、MBL媒介抗菌薬耐性を撲滅するための新たな処置が依然として必要とされている。
本発明は、上記を念頭に発明された。
一態様では、本発明は、本明細書で定義されているとおりの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を提供する。
別の態様では、本発明は、医薬として使用するための、本明細書で定義されているとおりの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を提供する。
別の態様では、本発明は、細菌感染症の処置において使用するための、本明細書で定義されているとおりの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を提供する。
別の態様では、本発明は、細菌感染症の処置において使用するための、好適な抗菌薬と組み合わせた本明細書で定義されているとおりの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を提供する。
別の態様では、本発明は、本明細書で定義されているとおりの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物と、1種又は複数の薬学的に許容される添加剤とを含む、本明細書で定義されているとおりの医薬組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、細菌感染症の処置において使用するための、本明細書で定義されているとおりの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又は本明細書で定義されているとおりの医薬組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、メタロ-ベータ-ラクタマーゼ阻害効果の生成において使用するための、本明細書で定義されているとおりの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又は本明細書で定義されているとおりの医薬組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、in vitro又はin vivoで細菌性メタロ-ベータ-ラクタマーゼを阻害する方法であって、細胞を有効量の本明細書で定義されているとおりの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物と接触させることを含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、そのような処置を必要とする患者において細菌感染症を処置する方法であって、前記患者に、治療有効量の本明細書で定義されているとおりの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又は本明細書で定義されているとおりの医薬組成物を、好適な抗菌薬と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、細菌感染症を処置するための、好適な抗菌薬と組み合わせた本明細書で定義されているとおりの化合物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、メタロ-ベータ-ラクタマーゼを阻害するための、本明細書で定義されているとおりの化合物の使用を提供する。
本発明のいずれか1つの特定の態様の好ましく、好適で、及び任意選択の特徴は、いずれかの他の態様の好ましく、好適で、及び任意選択の特徴でもある。
定義
別段に述べられていない限り、本明細書及び特許請求の範囲において使用される次の用語は、下に提示される次の意味を有する。
「処置すること」又は「処置」との言及には、予防、更には病態の立証された症状の緩和が包含されることは認められるべきである。したがって、状態、障害又は病態「を処置すること」又は「の処置」には、(1)状態、障害若しくは病態に罹患し得るか、若しくは罹患しやすいが、状態、障害若しくは病態の臨床若しくは準臨床症状をまだ経験若しくは呈示していない人において、発生する状態、障害若しくは病態の臨床症状の出現を予防する、若しくは遅延させること、(2)状態、障害若しくは病態を阻害すること、すなわち、疾患若しくはその再発(維持処置の場合に)若しくはその少なくとも1つの臨床若しくは準臨床症状の発生を阻止する、減少させる、若しくは遅延させる、又は(3)疾患を緩和する、若しくは減弱させる、すなわち、状態、障害若しくは病態若しくはその少なくとも1つの臨床若しくは準臨床症状を退縮させることが包含される。
「治療有効量」は、疾患を処置するために哺乳類に投与された場合に、疾患についてそのような処置をもたらすために十分である化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患及びその重症度並びに処置される哺乳類の年齢、体重等に応じて変化することとなる。
本明細書において、「アルキル」という用語には、直鎖及び分枝鎖アルキル基の両方並びにその類似体が包含される。「プロピル」等の個々のアルキル基についての言及は、直鎖バージョンのみに特定的であり、「イソプロピル」等の個々の分枝鎖アルキル基についての言及は、分枝鎖バージョンのみに特定的である。例えば、「(1～6C)アルキル」には、(1～4C)アルキル、(1～3C)アルキル、プロピル、イソプロピル及びt-ブチルが包含される。同様の規則が、他の基にも当てはまり、例えば、「フェニル(1～6C)アルキル」には、フェニル(1～4C)アルキル、ベンジル、1-フェニルエチル及び2-フェニルエチルが包含される。
単独で、又は接頭辞として使用される「(m～nC)」又は「(m～nC)基」という用語は、m～n個の炭素原子を有するいずれかの基を指す。
「アルキレン」、「アルケニレン」、又は「アルキニレン」基は、2個の他の化学基の間に位置して、それらを接続するために役立つアルキル、アルケニル、又はアルキニル基である。したがって、「(1～6C)アルキレン」は、1～6個の炭素原子の基、直鎖飽和二価炭化水素又は3～6個の炭素原子の基、分枝飽和二価炭化水素、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、2-メチルプロピレン、ペンチレン、及び同様のものを意味する。
「(2～6C)アルケニレン」は、例えば、エテニレン、2,4-ペンタジエニレン、及び同様のものにおいて等、少なくとも1つの二重結合を含有する2～6個の炭素原子の基、直鎖二価炭化水素又は3～6個の炭素原子の基、分枝二価炭化水素を意味する。
「(2～6C)アルキニレン」は、例えば、エチニレン、プロピニレン、及びブチニレン及び同様のものにおいて等、少なくとも1つの三重結合を含有する2～6個の炭素原子の基、直鎖二価炭化水素又は3～6個の炭素原子の基、分枝二価炭化水素を意味する。
「(3～8C)シクロアルキル」は、3～8個の炭素原子を含有する炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はビシクロ[2.2.1]ヘプチルを意味する。
「(3～8C)シクロアルケニル」は、少なくとも1つの二重結合を含有する炭化水素環、例えば、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル又はシクロヘプテニル、例えば、3-シクロヘキセン-1-イル、又はシクロオクテニルを意味する。
「(3～8C)シクロアルキル-(1～6C)アルキレン」は、その両方が本明細書において定義されている(1～6C)アルキレン基に共有結合している(3～8C)シクロアルキル基を意味する。
「ハロ」又は「ハロゲノ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。
「ヘテロシクリル」、「複素環式」又は「複素環」という用語は、非芳香族飽和又は部分飽和単環式、縮合、架橋、又はスピロ二環式複素環式環系を意味する。ヘテロシクリルという用語には、一価種及び二価種の両方が包含される。単環式複素環式環は、環中に約3～12個(好適には3～7個)の環原子を、窒素、酸素又は硫黄から選択される1～5個(好適には1、2又は3個)のヘテロ原子と共に含有する。二環式複素環は、環中に7～17員の原子、好適には7～12員の原子を含有する。二環式複素環は、約7～約17個の環原子、好適には7～12個の環原子を含有する。二環式複素環式環は、縮合、スピロ、又は架橋環系であってよい。複素環式基の例には、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ジオキサニル、及び置換された環式エーテル等の環式エーテルが包含される。窒素を含有する複素環には、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロトリアジニル、テトラヒドロピラゾリル、及び同様のものが包含される。典型的な硫黄含有複素環には、テトラヒドロチエニル、ジヒドロ-1,3-ジチオール、テトラヒドロ-2H-チオピラン、及びヘキサヒドロチエピンが包含される。他の複素環には、ジヒドロ-オキサチオリル、テトラヒドロ-オキサゾリル、テトラヒドロ-オキサジアゾリル、テトラヒドロジオキサゾリル、テトラヒドロ-オキサチアゾリル、ヘキサヒドロトリアジニル、テトラヒドロ-オキサジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリミジニル、ジオキソリニル、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンズイミダゾリル、及びオクタヒドロベンゾチアゾリルが包含される。硫黄を含有する複素環では、SO又はSO2基を含有する酸化硫黄複素環も包含される。例には、テトラヒドロチエン1,1-ジオキシド及びチオモルホリニル1,1-ジオキシド等のテトラヒドロチエニル及びチオモルホリニルのスルホキシド及びスルホン形態が包含される。1又は2個のオキソ(=O)又はチオキソ(=S)置換基を持つヘテロシクリル基の好適な値は、例えば、2-オキソピロリジニル、2-チオキソピロリジニル、2-オキソイミダゾリジニル、2-チオキソイミダゾリジニル、2-オキソピペリジニル、2,5-ジオキソピロリジニル、2,5-ジオキソイミダゾリジニル又は2,6-ジオキソピペリジニルである。特定のヘテロシクリル基は、窒素、酸素又は硫黄から選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含有する飽和単環式3～7員ヘテロシクリル、例えば、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル1,1-ジオキシド、チオモルホリニル、チオモルホリニル1,1-ジオキシド、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル又はホモピペラジニルである。当業者は分かるであろうとおり、いずれの複素環も、炭素又は窒素原子を介する等、任意の好適な原子を介して別の基に結合していてよい。しかしながら、ピペリジノ又はモルホリノについての本明細書における言及は、環窒素を介して結合しているピペリジン-1-イル又はモルホリン-4-イル環を指す。
好適には、複素環式環系における窒素原子は、アルキルアンモニウム塩、例えば、ジメチルピペリジン-1-イウム塩:
の形態であってよい。
「架橋環系」とは、2個の環が2個よりも多い原子を共有している環系を意味し、例えば、Advanced Organic Chemistry、Jerry March著、第4版、Wiley Interscience、131～133頁、1992を参照されたい。架橋ヘテロシクリル環系の例には、アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン、アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン及びキヌクリジンが包含される。
「ヘテロシクリル(1～6C)アルキル」は、その両方が本明細書において定義されている(1～6C)アルキレン基に共有結合しているヘテロシクリル基を意味する。
「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族」という用語は、窒素、酸素又は硫黄から選択される1個又は複数(例えば、1～4個、特に1、2又は3個)のヘテロ原子が組み込まれている芳香族モノ-、ビ-、又は多環式環を意味する。ヘテロアリールという用語には、一価種及び二価種の両方が包含される。ヘテロアリール基の例は、5～12個の環員、より通常は5～10個の環員を含有する単環式及び二環式基である。ヘテロアリール基は、例えば、5又は6員単環式環又は9又は10員二環式環、例えば、縮合した5及び6員環又は2つの縮合した6員環から形成される二環式構造であり得る。各環は、窒素、硫黄及び酸素から典型的に選択される約4個までのヘテロ原子を含有してよい。典型的には、ヘテロアリール環は、3個までのヘテロ原子、より通常は2個まで、例えば、単一のヘテロ原子を含有することとなる。一実施形態では、ヘテロアリール環は、少なくとも1個の環窒素原子を含有する。ヘテロアリール環中の窒素原子は、イミダゾール又はピリジンの場合においてのとおり塩基性であってもよいし、又はインドール又はピロール窒素の場合においてのとおり本質的に非塩基性であってもよい。一般に、環のいずれかのアミノ基置換基を含めて、ヘテロアリール基中に存在する塩基性窒素原子の数は、5個未満となる。
ヘテロアリールの例には、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3,5-トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、プリニル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、プテリジニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、フェナジニル、ベンゾイソキノリニル、ピリドピラジニル、チエノ[2,3-b]フラニル、2H-フロ[3,2-b]-ピラニル、5H-ピリド[2,3-d]-o-オキサジニル、1H-ピラゾロ[4,3-d]-オキサゾリル、4H-イミダゾ[4,5-d]チアゾリル、ピラジノ[2,3-d]ピリダジニル、イミダゾ[2,1-b]チアゾリル、イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジニルが包含される。「ヘテロアリール」はまた、部分的に芳香族二-又は多環式環系に及び、その際、少なくとも1つの環は、芳香族環であり、他の環の1つ又は複数は、非芳香族、飽和又は部分的飽和環であるが、ただし、少なくとも1つの環が、窒素、酸素又は硫黄から選択される1個又は複数のヘテロ原子を含有することを条件とする。部分的芳香族ヘテロアリール基の例には、例えば、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、2,2-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾチエニル、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾフラニル、インドリニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジニル、1,2,3,4-テトラヒドロピリド[2,3-b]ピラジニル及び3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジニルが包含される。
5員ヘテロアリール基の例には、これに限定されないが、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、フラザニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリル基が包含される。
6員ヘテロアリール基の例には、これに限定されないが、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びトリアジニルが包含される。
二環式ヘテロアリール基は、例えば、
1、2又は3個の環ヘテロ原子を含有する5又は6員環に縮合しているベンゼン環;
1、2又は3個の環ヘテロ原子を含有する5又は6員環に縮合しているピリジン環;
1又は2個の環ヘテロ原子を含有する5又は6員環に縮合しているピリミジン環;
1、2又は3個の環ヘテロ原子を含有する5又は6員環に縮合しているピロール環;
1又は2個の環ヘテロ原子を含有する5又は6員環に縮合しているピラゾール環;
1又は2個の環ヘテロ原子を含有する5又は6員環に縮合しているピラジン環;
1又は2個の環ヘテロ原子を含有する5又は6員環に縮合しているイミダゾール環;
1又は2個の環ヘテロ原子を含有する5又は6員環に縮合しているオキサゾール環;
1又は2個の環ヘテロ原子を含有する5又は6員環に縮合しているイソオキサゾール環;
1又は2個の環ヘテロ原子を含有する5又は6員環に縮合しているチアゾール環;
1又は2個の環ヘテロ原子を含有する5又は6員環に縮合しているイソチアゾール環;
1、2又は3個の環ヘテロ原子を含有する5又は6員環に縮合しているチオフェン環;
1、2又は3個の環ヘテロ原子を含有する5又は6員環に縮合しているフラン環;
1、2又は3個の環ヘテロ原子を含有する5又は6員ヘテロ芳香族環に縮合しているシクロヘキシル環;及び
1、2又は3個の環ヘテロ原子を含有する5又は6員ヘテロ芳香族環に縮合しているシクロペンチル環
から選択される基であってよい。
5員環に縮合している6員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定の例には、これに限定されないが、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、プリニル(例えば、アデニニル、グアニニル)、インダゾリル、ベンゾジオキソリル及びピラゾロピリジニル基が包含される。
2つの縮合した6員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定の例には、これに限定されないが、キノリニル、イソキノリニル、クロマニル、チオクロマニル、クロメニル、イソクロメニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾジオキサニル、キノリジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾジアジニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル及びプテリジニル基が包含される。
「ヘテロアリール(1～6C)アルキル」は、その両方が本明細書において定義されている(1～6C)アルキレン基に共有結合しているヘテロアリール基を意味する。ヘテロアラルキル基の例には、ピリジン-3-イルメチル、3-(ベンゾフラン-2-イル)プロピル、及び同様のものが包含される。
「アリール」という用語は、5～12個の炭素原子を有する環式又は多環式芳香族環を意味する。アリールという用語には、一価種及び二価種の両方が包含される。アリール基の例には、これに限定されないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル及び同様のものが包含される。特定の実施形態では、アリールはフェニルである。
「アリール(1～6C)アルキル」という用語は、その両方が本明細書において定義されている(1～6C)アルキレン基に共有結合しているアリール基を意味する。アリール-(1～6C)アルキル基の例には、ベンジル、フェニルエチル、及び同様のものが包含される。
本明細書はまた、1個よりも多い官能基を含む基を記載するために、いくつかの複合用語も使用する。そのような用語は、当業者には理解されるであろう。例えば、ヘテロシクリル(m～nC)アルキルは、ヘテロシクリルにより置換されている(m～nC)アルキルを含む。
「任意選択で置換されている」という用語は、置換されている基、構造、又は分子及び置換されていないそれらのいずれかを指す。「R1基内の1個/いずれかのCH、CH2、CH3基又はヘテロ原子(すなわちNH)が任意選択で置換されている」という用語は好適には、R1基のラジカル水素の(いずれか)1個が関連する規定の基により置換されていることを意味する。
任意選択の置換基が「1個又は複数」の基から選択される場合、この定義には、すべての置換基が規定の基の1個から選択されること、又は置換基が既定の基の2個以上から選択されることが包含されることは理解されるべきである。
「本発明の化合物」という語句は、本明細書に開示されている化合物が、包括的及び特異的の両方であることを意味する。
本発明の化合物
一態様では、本発明は、下に示されれるとおりの式IIの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物:
に関する
[式中、
R2は、
i. -C(O)OH;
ii. -C(O)OR2A(ここで、R2Aは、(1～6C)アルキル、(3～8C)シクロアルキル、(3～8C)シクロアルキル(1～2C)アルキル、アリール、アリール-(1～2C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1～2C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル-(1～2C)アルキルから選択され、そのそれぞれは、1個又は複数の置換基RAにより任意選択で置換されている);
iii. -C(O)NR2BR2C;(ここで、R2B及びR2Cは、水素、(1～6C)アルキル、(3～8C)シクロアルキル、(3～8C)シクロアルキル(1～2C)アルキル、アリール、アリール-(1～2C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1～2C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル-(1～2C)アルキルからそれぞれ独立に選択され、そのそれぞれは、1個又は複数の置換基RAにより任意選択で置換されている);
iv. -C(O)NR2DNR2BR2E;(ここで、R2Dは、水素又は(1～6C)アルキルから選択され、R2B及びR2Cは前記で定義したとおりである);
v. テトラゾリル;
vi. トリアゾリル;
vii. -B(OR2F)(OR2G)、(ここで、R2F及びR2Gは、水素、(1～6C)アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、又はR2F及びR2Gは、B及びO原子と一緒に、(1～2C)アルキルにより任意選択で置換されている5又は6員複素環式環を形成するように結合している);
viii. トリフルオロメチルケトン
から選択され;
RAは、ハロ、シアノ、ニトロ又は式:
- Y2 - X2 -Z 2
の基から選択され、
Y2は、非存在か、又は式-[CRA1RA2]m-のリンカー基であり、mは、1、2、3又は4から選択される整数であり、RA1及びRA2は、水素又は(1～2C)アルキルからそれぞれ独立に選択され;
X2は、非存在か、又は-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH(ORA3)-、-N(RA3)-、-N(RA3)-C(O)-、-N(RA3)-C(O)O-、-C(O)-N(RA3)-、-N(RA3)C(O)N(RA3)-、-S-、-SO-、-SO2-、-S(O)2N(RA3)-、又は-N(RA3)SO2-であり、RA3は、水素又はメチルから選択され;
Z2は、水素、(1～6C)アルキル、(2～6C)アルケニル、(2～6C)アルキニル、アリール、(3～6C)シクロアルキル、(3～6C)シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
Z2は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NRA4RA5、(1～4C)アルコキシ、(1～4C)アルキル、(3～8C)シクロアルキル、(3～8C)シクロアルキル-(1～3C)アルキル、(1～4C)アルカノイル、(1～4C)アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル-(1～2C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール-(1～2C)アルキル、C(O)NRA4RA5、NRA4C(O)RA5、NRA4S(O)2RA5及びS(O)2NRA4RA5から独立に選択される1個又は複数の置換基により任意選択で更に置換されており;RA4及びRA5は、水素、(1～4C)アルキル又は(3～6C)シクロアルキル又は(3～6C)シクロアルキル(1～2C)アルキルからそれぞれ独立に選択されるか;又はRA4及びRA5は、それらが結合している窒素原子と一緒に、4～6員複素環式環を形成するように結合していてよく;
Z2上の置換基内に存在するいずれのアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリール基も、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NRA6RA7、(1～2C)アルコキシ、又は(1～2C)アルキルにより任意選択で更に置換されており;RA6及びRA7は、水素又は(1～2C)アルキルから選択され;
R3は、ハロ、アリール、(4～6C)シクロアルキル、5～12員ヘテロアリール、5～12員ヘテロシクリルから選択され、前記アリール、(4～6C)シクロアルキル、5～12員ヘテロアリール、5～12員ヘテロシクリル、環系は、1個又は複数のR3Aにより任意選択で置換されており;
各R3Aは独立に、ハロ、オキソ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ又は基:
- Y3 - X3 - Z3
であり、
Y3は非存在か、又は式-[CRB1RB2]n-のリンカー基であり、nは、1、2、3又は4から選択される整数であり、RB1及びRB2は、水素又は(1～2C)アルキルからそれぞれ独立に選択され;
X3は非存在か、又は-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH(ORB3)-、-N(RB3)-、-N(RB4)-C(O)-、-N(RB4)-C(O)O-、-C(O)-N(RB3)-、-N(RB4)C(O)N(RB3)-、-S-、-SO-、-SO2-、-S(O)2N(RB3)-、-C(=NRB4)N(RB3)-、-C(=O)N(RB3)-、-C(=NRB4)-、-S(O)(=NRB4)N(RB3)-、-S(O)(=NRB4)-又は-N(RB4)SO2-であり、RB3及びRB4は、水素又はメチルからそれぞれ独立に選択され;
Z3は、水素、(1～6C)アルキル、(2～6C)アルケニル、(2～6C)アルキニル、アリール、(3～6C)シクロアルキル、(3～6C)シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
Z3は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NRB5RB6、(1～4C)アルコキシ、(1～4C)アルキル、(3～8C)シクロアルキル、(3～8C)シクロアルキル-(1～3C)アルキル、(1～4C)アルカノイル、(1～4C)アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリール-(1～2C)アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル-(1～2C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール-(1～2C)アルキル、C(O)NRB5RB6、NRB5C(O)RB6、NRB5S(O)2RB6及びS(O)2NRB5RB6から独立に選択される1個又は複数の置換基により任意選択で更に置換されており;RB5及びRB6は、水素、(1～4C)アルキル又は(3～6C)シクロアルキル又は(3～6C)シクロアルキル(1～2C)アルキルからそれぞれ独立に選択されるか;又はRB5及びRB6は、それらが結合している窒素原子と一緒に、4～7員複素環式環を形成するように結合していてよく;
Z3上の置換基中に存在するいずれのアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリール基も、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NRB7RB8、(1～2C)アルコキシ、又は(1～2C)アルキルにより任意選択で更に置換されており;RB7及びRB8は、水素又は(1～2C)アルキルから選択されるか;
又はRB3及びZ3は、それらが結合している窒素原子と一緒に、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NRB5RB6、(1～4C)アルコキシ、(1～4C)アルキル、(3～8C)シクロアルキル、(3～8C)シクロアルキル-(1～3C)アルキル、(1～4C)アルカノイル、(1～4C)アルキルスルホニル、C(O)NRB5RB6、NRB5C(O)RB6、NRB5S(O)2RB6及びS(O)2NRB5RB6により任意選択で置換されている4～7員複素環式環を形成するように結合していてよく;
R7は、基:
W7a - X7a - Y7a - Z7a
であり、
W7aは、非存在か、又は式-[CR7AR7B]q-のリンカー基であり、qは、1、2、3又は4から選択される整数であり、R7A及びR7Bの各出現は、水素又は(1～2C)アルキルからそれぞれ独立に選択され、
X7aは、非存在か、又は-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(R7C)-、-CH(OR7C)-、-N(R7C)-、-N(R7D)-C(O)-、-N(R7D)-C(O)O-、-C(O)-N(R7C)-、-N(R7D)C(O)N(R7C)-、-S-、-SO-、-SO2-、-S(O)2N(R7C)-、-N(R7D)SO2-、-N(R7D)SO2N(R7C)-、-C(NR7E)N(R7C)-、又は-N(R7D)C(NR7E)N(R7C)-であり、R7C、R7D及びR7Eは、水素又は(1～2C)アルキルからそれぞれ独立に選択され、いずれの(1～2C)アルキルも、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、(1～2C)アルコキシにより任意選択で置換されており;
Y7aは、非存在か、又は式-[CR7FR7G]r-のリンカー基であり、rは、1、2、3又は4から選択される整数であり、R7F及びR7Gの各出現は、水素又は(1～2C)アルキルからそれぞれ独立に選択され、
Z7aは:
(i)オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR7HR7I、(1～4C)アルコキシにより任意選択で置換されている(1～6C)アルキル;(ここで、R7H及びR7Iは、水素、(1～4C)アルキル又は(3～6C)シクロアルキル又は(3～6C)シクロアルキル(1～2C)アルキルからそれぞれ独立に選択されるが、
ただし、Z7aが(1～6C)アルキルであるならば、X7aは、非存在ではない);
又は
ii)(3～8C)シクロアルキル、アリール、5～12員ヘテロシクリル又は5～12員ヘテロアリール;(ここで、(3～8C)シクロアルキル、アリール、5～12員ヘテロシクリル、5～12員ヘテロアリールのそれぞれは:
a) オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR7HR7I、(1～4C)アルコキシ、(1～4C)アルキル、(1～4C)アルキルアミノ、(3～8C)シクロアルキル、(3～8C)シクロアルキル-(1～3C)アルキル、(1～4C)アルカノイル、(1～4C)アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリール-(1～2C)アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル-(1～2C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール-(1～2C)アルキル、C(O)NR7HR7I、NR7HC(O)R7I、NR7H S(O)2R7I及びS(O)2NR7HR7Iから独立に選択される置換基の1個又は複数;(ここで、R7H及びR7Iは、水素、(1～4C)アルキル又は(3～6C)シクロアルキル又は(3～6C)シクロアルキル(1～2C)アルキルからそれぞれ独立に選択されるか;又はR7H及びR7Iは、それらが結合している窒素原子と一緒に、4～7員複素環式環を形成するように結合していてよく;
いずれのアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールも、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR7JR7K、C(O)NR7JR7K、NR7JC(O)R7K、NR7JS(O)2R7K及びS(O)2NR7JR7Kから独立に選択される1個又は複数の置換基で任意選択で更に置換されており;R7J及びR7Kは、水素又は(1～2C)アルキルからそれぞれ独立に選択される);及び/又は
b) 基RZの1個又は複数;(ここで、RZは、式:
- X7b - Y7b - Z7b
の基である)
により任意選択で置換されており、
X7bは、非存在か、又は式-[CR7LR7M]x-のリンカー基であり、xは、1、2、3又は4から選択される整数であり、R7L及びR7Mの各出現は、水素又は(1～2C)アルキルからそれぞれ独立に選択され、
Y7bは、非存在か、又は-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH(OR7N)-、-N(R7N)-、-N(R7P)-C(O)-、-N(R7P)-C(O)O-、-C(O)-N(R7N)-、-N(R7P)C(O)N(R7N)-、-S-、-SO-、-SO2-、-S(O)2N(R7N)-、-N(R7P)SO2-、-N(R7P)SO2N(R7N)-、-C(NR7P)N(R7N)-、又は-N(R7P)C(=NR7Q)N(R7N)-であり、R7N、R7P及びR7Qは、水素又はメチルからそれぞれ独立に選択され;
Z7bは、水素、(1～6C)アルキル、(2～6C)アルケニル、(2～6C)アルキニル、アリール、(3～6C)シクロアルキル、(3～6C)シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
Z7bは、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR7RR7S、(1～4C)アルコキシ、(1～4C)アルキル、(3～8C)シクロアルキル、(3～8C)シクロアルキル-(1～3C)アルキル、(1～4C)アルカノイル、(1～4C)アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリール-(1～2C)アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル-(1～2C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール-(1～2C)アルキル、C(O)NR7RR7S、NR7RC(O)R7S、NR7RS(O)2R7S及びS(O)2NR7RR7Sから独立に選択される1個又は複数の置換基により任意選択で更に置換されており;R7R及びR7Sは、水素、(1～4C)アルキル又は(3～6C)シクロアルキル又は(3～6C)シクロアルキル(1～2C)アルキルからそれぞれ独立に選択されるか;又はR7R及びR7Sは、それらが結合している窒素原子と一緒に、4～7員複素環式環を形成するように結合していてよく;
Z7b上の置換基内に存在するいずれのアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリール基も、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR7TR7U、(1～2C)アルコキシ、又は(1～2C)アルキルにより任意選択で更に置換されており;R7T及びR7Uは、水素又は(1～2C)アルキルから選択されるか;
又はR7T及びZ7Uは、それらが結合している窒素原子と一緒に、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR7VR7W、(1～4C)アルコキシ、(1～4C)アルキル、(1～4C)アミノアルキル、(3～8C)シクロアルキル、(3～8C)シクロアルキル-(1～3C)アルキル、(1～4C)アルカノイル、(1～4C)アルキルスルホニル、又はC(O)NR7VR7W、NR7VC(O)R7W、NR7VS(O)2R7W及びS(O)2NR7VR7Wにより任意選択で置換されている4～7員複素環式環を形成するように結合していてよく;R7V及びR7Wは、水素又は(1～2C)アルキルからそれぞれ独立に選択される)
のいずれかであり;
Raは、水素又は(1～4C)アルキルであり;
Rbは、水素又は(1～4C)アルキルから選択されるが;
だたし、Ra及びRbの一方のみが、水素であり得る]。
一態様では、本発明は、下に示されるとおりの式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物:
に関する
[式中、
R3は、ハロ、アリール、(4～6C)シクロアルキル、5～12員ヘテロアリール、5～12員ヘテロシクリルから選択され、前記アリール、(4～6C)シクロアルキル、5～12員ヘテロアリール、5～12員ヘテロシクリル、環系は、1個又は複数のR3Aにより任意選択で置換されており;
各R3Aは独立に、ハロ、オキソ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ又は基:
- Y3 - X3 - Z3
であり、
Y3は、非存在か、又は式-[CRB1RB2]n-のリンカー基であり、nは、1、2、3又は4から選択される整数であり、RB1及びRB2は、水素又は(1～2C)アルキルからそれぞれ独立に選択され;
X3は、非存在か、又は-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH(ORB3)-、-N(RB3)-、-N(RB4)-C(O)-、-N(RB4)-C(O)O-、-C(O)-N(RB3)-、-N(RB4)C(O)N(RB3)-、-S-、-SO-、-SO2-、-S(O)2N(RB3)-、-S(O)(=NRB4)N(RB3)-、-C(=NRB4)N(RB3)-、-C(=O)N(RB3)-、-C(=NRB4)-、-S(O)(=NRB4)N(RB3)-、-S(O)(=NRB4)-又は-N(RB4)SO2-であり、RB3及びRB4は、水素又はメチルからそれぞれ独立に選択され;
Z3は、水素、(1～6C)アルキル、(2～6C)アルケニル、(2～6C)アルキニル、アリール、(3～6C)シクロアルキル、(3～6C)シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
Z3は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NRB5RB6、(1～4C)アルコキシ、(1～4C)アルキル、(3～8C)シクロアルキル、(3～8C)シクロアルキル-(1～3C)アルキル、(1～4C)アルカノイル、(1～4C)アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリール-(1～2C)アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル-(1～2C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール-(1～2C)アルキル、C(O)NRB5RB6、NRB5C(O)RB6、NRB5S(O)2RB6及びS(O)2NRB5RB6から独立に選択される1個又は複数の置換基により任意選択で更に置換されており;RB5及びRB6は、水素、(1～4C)アルキル又は(3～6C)シクロアルキル又は(3～6C)シクロアルキル(1～2C)アルキルからそれぞれ独立に選択されるか;又はRB5及びRB6は、それらが結合している窒素原子と一緒に、4～7員複素環式環を形成するように結合していてよく;
Z3上の置換基に存在するいずれのアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリール基も、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NRB7RB8、(1～2C)アルコキシ、又は(1～2C)アルキルにより任意選択で更に置換されており;RB7及びRB8は、水素又は(1～2C)アルキルから選択されるか;
又はRB3及びZ3は、それらが結合している窒素原子と一緒に、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NRB5RB6、(1～4C)アルコキシ、(1～4C)アルキル、(3～8C)シクロアルキル、(3～8C)シクロアルキル-(1～3C)アルキル、(1～4C)アルカノイル、(1～4C)アルキルスルホニル、C(O)NRB5RB6、NRB5C(O)RB6、NRB5S(O)2RB6及びS(O)2NRB5RB6により任意選択で置換されている4～7員複素環式環を形成するように結合していてよく;
R7は、基:
W7a - X7a - Y7a - Z7a
であり:
W7aは、非存在か、又は式-[CR7AR7B]q-のリンカー基であり、qは、1、2、3又は4から選択される整数であり、R7A及びR7Bの各出現は、水素又は(1～2C)アルキルからそれぞれ独立に選択され、
X7aは、非存在か、又は-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(R7C)-、-CH(OR7C)-、-N(R7C)-、-N(R7D)-C(O)-、-N(R7D)-C(O)O-、-C(O)-N(R7C)-、-N(R7D)C(O)N(R7C)-、-S-、-SO-、-SO2-、-S(O)2N(R7C)-、-N(R7D)SO2-、-N(R7D)SO2N(R7C)-、-C(NR7E)N(R7C)-、又は-N(R7D)C(NR7E)N(R7C)-であり、R7C、R7D及びR7Eは、水素又は(1～2C)アルキルからそれぞれ独立に選択され、いずれの(1～2C)アルキルも、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、(1～2C)アルコキシにより任意選択で置換されており;
Y7aは、非存在か、又は式-[CR7FR7G]r-のリンカー基であり、rは、1、2、3又は4から選択される整数であり、R7F及びR7Gの各出現は、水素又は(1～2C)アルキルからそれぞれ独立に選択され、
Z7aは:
(i)オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR7HR7I、(1～4C)アルコキシ又はN+R7HR7IR7H’により任意選択で置換されている(1～6C)アルキル;(ここで、R7H、R7I及びRH’は、水素、(1～4C)アルキル又は(3～6C)シクロアルキル又は(3～6C)シクロアルキル(1～2C)アルキルからそれぞれ独立に選択されるが、ただし、Z7aが(1～6C)アルキルであるならば、X7aは、非存在ではない);
又は
ii)(3～8C)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリール;(ここで、そのそれぞれは、
a) オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR7HR7I、N+R7HR7IR7H’、(1～4C)アルコキシ、(1～4C)アルキル、(1～4C)アルキルアミノ、(3～8C)シクロアルキル、(3～8C)シクロアルキル-(1～3C)アルキル、(1～4C)アルカノイル、(1～4C)アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリール-(1～2C)アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル-(1～2C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール-(1～2C)アルキル、C(O)NR7HR7I、NR7HC(O)R7I、NR7H S(O)2R7I及びS(O)2NR7HR7Iから独立に選択される置換基の1個又は複数;(ここで、R7H、R7I及びR7H’は、水素、(1～4C)アルキル又は(3～6C)シクロアルキル又は(3～6C)シクロアルキル(1～2C)アルキルからそれぞれ独立に選択されるか;又はR7H及びR7Iは、それらが結合している窒素原子と一緒に、4～7員複素環式環を形成するように結合していてよく;
いずれのアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールも、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR7JR7K、N+R7JR7KR7J’、C(O)NR7JR7K、NR7JC(O)R7K、NR7JS(O)2R7K及びS(O)2NR7JR7Kから独立に選択される1個又は複数の置換基で任意選択で更に置換されており;R7J、R7K及びR7J’は、水素又は(1～2C)アルキルからそれぞれ独立に選択される);及び/又は
b) 基RZの1個又は複数;(ここで、RZは、式:
-X7b - Y7b - Z7b
の基である)により任意選択で置換されており、
X7bは、非存在か、又は式-[CR7LR7M]x-のリンカー基であり、xは、1、2、3又は4から選択される整数であり、R7L及びR7Mの各出現は、水素又は(1～2C)アルキルからそれぞれ独立に選択され、
Y7bは、非存在か、又は-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH(OR7N)-、-N(R7N)-、-N(R7P)-C(O)-、-N(R7P)-C(O)O-、-C(O)-N(R7N)-、-N(R7P)C(O)N(R7N)-、-S-、-SO-、-SO2-、-S(O)2N(R7N)-、-N(R7P)SO2-、-N(R7P)SO2N(R7N)-、-C(NR7P)N(R7N)-、又は-N(R7P)C(=NR7Q)N(R7N)-であり、R7N、R7P及びR7Qは、水素又はメチルからそれぞれ独立に選択され;
Z7bは、水素、(1～6C)アルキル、(2～6C)アルケニル、(2～6C)アルキニル、アリール、(3～6C)シクロアルキル、(3～6C)シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
Z7bは、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR7RR7S、N+R7RR7SR7R’、(1～4C)アルコキシ、(1～4C)アルキル、(3～8C)シクロアルキル、(3～8C)シクロアルキル-(1～3C)アルキル、(1～4C)アルカノイル、(1～4C)アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリール-(1～2C)アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル-(1～2C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール-(1～2C)アルキル、C(O)NR7RR7S、NR7RC(O)R7S、NR7RS(O)2R7S及びS(O)2NR7RR7Sから独立に選択される1個又は複数の置換基により任意選択で更に置換されており;R7R、R7S及びR7R’は、水素、(1～4C)アルキル又は(3～6C)シクロアルキル又は(3～6C)シクロアルキル(1～2C)アルキルからそれぞれ独立に選択されるか;又はR7R及びR7Sは、それらが結合している窒素原子と一緒に、4～7員複素環式環を形成するように結合していてよく;
Z7b上の置換基に存在するいずれのアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリール基も、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR7TR7U、N+R7TR7UR7T’、(1～2C)アルコキシ、又は(1～2C)アルキルにより任意選択で更に置換されており;R7T、R7U及びR7T’は、水素又は(1～2C)アルキルからそれぞれ独立に選択されるか;
又はR7T及びZ7Uは、それらが結合している窒素原子と一緒に、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR7VR7W、NR7VR7WR7V’(1～4C)アルコキシ、(1～4C)アルキル、(1～4C)アミノアルキル、(3～8C)シクロアルキル、(3～8C)シクロアルキル-(1～3C)アルキル、(1～4C)アルカノイル、(1～4C)アルキルスルホニル、又はC(O)NR7VR7W、NR7VC(O)R7W、NR7VS(O)2R7W及びS(O)2NR7VR7Wにより任意選択で置換されている4～7員複素環式環を形成するように結合していてよく;R7V、R7W及びR7V’は、水素又は(1～2C)アルキルからそれぞれ独立に選択される)
のいずれかであり;
Raは、水素又は(1～4C)アルキルであり;
Rbは、水素又は(1～4C)アルキルから選択されるが;
ただし、Ra及びRbの一方のみが、水素であり得る]。
本発明の特定の化合物には、例えば、別段に述べられていない限り、R2、R3、R7、Ra及びRb、及び任意の関連する置換基のそれぞれが、本明細書において前記で、又は本明細書において後記のパラグラフ(1)～(37)のいずれかにおいて定義された意味のいずれかを有する式I及び式II、若しくはそのいずれかのサブ式の化合物、又はその薬学的に許容される塩及び/又は溶媒和物が包含される:
(1)R3は、ハロ、アリール、(4～6C)シクロアルキル、5～12員ヘテロアリール、5～12員ヘテロシクリルから選択され、前記アリール、(4～6C)シクロアルキル、5～12員ヘテロアリール、5～12員ヘテロシクリル、環系は、1個又は複数のR3Aにより任意選択で置換されており;
各R3Aは独立に、ハロ、オキソ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ又は基:
- Y3 - X3 - Z3
であり、
Y3は、非存在か、又は式-[CRB1RB2]n-のリンカー基であり、nは、1、2、3又は4から選択される整数であり、RB1及びRB2は、水素又は(1～2C)アルキルからそれぞれ独立に選択され;
X3は、非存在か、又は-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH(ORB3)-、-N(RB3)-、-N(RB4)-C(O)-、-N(RB4)-C(O)O-、-C(O)-N(RB3)-、-N(RB4)C(O)N(RB3)-、-S-、-SO-、-SO2-、-S(O)2N(RB3)-、-C(=NRB4)N(RB3)-、-C(=O)N(RB3)-、-C(=NRB4)-、S(O)(=NRB4)N(RB3)-、-S(O)(=NRB4)-又は-N(RB4)SO2-であり、RB3及びRB4は、水素又はメチルからそれぞれ独立に選択され;
Z3は、水素、(1～6C)アルキル、(2～6C)アルケニル、(2～6C)アルキニル、アリール、(3～6C)シクロアルキル、(3～6C)シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
Z3は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NRB5RB6、(1～4C)アルコキシ、(1～4C)アルキル、(3～8C)シクロアルキル、(3～8C)シクロアルキル-(1～3C)アルキル、(1～4C)アルカノイル、(1～4C)アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリール-(1～2C)アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル-(1～2C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール-(1～2C)アルキル、C(O)NRB5RB6、NRB5C(O)RB6、NRB5S(O)2RB6及びS(O)2NRB5RB6から独立に選択される1個又は複数の置換基により任意選択で更に置換されており;RB5及びRB6は、水素、(1～4C)アルキル又は(3～6C)シクロアルキル又は(3～6C)シクロアルキル(1～2C)アルキルからそれぞれ独立に選択されるか;又はRB5及びRB6は、それらが結合している窒素原子と一緒に、4～7員複素環式環を形成するように結合していてよく;
Z3上の置換基に存在するいずれのアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリール基も、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NRB7RB8、(1～2C)アルコキシ、又は(1～2C)アルキルにより任意選択で更に置換されており;RB7及びRB8は、水素又は(1～2C)アルキルから選択されるか;
又はRB3及びZ3は、それらが結合している窒素原子と一緒に、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NRB5RB6、(1～4C)アルコキシ、(1～4C)アルキル、(3～8C)シクロアルキル、(3～8C)シクロアルキル-(1～3C)アルキル、(1～4C)アルカノイル、(1～4C)アルキルスルホニル、C(O)NRB5RB6、NRB5C(O)RB6、NRB5S(O)2RB6及びS(O)2NRB5RB6により任意選択で置換されている4～7員複素環式環を形成するように結合していてよい;
(2)R3は、ハロ、フェニル、5若しくは6員ヘテロアリール又は5若しくは6員ヘテロシクリル、縮合ヘテロアリール又は縮合ヘテロシクリルから選択され;前記フェニル、5若しくは6員ヘテロアリール、5若しくは6員ヘテロシクリル、縮合ヘテロアリール又は縮合ヘテロシクリルは、1個又は複数のR3Aにより任意選択で置換されており;
R3Aは、ハロ、オキソ、シアノ、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ又は基:
- Y3 - X3 - Z3
であり、
Y3は、非存在か、又は式-[CRB1RB2]n-のリンカー基であり、nは、1、2、3又は4から選択される整数であり、RB1及びRB2は、水素又は(1～2C)アルキルからそれぞれ独立に選択され;
X3は、非存在か、又は-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH(ORB3)-、-N(RB3)-、-N(RB4)-C(O)-、-N(RB4)-C(O)O-、-C(O)-N(RB3)-、-N(RB4)C(O)N(RB3)-、-S-、-SO-、-SO2-、-S(O)2N(RB3)-、-C(=NRB4)N(RB3)-、-C(=O)N(RB3)-、-C(=NRB4)-、-S(O)(=NRB4)N(RB3)-、-S(O)(=NRB4)-又は-N(RB4)SO2-であり、RB3及びRB4は、水素又はメチルからそれぞれ独立に選択され;
Z3は、水素、(1～6C)アルキル、(2～6C)アルケニル、(2～6C)アルキニル、アリール、(3～6C)シクロアルキル、(3～6C)シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
Z3は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NRB5RB6、(1～4C)アルコキシ、(1～4C)アルキル、(3～8C)シクロアルキル、(3～8C)シクロアルキル-(1～3C)アルキル、(1～4C)アルカノイル、(1～4C)アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリール-(1～2C)アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル-(1～2C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール-(1～2C)アルキル、C(O)NRB5RB6、NRB5C(O)RB6、NRB5S(O)2RB6及びS(O)2NRB5RB6から独立に選択される1個又は複数の置換基により任意選択で更に置換されており;RB5及びRB6は、水素、(1～4C)アルキル又は(3～6C)シクロアルキル又は(3～6C)シクロアルキル(1～2C)アルキルからそれぞれ独立に選択されるか;又はRB5及びRB6は、それらが結合している窒素原子と一緒に、4～7員複素環式環を形成するように結合していてよく;
Z3上の置換基に存在するいずれのアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリール基も、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NRB7RB8、(1～2C)アルコキシ、又は(1～2C)アルキルにより任意選択で更に置換されており;RB7及びRB8は、水素又は(1～2C)アルキルから選択されるか;
又はRB3及びZ3は、それらが結合している窒素原子と一緒に、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NRB5RB6、(1～4C)アルコキシ、(1～4C)アルキル、(3～8C)シクロアルキル、(3～8C)シクロアルキル-(1～3C)アルキル、(1～4C)アルカノイル、(1～4C)アルキルスルホニル、C(O)NRB5RB6、NRB5C(O)RB6、NRB5S(O)2RB6及びS(O)2NRB5RB6により任意選択で置換されている4～7員複素環式環を形成するように結合していてよい;
(3) R3は、ハロ、フェニル、5若しくは6員ヘテロアリール又は5若しくは6員ヘテロシクリル、8～10員縮合ヘテロアリール又は8～10員縮合ヘテロシクリルから選択され;
前記フェニル、5若しくは6員ヘテロアリール又は5若しくは6員ヘテロシクリル、8～10員縮合ヘテロアリール又は8～10員縮合ヘテロシクリルは、1個又は複数のR3Aにより任意選択で置換されており;
各R3Aは、ハロ、オキソ、シアノ、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ又は基:
- Y3 - X3 - Z3
から独立に選択され、
Y3は、非存在か、又は式-[CRB1RB2]n-のリンカー基であり、nは、1又は2から選択される整数であり、RB1及びRB2は、水素又は(1～2C)アルキルからそれぞれ独立に選択され;
X3は、-SO-、-SO2-、-S(O)2N(RB3)-、-S(O)(NRB4)N(RB3)-又は-N(RB4)SO2-から選択され、RB3及びRB4は、水素又はメチルからそれぞれ独立に選択され;
Z3は、水素、(1～6C)アルキル又はヘテロシクリルであり;
Z3は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NRB5RB6、(1～4C)アルコキシ、(1～4C)アルキル、(3～8C)シクロアルキル、(3～8C)シクロアルキル-(1～3C)アルキル、(1～4C)アルカノイル、(1～4C)アルキルスルホニル、アリールオキシ、C(O)NRB5RB6、NRB5C(O)RB6、NRB5S(O)2RB6及びS(O)2NRB5RB6から独立に選択される1個又は複数の置換基により任意選択で更に置換されており;RB5及びRB6は、水素、(1～4C)アルキル又は(3～6C)シクロアルキル又は(3～6C)シクロアルキル(1～2C)アルキルからそれぞれ独立に選択されるか;又はRB5及びRB6は、それらが結合している窒素原子と一緒に、4～7員複素環式環を形成するように結合していてよい;
(4) R3は、
から選択され:
RN及びRQは、水素又はメチルのいずれかであり;
RO1及びRO2は、水素又はフルオロからそれぞれ独立に選択され;
RM1及びRM2は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、(1～2C)アルキル、(1～2C)アルコキシ;(1～2C)ハロアルキル、(1～2C)ハロアルコキシからそれぞれ独立に選択され;
RPは、基:
- Y3 - X3 - Z3
であり、
Y3は、非存在か、又は式-[CRB1RB2]n-のリンカー基であり、nは、1又は2から選択される整数であり、RB1及びRB2は、水素又はメチルからそれぞれ独立に選択され;
X3は、非存在か、又は-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH(ORB3)-、-N(RB3)-、-N(RB4)-C(O)-、-N(RB4)-C(O)O-、-C(O)-N(RB3)-、-N(RB4)C(O)N(RB3)-、-S-、-SO-、-SO2-、-S(O)2N(RB3)-、-C(=NRB4)N(RB3)-、-C(=O)N(RB3)-、-C(=NRB4)-、-S(O)(=NRB4)N(RB3)-、-S(O)(=NRB4)-、又は-N(RB4)SO2-であり、RB3及びRB4は、水素又はメチルからそれぞれ独立に選択され;
Z3は、水素、(1～6C)アルキル、(3～6C)シクロアルキル、(3～6C)シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
RS1及びRS2は、メチル、ヒドロキシ又はフルオロからそれぞれ独立に選択される。
(5) R3は、
から選択される基であり:
RQ及びRNは、水素又はメチルのいずれかであり;
RO1及びRO2は、水素又はフルオロからそれぞれ独立に選択され;
RM1及びRM2は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、(1～2C)アルキル、(1～2C)アルコキシ; (1～2C)ハロアルキル、(1～2C)ハロアルコキシからそれぞれ独立に選択され;
RPは、基:
- Y3 - X3 - Z3
であり、
Y3は、非存在か、又は式-[CRB1RB2]n-のリンカー基であり、nは、1又は2から選択される整数であり、RB1及びRB2は、水素又はメチルからそれぞれ独立に選択され;
X3は、-N(RB3)-、-N(RB4)-C(O)-、-N(RB4)-C(O)O-、-C(O)-N(RB3)-、-N(RB4)C(O)N(RB3)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(RB3)-、-C(=NRB4)N(RB3)-、-C(=O)N(RB3)-、-C(=NRB4)-、-S(O)(=NRB4)N(RB3)-、-S(O)(=NRB4)-又は-N(RB4)S(O)2-から選択され、RB3及びRB4は、水素又はメチルからそれぞれ独立に選択され;
Z3は、水素、(1～2C)アルキル、(3～6C)シクロアルキル、又はヘテロシクリルである。
(6) R3は、
から選択される基であり:
RQ及びRNは、水素又はメチルのいずれかであり;
RO1及びRO2は、水素又はフルオロからそれぞれ独立に選択され;
RM1及びRM2は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、(1～2C)アルキル、(1～2C)アルコキシ;(1～2C)ハロアルキル、(1～2C)ハロアルコキシからそれぞれ独立に選択され;
RPは、基:
- Y3 - X3 - Z3
であり、
Y3は、非存在か、又は式-[CRB1RB2]n-のリンカー基であり、nは、1又は2から選択される整数であり、RB1及びRB2は、水素又はメチルからそれぞれ独立に選択され;
X3は、-N(RB3)-、-N(RB4)-C(O)-、-N(RB4)-C(O)O-、-C(O)-N(RB3)-、-N(RB4)C(O)N(RB3)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(RB3)-、-C(=NRB4)N(RB3)-、-C(=O)N(RB3)-、-C(=NRB4)-、-S(O)(=NRB4)N(RB3)-、-S(O)(=NRB4)-又は-N(RB4)S(O)2-から選択され、RB3及びRB4は、水素又はメチルからそれぞれ独立に選択され;
Z3は、水素、(1～2C)アルキル、(3～6C)シクロアルキル、又はヘテロシクリルである。
(7) R3は、基
であり:
RPは、基:
- Y3 - X3 - Z3
であり、
Y3は、非存在か、又は式-[CRB1RB2]n-のリンカー基であり、nは、1又は2から選択される整数であり、RB1及びRB2は、水素又はメチルからそれぞれ独立に選択され;
X3は、-N(RB3)-、-N(RB4)-C(O)-、-N(RB4)-C(O)O-、-C(O)-N(RB3)-、-N(RB4)C(O)N(RB3)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(RB3)-、-C(=NRB4)N(RB3)-、-C(=O)N(RB3)-、-C(=NRB4)-、-S(O)(=NRB4)N(RB3)-、-S(O)(=NRB4)-又は-N(RB4)S(O)2-から選択され、RB3及びRB4は、水素又はメチルからそれぞれ独立に選択され;
Z3は、(1～2C)アルキル又はヘテロシクリルであり;
RM1は、ハロ、シアノ、メトキシ又はヒドロキシから選択される。
(8) R3は、基
であり:
RPは、基:
- Y3 - X3 - Z3
であり、
Y3は、非存在か、又は式-[CRB1RB2]-のリンカー基であり、RB1及びRB2は、水素又はメチルからそれぞれ独立に選択され;
X3は、-N(RB3)-、-N(RB4)-C(O)-、-N(RB4)-C(O)O-、-C(O)-N(RB3)-、-N(RB4)C(O)N(RB3)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(RB3)-、-C(=NRB4)N(RB3)-、-C(=O)N(RB3)-、-C(=NRB4)-、-S(O)(=NRB4)N(RB3)-、-S(O)(=NRB4)-又は-N(RB4)S(O)2-から選択され、RB3及びRB4は、水素又はメチルからそれぞれ独立に選択され;
Z3は、(1～2C)アルキル又は4～6員ヘテロシクリルであり;
RM1は、ハロ、シアノ、メトキシ又はヒドロキシから選択される。
(9) R3は、基
であり:
RPは、基:
- Y3 - X3 - Z3
であり、
Y3は、非存在か、又は式-[CRB1RB2]-のリンカー基であり、RB1及びRB2は、水素又はメチルからそれぞれ独立に選択され;
X3は、-S(O)2-、又は-N(RB4)S(O)2-から選択され、RB3及びRB4は、水素又はメチルからそれぞれ独立に選択され;
Z3は、(1～2C)アルキル又は4～6員ヘテロシクリルであり;
RM1は、ハロ又はシアノ、メトキシ又はヒドロキシから選択される。
(10) R3は、:
から選択される基である。
(11) R3は、
から選択される基である。
(12) R3は、:
から選択される基である。
(13) R7は、基:
W7a-X7a-Y7a-Z7a
であり、
W7aは、非存在か、又は式-[CR7AR7B]q-のリンカー基であり、qは、1又は2から選択される整数であり、R7A及びR7Bの各出現は、水素又はメチルからそれぞれ独立に選択され、
X7aは、非存在か、又は-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(R7C)-、-CH(OR7C)-、-N(R7C)-、-N(R7D)-C(O)-、-N(R7D)-C(O)O-、-C(O)-N(R7C)-、-N(R7D)C(O)N(R7C)-、-N(R7D)SO2-、--C(NR7E)N(R7C)-、又は-N(R7D)C(NR7E)N(R7C)-であり、R7C、R7D及びR7Eは、水素又はメチルからそれぞれ独立に選択され;
Y7aは、非存在か、又は式-[CR7FR7G]r-のリンカー基であり、rは、1又は2から選択される整数であり、R7F及びR7Gの各出現は、水素又はメチルからそれぞれ独立に選択され、
Z7aは、(3～8C)シクロアルキル、フェニル、5若しくは6員ヘテロシクリル、縮合8～12員複素環式若しくはヘテロアリール環系、5若しくは6員ヘテロアリール、スピロ環式8～10員複素環式環系システム、架橋(3～8C)シクロアルキル、又は架橋複素環式環系であり、そのそれぞれは、
a) オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR7HR7I、(1～4C)アルコキシ、(1～4C)アルキル、(1～4C)アルキルアミノ、ヘテロシクリル-(1～2C)アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリール-(1～2C)アルキルから独立に選択される置換基の1個又は複数;
(ここで、いずれのアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールも、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR7JR7K、C(O)NR7JR7K、NR7JC(O)R7K、NR7JS(O)2R7K及びS(O)2NR7JR7Kから独立に選択される1個又は複数の置換基で任意選択で更に置換されており;R7J及びR7Kは、水素又は(1～2C)アルキルからそれぞれ独立に選択される);及び/又は
b) 基RZの1個又は複数;(ここで、RZは、式:
-X7b - Y7b - Z7b
の基である)
により任意選択で置換されており、
X7bは、非存在か、又は式-[CR7LR7M]x-のリンカー基であり、xは、1、2又は3から選択される整数であり、R7L及びR7Mの各出現は、水素又は(1～2C)アルキルからそれぞれ独立に選択され、
Y7bは、非存在か、又は-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH(OR7N)-、-N(R7N)-、-N(R7P)-C(O)-、-N(R7P)-C(O)O-、-C(O)-N(R7N)-、-N(R7P)C(O)N(R7N)-、-S-、-SO-、-SO2-、-S(O)2N(R7N)-、-N(R7P)SO2-、-N(R7P)SO2N(R7N)-、-C(NR7P)N(R7N)-、又は-N(R7P)C(=NR7Q)N(R7N)-であり、R7N、R7P及びR7Qは、水素又はメチルからそれぞれ独立に選択され;
Z7bは、水素、(1～6C)アルキル、アリール、(3～6C)シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
Z7bは、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR7RR7S、(1～4C)アルコキシ、(1～4C)アルキル、(3～8C)シクロアルキル、(3～8C)シクロアルキル-(1～3C)アルキル、(1～4C)アルカノイル、(1～4C)アルキルスルホニルから独立に選択される1個又は複数の置換基により任意選択で更に置換されており;R7R及びR7Sは、水素又は(1～4C)アルキルからそれぞれ独立に選択され;
Z7b上の置換基に存在するいずれのアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリール基も、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR7TR7U、(1～2C)アルコキシ、又は(1～2C)アルキルにより任意選択で更に置換されており;R7T及びR7Uは、水素又は(1～2C)アルキルから選択される。
(14) R7は、基:
W7a-X7a-Y7a-Z7a
であり、
W7aは、非存在か、又は式-[CR7AR7B]-のリンカー基であり、R7A及びR7Bは、水素又はメチルからそれぞれ独立に選択され;
X7aは、非存在か、又は-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(R7C)-、-CH(OR7C)-、-N(R7C)-、-N(R7D)-C(O)-、-N(R7D)-C(O)O-、-C(O)-N(R7C)-、-N(R7D)C(O)N(R7C)-、-N(R7D)SO2-、--C(NR7E)N(R7C)-、又は-N(R7D)C(=NR7E)N(R7C)-であり、R7C、R7D及びR7Eは、水素又はメチルからそれぞれ独立に選択され;
Y7aは、非存在か、又は式-[CR7FR7G]r-のリンカー基であり、rは、1又は2から選択される整数であり、R7F及びR7Gの各出現は、水素又はメチルからそれぞれ独立に選択され、
Z7aは、(3～8C)シクロアルキル、フェニル、5又は6員ヘテロシクリル、縮合複素環式環系、5若しくは6員ヘテロアリール又はスピロ環式複素環式環系であり、そのそれぞれは:
a) オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR7HR7I、(1～4C)アルコキシ、(1～4C)アルキル、(1～4C)アルキルアミノ、ヘテロシクリル-(1～2C)アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリール-(1～2C)アルキルから独立に選択される置換基の1個又は複数;(ここで、いずれのアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールも、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR7JR7K、C(O)NR7JR7K、NR7JC(O)R7K、NR7JS(O)2R7K及びS(O)2NR7JR7Kから独立に選択される1個又は複数の置換基で任意選択で更に置換されており;R7J及びR7Kは、水素又は(1～2C)アルキルからそれぞれ独立に選択される);及び/又は
b) 基RZの1個又は複数;(ここで、RZは、式:
-X7b - Y7b - Z7b
の基である)
により任意選択で置換されており、
X7bは、非存在か、又は式-[CR7LR7M]x-のリンカー基であり、xは、1、2又は3から選択される整数であり、R7L及びR7Mの各出現は、水素又は(1～2C)アルキルからそれぞれ独立に選択され、
Y7bは、非存在か、又は-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH(OR7N)-、-N(R7N)-、-N(R7P)-C(O)-、-N(R7P)-C(O)O-、-C(O)-N(R7N)-、-N(R7P)C(O)N(R7N)-、-S-、-SO-、-SO2-、-S(O)2N(R7N)-、-N(R7P)SO2-、-N(R7P)SO2N(R7N)-、-C(NR7P)N(R7N)-、又は-N(R7P)C(=NR7Q)N(R7N)-であり、R7N、R7P及びR7Qは、水素又はメチルからそれぞれ独立に選択され;
Z7bは、水素、(1～6C)アルキル、アリール、(3～6C)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール又は3～6員ヘテロシクリルであり;
Z7bは、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR7RR7S、(1～4C)アルコキシ、(1～4C)アルキル、(3～8C)シクロアルキル、(3～8C)シクロアルキル-(1～3C)アルキル、(1～4C)アルカノイル、(1～4C)アルキルスルホニルから独立に選択される1個又は複数の置換基により任意選択で更に置換されており;R7R及びR7Sは、水素又は(1～4C)アルキルからそれぞれ独立に選択される。
(15) R7は、基:
X7a-Y7a-Z7a
であり、
X7aは、非存在か、又は-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(R7C)-、-CH(OR7C)-、-N(R7C)-、-N(R7D)-C(O)-、-N(R7D)-C(O)O-、-C(O)-N(R7C)-、-N(R7D)C(O)N(R7C)-、-N(R7D)SO2-、--C(NR7E)N(R7C)-、又は-N(R7D)C(=NR7E)N(R7C)-であり、R7C、R7D及びR7Eは、水素又はメチルからそれぞれ独立に選択され;
Y7aは、非存在か、又は式-[CR7FR7G]-のリンカー基であり、R7F及びR7Gは、水素又はメチルからそれぞれ独立に選択され、
Z7aは、(3～8C)シクロアルキル、フェニル、5員ヘテロシクリル、縮合複素環式環系、5若しくは6員ヘテロアリール又はスピロ環式複素環式環系であり、そのそれぞれは:
a) オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR7HR7I、(1～4C)アルコキシ、(1～4C)アルキル、(1～4C)アルキルアミノ、ヘテロシクリル-(1～2C)アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリール-(1～2C)アルキルから独立に選択される置換基の1個又は複数;(ここで、いずれのアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールも、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR7JR7K、C(O)NR7JR7K、NR7JC(O)R7K、NR7JS(O)2R7K及びS(O)2NR7JR7Kから独立に選択される1個又は複数の置換基で任意選択で更に置換されており;R7J及びR7Kは、水素又は(1～2C)アルキルからそれぞれ独立に選択される);及び/又は
b) 基RZの1個又は複数;(ここで、RZは、式:
-X7b - Y7b - Z7b
の基である)
により任意選択で置換されており、
X7bは、非存在か、又は式-[CR7LR7M]x-のリンカー基であり、xは、1、2又は3から選択される整数であり、R7L及びR7Mの各出現は、水素又は(1～2C)アルキルからそれぞれ独立に選択され、
Y7bは、非存在か、又は-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH(OR7N)-、-N(R7N)-、-N(R7P)-C(O)-、-N(R7P)-C(O)O-、-C(O)-N(R7N)-、-N(R7P)C(O)N(R7N)-、-S-、-SO-、-SO2-、-S(O)2N(R7N)-、-N(R7P)SO2-、-N(R7P)SO2N(R7N)-、-C(NR7P)N(R7N)-、又は-N(R7P)C(=NR7Q)N(R7N)-であり、R7N、R7P及びR7Qは、水素又はメチルからそれぞれ独立に選択され;
Z7bは、水素、(1～6C)アルキル、アリール、(3～6C)シクロアルキル、5又は6員ヘテロアリール又は3～6員ヘテロシクリルであり;
Z7bは、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR7RR7S、(1～4C)アルコキシ、(1～4C)アルキル、(3～8C)シクロアルキル、(3～8C)シクロアルキル-(1～3C)アルキル、(1～4C)アルカノイル、(1～4C)アルキルスルホニルから独立に選択される1個又は複数の置換基により任意選択で更に置換されており;R7R及びR7Sは、水素又は(1～4C)アルキルからそれぞれ独立に選択される。
(16) R7は、基:
X7a - Z7a
であり、
X7aは、非存在か、又は-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(R7C)-、-CH(OR7C)-、-N(R7C)-、-N(R7D)-C(O)-、-N(R7D)-C(O)O-、-C(O)-N(R7C)-、-N(R7D)C(O)N(R7C)-、-N(R7D)SO2-、--C(NR7E)N(R7C)-、又は-N(R7D)C(NR7E)N(R7C)-であり、R7C、R7D及びR7Eは、水素又はメチルからそれぞれ独立に選択され;
Z7aは、(3～8C)シクロアルキル、フェニル、5又は6員ヘテロシクリル、縮合複素環式環系、5若しくは6員ヘテロアリール又はスピロ環式複素環式環系であり、そのそれぞれは:
a) オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR7HR7I、(1～4C)アルコキシ、(1～4C)アルキル、(1～4C)アルキルアミノ、ヘテロシクリル-(1～2C)アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリール-(1～2C)アルキルから独立に選択される置換基の1個又は複数;
(ここで、いずれのアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールも、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR7JR7K、C(O)NR7JR7K、NR7JC(O)R7K、NR7JS(O)2R7K及びS(O)2NR7JR7Kから独立に選択される1個又は複数の置換基で任意選択で更に置換されており;R7J及びR7Kは、水素又は(1～2C)アルキルからそれぞれ独立に選択される);及び/又は
b) 式:
-X7b - Y7b - Z7b
を有する基RZ
により任意選択で置換されており、
X7bは、非存在か、又は式-[CR7LR7M]x-のリンカー基であり、xは、1、2又は3から選択される整数であり、R7L及びR7Mの各出現は、水素又は(1～2C)アルキルからそれぞれ独立に選択され、
Y7bは、非存在か、又は-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH(OR7N)-、-N(R7N)-、-N(R7P)-C(O)-、-N(R7P)-C(O)O-、-C(O)-N(R7N)-、-N(R7P)C(O)N(R7N)-、-S-、-SO-、-SO2-、-S(O)2N(R7N)-、-N(R7P)SO2-、-N(R7P)SO2N(R7N)-、-C(NR7P)N(R7N)-、又は-N(R7P)C(=NR7Q)N(R7N)-であり、R7N、R7P及びR7Qは、水素又はメチルからそれぞれ独立に選択され;
Z7bは、水素、(1～6C)アルキル、(2～6C)アルケニル、(2～6C)アルキニル、アリール、(3～6C)シクロアルキル、(3～6C)シクロアルケニル、5若しくは6員ヘテロアリール又は4-から6員ヘテロシクリルであり;
Z7bは、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR7RR7S、(1～4C)アルコキシ、(1～4C)アルキルから独立に選択される1個又は複数の置換基により任意選択で更に置換されており;R7R及びR7Sは、水素又は(1～2C)アルキルからそれぞれ独立に選択される。
(17) R7は、基:
-Z7a
であり、
Z7aは、5員ヘテロシクリル、5若しくは6員ヘテロアリール又はスピロ環式複素環式環系であり、
そのそれぞれは、オキソ又はNR7HR7Iから独立に選択される置換基の1個又は複数により任意選択で置換されており、R7H及びR7Iは、水素又はメチルから独立に選択され;
及び/又は
Z7aは、1個又は複数のRZにより任意選択で置換されており、RZは、式:
-X7b - Y7b - Z7b
を有し:
X7bは、非存在か、又は式-[CR7LR7M]x-のリンカー基であり、ここで、xは、1、2又は3から選択される整数であり、R7L及びR7Mの各出現は、水素又はメチルからそれぞれ独立に選択され、
Y7bは、非存在か、又は-N(R7N)-、-N(R7P)-C(O)-、-N(R7P)-C(O)O-、-C(O)-N(R7N)-、-N(R7P)C(O)N(R7N)-、-N(R7P)SO2N(R7N)-、-C(NR7P)N(R7N)-、又は-N(R7P)C(=NR7Q)N(R7N)-であり、R7N、R7P及びR7Qは、水素又はメチルからそれぞれ独立に選択され;
Z7bは、水素、(1～4C)アルキル、(3～6C)シクロアルキル、又は4～6員ヘテロシクリルであり;
Z7bは、オキソ、ハロ、シアノ、NR7RR7S、(1～2C)アルコキシ、(1～2C)アルキルから独立に選択される1個又は複数の置換基により任意選択で更に置換されており;R7R及びR7Sは、水素又はメチルからそれぞれ独立に選択される。
(18) R7は、基:
-Z7a
であり、
Z7aは、5若しくは6員ヘテロシクリル、5若しくは6員ヘテロアリール又はスピロ環式複素環式環系であり;
そのそれぞれは、オキソ又はNH2から独立に選択される置換基の1個又は複数により任意選択で置換されており;
及び/又は
Z7aは、1個又は複数のRZにより任意選択で置換されており、RZは、式:
-X7b - Y7b - Z7b
を有し:
X7bは、非存在か、又は式-[CR7LR7M]x-のリンカー基であり、xは、1又は2から選択される整数であり、R7L及びR7Mの各出現は、水素又はメチルからそれぞれ独立に選択され、
Y7bは、非存在か、又は-N(R7N)-、-N(R7P)-C(O)O-、-N(R7P)SO2N(R7N)-、-C(NR7P)N(R7N)-、又は-N(R7P)C(=NR7Q)N(R7N)-であり、R7N、R7P及びR7Qは、水素又はメチルからそれぞれ独立に選択され;
Z7bは、水素、(1～4C)アルキル、(3～6C)シクロアルキル、又は4～6員ヘテロシクリルであり;
Z7bは、オキソ、ハロ、シアノ、NR7RR7S、メトキシ、メチルから独立に選択される1個又は複数の置換基により任意選択で更に置換されており;R7R及びR7Sは、水素又はメチルからそれぞれ独立に選択される;
(19) R7は、基:
-Z7a
であり、
Z7aは、5員ヘテロシクリル又はスピロ環式複素環式環系であり;
そのそれぞれは、オキソ又はNH2から独立に選択される置換基の1個又は複数により任意選択で置換されており;
及び/又は
Z7aは、1個又は複数のRZにより任意選択で置換されており、RZは、式:
-X7b - Y7b - Z7b
を有し、
X7bは、非存在か、又は式-[CR7LR7M]x-のリンカー基であり、xは、1又は2から選択される整数であり、R7L及びR7Mの各出現は、水素又はメチルからそれぞれ独立に選択され、
Y7bは、非存在か、又は-N(R7N)-であり、R7N、R7P及びR7Qは、水素又はメチルからそれぞれ独立に選択され;
Z7bは、水素、(1～4C)アルキル又は4～6員ヘテロシクリルであり;
Z7bは、オキソ、ハロ、シアノ、NR7RR7S、メトキシ、メチルから独立に選択される1個又は複数の置換基により任意選択で更に置換されており;R7R及びR7Sは、水素又はメチルからそれぞれ独立に選択される;
(20) R7は、基:
X7a - Z7a
であり、
X7aは、非存在か、又は-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(R7C)-、-CH(OR7C)-、-N(R7C)-、-N(R7D)-C(O)-、-N(R7D)-C(O)O-、-C(O)-N(R7C)-、-N(R7D)C(O)N(R7C)-、-N(R7D)SO2-、--C(NR7E)N(R7C)-、又は-N(R7D)C(NR7E)N(R7C)-であり、R7C、R7D及びR7Eは、水素又はメチルからそれぞれ独立に選択され;
Z7aは、下式の基:
から選択される基であり、
RZの各出現は独立に、式:
-X7b - Y7b - Z7b
を独立に有し:
X7bは、非存在か、又は式-[CR7LR7M]x-のリンカー基であり、xは、1又は2から選択される整数であり、R7L及びR7Mの各出現は、水素又はメチルからそれぞれ独立に選択され、
Y7bは、非存在か、又は-N(R7N)-、-N(R7P)-C(O)O-、-N(R7P)SO2N(R7N)-、-C(NR7P)N(R7N)-、又は-N(R7P)C(=NR7Q)N(R7N)-であり、R7N、R7P及びR7Qは、水素又はメチルからそれぞれ独立に選択され;
Z7bは、水素、(1～4C)アルキル、(3～6C)シクロアルキル、又は4～6員ヘテロシクリルであり;
Z7bは、オキソ、NR7RR7S、メチルから独立に選択される1個又は複数の置換基により任意選択で更に置換されており;R7R及びR7Sは、水素又はメチルからそれぞれ独立に選択される。
(21) R7は、基:
X7a - Z7a
であり、
X7aは、非存在か、又は-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(R7C)-、-CH(OR7C)-、-N(R7C)-、-N(R7D)-C(O)-、-N(R7D)-C(O)O-、-C(O)-N(R7C)-、-N(R7D)C(O)N(R7C)-、-N(R7D)SO2-、--C(NR7E)N(R7C)-、又は-N(R7D)C(NR7E)N(R7C)-であり、R7C、R7D及びR7Eは、水素又はメチルからそれぞれ独立に選択され;
Z7aは、下式の基:
から選択される基であり、
RZの各出現は独立に、本明細書で定義されているとおりである。
(22) R7は、式:
の基から選択され、
RZは、式:
-X7b - Y7b - Z7b
を有し、
X7bは、非存在か、又は式-[CR7LR7M]-のリンカー基であり、xは、1又は2から選択される整数であり、R7L及びR7Mの各出現は、水素又はメチルからそれぞれ独立に選択され;
Y7bは、非存在か、又は-N(R7N)-、-N(R7P)-C(O)O-、-N(R7P)SO2N(R7N)-、-C(NR7P)N(R7N)-、又は-N(R7P)C(=NR7Q)N(R7N)-であり、R7N、R7P及びR7Qは、水素又はメチルからそれぞれ独立に選択され;
Z7bは、水素、(1～4C)アルキル、(3～6C)シクロアルキル、又は4～6員ヘテロシクリルであり;
Z7bは、オキソ、NR7RR7S及びメチルから独立に選択される1個又は複数の置換基により任意選択で更に置換されており;R7R及びR7Sは、水素又はメチルからそれぞれ独立に選択される。
(23) R7は、式:
の基から選択され、
RZは、式:
-X7b - Y7b - Z7b
を有し、
X7bは、非存在か、又は式-[CR7LR7M]-のリンカー基であり、xは、1又は2から選択される整数であり、R7L及びR7Mの各出現は、水素又はメチルからそれぞれ独立に選択され;
Z7bは、(1～4C)アルキル、又は4～6員ヘテロシクリルであり;
Z7bは、NR7RR7S及びメチルから独立に選択される1個又は複数の置換基により任意選択で更に置換されており;R7R及びR7Sは、水素又はメチルからそれぞれ独立に選択される。
(24) R7は、式:
の基から選択され、
RZは、本明細書で定義されているとおりである;
(25) R7は、式:
の基から選択され、
RZは、
本明細書で定義されているとおりである。
(26) R7は、基:
である;
(27) R7は、基:
である;
(28) R7は、基:
である;
(29) Raは、C1～4アルキルである:
(30) Raは、メチル又はエチルである:
(31) Raは、メチルである:
(32) Rbは、水素、メチル又はエチルである:
(33) Rbは、水素である
(34) R2は:
(i) -C(O)OH;
(ii) -C(O)NR2BR2C;(ここで、R2B及びR2Cは、水素、(1～6C)アルキル、アリール又はヘテロアリールからそれぞれ独立に選択され、そのそれぞれは、1個又は複数の置換基RAにより任意選択で置換されている);
(iii) -C(O)NR2DNR2BR2C;(ここで、R2Dは、水素又はメチルから選択され、R2B及びR2Cは、前記で定義したとおりである);
(iv) テトラゾリル
から選択され;
RAは、ハロ、シアノ、又は式:
-X2-Z2
の基から選択され、
X2は、非存在か、又は-C(O)-、-SO2-であり;
Z2は、水素、(1～4C)アルキル、フェニル、又は5又は6員ヘテロアリールであり;
Z2は、ハロ、ヒドロキシル又は(1～4C)アルキルから独立に選択される1個又は複数の置換基により任意選択で更に置換されている;
(35) R2は、
(i) -C(O)OH;
(ii) -C(O)NR2BR2C;(ここで、R2B及びR2Cは、水素、(1～6C)アルキル、アリール又はヘテロアリールからそれぞれ独立に選択され、そのそれぞれは、1個又は複数の置換基RAにより任意選択で置換されている);
(iii) -C(O)NR2DNR2BR2C;(ここで、R2Dは、水素又はメチルから選択され、R2B及びR2Cは、前記で定義したとおりである);
(iv) テトラゾリル;
から選択され、RAは、ハロ、シアノ又はSO2CH3から選択される;
(36) R2は、-C(O)OH及びテトラゾリルから選択される;
(37) R2は、テトラゾリルである。
本発明の好ましい実施形態では、化合物は、式Iによる化合物である。
好適には、本明細書で定義されているとおりのヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、N、O又はSから選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む単環式ヘテロアリール又はヘテロシクリル基である。
好適には、ヘテロアリールは、N、O又はSから選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む5又は6員ヘテロアリール環である。
好適には、ヘテロシクリル基は、N、O若しくはSから選択される1、2若しくは3個のヘテロ原子を含む4、5、6若しくは7員ヘテロシクリル環であるか;又はN、O若しくはSから選択される1、2若しくは3個のヘテロ原子を含む8、9、又は10員スピロ-縮合ヘテロ環式環系である。最も好適には、ヘテロシクリル基は、N、O若しくはSから選択される1、2若しくは3個のヘテロ原子を含む5、6又は7員環である[例えば、モルホリニル(例えば、4-モルホリニル)、ピリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル又はピロリジノニル]。好適には、ヘテロシクリル基は、N、O若しくはSから選択される1、2若しくは3個のヘテロ原子を含む8、9、又は10員スピロ-縮合ヘテロ環式環系である。
好適には、R3は、上のパラグラフ(1)～(12)のいずれか1つにおいて定義されているとおりである。より好適には、R3は、パラグラフ(3)～(12)のいずれか1つにおいて定義されているとおりである。なおより好適には、R3は、パラグラフ(6)～(12)のいずれか1つにおいて定義されているとおりである。最も好適には、R3は、パラグラフ(9)、(10)、(11)又は(12)において定義されているとおりである。
好適には、R7は、上のパラグラフ(13)～(28)のいずれか1つにおいて定義されているとおりである。より好適には、R7は、上のパラグラフ(15)～(18)又は(19)～(28)のいずれか1つにおいて定義されているとおりである。最も好適には、R7は、パラグラフ(25)、(26)、(27)又は(28)において定義されているとおりである。
好適には、R7は、パラグラフ(24)又は(25)において定義されているとおりであり、RZは、パラグラフ(12)～(23)のいずれか1つにおいて定義されているとおりである。より好適には、R7は、パラグラフ(24)又は(25)において定義されているとおりであり、RZは、パラグラフ(16)～(23)のいずれか1つにおいて定義されているとおりである。より好適には、R7は、上のパラグラフ(18)、(19)又は(22)～(28)のいずれか1つにおいて定義されているとおりである。最も好適には、R7は、パラグラフ(24)又は(25)において定義されているとおりであり、RZは、パラグラフ(23)において定義されているとおりである。
好適には、Raは、上のパラグラフ(29)～(31)のいずれか1つにおいて定義されているとおりである。より好適には、Raは、パラグラフ(30)又は(31)において定義されているとおりである。最も好適には、Raは、パラグラフ(31)において定義されているとおりであり、すなわちRaは、メチルである。
好適には、Rbは、パラグラフ(32)又は(33)のいずれか1つにおいて定義されているとおりである。最も好適には、Rbは、パラグラフ(33)において定義されているとおりであり、すなわち、Rbは、水素である。
ある特定の実施形態では、R3は、本明細書で定義されているとおりの1個又は複数の置換基を含むフェニル環である。置換基の存在を介しての、例えば、利用可能な位置における1個又は複数のフッ素置換基(例えば1又は2個)の包含によるフェニル環の修飾は、代謝安定性の改善をもたらし得る。
本発明の化合物の特定の群では、化合物は、式Ia又はIb(式Iのサブ定義)による構造:
[式中、R3、R7、Ra及びRbは、本明細書において定義されている意味のいずれか1つを有する];又はその薬学的に許容される塩、水和物及び/又は溶媒和物を有する。
式Ia又はIbの化合物の一実施形態では:
R3は、上のパラグラフ(1)～(12)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;
R7は、上のパラグラフ(13)～(28)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;
Raは、上のパラグラフ(29)～(31)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;
Rbは、パラグラフ(32)又は(33)において定義されているとおりである。
式Ia又はIbの化合物の一実施形態では:
R3は、パラグラフ(6)～(12)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;
R7は、上のパラグラフ(15)～(18)又は(19)～(28)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;
Raは、パラグラフ(30)又は(31)において定義されているとおりであり;
Rbは、パラグラフ(33)において定義されているとおりであり、すなわち、Rbは、水素である。
式Ia又はIbの化合物の一実施形態では:
R3は、パラグラフ(11)又は(12)において定義されているとおりであり;
R7は、パラグラフ(25)、(26)、(27)又は(28)において定義されているとおりであり;
Raは、パラグラフ(31)において定義されているとおりであり、すなわち、Raは、メチルであり;
Rbは、パラグラフ(33)において定義されているとおりであり、すなわち、Rbは、水素である。
本発明の化合物の特定の群では、化合物は、本明細書で定義されているとおりの式Iaによる構造を有する。
本発明の化合物の特定の群では、Rbは、水素であり、化合物は、式Ic、Id又はIe(式Iのサブ定義)による構造:
[式中、R3、R7及びRaは、本明細書において定義されている意味のいずれか1つを有する];又はその薬学的に許容される塩、水和物及び/又は溶媒和物を有する。
式Ic、Id又はIeの化合物の一実施形態では:
R3は、上のパラグラフ(1)～(12)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;
R7は、上のパラグラフ(13)～(28)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;
Raは、上のパラグラフ(29)～(31)のいずれか1つにおいて定義されているとおりである。
式Ic、Id又はIeの化合物の一実施形態では:
R3は、パラグラフ(6)～(12)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;
R7は、上のパラグラフ(15)～(18)又は(19)～(28)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;
Raは、パラグラフ(30)又は(31)において定義されているとおりである。
式Ic、Id又はIeの化合物の一実施形態では:
R3は、パラグラフ(11)又は(12)において定義されているとおりであり;
R7は、パラグラフ(25)、(26)、(27)又は(28)において定義されているとおりであり;
Raは、パラグラフ(31)において定義されているとおりであり、すなわち、Raはメチルである。
本発明の化合物の特定の群では、化合物は、式Icによる構造を有する。
本発明の化合物の特定の群では、Raは、メチルであり、Rbは、水素であり、化合物は、式If、Ig又はIh(式Iのサブ定義)による構造:
[式中、R3及びR7は、本明細書において定義されている意味のいずれか1つを有する];又はその薬学的に許容される塩、水和物及び/又は溶媒和物を有する。
式If、Ig又はIhの化合物の一実施形態では:
R3は、上のパラグラフ(1)～(12)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;
R7は、上のパラグラフ(13)～(28)のいずれか1つにおいて定義されているとおりである;
式If、Ig又はIhの化合物の一実施形態では:
R3は、上のパラグラフ(6)～(12)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;
R7は、パラグラフ(15)～(18)又は(19)～(28)のいずれか1つにおいて定義されているとおりである;
式If、Ig又はIhの化合物の一実施形態では:
R3は、パラグラフ(11)又は(12)において定義されているとおりであり;
R7は、パラグラフ(25)、(26)、(27)又は(28)において定義されているとおりである。
本発明の化合物の特定の群では、R7は、パラグラフ(25)において定義されているとおりであり、Raは、メチルであり、Rbは、水素であり、化合物は、式Ii又はIj(式Iのサブ定義)による構造:
[式中、R3及びRZは、本明細書において定義されている意味のいずれか1つを有する];又はその薬学的に許容される塩、水和物及び/又は溶媒和物を有する。
式Ii又はIjの化合物の一実施形態では:
R3は、上のパラグラフ(1)～(12)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;
RZは、上のパラグラフ(12)～(23)のいずれか1つにおいて定義されているとおりである;
式Ii又はIjの化合物の一実施形態では:
R3は、上のパラグラフ(6)～(12)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;
RZは、上のパラグラフ(15)～(23)のいずれか1つにおいて定義されているとおりである;
式Ii又はIjの化合物の一実施形態では:
R3は、上のパラグラフ(9)、(10)、(11)又は(12)において定義されているとおりであり;
RZは、上のパラグラフ(23)において定義されているとおりである;
本発明の化合物の特定の群では、R3は、パラグラフ(7)において定義されているとおりであり、Raは、メチルであり、Rbは、水素であり、化合物は、式Ik、Im又はIn(式Iのサブ定義)による構造:
[式中、RM1、RP及びR7は、本明細書において定義されている意味のいずれか1つを有する];又はその薬学的に許容される塩、水和物及び/又は溶媒和物を有する。
式Ik、Im又はInの化合物の一実施形態では:
RM1は、上のパラグラフ(4)～(9)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;
RPは、上のパラグラフ(4)～(9)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;
R7は、上のパラグラフ(13)～(28)のいずれか1つにおいて定義されているとおりである;
式Ik、Im又はInの化合物の一実施形態では:
RM1は、上のパラグラフ(6)～(9)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;
RPは、上のパラグラフ(6)～(9)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;
R7は、上のパラグラフ(15)～(18)又は(19)～(28)のいずれか1つにおいて定義されているとおりである;
式Ik、Im又はInの化合物の一実施形態では:
RM1は、上のパラグラフ(8)又は(9)において定義されているとおりであり;
RPは、上のパラグラフ(8)又は(9)において定義されているとおりであり;
R7は、上のパラグラフ(18)、(19)又は(22)～(28)のいずれか1つにおいて定義されているとおりである;
式Ik、Im又はInの化合物の一実施形態では:
RM1は、上のパラグラフ(9)において定義されているとおりであり;
RPは、上のパラグラフ(9)において定義されているとおりであり;
R7は、上のパラグラフ(25)、(26)、(27)又は(28)において定義されているとおりである;
本発明の化合物の特定の群では、R3は、パラグラフ(7)において定義されているとおりであり、R7は、パラグラフ(25)において定義されているとおりであり、Raは、メチルであり、Rbは、水素であり、化合物は、式Io又はIp(式Iのサブ定義)による構造:
[式中、RM1、RP及びRZは、本明細書において定義されている意味のいずれか1つを有する];又はその薬学的に許容される塩、水和物及び/又は溶媒和物を有する。
式Io又はIpの化合物の一実施形態では:
RM1は、上のパラグラフ(4)～(9)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;
RPは、上のパラグラフ(4)～(9)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;
RZは、上のパラグラフ(12)～(23)のいずれか1つにおいて定義されているとおりである;
式Io又はIpの化合物の一実施形態では:
RM1は、上のパラグラフ(6)～(9)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;
RPは、上のパラグラフ(6)～(9)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;
RZは、上のパラグラフ(16)～(23)のいずれか1つにおいて定義されているとおりである;
式Io又はIpの化合物の一実施形態では:
RM1は、上のパラグラフ(8)又は(9)において定義されているとおりであり;
RPは、上のパラグラフ(8)又は(9)において定義されているとおりであり;
RZは、上のパラグラフ(23)において定義されているとおりである;
本発明の特定の化合物には、本出願において例示されている化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物のいずれか、並びに特に次のいずれかが包含される:
IC-1: 3-(3,5-ジクロロフェニル)-7-(1-(フェニルスルホンアミド)エチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-2: 3-(3,5-ジクロロフェニル)-7-(1-(メチルスルホンアミド)エチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-3: 3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-7-(1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-4: 3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-7-(1-(チオフェン-2-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-5: 7-(1-(1-(3-アミノプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-6: 3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-7-(1-(2-オキソ-2H-ピラン-3-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-7: 7-(1-(2-クロロチアゾール-5-イル)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-8: 3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-7-(1-(4-((スルファモイルアミノ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-9: 7-(1-(2H-テトラゾール-5-イル)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-10: 7-[1-[4-(3-アミノプロピル)トリアゾール-1-イル]エチル]-3-[3-クロロ-4-(メチルスルホニルメチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-11: 7-(1-((4-(アミノメチル)ベンゾイル)アミノ)エチル)-3-(6-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-12: 3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-7-(1-(ピペラジン-1-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-13: 7-[1-[3-(3-アミノプロピル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]エチル]-3-[3-フルオロ-4-(メチルスルホニルメチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-14: 7-((S)-1-((2S,4r)-2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)エチル)-3-(3-フルオロ-4-(メチルスルホンアミド)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-15: 7-((S)-1-((2S,4r)-2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)エチル)-3-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-16: 7-((1S)-1-(2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)エチル)-3-(3-シアノ-4-(メチルスルホンアミド)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-17: 7-((1S)-1-(2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)エチル)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-18: 7-((S)-1-((2S,4r)-2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)エチル)-3-(2-ヒドロキシピリジン-4-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-19: 7-((1S)-1-(2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((S-メチルスルホンイミドイル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-20: 7-((1S)-1-(2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)エチル)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-21: 7-((S)-1-((2S,4r)-2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)エチル)-3-(2,6-ジフルオロ-4-(メチルスルホンアミド)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-22: 7-((S)-1-((2R,4s)-2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)エチル)-3-(1-オキソイソインドリン-5-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-23: 7-((S)-1-((2S,4r)-2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)エチル)-3-(5-ヒドロキシピリジン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-24: 7-((S)-1-((2S,4r)-2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)エチル)-3-(3-フルオロ-4-(オキセタン-3-スルホンアミド)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-25: 7-((S)-1-((2S,4r)-2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)エチル)-3-(6-ヒドロキシ-5-メトキシピリジン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-26: 7-((1S)-1-(2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)エチル)-3-(5-フルオロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-27: (S)-7-(1-(2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)エチル)-3-(5-ヒドロキシ-6-メトキシピリジン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-28: 7-((S)-1-((2S,4r)-2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)エチル)-3-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-29: 7-((S)-1-((2S,4r)-2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)エチル)-3-(5,6-ジヒドロキシピリジン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-31: 3-(2,6-ジヒドロキシピリジン-4-イル)-7-[(1S)-1-[(2r,4r)-2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル]エチル]-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-32: 3-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)-7-[(1S)-1-[(2r,4r)-2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル]エチル]-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-33: 3-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)-7-[(1S)-1-[(2r,4r)-2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル]エチル]-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-34: 3-(2-アミノピリジン-4-イル)-7-[(1S)-1-[(2r,4r)-2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル]エチル]-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-35: 3-[2-(メチルアミノ)ピリジン-4-イル]-7-[(1S)-1-[(2r,4r)-2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル]エチル]-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-36: 3-[6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル]-7-[(1S)-1-[(2r,4r)-2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル]エチル]-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-37: 3-(6-アミノピリジン-3-イル)-7-[(1S)-1-[(2r,4r)-2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル]エチル]-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-38: 3-(ピリジン-4-イル)-7-[(1S)-1-[(2r,4r)-2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル]エチル]-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-39: 3-(ピリジン-3-イル)-7-[(1S)-1-[(2r,4r)-2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル]エチル]-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-40: 7-((S)-1-((2S,4r)-2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)エチル)-3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-41: 7-((S)-1-((2S,4r)-2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)エチル)-3-(2-オキソインドリン-5-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-42: 7-((S)-1-((2S,4r)-2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)エチル)-3-(2-アミノピリミジン-5-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-43: 7-((S)-1-((2S,4r)-2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)エチル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-44: 3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-7-[(1S)-1-[(2r,4r)-2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル]エチル]-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-45: 7-((S)-1-((2S,4r)-2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)エチル)-3-(1-(シアノメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-46: 3-(1-(2-アミノ-2-イミノエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7-((S)-1-((2S,4r)-2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-47: 3-(1-(2-アミノ-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7-((S)-1-((2S,4r)-2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-48: 7-((S)-1-((2S,4r)-2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)エチル)-3-(イソオキサゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-49: 7-((S)-1-((2S,4r)-2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)エチル)-3-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-50: 7-((S)-1-((2S,4r)-2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)エチル)-3-(3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-51: 7-[(1S)-1-{5-[(3-アミノアゼチジン-1-イル)メチル]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-3-イル}エチル]-3-(2,6-ジフルオロ-4-メタンスルホンアミドフェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-52: 7-[(1S)-1-{5-[(3-アミノアゼチジン-1-イル)メチル]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-3-イル}エチル]-3-{6-[(モルホリン-4-イル)メチル]ピリジン-3-イル}-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-53: 7-[(1S)-1-{5-[(3-アミノアゼチジン-1-イル)メチル]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-3-イル}エチル]-3-(3-フルオロ-4-{[イミノ(メチル)オキソ-λ6-スルファニル]メチル}フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-54: 7-[(1S)-1-{5-[(3-アミノアゼチジン-1-イル)メチル]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-3-イル}エチル]-3-(2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-55: 7-[(1S)-1-{5-[(3-アミノアゼチジン-1-イル)メチル]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-3-イル}エチル]-3-(3-シアノ-4-メタンスルホンアミドフェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-56: 7-[(1S)-1-{5-[(3-アミノアゼチジン-1-イル)メチル]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-3-イル}エチル]-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-57 7-[(1S)-1-{5-[(3-アミノアゼチジン-1-イル)メチル]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-3-イル}エチル]-3-(3-フルオロ-4-メタンスルホンアミドフェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-58: (S)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-7-(1-(5-(グアニジノメチル)-2-オキソオキサゾール-3(2H)-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-59: 7-((1S)-1-((4-(アミノメチル)ベンゾイル)アミノ)エチル)-3-(6-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-60: 7-((1S)-1-(2S,4r)-(2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタ-7-イル)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-61: 7-((1S)-1-(2R,4s)-(2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタ-7-イル)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-62: 7-[1-[5-(3-アミノプロピル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]エチル]-3-[3-フルオロ-4-(メチルスルホニルメチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-63: 3-[3-フルオロ-4-(メチルスルホニルメチル)フェニル]-7-[1-[5-(5-オキソピロリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]エチル]-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-64: 7-[1-[5-(3-アミノプロピル)-2-オキソ-1H-イミダゾール-3-イル]エチル]-3-[3-フルオロ-4-(メチルスルホニルメチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-65: (S)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-7-(1-(6-オキソ-5-オキサ-2,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-66: (S)-7-(1-(2-カルバムイミドイル-6-オキソ-5-オキサ-2,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-67: (S)-7-(1-(5-((3-アミノアゼチジン-1-イル)メチル)-2-オキソオキサゾール-3(2H)-イル)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-68: (S)-7-(1-(5-((3-アミノ-3-メチルアゼチジン-1-イル)メチル)-2-オキソオキサゾール-3(2H)-イル)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-69: (S)-7-(1-(5-(2-(1-アミノシクロプロピル)エチル)-2-オキソオキサゾール-3(2H)-イル)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-70: (S)-7-(1-(5-(3-アミノプロピル)-2-オキソオキサゾール-3(2H)-イル)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-71: (S)-7-(1-(8-アミノ-2-オキソ-1-オキサ-3-アザスピロ[4.5]デカン-3-イル)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-72: 7-(1-((5-(3-アミノプロピル)オキサゾール-2-イル)オキシ)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-73: 3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-7-(1-(5-(3-グアニジノプロピル)-2-オキソオキサゾール-3(2H)-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-74: 7-(1-(5-(2-(1-アミノシクロプロピル)エチル)-2-オキソオキサゾール-3(2H)-イル)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-75: 7-(1-(5-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-2-オキソオキサゾール-3(2H)-イル)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-76: 3-(3-(1-(2-カルボキシ-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-7-イル)エチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロオキサゾール-5-イル)-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム
IC-77: 7-(1-((5-(2-アミノエチル)オキサゾール-2-イル)オキシ)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-78: 3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-7-(1-(5-(ヒドロキシメチル)-2-オキソオキサゾール-3(2H)-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-79: 7-(1-(5-(アミノメチル)-2-オキソオキサゾール-3(2H)-イル)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-80: 7-(1-(5-((2-アミノアセトアミド)メチル)-2-オキソオキサゾール-3(2H)-イル)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-81: 7-[1-[5-[[(3S)-3-アミノピロリジン-1-イル]メチル]-2-オキソ-オキサゾール-3-イル]エチル]-3-[3-フルオロ-4-(メチルスルホニルメチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-82: 7-[1-[5-[[(3R)-3-アミノピロリジン-1-イル]メチル]-2-オキソ-オキサゾール-3-イル]エチル]-3-[3-フルオロ-4-(メチルスルホニルメチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-83: 7-(1-(5-(3-アミノプロピル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-84: 7-(1-(5-(3-アミノプロピル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-86: 7-(1-((4-(アミノメチル)ベンジル)オキシ)エチル)-3-(3-シアノ-4-(メチルスルホンアミド)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-87: (S)-7-(1-((4-(アミノメチル)ベンジル)オキシ)エチル)-3-(3-クロロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-88: (R)-7-(1-((4-(アミノメチル)ベンジル)オキシ)エチル)-3-(3-クロロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-89: 3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-7-(1-(ピペリジン-4-イルメトキシ)エチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-90: 7-(1-((1,1-ジメチルピペリジン-1-イウム-4-イル)メトキシ)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボキシレート
IC-91: 7-(1-((1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メトキシ)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-92: 7-(1-(4-(アンモニオメチル)フェノキシ)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボキシレート
IC-93: 7-(1-((5-(3-アミノプロピル)オキサゾール-2-イル)アミノ)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-94: 7-(1-((5-(2-アミノエチル)オキサゾール-2-イル)アミノ)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-95: 7-(1-((4-(アミノメチル)ピペリジン-1-カルボニル)オキシ)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-96: 7-(1-(((4-(アミノメチル)フェニル)カルバモイル)オキシ)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-97: 7-(1-(4-(アミノメチル)-N-メチルベンズアミド)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-98: 7-[1-(5,6-ジヒドロキシ-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)エチル]-3-[3-フルオロ-4-(メタンスルホニルメチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-99: 7-[1-[[4-(アミノメチル)シクロヘキサンカルボニル]アミノ]エチル]-3-[3-フルオロ-4-(メチルスルホニルメチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-100: 7-[1-[[2-(4-アミノシクロヘキシル)アセチル]アミノ]エチル]-3-[3-フルオロ-4-(メチルスルホニルメチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-101: 7-(1-(((4-(アミノメチル)フェノキシ)カルボニル)アミノ)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-102: (4-(3-(1-(2-カルボキシ-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-7-イル)エチル)ウレイド)フェニル)メタンアミニウムクロリド
IC-104: 3-[3-フルオロ-4-(メタンスルホニルメチル)フェニル]-7-(1-{[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]カルバモイル}プロパン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸
IC-107: (2S,4r)-2-(アミノメチル)-7-((S)-1-(3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-2-(1H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール-7-イル)エチル)-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-6-オン
本発明の更なる化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物には:
7-((S)-1-((2S,4r)-2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)エチル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸
7-((S)-1-((2S,4r)-2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)エチル)-3-(1-(シアノメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸
3-(1-(2-アミノ-2-イミノエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7-((S)-1-((2S,4r)-2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
3-(1-(2-アミノ-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7-((S)-1-((2S,4r)-2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
7-((S)-1-((2S,4r)-2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)エチル)-3-(イソオキサゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸
7-((S)-1-((2S,4r)-2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)エチル)-3-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸
7. N07-7-((S)-1-((2S,4r)-2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)エチル)-3-(3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸
が包含される。
式I又は式IIの化合物を構成する様々な官能基及び置換基は典型的には、式I又は式IIの化合物の分子量が1000を超えないように選択される。より一般には、化合物の分子量は、900未満、例えば800未満、又は700未満、又は650未満、又は600未満であろう。より好ましくは、分子量は、550未満であり、例えば、500以下である。
本発明の化合物の好適な薬学的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機又は有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、クエン酸、メタンスルホン酸塩又はマレイン酸との酸付加塩である。加えて、十分に酸性である本発明の化合物の好適な薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩、アンモニウム塩又は薬学的に許容されるカチオンを与える有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン又はトリス-(2-ヒドロキシエチル)アミンとの塩である。
同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質若しくは配列、又は空間におけるそれらの原子の配置が異なる化合物は「異性体」と称される。空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。相互に鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオマー」と称され、相互に重ね合わせることができない鏡像のものは、「鏡像異性体」と称される。化合物が不斉中心を有する、例えば、4つの異なる基に結合している場合、鏡像異性体の対が起こり得る。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対配置により特徴づけられ得、Cahn-Ingold-PrelogのR-及びS-配列規則により、又は分子が偏光面を回転させる様式により記載され、右旋性又は左旋性と(すなわち、それぞれ(+)又は(-)-異性体と)指定される。キラル化合物は、個々の鏡像異性体のいずれかとして、又はそれらの混合物として存在し得る。鏡像異性体を等分で含有する混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。
本発明の化合物は、1つ又は複数の不斉中心を持つことがある;したがって、そのような化合物は、個々の(R)-若しくは(S)-立体異性体として、又はその混合物として生じ得る。別段に示されていない限り、本明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の説明及び名づけは、個々の鏡像異性体と、ラセミでも別段でもその混合物との両方を包含することが意図されている。立体異性体の立体化学を決定する、及び分離するための方法は、当技術分野で周知であり(「Advanced Organic Chemistry」の第4章、第4版、J. March、John Wiley and Sons、New York、2001の論述を参照されたい)、例えば、光学的に活性な出発物質からの合成によるか、又はラセミ体の分割による。本発明の化合物の一部は、幾何異性中心を有することがある(E-及びZ-異性体)。本発明は、抗増殖性活性を持つすべての光学、ジアステレオ異性体及び幾何異性体並びにその混合物を内包することは理解されるべきである。
本発明はまた、1つ又は複数の同位体置換を含む本明細書で定義されているとおりの本発明の化合物を内包する。例えば、Hは、1H、2H(D)、及び3H(T)を含むいずれの同位体形態であってもよく;Cは、12C、13C、及び14Cを含むいずれの同位体形態であってもよく;Oは、16O及び18Oを含むいずれの同位体形態であってもよく;更に同様である。
式I又は式IIのある特定の化合物は、例えば、水和形態等の溶媒和、更には非溶媒和形態で存在し得ることも理解されるべきである。本発明は、抗増殖性活性を持つすべてのそのような溶媒和形態を内包することは理解されるべきである。
式I又は式IIのある特定の化合物は多型性で存在し得ること、及び本発明は、抗増殖性活性を持つすべてのそのような形態を内包することも理解されるべきである。
式I又は式IIの化合物は、いくつかの異なる互変異性型で存在し得て、式I又は式IIの化合物についての言及は、すべてのそのような形態を包含する。疑念を回避するために、化合物が複数の互変異性型のうちの1つで存在し得て、1つのみが具体的に説明又は表示されている場合に、それにもかかわらず、他のすべても、式I又は式IIに内包される。互変異性型の例には、例えば、次の互変異性対:ケト/エノール(下に図示されるもの)、イミン/エナミン、アミド/イミノアルコール、アミジン/アミジン、ニトロソ/オキシム、チオケトン/エネチオール、及びニトロ/アシ-ニトロにおいてのとおり、ケト-、エノール-、及びエノラート-形態が包含される。
アミン官能基を含有する式I又は式IIの化合物は、N-オキシドを形成することもある。アミン官能基を含有する式I又は式IIの化合物についての本明細書における言及には、N-オキシドも包含される。化合物がいくつかのアミン官能基を含有する場合、1個又は1個よりも多い窒素原子が酸化されて、N-オキシドを形成することがある。N-オキシドの特定の例は、第三級アミン又は窒素含有複素環の窒素原子のN-オキシドである。N-オキシドは、対応するアミンを過酸化水素又は過酸(例えば、ペルオキシカルボン酸)等の酸化剤で処理することにより形成することができ、例えば、Advanced Organic Chemistry、Jerry March、第4版、Wiley Interscience、頁を参照されたい。より詳細には、N-オキシドは、アミン化合物を、例えば、ジクロロメタン等の不活性な溶媒中でm-クロロペルオキシ安息香酸(mCPBA)と反応させる、L. W. Deady (Syn. Comm. 1977、7、509～514)の手順により作製することができる。
式I又は式IIの化合物は、ヒト又は動物の体内で分解されて本発明の化合物を放出するプロドラッグの形態で投与してもよい。プロドラッグを使用して、本発明の化合物の物理的特性及び/又は薬物動態特性を変更することができる。本発明の化合物が、特性変更基が結合し得る好適な基又は置換基を含有する場合に、プロドラッグは形成され得る。プロドラッグの例には、式I又は式IIの化合物中のカルボキシ基又はヒドロキシ基で形成され得るin vivo切断可能なエステル誘導体、及び式I又は式IIの化合物中のカルボキシ基又はアミノ基で形成され得るin-vivo切断可能なアミド誘導体が含まれる。
したがって、本発明は、有機合成により利用可能になる場合、及びヒト又は動物の体内でそのプロドラッグの切断により利用可能になる場合の、本明細書において前記で定義されているとおりの式I又は式IIの化合物を包含する。したがって、本発明は、有機合成手段により生成される式I又は式IIの化合物、及びヒト又は動物の体内で前駆体化合物の代謝により生成されるそのような化合物も包含し、すなわち、式I又は式IIの化合物は、合成で生成される化合物でも、又は代謝で生成される化合物でもよい。
式I又は式IIの化合物の好適な薬学的に許容されるプロドラッグは、望ましくない薬理学的活性を伴わず、かつ過度の毒性を伴わずにヒト又は動物の身体に投与するために好適であるとの合理的な医学的判断に基づくものである。
プロドラッグの様々な形態が、例えば、次の文献に記載されている:
a) Methods in Enzymology、Vol. 42、309～396頁、K. Widderら編、(Academic Press、1985);
b) Design of Pro-drugs、H. Bundgaard編、(Elsevier、1985);
c) A Textbook of Drug Design and Development、Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard編、Chapter 5、「Design and Application of Pro-drugs」、H. Bundgaard、113～191頁(1991);
d) H. Bundgaard、Advanced Drug Delivery Reviews、8、1～38 (1992);
e) H. Bundgaardら、Journal of Pharmaceutical Sciences、77、285 (1988);
f) N. Kakeyaら、Chem. Pharm. Bull.、32、692 (1984);
g) T. Higuchi and V. Stella、「Pro-Drugs as Novel Delivery Systems」、A.C.S. Symposium Series、Volume 14;及び
h) E. Roche (editor)、「Bioreversible Carriers in Drug Design」、Pergamon Press、1987。
カルボキシ基を持つ式I又は式IIの化合物の好適な薬学的に許容されるプロドラッグは、例えば、そのin vivo切断可能なエステルである。カルボキシ基を含有する式I又は式IIの化合物のin vivo切断可能なエステルは、例えば、ヒト又は動物の体内で切断されて親の酸を生成する薬学的に許容されるエステルである。カルボキシでの好適な薬学的に許容されるエステルには、メチル、エチル及びtert-ブチル等のC1～6アルキルエステル、メトキシメチルエステル等のC1～6アルコキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル等のC1～6アルカノイルオキシメチルエステル、3-フタリジルエステル、シクロペンチルカルボニルオキシメチル及び1-シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステル等のC3～8シクロアルキルカルボニルオキシ-C1～6アルキルエステル、5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イルメチルエステル等の2-オキソ-1,3-ジオキソレニルメチルエステル並びにメトキシカルボニルオキシメチル及び1-メトキシカルボニルオキシエチルエステル等のC1～6アルコキシカルボニルオキシ-C1～6アルキルエステルが包含される。
ヒドロキシ基を持つ式I又は式IIの化合物の好適な薬学的に許容されるプロドラッグは、例えば、in vivo切断可能なエステル又はそのエーテルである。ヒドロキシ基を含有する式I又は式IIの化合物のin vivo切断可能なエステル又はエーテルは、例えば、ヒト又は動物の体内で切断されて親ヒドロキシ化合物を生成する薬学的に許容されるエステル又はエーテルである。ヒドロキシ基のための好適な薬学的に許容されるエステル形成基には、リン酸エステル(ホスホロアミド酸環式エステルを含む)等の無機エステルが包含される。ヒドロキシ基のための更なる好適な薬学的に許容されるエステル形成基には、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル及び置換ベンゾイル及びフェニルアセチル基等のC1～10アルカノイル基、エトキシカルボニル、N,N-(C1～6)2カルバモイル、2-ジアルキルアミノアセチル及び2-カルボキシアセチル基等のC1～10アルコキシカルボニル基が包含される。フェニルアセチル及びベンゾイル基上の環置換基の例には、アミノメチル、N-アルキルアミノメチル、N,N-ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン-1-イルメチル及び4-(C1～4アルキル)ピペラジン-1-イルメチルが包含される。ヒドロキシ基での好適な薬学的に許容されるエーテル形成基には、アセトキシメチル及びピバロイルオキシメチル基等のα-アシルオキシアルキル基が包含される。
カルボキシ基を持つ式I又は式IIの化合物の好適な薬学的に許容されるプロドラッグは、例えば、そのin vivo切断可能なアミド、例えば、アンモニア等のアミン、メチルアミン等のC1～4アルキルアミン、ジメチルアミン、N-エチル-N-メチルアミン又はジエチルアミン等の(C1～4アルキル)2アミン、2-メトキシエチルアミン等のC1～4アルコキシ-C2～4アルキルアミン、ベンジルアミン等のフェニル-C1～4アルキルアミン及びグリシン又はそのエステル等のアミノ酸と共に形成されるアミドである。
アミノ基を持つ式I又は式IIの化合物の好適な薬学的に許容されるプロドラッグは、例えば、そのin vivo切断可能なアミド誘導体である。アミノ基からの好適な薬学的に許容されるアミドには、例えば、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル及び置換ベンゾイル等のC1～10アルカノイル基並びにフェニルアセチル基と共に形成されるアミドが包含される。フェニルアセチル及びベンゾイル基上の環置換基の例には、アミノメチル、N-アルキルアミノメチル、N,N-ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン-1-イルメチル及び4-(C1～4アルキル)ピペラジン-1-イルメチルが包含される。
式I又は式IIの化合物のin vivo作用は一部では、式I又は式IIの化合物の投与後にヒト又は動物の体内で形成される1つ又は複数の代謝産物により発揮され得る。本明細書において前記で記述したとおり、式I又は式IIの化合物のin vivo作用は、前駆体化合物(プロドラッグ)の代謝によっても発揮され得る。
本発明は、任意選択の、好ましい、若しくは好適な特徴により、又は別段に、特定の実施形態の点において、本明細書において定義されるいずれの化合物にも、又は化合物の特定の群にも関し得るが、本発明は、前記任意選択の、好ましい、若しくは好適な特徴又は特定の実施形態を特異的に排除するいずれの化合物にも、又は化合物の特定の群にも関し得る。
合成
本発明の化合物は、当技術分野で公知の任意の好適な技法により調製することができる。これらの化合物を調製するための特定の方法を、添付の実施例において更に記載する。
本明細書に記載の合成方法、及び出発物質を調製するために使用される任意の参考合成方法の説明において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験期間及び後処理手順の選択を含めて、提案される反応条件はすべて、当業者が選択することができることは理解されるべきである。
分子の様々な部分に存在する官能基は、利用される試薬及び反応条件と適合性でなければならないことは、有機合成の当業者には理解される。
本明細書において定義される方法で本発明の化合物を合成している間、又はある特定の出発物質を合成している間、ある特定の置換基を保護して、それらの不所望の反応を防止することが望ましいことがあることは分かるであろう。熟練した化学者には、そのような保護が必要とされる場合、及びそのような保護基を設置し、後で除去し得る方法が分かるであろう。
保護基の例については、それに関する多くの一般的なテキストの1つ、例えば、「Protective Groups in Organic Synthesis」、Theodora Green (出版社: John Wiley & Sons)を参照されたい。保護基は、文献に記載されているか、又は熟練した化学者に、該当の保護基の除去に適切と公知の任意の簡便な方法により除去することができ、そのような方法は、分子内の他の箇所の基への妨害を最小限にして保護基の除去を行うように選択される。
したがって、反応物が、例えば、アミノ、カルボキシ又はヒドロキシ等の基を包含するならば、本明細書において記述されている反応の一部において、基を保護することが望ましいことがある。
例として、アミノ又はアルキルアミノ基のための好適な保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチル等のアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル若しくはt-ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル、又はアロイル基、例えば、ベンゾイルである。上の保護基のための脱保護条件は、保護基の選択に伴って必然的に変動する。したがって、例えば、アルカノイル等のアシル基又はアルコキシカルボニル基又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、リチウム又は水酸化ナトリウム等の好適な塩基での加水分解により除去することができる。別法では、tert-ブトキシカルボニル基等のアシル基は、例えば、塩酸、硫酸又はリン酸又はトリフルオロ酢酸等の好適な酸での処理により除去することができ、ベンジルオキシカルボニル基等のアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素上のパラジウム等の触媒での水素化により、又はルイス酸、例えば、トリス(トリフルオロ酢酸)ホウ素での処理により除去することができる。第一級アミノ基のための好適な代替の保護基は、例えば、アルキルアミン、例えば、ジメチルアミノプロピルアミンでの、又はヒドラジンでの処理により除去することができるフタロイル基である。
ヒドロキシ基のための好適な保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチル等のアルカノイル基、アロイル基、例えば、ベンゾイル、又はアリールメチル基、例えば、ベンジルである。上の保護基のための脱保護条件は、保護基の選択に伴って必然的に変動する。したがって、例えば、アルカノイル等のアシル基又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム、ナトリウム又はアンモニア等の好適な塩基での加水分解により除去することができる。別法では、ベンジル基等のアリールメチル基は、例えば、炭素上のパラジウム等の触媒での水素化により除去することができる。
カルボキシ基のための好適な保護基は、例えば、水酸化ナトリウム等の塩基での加水分解により除去することができる、例えば、エステル化基、例えば、メチル若しくはエチル基、又は例えば、酸、例えば、トリフルオロ酢酸等の有機酸での処理により除去することができる、例えば、t-ブチル基、又は例えば、炭素上のパラジウム等の触媒での水素化により除去することができる、例えば、ベンジル基である。
樹脂も保護基として使用することができる。
式I又は式IIの化合物を合成するために使用することができる方法は、R2、R3、R7、Ra及びRb並びにそれらに付随する任意の置換基の性質に応じて変動することとなる。それらを調製するための好適な方法を、添付の実施例において更に記載する。
式I又は式IIの化合物が本明細書において定義された方法のいずれか1つにより合成されたら、次いで、その方法は追加で:
(i) 存在する任意の保護基を除去する工程;
(ii) 化合物式I 式IIを式I又は式IIの別の化合物に変換する工程;
(iii) その薬学的に許容される塩、水和物又は溶媒和物を形成する工程;及び/又は
(iv) そのプロドラッグを形成する工程
を更に含んでよい。
上の(ii)の例は、式I又は式IIの化合物を合成し、次いで、基R2、R3、R7、Ra及びRbの1個又は複数を更に反応させて、基の性質を変化させ、代替の式Iの化合物を得ることができる場合である。
得られた式I又は式IIの化合物を、当技術分野で周知の技法を使用して単離及び精製することができる。
生物学的活性
添付の実施例セクション、又は文献の他の箇所に記載されている酵素及びin-vitro細胞ベースアッセイを使用して、本発明の化合物の薬理学的効果を測定することができる。
式I又は式IIの化合物の薬理学的特性は構造変化に伴って変動するが、予測されたとおり、本発明の化合物は、これらの酵素アッセイにおいて活性であることが見い出された。
医薬組成物
本発明の更なる態様により、本明細書で前記で定義されているとおりの本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物を、薬学的に許容される希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物を提供する。例えば、固体経口形態は、活性化合物と一緒に、例えば、ラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、トウモロコシデンプン又はバレイショデンプン等の希釈剤;例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム若しくはカルシウム、及び/又はポリエチレングリコール等の滑沢剤;例えば、デンプン、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルピロリドン等の結合剤;例えば、デンプン、アルギン酸、アルギン酸塩又はデンプングリコール酸ナトリウム等の崩壊剤;発泡混合物;染料;甘味剤;例えば、レシチン、ポリソルベート、硫酸ラウリル等の湿潤剤;及び、一般に、医薬製剤において使用される非毒性及び薬理学的に不活性な物質を含有し得る。そのような医薬組成物は、例えば、混合、造粒、製錠、糖コーティング、又はフィルムコーティング方法等による当技術分野で公知の慣用の方法で製造することができる。
本発明の組成物は、経口使用のために(例えば、錠剤、ロゼンジ剤、硬又は軟カプセル剤、水性若しくは油性懸濁剤、乳剤、分散性散剤若しくは顆粒剤、シロップ剤又はエリキシル剤として)、局所使用のために(例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、又は水性若しくは油性液剤若しくは懸濁剤として)、吸入による投与のために(例えば、微粉散剤又は液体エアロゾルとして)、吹送による投与のために(例えば、微粉散剤として)又は非経口投与のために(例えば、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内若しくは筋肉内投薬のための滅菌水性又は油性液剤として、又は直腸投薬のための坐剤として)好適な形態であってよい。好適には、経口又は非経口投与が好ましい。最も好適には、経口投与が好ましい。
本発明の組成物は、当技術分野で周知の従来の医薬品添加剤を使用する慣用の手順により得ることができる。したがって、経口使用が意図されている組成物は、例えば、1種又は複数の着色剤、甘味剤、香味剤及び/又は防腐剤を含有してよい。
治療で使用するための本発明の化合物の有効量は、本明細書において言及されている増殖性病態を処置若しくは予防する、その進行を減速させる、及び/又はその病態に関連する症状を緩和するために十分な量である。
単一剤形を生産するために1種又は複数の添加剤と組み合わされる活性成分の量は、処置される個体及び特定の投与経路に応じて必然的に変動することとなる。例えば、ヒトへの経口投与が意図されている製剤は一般に、全組成物の重量に対して約5～約98パーセントで変動し得る適切で、便利な量の添加剤と配合させた、例えば、活性薬剤0.5mg～0.5g(より好適には、0.5～100mg、例えば、1～30mg)を含有することとなる。
式I又は式IIの化合物の治療又は予防目的での用量のサイズは医学の周知の原則に従って病態の性質及び重症度、動物又は患者の年齢及び性別並びに投与経路により、当然に変動することとなる。
治療又は予防目的で本発明の化合物を使用する際には一般に、例えば、0.1mg/kgから75mg/体重kgの範囲の1日用量が受容されるように、必要であるならば分割された用量で与えて投与する。一般に、非経口経路が用いられる場合には、より少ない用量が投与される。したがって、例えば、静脈内又は腹腔内投与では、例えば、0.1mg/体重kg～30mg/kgの範囲の用量が一般に使用される。同様に、吸入による投与では、例えば、0.05mg/体重kg～25mg/kgの範囲の用量を使用する。経口投与は、特に錠剤形態で好適であり得る。典型的には、単位剤形は本発明の化合物約0.5mg～0.5gを含有する。
治療用途及び出願
本発明の化合物は、メタロ-ベータ-ラクタマーゼ(MBL)の阻害薬である。多くの細菌が、β-ラクタム抗菌薬(BLA)に対する耐性を発生させており、主な耐性機構の1つは、MBLによるBLAの加水分解である。したがって、本発明の化合物による細菌性MBLの阻害は、本発明の化合物と共に投与される場合に、BLAの活性を有意に増強し得る。
本発明は、メタロ-ベータ-ラクタマーゼの阻害薬として機能する化合物を提供する。
したがって、本発明は、in vitro又はin vivoで細菌性メタロ-ベータ-ラクタマーゼ活性を阻害する方法であって、細胞を有効量の本明細書で定義されているとおりの化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物、又は医薬組成物と接触させることを含む方法を提供する。
本発明はまた、そのような処置を必要とする患者において細菌感染症を予防又は処置するための方法であって、前記患者に、治療有効量の本明細書で定義されているとおりの化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物、又は医薬組成物を、好適な抗菌薬と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
好ましい一実施形態では、抗菌薬は、β-ラクタム抗菌薬、又はその類似体である。好適なβ-ラクタム抗菌薬の非限定的例には、カルバペネム(例えば、メロペネム、ファロペネム、イミペネム、エルタペネム、ドリペネム、パニペネム/ベタミプロン及びビアペネム、更に、ラズペネム、テビペネム、レナペネム及びトモペネム)、ウレイドペニシリン(例えば、ピペラシリン)、カルバセフェム(例えば、ロラカルベフ)及びセファロスポリン(例えば、セフポドキシム、セフタジジム、セフォタキシム、セフトリアキソン、セフトビプロール、及びセフタロリン)が包含される。好適なβ-ラクタム抗菌薬の具体的な例には、例えば、テモシリン、ピペラシリン、セフポドキシム、セフタジジム、セフォタキシム、セフトリアキソン、メロペネム、ファロペネム、イミペネム、ロラカルベフ、セフトビプロール及びセフタロリンが包含される。
本発明はまた、in vitro又はin vivoで細菌感染を阻害する方法であって、細胞を、好適な抗菌薬と組み合わせた有効量の本明細書で定義されているとおりの化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物、又は医薬組成物と接触させることを含む方法を提供する。
本発明はまた、治療において使用するための、本明細書で定義されているとおりの化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物、又は医薬組成物を提供する。
本発明はまた、細菌感染症の処置において使用するための、本明細書で定義されているとおりの化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物、又は医薬組成物を提供する。一実施形態では、処置は、予防的であり得る(すなわち、疾患を予防することが意図されている)。
本発明は、メタロ-ベータ-ラクタマーゼ活性の阻害において使用するための、本明細書で定義されているとおりの化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物を提供する。
更に、本発明は、メタロ-ベータ-ラクタマーゼ活性が関係している疾患又は障害の処置において使用するための、本明細書で定義されているとおりの化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物を提供する。
本発明はまた、本明細書で定義されているとおりの化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物、又は医薬組成物と、BLA及び/又は式(I)又は式(II)化合物に結合しているBLAとを含むパーツキットを提供する。
本発明はまた、好適なリンカーを介して抗菌薬に結合している式(I)又は式(II)の化合物を含むコンジュゲートを提供する。抗菌薬は、本明細書に記載のベータ-ラクタム抗生物質のいずれかであってよい。
本発明の化合物は、抗菌薬と式(I)又は式(II)の化合物上の任意の好適な位置との間に形成される1つ又は複数の共有結合又はリンカー基により、抗菌薬に結合していてよい。
式I又は式(II)の化合物を抗菌薬に連結させ得る任意の好適な連結基を使用する。好適な連結基は当技術分野で周知である。本発明の化合物はまた、1つ又は複数のイオン性又は共有結合性相互作用により、抗菌薬と会合していてよい。
好適な連結基の例は、当技術分野で公知であり、これに限定されないが、置換されているアルキル及びアリール基を含むアルキル及びアリール基、並びにアルキルアミン基を含むヘテロアルキル(特に、オキソ基)及びヘテロアリール基を包含する。
特定の実施形態では、リンカーはin vivoで切断可能である。
「細菌感染症」という用語は、増殖して、疾患に進行し得る組織損傷をもたらす何らかの病原性微生物による体組織の侵襲を指すと理解される。好適には、病原性微生物は細菌である。
細菌感染症は、グラム陰性又はグラム陽性菌に起因し得る。例えば、細菌感染症は、次の科;クロストリジウム(Clostridium)、シュードモナス(Pseudomonas)、エシェリキア(Escherichia)、クレブシエラ(Klebsiella)、エンテロコッカス(Enterococcus)、エンテロバクター(Enterobacter)、セラチア(Serratia)、ステノトロフォモナス(Stenotrophomonas)、エロモナス(Aeromonas)、モーガネラ(Morganella)、エルシニア(Yersinia)、サルモネラ(Salmonella)、プロテウス(Proteus)、パスツレラ(Pasteurella)、ヘモフィルス(Haemophilus)、シトロバクター(Citrobacter)、バークホルデリア(Burkholderia)、ブルセラ(Brucella)、モラクセラ(Moraxella)、マイコバクテリウム(Mycobacterium)、ストレプトコッカス(Streptococcus)又は(Staphylococcus)の1種又は複数からの細菌に起因し得る。特定の例には、クロストリジウム(Clostridium)、シュードモナス(Pseudomonas)、エシェリキア(Escherichia)、クレブシエラ(Klebsiella)、エンテロコッカス(Enterococcus)、エンテロバクター(Enterobacter)、ストレプトコッカス(Streptococcus)及びスタフィロコッカス(Staphylococcus)が包含される。細菌感染症は例えば、モラクセラ・カタラーリス(Moraxella catarrhalis)、ブルセラ・アボルタス(Brucella abortus)、バークホルデリア・セパシア(Burkholderia cepacia)、シトロバクター属(Citrobacter species)、大腸菌(Escherichia coli)、ヘモフィルス・ニューモニア(Haemophilus Pneumonia)、クレブシエラ・ニューモニア(Klebsiella Pneumonia)、パスツレラ・マルトシダ(Pasteurella multocida)、プロテウス・ミラビリス(Proteus mirabilis)、サルモネラ・ティフィムリウム(Salmonella typhimurium)、クロストリジウム・ディフィシレ(Clostridium difficile)、エルシニア・エンテロコリチカ(Yersinia enterocolitica)、結核菌(Mycobacterium tuberculosis)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、B群連鎖球菌(group B streptococci)、肺炎球菌(Streptococcus Pneumonia)、及び化膿レンサ球菌(Streptococcus pyogenes)から、例えば、大腸菌(E. coli)及びクレブシエラ・ニューモニア(K. pneumoniae)から選択される1種又は複数の細菌に起因し得る。
それを必要とする患者は好適には、ヒトであるが、これに限定されないが、霊長類(例えば、サル)、商業的に飼育される動物(例えば、ウマ、ウシ、ヒツジ又はブタ)及び家庭内ペット(例えば、イヌ、ネコ、モルモット、ウサギ、ハムスター又はアレチネズミ)も包含され得ることは、当業者には理解されるであろう。したがって、それを必要とする患者は、細菌に感染し得るいずれの哺乳類であってもよい。
投与経路
本発明の化合物、又はこれらの化合物を含む医薬組成物は、全身/末梢又は局所(すなわち、所望の作用部位で)に関わらず、任意の簡便な投与経路により対象に投与することができる。
投与経路には、これに限定されないが、経口(例えば、経口摂取によるもの);頬側;舌下;経皮(例えば、貼付剤、硬膏剤等によるものを含む);経粘膜(例えば、貼付剤、硬膏剤等によるものを含む);鼻腔内(例えば、経鼻噴霧剤によるもの);眼(例えば、点眼剤によるもの);肺(例えば、エアロゾルにより、例えば、口又は鼻を介して使用する、例えば、吸入又は吹送治療によるもの);直腸(例えば、坐剤又は浣腸剤による);膣(例えば、膣坐剤によるもの);例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内、髄腔内、嚢内、被膜下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、クモ膜下、及び胸骨内を含む注射による非経口;例えば、皮下又は筋肉内デポー剤又はレザバーのインプラントによるものが包含される。
診断使用
好適な抗菌薬と組み合わせた本発明の化合物、又はこれらの化合物を含む医薬組成物を、メタロ-ベータ-ラクタマーゼを検出するための方法において使用することもできる。式(I)又は式(II)の化合物を、蛍光又はルミネセンスベースの方法等の分光学を使用するもの等の文献において公知の様々な種類のアッセイを可能にするように修飾することができることは分かるであろう。したがって、一変形形態では、MBLを発現することが疑われる細菌を含有する試料を(a)ベータ-ラクタム抗生薬の存在下で;及び(b)本発明の抗生物質組合せの存在下で培養することができる。細菌が条件(a)下で成長することが分かったならば、これは、抗生薬を加水分解し得るベータ-ラクタマーゼが、抗生薬に対する細菌の耐性をもたらしていることを示唆している。しかしながら、細菌が条件(b)下で、すなわち、本発明の化合物及び好適な抗菌薬の存在下で増殖しなかったならば、存在するベータ-ラクタマーゼが阻害されている。そのような結果は、ベータ-ラクタマーゼがメタロ-ベータ-ラクタマーゼであることを示唆している。この方法は、細菌がメタロ-ベータ-ラクタマーゼ酵素を発現するかどうかを決定するために使用することができる。
カルバペネムは、きわめて重要な医薬品であるが、その有効性はメタロ-β-ラクタマーゼ(MBL)によりますます損なわれている。NDM-1阻害薬についてのハイスループットスクリーニングにより、インドール-2-カルボキシレート(InC)が有望なβ-ラクタマーゼ安定性β-ラクタム模倣物質として同定された。その後のSAR研究が、InCを、主な臨床関連のすべてのMBLクラスに対して活性な新たなクラスの強力なMBL阻害薬として明らかにしている。結晶研究が、Zn(II)結合した加水分解水の維持に関してを含めて、MBLへのInC結合様式がインタクトなβ-ラクタムの結合様式を模倣することを明らかにしている。InCは、複数の薬物耐性グラム陰性菌に対するカルバペネム活性を回復させ、耐性の頻度が低い。InCは、良好なin-vivo安全性プロファイルを有し、メロペネムと組み合わせると、腹膜炎及び大腿マウス感染モデルにおいて強いin-vivo有効性を示す。その結果は、InC-カルバペネムの組合せ、及び世界的に広がる耐性機構を撲滅するための機構誘導アプローチを臨床利用するための可能性を強調している。
当初基質結合様式の模倣がSBL阻害のために成功裏に使用されており(例えば、クラブラネートで生じるとおり)、そのβ-ラクタム抗生物質は、それらのトランスぺプチダーゼ標的(9、21～24)の基質の模倣物質である。本発明者は、インドールカルボキシレート(InC)を新たな広域MBLiとして同定し、それを最適化した。MDR及びXDR(広範囲薬剤耐性)グラム陰性病原体in vitro及びin vivoマウス感染モデルにおいて、InCは、カルバペネムをMBL活性から防御する。
1 合成化学
1.1 一般情報
試薬は商用供給者からのものであり、供給されたまま使用された。化学的変換、後処理及びクロマトグラフィーのための溶媒(乾燥溶媒を含む)は、Sigma-Aldrich社(HPLCグレード)又はAcros Organics社からのものであり、精製せずに使用された。シリカゲル60 F254分析用薄層クロマトグラフィー(TLC)プレートはMerck社(Darmstadt、Germany)からのものであり、UV光の下で、及び/又は過マンガン酸カリウム染色で可視化された。クロマトグラフィー精製は、プレパックSNAPカラム及びBiotage Isolera精製システムを使用して行われた。重水素化溶媒はSigma-Aldrich社からのものであった。すべての1H及び13C NMRスペクトルは、Bruker AVIII HD 400、AVII 500又はAVIII 600分光計(1H NMRでは400、500又は600MHz及び13C NMRでは101、126又は151 MHz)を使用して記録された。化学シフト(δH)は、百万分率(ppm)であり、残留溶媒ピークを基準としており、結合定数(J)はヘルツ(Hz)で報告されており、最も近い0.5Hzに対して報告されている。低分解能質量スペクトル(m/z)は、エレクトロスプレーイオン化(ESI)を使用するWaters社製LCT Premier分光計を使用して記録された。高分解能質量スペクトルは、オックスフォード大学化学科の内部サービスにより、Bruker社製μTOF(ESI)分光計を使用して記録された。m/z値は、ダルトンで報告されている。化合物名は、IUPAC命名法に従ってMestReNova v14.1ソフトウェアにより作成されたものである。
立体化学に関する注意:くさび型結合で明確に描写されていない限り、化合物はラセミ体混合物として調製した。
1.2 インドールカルボキシレート及び中間体の合成及び特性評価
1.2.1 C7修飾
エチル7-アセチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(S1)
エチル7-ブロモ-1H-インドール-2-カルボキシレート(10.0g、37.3mmol、1当量)、Pd(OAc)2(251mg、1.12mmol、0.03当量)及び1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(DPPP、923mg、2.24mmol、0.06当量)に、Ar雰囲気下室温で脱気したEtOH(75ml)を、続いてトリエチルアミン(15.6mL、112mmol、3.0当量)及びブチルビニルエーテル(15.1mL、112mmol、3.0当量)を加えた。次いで反応混合物を80℃に18時間加熱し、次いで揮発物を真空で除去し、残渣を2:1 THF:CH2Cl2(110mL)に再度溶解し、4M HCl(40mL)で処理し、1時間撹拌した。次いで黄色反応混合物をEtOAc(500mL)で希釈し、有機層をH2O(200mL)、飽和NaHCO3(200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、蒸発乾固した。黄色油状物をヘキサン(100mL)で洗浄し、黄色沈殿物を濾別し、真空乾固して、所望の化合物S1を収率89%で灰白色固体として得た(7.70g)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.80 (1H, br. s, NH), 7.93 (1H, dt, J= 8.0, 0.9 Hz, Ar-H), 7.89 (1H, dd, J= 7.5, 1.0 Hz, Ar-H), 7.26 (1H, d, J= 2.4 Hz, Ar-H), 7.21 (1H, t, J= 7.7 Hz, Ar-H), 4.43 (2H, q, J = 7.1 Hz, OCH2CH3), 2.71 (3H, s, CH3), 1.43 (3H, t, J= 7.1 Hz, OCH2CH3); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ ppm 199.8, 161.4, 135.3, 129.4, 129.1, 128.9, 128.2, 121.1, 120.0, 108.4, 61.2, 26.6, 14.5; LRMS [M+H]+ 232.1.
エチル7-アセチル-3-ブロモ-1H-インドール-2-カルボキシレート(S2)
インドールS1(7.51g、32.5mmol)のMeCN(105mL)中溶液に、0℃でN-ブロモスクシンイミド(6.07g、34.1mmol、1.05当量)を加え、反応混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。次いで反応混合物をEtOAc(300mL)で希釈し、有機層を10%Na2S2O3(2×100mL)、H2O(4×100mL)及びブライン(200mL)で順次洗浄し、Na2SO4で脱水し、シリカゲルのパッドに通して濾過し、真空で濃縮して、生成物を黄色固体として得、これを再結晶(加熱したヘプタン5mL及びEtOAc(7mL)から)により精製して、所望の化合物S2を収率79%で黄色プレートとして得た(7.99g)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 10.87 (1H, s, N-H), 7.98 - 7.91 (2H, m, Ar-H), 7.30 (1H, dd, J = 8.1, 7.4 Hz, Ar-H), 4.47 (2H, q, J = 7.1 Hz, OCH2CH3), 2.72 (3H, s, CH3), 1.46 (3H, t, J = 7.1 Hz, OCH2CH3); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ ppm 199.7, 160.2, 133.9, 129.3, 129.2, 127.7, 125.7, 121.1, 120.6, 98.5, 61.6, 26.6, 14.45; LCMS [M+H]+ 310.0.
4-ブロモ-2-フルオロ-1-((メチルスルホニル)メチル)ベンゼン(S3)
脱気したEtOH(22mL)を、室温で4-ブロモ-1-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼン(2.95g、11.0mmol)及びメタンスルフィン酸ナトリウム(1.46g、14.3mmol、1.3当量)の混合物に加えた。得られた反応混合物を80℃で1時間撹拌した後、真空で濃縮した。残渣をEtOAcとH2Oとの間で分配し、有機層をH2O(×3)、ブラインで付加的に洗浄し、MgSO4で脱水し、真空で濃縮した。粗製の混合物をP3フリット(溶出液ヘキサン/Et2O、1:1)上で洗浄し、真空で濃縮して、所望の生成物S3を収率92%で無色固体として得た(2.71g)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.42 - 7.33 (3H, m, Ar-H), 4.27 (2H, s, CH2SO2CH3), 2.83 (3H, br q, J = 0.9 Hz, CH3); LRMS [M-SO2Me]+ 186.9.
2-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(S4)
アルゴンを室温で10分間臭化アリールS3(2.55g、9.55mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(2.67g、10.5mmol、1.1当量)、酢酸カリウム(2.81g、28.6mmol)及びPd(dppf)Cl2・DCM(234mg、0.286mmol、0.03当量)の1,4-ジオキサン(38mL)中混合物に吹き込んだ。得られた反応混合物を100℃で2時間撹拌し、次いで室温に冷却し、Et2O(100mL)中に注ぎ入れ、室温で30分間撹拌した。次いで溶液をシリカプラグ(溶出液Et2O)に通して濾過し、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液ヘキサン/EtOAc、2:1から1:1)により精製し、続いて最少量のトルエンから再結晶した。結晶を濾別し、冷トルエン(×2)及びヘキサンで洗浄した。所望の生成物S4を収率88%で大きなベージュ色プリズムとして得た(2.40g)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.63 (1H, dd, J = 7.4, 1.1 Hz, Ar-H), 7.55 (1H, dd, J = 10.1, 1.1 Hz, Ar-H), 7.49 (1H, t, J = 7.4 Hz, Ar-H), 4.33 (2H, s, CH2SO2CH3), 2.79 (3H, br q, J = 0.9 Hz, CH3), 1.34 (12H, s, 4 x CH3); LCMS [M+H]+ 315.0.
エチル7-アセチル-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(S5)
ブロモインドールS2(1.00g、3.22mmol、1.0当量)、ピナコールエステルS4(1.11g、3.55mmol、1.1当量)及びPd(dppf)Cl2・DCM(132mg、0.16mmol、0.05当量)のジオキサン(26mL)中懸濁液を、室温で10分間Arを吹き込むことにより脱気し、次いで2M Na2CO3水溶液(7mL)を加えた。反応混合物を80℃で1時間撹拌し、次いで室温に冷却し、H2O(1mL)中のアンモニウムピロリジンジチオカルバメート(80mg、0.48mmol、0.15当量)の添加によりクエンチし、30分間撹拌し、次いでCH2Cl2とH2Oとの間で分配し、セライト(登録商標)に通して濾過し、有機層をH2O、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、揮発物を真空で除去した。FCC(CH2Cl2:EtOAc 20:1)により精製し、続いて生成物を冷EtOAc(-78℃)で洗浄して、所望の化合物S5を収率85%で無色固体として得た(1.14g)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 10.98 (1H, s, N-H), 7.97 (1H, dd, J = 7.5, 1.0 Hz, Ar-H), 7.88 (1H, d, J = 8.1, 0.9 Hz, Ar-H), 7.59 (1H, t, J = 8.0 Hz, Ar-H), 7.46 - 7.34 (2H, m, Ar-H), 7.27 (1H, t, J = 7.3 Hz, Ar-H), 4.40 (2H, s, CH2SO2CH3), 4.35 (2H, q, J = 7.1 Hz, OCH2CH3), 2.90 (3H, d, J = 7.3 Hz, CH3), 2.75 (3H, s, CH2SO2CH3), 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz, OCH2CH3); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ ppm 199.9 (C=O), 160.9 (COOEt), 160.5 (d, JFC = 247.8 Hz, ArCF), 136.9 (d, JFC = 9.0 Hz), 134.2, 132.3 (d, JFC = 3.4 Hz), 128.9, 128.9, 127.8, 127.5 (d, JFC = 3.3 Hz), 124.8, 121.7 (d, JFC = 2.1 Hz), 121.1, 120.7, 118.2 (d, JFC = 22.4 Hz) 114.8 (d, JFC = 14.8 Hz), 61.4 (OCH2CH3), 54.3 (d, JFC = 2.8 Hz S(=O)2CH2), 39.6 (d, JFC = 2.4 Hz, S(=O)2CH3), 26.7 (C(=O)CH3), 14.3 (OCH2CH3); LCMS [M+H]+ 418.03; HRMS (TOF, ESI+) m/z: [M+Na]+ C21H20FNO5SNaの計算値440.0938; 実測値440.0951.
ブロモインドールS2(99mg、0.320mmol)、3,5-ジクロロフェニルボロン酸(73mg、0.38mmol)及びPd(dppf)Cl2・DCM(12mg、0.016mmol、0.05当量)のジオキサン(3mL)中懸濁液を、室温で10分間Arを吹き込むことにより脱気し、次いで2M Na2CO3水溶液(0.75mL)を加えた。反応混合物をマイクロ波中100℃で1時間加熱し、次いで室温に冷却し、セライト(登録商標)(EtOAcで洗浄)に通して濾過した。反応混合物を1M HCl水溶液で希釈し、水性層をEtOAcで抽出し、合わせた有機物を洗浄(ブライン)し、乾燥(MgSO4)し、揮発物を真空で除去した。FCC(KP-Sil 25g、シクロヘキサン中2%から8%EtOAc)により精製して、所望の生成物S6を収率72%(87mg)で得た。
MeOH中のケトンS6に、-10℃でNaBH4を加え、反応物をTLCによりモニターした。出発物質(SM)が完全に消費された時点で、反応物を飽和NaHCO3及びCH2Cl2の添加によりクエンチし、撹拌を5分間維持した。層を分離し、水性層をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機相を乾燥(MgSO4)し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の混合物をFCC(KP-Sil 25g、シクロヘキサン:EtOAc 5～30%)により精製して、アルコールS7を無色固体として収率82%(332mg)で得た。
CH2Cl2(5ml)中のアルコールS7(378mg、1.00mmol)に、TMSN3(0.160mL、1.20mmol)を、続いてCu(OTf)2(18.1mg、0.050mmol)を加え、反応物を室温で1時間撹拌し、この時点でこれをH2Oの添加によりクエンチした。水性層をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。粗製の混合物をFCC(KP-Sil 25g、シクロヘキサン:EtOAc 0～20%)により精製して、アジドS8を無色固体として収率82%(332mg)で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.48 (s, 1H), 7.54 (dt, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 7H), 7.29 - 7.21 (m, 8H), 7.15 (dd, J = 8.1, 7.2 Hz, 1H), 4.98 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.71 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 161.7, 136.6, 134.3, 113.0, 129.3, 128.5, 127.4, 124.7, 123.8, 123.5, 121.4, 121.3, 121.1, 61.5, 59.9, 20.5, 14.1; LRMS (TOF, ESI-) m/z: [M-H]- C19H15Cl2N4O2の計算値401.1; 実測値401.0.
MeOH(15ml)中のアジドインドールS8(418mg、1.04mmol)に、Pd/C(110mg)を加え、反応物を水素雰囲気(風船圧)下に置き、完結する(TLC分析により)まで室温で撹拌した。反応混合物をシリカのプラグに通して濾過し、CH2Cl2で溶出し、揮発物を真空で除去した。粗製の混合物をFCC(KP-Sil 25g、CH2Cl2:MeOH 0～7%)により精製して、アミンS9を無色泡状物として収率76%(297mg)で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.81 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.18 - 7.06 (m, 2H), 4.58 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.31 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 161.9, 137.3, 134.4, 134.2, 130.1, 129.3, 128.1, 127.0, 123.1, 122.9, 121.3, 120.5, 119.6, 61.2, 51.3, 25.2, 14.2; LRMS (TOF, ESI-) m/z: [M-H]- C19H17Cl2N2O2の計算値375.1; 実測値375.0.
IC-1: 3-(3,5-ジクロロフェニル)-7-(1-(フェニルスルホンアミド)エチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
CH2Cl2(3mL)中のアミンS9(80mg、0.21mmol)に、0℃でピリジン(21μL、0.25mmol)を、続いて塩化フェニルスルホニル(30μL、0.23mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、TLC分析により判断される通りに完結した時点で、反応物をMeOHの添加によりクエンチし、シリカのプラグに通して濾過し、EtOAcで溶出し、揮発物を減圧下で除去した。粗製の混合物をFCC(KP-Sil 10g、CH2Cl2:MeOH 0～5%)により精製して、所望の生成物を無色泡状物として収率50%(54mg)で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.37 (s, 1H), 7.90 - 7.80 (m, 2H), 7.59 - 7.49 (m, 2H), 7.47 - 7.40 (m, 4H), 7.38 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.18 (dt, J = 7.2, 1.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.1, 7.2 Hz, 1H), 4.99 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.34 (qd, J = 7.2, 1.2 Hz, 2H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
3:1:1 THF:MeOH:H2O(2.5mL)中のエチルエステル(47mg、0.091mmol)に、LiOH・H2O(19mg、0.45mmol、5当量)を加えた。TLC分析により判断される通りに反応が完結した時点で、混合物を1M KHSO4で酸性化し、水性層をEt2Oで抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。粗製の反応混合物をFCC(KP-Sil 10g、シクロヘキサン:EtOAc 10～30%、3%AcOH)により精製して、所望のインドールカルボキシレートIC-1を無色固体として収率83%(37mg)で得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.63 (dt, J = 8.2, 1.1 Hz, 2H), 7.46 - 7.36 (m, 4H), 7.31 - 7.18 (m, 4H), 7.03 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.05 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
IC-2: 3-(3,5-ジクロロフェニル)-7-(1-(メチルスルホンアミド)エチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
CH2Cl2(3mL)中のアミンS9(80mg、0.21mmol)に、0℃でピリジン(21μL、0.25mmol)を、続いて塩化メタンスルホニ(18μL、0.23mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、TLC分析により判断される通りに完結した時点で、反応物をMeOHの添加によりクエンチし、シリカのプラグに通して濾過し、EtOAcで溶出し、揮発物を減圧下で除去した。粗製の混合物をFCC(KP-Sil 10g、CH2Cl2:MeOH 0～5%)により精製して、スルホンアミドを淡黄色泡状物として収率51%(49mg)で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.28 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 7.31 (dt, J = 7.3, 0.9 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.1, 7.2 Hz, 1H), 5.13 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.31 (qd, J = 7.2, 0.9 Hz, 2H), 2.94 (s, 2H), 1.79 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
3:1:1 THF:MeOH:H2O(2.5mL)中のエチルエステル(41mg、0.090mmol)に、LiOH・H2O(19mg、0.45mmol、5当量)を加えた。TLC分析により判断される通りに反応が完結した時点で、混合物を1M KHSO4で酸性化し、水性層をEt2Oで抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。粗製の反応混合物をFCC(KP-Sil 10g、シクロヘキサン:EtOAc 20～40%、3%AcOH)により精製して、所望のインドールカルボキシレートIC-2を無色固体として収率63%(39mg)で得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.49 - 7.34 (m, 4H), 7.17 (dd, J = 8.1, 7.2 Hz, 1H), 5.19 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H), 1.66 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
1.2.2 還元的ヒドラゾンカップリング
エチル-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-7-(1-(2-トシルヒドラジンイリデン)エチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート
MeOH(5.5mL)及びCH2Cl2(1mL)中のケトンS5(458mg、1.10mmol)に、室温でTsNHNH2(225mg、1.21mmol、1.10当量)を加え、4時間後では転化されておらず、次いでpTSA(50mg)を加え、反応物を40℃に2時間加温した。この時点でのTLC分析(3:2シクロヘキサン(CyH):EtOAc)はSMが完全に消費されていることを示し、揮発物を真空で除去し、反応混合物を最少量のMeOHで摩砕して、所望の化合物S10を灰白色固体として収率81%(520mg)で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.27 (s, 1H), 8.14 - 7.99 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 1H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.17 (dd, J = 8.1, 7.5 Hz, 1H), 4.44 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 2.90 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
還元的トシルヒドラゾンカップリングのための方法A
密封可能なバイアルに、トシルヒドラゾン(1当量)、ボロン酸(3.0当量)及びK2CO3(3.0当量)、次いで1,4-ジオキサン(0.2M)を加え、バイアルを密封し、反応物を140℃で加熱し、16時間撹拌した。反応混合物を冷却し、CH2Cl2及び飽和NaHCO3水溶液で希釈し、次いでCH2Cl2で抽出し、乾燥(Na2SO4)し、揮発物を真空で除去し、粗製の混合物を精製した。
IC-3: 3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-7-(1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
方法Aに従って、密封バイアルにトシルヒドラゾンS10(29mg、0.050mmol、1.0当量)、(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸(19mg、0.15mmol、3.0当量)及びK2CO3(21mg、0.15mmol、3.0当量)次いで1,4-ジオキサン(0.25mL)を加えた。FCC(CH2Cl2:EtOAc、0～80%)により精製して、カップリング生成物を収率83%(20mg)で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.85 (s, 1H), 7.55 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.48 (dt, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 3H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 2H), 4.42 (dq, J = 1775.4, 7.1 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.88 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.73 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 162.7 (d, JFC = 246.0 Hz), 161.5, 137.9, 137.4 (d, JFC = 8.9 Hz), 134.0, 132.0 (d, JFC = 3.5 Hz), 129.9, 128.2, 127.9, 127.3 (d, JFC = 2.9 Hz), 125.5, 123.7, 123.0, 121.9, 121.7, 119.5, 118.0 (d, JFC = 22.1 Hz), 114.4 (d, JFC = 15.1 Hz), 61.2, 54.3 (d, JFC = 2.8 Hz), 39.4 (d, JFC = 2.6 Hz), 38.9, 31.9, 21.5, 14.0; LRMS (TOF, ESI+) m/z: [M+H]+ C25H27FN3O4Sの計算値484.2; 実測値484.2.
エステル(20mg、0.041mmol)に、LiOH(9mg、0.21mmol、5当量)、H2O(0.10mL)、EtOH(0.10mL)及びTHF(0.20mL)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を中和(1M HCl)し、次いで真空で濃縮し、次いでFCC(Snap-Ultra、10g、CH2Cl2:EtOAc 0～100%)により精製して、インドールカルボキシレートIC-3を収率89%(16mg)で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.68 (1H, s), 7.52 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.49 (1H, s), 7.41 - 7.34 (2H, m), 7.34 - 7.27 (2H, m), 7.15 - 6.99 (2H, m), 4.92 (1H, q, J = 7.0 Hz), 4.60 (2H, s), 3.76 (3H, s), 3.06 (3H, s), 1.55 (3H,d, J = 7.0 Hz); 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 162.7, 159.1, 137.2, 137.1, 134.1, 132.3, 132.2, 128.4, 127.1, 126.5, 125.7, 122.1, 121.0, 120.4, 117.8, 117.5, 117.3, 114.2, 53.1, 39.9, 38.4, 28.7, 22.3; LRMS (TOF, ESI+) m/z: [M+H]+ C23H23FN3O4Sの計算値456.1; 実測値456.2.
IC-4: 3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-7-(1-(チオフェン-2-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
方法Aに従って、密封バイアルにトシルヒドラゾンS10(59mg、0.10mmol、1.0当量)、2-チオフェンボロン酸(38mg、0.30mmol、3.0当量)及びK2CO3(42mg、0.30mmol、3.0当量)次いで1,4-ジオキサン(0.50mL)を加えた。FCC(シクロヘキサン:EtOAc、0～80%)により精製して、所望の化合物を収率59%(29mg)で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (1H, s), 7.60 - 7.48 (2H, m), 7.44 - 7.30 (3H, m), 7.24 - 7.15 (2H, m), 7.03 - 6.94 (2H, m), 4.72 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.38 (2H, s), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.88 (3H, s), 1.87 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 161.4, 160.3 (d, JFC = 247.8 Hz), 149.0, 137.3 (d, JFC = 8.8 Hz), 134.0, 132.0 (d, JFC = 3.3 Hz), 129.4, 128.0, 127.3 (d, JFC = 3.2 Hz), 126.9, 124.4, 124.2, 123.8, 123.0, 121.8, 121.6, 119.9, 118.0 (d, JFC = 22.3 Hz), 114.4 (d, JFC = 14.4 Hz), 61.1, 54.2 (d, JFC = 2.7 Hz), 39.4 (d, JFC = 2.5 Hz), 37.2, 22.1, 14.0; LRMS (TOF, ESI+) m/z: [M+Na]+ C25H24FNNaO4S2の計算値508.1; 実測値508.1.
エステル(12mg、0.024mmol)に、LiOH(5mg、0.12mmol、5当量)、H2O(0.10mL)、EtOH(0.10mL)及びTHF(0.20mL)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を中和(1M HCl)し、次いで真空で濃縮し、次いでFCC(Snap-Ultra、10g、CH2Cl2:EtOAc 0～100%)により精製して、所望の化合物IC-4を収率27%(3mg)で得た。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.55 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.47 - 7.33 (3H, m), 7.25 - 7.20 (2H, m), 7.13 - 7.06 (1H, m), 6.98 (1H, dt, J = 3.5, 1.1 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 5.1, 3.5 Hz), 5.04 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.55 (2H, s), 2.98 (3H, s), 1.80 (3H, d, J = 7.1 Hz); 13C NMR (126 MHz, MeOD) δ 163.3, 160.8 (d, JFC = 247.1 Hz), 149.5, 137.8 (d, JFC = 8.9 Hz), 134.3, 131.9 (d, JFC = 3.5 Hz), 130.5, 127.7, 126.7 (d, JFC = 3.3 Hz), 126.1, 124.0, 123.7, 123.3, 122.6, 121.5, 120.9, 118.6, 117.5 (d, JFC = 22.5 Hz), 114.2 (d, JFC = 15.2 Hz), 53.2 (d, JFC = 2.4 Hz), 38.6, 35.1, 21.6; HRMS (TOF, ESI+) m/z: [M+H]+ C23FH21NO4S2の計算値458.08905; 実測値458.08905.
IC-5: 7-(1-(1-(3-アミノプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
ブロモピラゾール(1.47g、10mmol)のDMF(33mL)中溶液に、0℃でNaH(0.44g、11mmol、鉱油中60%)を少しずつ加えた。反応物を30分間撹拌し、次いでN-(3-ブロモプロピル)フタルイミド(2.95g、11mmol)を加え、次いで2時間後、飽和NH4Cl及びEt2Oの添加によりクエンチした。水性層を抽出(Et2O)し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、次いで真空で濃縮した。FCC(CyH:EtOAc 0～50%)により精製して、ブロモピラゾールを収率61%(2.04g)で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (2H, dd, J = 5.4, 3.1 Hz), 7.73 (2H, dd, J = 5.4, 3.0 Hz), 7.55 (1H, d, J = 0.7 Hz), 7.41 (1H, d, J = 0.7 Hz), 4.15 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.74 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.27 (2H, p, J = 6.7 Hz).
ブロモピラゾール(833mg、2.5mmol)に、マイクロ波照射可能なバイアル中B2Pin2(953mg、3.75mmol、1.5当量)、PdDPPFCl2(92mg、0.125mmol、0.05当量)、KOAc(735mg、7.5mmol、3当量)及びジオキサン(10ml)を加えた。反応混合物をN2でスパージし、次いで110℃で2時間マイクロ波照射に供した。反応物を冷却し、H2Oで希釈し、EtOAcで抽出し、合わせた有機物を洗浄(ブライン)し、乾燥(Na2SO4)し、真空で濃縮し、粗製物質をFCC(CH2Cl2:EtOAc 0～100%)により精製して、ピナコールエステルを灰白色固体として収率34%(326mg)で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 - 7.81 (2H, m), 7.76 (1H, d, J = 0.6 Hz), 7.75 (1H, d, J = 0.6 Hz), 7.72 (2H, dd, J = 5.5, 3.0 Hz), 4.19 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.74 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.35 - 2.24 (2H, m), 1.31 (12H, s).
THF(1.5mL)及びH2O(0.52mL)中のピナコールエステル(100mg、0.262mmol)に、室温でNaIO4(170mg、0.787mmol、3当量)を加え、反応物を30分間撹拌し、次いで1M HCl水溶液(0.18mL、0.18mmol、0.7当量)を加えた。2時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、水性層をEtOAcで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空で濃縮して、粗製のボロン酸を定量的収率(78mg)で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (2H, dd, J = 5.4, 3.0 Hz), 7.72 (2H, dd, J = 5.5, 3.0 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 9.4, 2.0 Hz), 6.22 (1H, t, J = 2.1 Hz), 4.20 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.73 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.29 (2H, p, J = 6.7 Hz); LRMS (TOF, ESI+) m/z: [M+H]+ C14H15BN3O4の計算値300.1; 実測値300.1.
方法Aに従って、ボロン酸(46mg、0.15mmol、3当量)に、トシルヒドラゾンS10(29mg、0.050mmol、1.0当量)及びK2CO3(21mg、0.15mmol、3当量)次いで1,4-ジオキサン(0.40mL)を加えた。FCC(シクロヘキサン:EtOAc、0～80%)により精製して、所望の化合物を収率76%(25mg)で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (1H, s), 7.88 - 7.79 (2H, m), 7.75 - 7.69 (2H, m), 7.61 - 7.46 (2H, m), 7.44 - 7.31 (4H, m), 7.25 - 7.12 (2H, m), 4.46 - 4.34 (3H, m), 4.21 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.13 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.71 (2H, td, J = 6.7, 3.6 Hz), 2.88 (3H, d, J = 0.9 Hz), 2.33 - 2.23 (2H, m), 1.73 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 168.3, 161.4, 138.3, 137.6, 134.1, 133.9, 132.0, 132.0, 129.9, 128.8, 127.9, 127.8, 127.3, 125.0, 123.8, 123.3, 123.0, 121.7, 119.5, 118.1, 117.9, 116.6, 61.1, 54.3, 49.7, 39.4, 39.4, 35.3, 32.1, 29.4, 21.4, 14.0; LRMS (TOF, ESI+) m/z: [M+H]+ C35H34FN4O6Sの計算値657.2; 実測値657.2.
EtOH(0.3mL)中のN-保護化アミン(20mg、0.030mmol)に、室温でヒドラジン一水和物(2μL、0.036mmol、1.2当量)を加え、反応混合物を60時間撹拌し、この時点でこれを濃縮し、FCC(CH2Cl2:MeOH)により精製した。合わせた生成物フラクションを乾燥し、水酸化リチウム加水分解[LiOH(6.3mg)、H2O(0.10mL)、EtOH(0.10mL)及びTHF(0.20mL)]に供した。RP Biotage FCCにより精製して、所望の化合物IC-5を2ステップで収率47%(6.6mg)にて得た。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.59 - 7.53 (2H, m), 7.46 - 7.33 (3H, m), 7.22 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.12 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.74 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.59 (2H, s), 4.26 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.02 (3H, s), 2.98 - 2.89 (2H, m), 2.27 - 2.11 (2H, m), 1.72 (3H, d, J = 7.1 Hz); 13C NMR (126 MHz, MeOD) δ 163.2, 160.8 (d, JFC = 247.2 Hz), 138.2, 137.7, 134.4, 132.0, 130.8, 128.4, 127.7, 126.6, 126.6, 123.6, 122.5, 121.7, 121.0, 118.4, 117.5 (d, JFC = 22.3 Hz), 114.3 (d, JFC = 15.1 Hz), 53.2, 48.3, 38.9, 37.0, 30.1, 28.1, 20.8; HRMS (TOF, ESI+) m/z: [M+H]+ C25H28FN4O4Sの計算値499.18098; 実測値499.18066.
IC-6: 3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-7-(1-(2-オキソ-2H-ピラン-3-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
方法Aに従って、密封バイアルにトシルヒドラゾンS10(29mg、0.050mmol、1.0当量)、(2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)ボロン酸(10mg、0.07mmol)、K2CO3(10mg、0.07mmol)次いで1,4-ジオキサン(0.25mL)を加えた。FCC(DCM:EtOAc、0.1%ギ酸、濃度勾配:5→80%)により精製して、ピリドンを収率28%(7mg、0.01mmol)で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11.15 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 - 7.48 (m, 1H), 7.42 - 7.39 (m, 1H), 7.38 - 7.36 (m, 1H), 7.37 - 7.34 (m, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 6.96 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 6.79 - 6.67 (m, 1H), 6.28 - 6.15 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.36 - 4.29 (m, 2H), 2.87 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.90 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ ppm 163.3, 161.7, 161.2, 139.4, 134.8, 133.7, 132.2, 132.1, 127.7, 127.4, 124.7, 124.2, 121.7, 121.6, 121.0, 120.9, 118.2, 118.0, 114.4, 108.1, 61.2, 54.4, 47.7, 39.6, 18.2, 14.3. LRMS [M+Na]+ 519.2; HRMS (TOF, ESI+) m/z: [M+Na]+ C26H24FNNaO6Sの計算値519.13604; 実測値519.13641.
エステル(7mg、0.01mmol)を、密封バイアル中1:1:1 THF:MeOH:LiOH(2M、125μL)に溶解した。反応混合物を砂浴中100℃にまで加熱し、4時間撹拌した。反応物を1M HCl(水溶液)の添加によりクエンチし、EtOAc(3×10mL)及びDCM(2×10mL)で抽出した。合わせた有機物をMgSO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相FCC(H2O:ACN、0.1%ギ酸、濃度勾配:5→80%)により精製して、所望のインドールカルボキシレートIC-6を収率11%(0.7mg、0.002mmol)で淡白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.37 (s, 1H), 7.94 - 7.85 (m, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 3H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.17 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.80 - 6.72 (m, 1H), 6.56 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.35 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.85 (d, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ ppm 167.0, 162.2, 162.0, 159.4, 140.0, 135.2, 133.9, 132.5, 131.7, 128.7, 127.1, 126.5, 125.7, 124.3, 121.7, 121.0, 119.6, 117.5, 114.5, 107.2, 53.0, 47.8, 38.1, 18.2. LRMS [M+H]+ 469.3; HRMS (TOF, ESI+) m/z: [M+H]+ C24H21FN2O5Sの計算値469.12389; 実測値469.12388.
IC-7: 7-(1-(2-クロロチアゾール-5-イル)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
ケトンS5(182mg、0.44mmol)のEtOH(1mL)及びCH2Cl2(1mL)中懸濁液に、ヒドラジン一水和物(23μL、0.48mmol、1.1当量)を加え、反応混合物を70℃に12時間加熱した。3時間後、2当量のヒドラジンを加え、次いで揮発物を真空で除去し、粗製の混合物をFCC(シクロヘキサン:EtOAc 0～40%)により精製して、ヒドラゾン生成物を収率55%(100mg)で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.24 (s, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 3H), 7.51 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 3H), 7.18 (dd, J = 8.1, 7.4 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.34 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.75 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LRMS (TOF, ESI+) m/z: [M+Na]+ C21H23FN3O4Sの計算値432.1; 実測値432.2.
ヒドラゾン(22mg、0.05mmol)のCH2Cl2(1mL)中溶液に、MgSO4(9mg、0.075mmol、1.5当量)を加え、反応混合物を0℃に冷却し、MnO2(17mg、0.20mmol、4当量)を加え、反応物を2時間かけて室温にゆっくり加温した。反応混合物を新ししいバイアル中に脱脂綿に通して濾過した(移液のためにCH2Cl2(1～2mL)を用いた)。分離バイアルに、CH2Cl2(1mL)中のチアゾールボロン酸(12mg、0.075mmol、1.5当量)及びDIPEA(26μL、0.15mmol、3当量)を加えた。ボロン酸溶液に、粗製のジアゾ溶液を滴下添加し、反応混合物を1時間撹拌し、この時点で溶媒を真空で除去し、粗製の反応混合物をFCC(CH2Cl2:EtOAc 0～80%)により精製して、トリアゾール生成物を収率46%(12mg)で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (1H, s), 7.57 - 7.47 (2H, m), 7.40 - 7.30 (3H, m), 7.26 - 7.05 (2H, m), 4.64 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.36 (2H, s), 4.28 - 4.22 (2H, m), 2.85 (3H, s), 1.82 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.22 (3H, d, J = 7.0 Hz); LRMS (TOF, ESI+) m/z: [M+Na]+ C24H22ClFN2NaO4S2の計算値543.0; 実測値543.0.
エステル(12mg、0.023mmol)に、LiOH(6mg)、H2O(0.10mL)、EtOH(0.10mL)及びTHF(0.20mL)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を中和(1M HCl)し、次いで真空で濃縮し、次いでFCC(Snap-Ultra、10g、CH2Cl2:EtOAc 0～100%)により精製して、所望のインドールカルボキシレートIC-7を収率12%(1.3mg)で得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 7.56 (1H, td, J = 7.7, 2.0 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.1, 1.1 Hz), 7.45 - 7.34 (3H, m), 7.25 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.18 - 7.10 (1H, m), 5.08 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.55 (2H, s), 2.99 (3H, s), 1.81 (3H, d, J = 7.0 Hz); LRMS (TOF, ESI+) m/z: [M+Na]+ C22H18ClFN2NaO4S2の計算値515.0; 実測値515.0.
1.2.3 ラセミ体のC7アミン合成
氷浴中で冷却した1:2 DCM-EtOH(15mL)中のケトンS5(400mg、0.958mmol)に、NaBH4(72.5mg、1.92mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。粗製の残渣に飽和NaHCO3水溶液を加え、次いでEtOAcで抽出した。合わせたEtOAc抽出物をNa2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。FCC(KP-Sil 25g、DCM:EtOAc濃度勾配)により精製して、アルコールS11を白色固体として収率98%(392mg)で得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 9.82 (s, 1H), 7.63 - 7.50 (m, 2H), 7.46 - 7.36 (m, 2H), 7.19 - 7.06 (m, 2H), 5.36 - 5.30 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.32 (q, J=7.1, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.22 (d, J=3.8, 1H), 1.71 (d, J=6.5, 3H), 1.27 (t, J=7.1, 3H); HRMS (TOF, ESI+) m/z: [M+Na]+ C21H22FNNaO5Sの計算値442.10949; 実測値442.10915.
DCM(1.5mL)中のインドールアルコールS11(300mg、0.715mmol)に、室温でTMSN3(0.142mL、1.07mmol)及びCu(OTf)2(13mg、0.0358mmol)を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、DCMで抽出し、合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮して、アジドS12をふわふわした白色固体として定量的収率(318mg)で得、これを更には精製せずに使用した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 9.42 (s, 1H), 7.57 (dt, J=7.9, 3.8, 2H), 7.44 - 7.33 (m, 2H), 7.24 (d, J=1.0, 1H), 7.16 (dd, J=8.1, 7.2, 1H), 4.99 (q, J=6.8, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.33 (q, J=7.1, 2H), 3.00 - 2.85 (m, 3H), 1.74 (d, J=6.8, 3H), 1.27 (t, J=7.1, 3H); LRMS [M-H]- 443.0.
EtOH(3.6mL)及びDCM(2.9mL)中のアジドインドールS12(320mg、0.720mmol)に、Pd/C(7.7mg、0.072mmol)を加えた。溶液にH2を吹き込み、更にDCM(2mL)を反応混合物に加え、反応混合物をH2風船を用いて終夜撹拌した。得られた混合物をセライト(登録商標)に通して濾過し、DCMで濯ぎ、濾液を真空で濃縮して、粗製のアミンS13を収率96%(290mg)で得、これを更には精製せずに使用した。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ = 7.57 (t, J=7.8, 1H), 7.44 (dd, J=8.2, 1.1, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 3H), 7.22 - 7.10 (m, 1H), 4.74 (q, J=6.6, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.29 (q, J=7.1, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.55 (d, J=6.7, 3H), 1.24 (t, J=7.1, 3H); LRMS [M-H]- 417.0.
IC-8: 3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-7-(1-(4-((スルファモイルアミノ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
アジドS12(50mg、0.11mmol)及び3-(スルファモイルアミノ)プロパ-1-イン(18mg、0.11mmol)を、マイクロ波照射可能な反応容器中3:1 H2O:THFに溶解した。この混合物に、CuSO4の溶液(0.4mL、10mol%、水溶液)続いてアスコルビン酸の溶液(0.8mL、20mol%、水溶液)を加えた。反応混合物をマイクロ波照射を使用して100℃に30分間加熱した。混合物をCH2Cl2で希釈し、相を分離し、水性相をCH2Cl2(3×10mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(1×10mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物を自動化FCC(CH/EtOAc濃度勾配:2→40%)により精製して、トリアゾールを収率79%で淡白色固体として得た(51mg、0.09mmol)。
LRMS[M+Na]+601.2; HRMS(TOF、ESI+) m/z: [M+Na]+ C24H27FN6NaO6S2としての計算値579.14958、実測値579.14902。
エチルエステル(30mg、0.05mmol)を、密封バイアル中1:1:1 THF:MeOH:2M LiOH H2O(1.5mL)に溶解した。反応混合物を砂浴中100℃にまで加熱し、4時間撹拌した。反応物を1M HCl(水溶液)の添加によりクエンチし、EtOAc(3×10mL)及びDCM(2×10mL)で抽出した。合わせた有機物をMgSO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をFCC(DCM:MeOH、0.1%ギ酸、濃度勾配:2→10%)により精製して、所望のインドールカルボキシレートIC-8を収率61%(17mg、0.03mmol)で淡白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 12.04 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.87 - 6.79 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.96 (d, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ ppm 162.5, 144.5, 136.5, 136.5, 133.2, 132.4, 127.6, 126.6, 125.9, 125.0, 121.0, 120.6, 120.2, 117.7, 117.6, 117.4, 114.5, 114.4, 54.2, 53.0, 38.3, 20.9. LRMS [M+H]+ 551.2.
IC-9: 7-(1-(2H-テトラゾール-5-イル)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
InBr3(26.8mg、0.0758mmol)及びTMSCN(0.190mg、1.52mmol)のCH2Cl2(2.5mL)中懸濁液に、室温でアルコールS11(318mg、0.758mmol)のCH2Cl2(2.5mL)中溶液を滴下添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、H2Oで洗浄し、有機層を乾燥(Na2SO4)し、真空で濃縮した。FCC(SNAP-Ultra 10g、シクロヘキサンからEtOAc 0～100%)により精製して、ニトリルS14を収率79%(255mg)で得た。
密封したバイアルに、S14(43mg、0.10mmol)、アジ化ナトリウム(7mg、0.11mmol、1.1当量)及びZnBr2(23mg、0.10mmol、1.0当量)次いで水(0.3ml)及びTHF(0.05ml)を加えた。懸濁液を24時間加熱還流し、この時点で反応混合物を室温に冷却し、1M HCl水溶液を加え、次いでEtOAc(×3)で抽出した。合わせた有機物を0.25M NaOH次いでブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。LCMS分析は、約50%がテトラゾールに変換されていることを示した。FCC(CH2Cl2:MeOH、0～20%)により精製して、SMとテトラゾールとの混合物(33mg)を得、これを加水分解ステップに使用した。上記混合物(33mg)に、室温でH2O(0.1ml)、EtOH(0.1mL)、THF(0.2ml)及びLiOH(15mg、0.35mmol)を加え、撹拌を24時間維持した。反応混合物を1M HClで中和し、乾燥し、粗製物をDMSO/H2Oに溶解し、濾過し、半分取HPLCにより精製した。所望のインドールカルボキシレートIC-9を無色固体として2ステップで収率9%(3.77mg)にて得た。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.59 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.2, 1.1 Hz), 7.45 - 7.36 (2H, m), 7.17 - 7.11 (1H, m), 7.06 (1H, d, J = 7.2 Hz), 5.22 (1H, q, J = 7.2 Hz), 4.58 (2H, s), 3.02 (3H, s), 1.91 (3H, d, J = 7.2 Hz); 13C NMR (126 MHz, MeOD) δ 162.9, 160.8 (d, JFC = 247.2 Hz), 159.4, 137.5 (d, JFC = 8.9 Hz), 134.0, 132.0 (d, JFC = 3.4 Hz), 128.2, 126.7 (d, JFC = 3.0 Hz), 125.8, 124.4, 122.8, 121.8, 121.1, 119.7, 117.5 (d, JFC = 22.6 Hz), 114.4 (d, JFC = 15.2 Hz), 53.2 (d, JFC = 2.4 Hz), 38.6, 30.7, 18.4.
IC-10: 7-[1-[4-(3-アミノプロピル)トリアゾール-1-イル]エチル]-3-[3-クロロ-4-(メチルスルホニルメチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸
エチル7-(1-アジドエチル)-3-[3-クロロ-4-(メチルスルホニルメチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボキシレート(100mg、0.217mmol)の乾燥THF(8mL/mmol)中撹拌溶液に、室温で2-ペンタ-4-イニルイソインドリン-1,3-ジオン(1.2当量)、CuI(1当量)、DIPEA(1.2当量)及びAcOH(1.2当量)を順次加えた。溶液を室温で3日間撹拌した。溶液をEtOAcで希釈し、飽和NH4Cl水溶液及びブラインで洗浄した。水性相をEtOAc(×3)で抽出した。有機相を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーDCM/EtOAc(85/15)により精製し、ヨード置換トリアゾールを収率55%(96mg)で、所望のトリアゾールを収率25%(36mg)で得た。
ヨードトリアゾール: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.16 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 5.5, 3.0 Hz, 2H), 7.69 (dd, J = 5.4, 3.1 Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 5.9, 4.9 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.2, 7.2 Hz, 1H), 5.95 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.74 - 2.67 (m, 2H), 2.23 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.14 - 2.05 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 168.4, 161.0, 151.1, 136.4, 134.0, 133.8, 132.8, 132.4, 132.2, 132.1, 130.0, 129.0, 125.3, 125.3, 124.1, 123.3, 123.1, 122.1, 121.4, 121.1, 79.6, 61.3, 60.8, 58.0, 39.9, 37.7, 27.7, 23.9, 20.2, 14.3.
トリアゾール: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.95 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 5.5, 3.0 Hz, 2H), 7.69 (dd, J = 5.4, 3.1 Hz, 2H), 7.65 - 7.61 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.1, 7.3 Hz, 1H), 6.18 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.30 (tt, J = 7.2, 3.6 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.73 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.14 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.08 - 1.98 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 168.5, 160.9, 147.7 , 136.4, 134.1, 133.8, 133.6, 132.5, 132.1, 132.1, 129.9, 128.5, 125.3, 124.2, 123.6, 123.3, 123.0, 122.1, 121.5, 121.2, 120.3, 61.3, 57.9, 57.5, 39.9, 37.4, 28.1, 23.2, 19.5, 14.3; LC-MS [M-H]- 672.0; HRMS (TOF, ESI+) m/z: [M+H]+ C34H33O6N5 35Cl32Sの計算値674.18346; 実測値674.18365.
THF/EtOH/H2O(8mL/4mL/4mL/mmol)中のトリアゾール(35mg、0.051mmol)に、LiOH・H2O(10当量)を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を2M HClでpH=2に酸性化し、EtOAc(×6)で抽出した。有機相を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を真空で除去し、粗製の残渣を更には精製せずに次のステップに使用した(33mg、収率>99%)。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.51 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 3H), 7.52 (dd, J = 7.3, 5.7 Hz, 2H), 7.45 (dd, J = 12.2, 4.3 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.82 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.40 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.05 - 2.94 (m, 5H), 2.16 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.06 - 1.95 (m, 2H); 13C NMR (101 MHz, MeOD) δ 173.2, 169.2, 164.0, 145.9, 139.7, 137.7, 135.5, 134.9, 133.7, 133.3, 132.9, 131.3, 130.7, 130.5, 129.7, 128.8, 126.6, 126.5, 126.3, 124.1, 123.8, 122.8, 122.8, 122.5, 79.5, 60.0, 58.2, 40.6, 39.5, 28.9, 21.9, 20.5.
乾燥MeOH(70mL/mmol)中のカルボン酸(33mg、0.051mmol)に、ヒドラジン一水和物(60当量)を加え、反応混合物をマイクロ波照射下85℃で3時間加熱した。混合物を真空で濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー[水(0.5%ギ酸)100%からアセトニトリル(0.5%ギ酸)100%の濃度勾配]により精製して、所望のインドールカルボキシレートIC-10を収率85%で白色固体として得た(22mg)。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.86 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 4.8, 3.1 Hz, 2H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 1H), 6.54 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.99 - 2.91 (m, 2H), 2.79 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.11 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.98 (dt, J = 15.1, 7.6 Hz, 2H); 13C NMR (101 MHz, MeOD) δ 164.0, 147.4, 137.9, 135.5, 134.8, 133.7, 132.9, 130.7, 129.7, 126.7, 125.9, 125.9, 123.7, 122.7, 122.7, 122.3, 122.2, 58.2, 57.7, 40.5, 40.1, 28.2, 23.2, 20.6; LC-MS [M-H]- 516.2; HRMS (TOF, ESI+) m/z: [M+H]+ C24H27O4N5 35Cl32Sの計算値516.14668; 実測値516.14722.
IC-11: 7-(1-((4-(アミノメチル)ベンゾイル)アミノ)エチル)-3-(6-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸
エチル7-(1-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(アルコールS15)
氷浴中で0℃に冷却したEtOH(44mL)中のインドールS1(500mg、2.16mmol、1.0当量)に、NaBH4(164mg、4.32mmol、2.0当量)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。完結した時点で、溶媒を真空で除去し、粗製の残渣を飽和NaHCO3水溶液(10mL)で処理し、次いでEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物をNa2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮して、所望のアルコールS15を単離収率90%で白色固体として得た(506mg、99%)。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 9.64 (1H, br. s, NH), 7.60 (1H, dt, J = 8.0, 1.0 Hz, Ar-H), 7.23 (1H, d, J = 2.0 Hz, Ar-H), 7.13 - 7.01 (2H, m, Ar-H), 5.26 (1H, qd, J = 6.5, 3.5 Hz, CH3CHOH), 4.40 (2H, q, J = 7.0 Hz, OCH2CH3), 2.28 (1H, d, J = 3.5 Hz, OH), 1.66 (3H, d, J = 6.5 Hz, CH3CHOH), 1.41 (3H, t, J = 7.0 Hz, OCH2CH3); 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ ppm 162.1 (CO2Et), 134.6, 128. 9, 128.5, 127.8 (Ar-C), 121.9, 121.6, 120.5, 108.7 (Ar-CH), 70.5 (CH3CHOH), 61.1 (OCH2CH3), 24.1 (CH3CHOH), 14.6 (OCH2CH3); LRMS [M-H]- 232.1; HRMS (TOF, ESI+) m/z: [M+H]+ C13H16O3Nの計算値234.11247; 実測値234.11275.
3-(1-(2-(エトキシカルボニル)-1H-インドール-7-イル)エチル)トリアザ-1,2-ジエン-2-イウム-1-イド(S16)
CH2Cl2(0.8mL)中のエチル7-(1-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(アルコールS15)(94mg、0.403mmol、1.0当量)に、TMSN3(0.08mL、0.604mmol、1.5当量)及びCu(OTf)2(7.3mg、0.02mmol、0.05当量)を加え、反応混合物を20分間撹拌した。完結した時点で、反応混合物を水(5mL)で希釈し、次いでCH2Cl2(3×5mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮して、所望の化合物S16を白色固体として得、これを更には精製せずに使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.24 (1H, s, NH), 7.65 (1H, d, J = 8.0 Hz, Ar-H), 7.25 (1H, d, J = 2.0 Hz, Ar-H), 7.19 (1H, ddd, J = 7.0, 1.0, 0.5 Hz, Ar-H), 7.12 (1H, dd, J = 8.0, 7.0 Hz, Ar-H), 4.94 (1H, q, J = 7.0 Hz, CH3CHN3), 4.43 (2H, q, J = 7.0 Hz, OCH2CH3), 1.70 (3H, d, J = 7.0 Hz, CH3CHN3), 1.43 (3H, t, J = 7.0 Hz, OCH2CH3); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ ppm 162.0 (CO2Et), 134.2, 128.7, 128.1, 124.5 (Ar-C), 122.9, 122.8, 120.7, 109.0 (Ar-CH), 61.3 (OCH2CH3), 60.0 (CH3CHN3), 20.5 (CH3CHN3), 14.6 (OCH2CH3); LRMS [M+H]+ 259.0; HRMS (TOF, ESI+) m/z: [M+H]+ C13H13O2N4の計算値257.10440; 実測値257.10443.
エチル7-(1-アミノエチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(S17)
EtOH(2.7mL)中のアジドS16(138mg、0.534mmol、1.0当量)に、10%Pd/C(56.9mg、0.0534mmol、0.1当量)を加え、得られた混合物をH2でスパージした。次いで反応混合物をH2風船を装着して完結するまで2時間撹拌した(溶媒に届く針を用いて)。反応混合物をDecalite(登録商標)のプラグに通して濾過し、CH2Cl2で濯いだ。濾液を真空で濃縮して粗生成物S17を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 10.52 (1H, s, NH), 7.57 (1H, d, J = 8.0 Hz, Ar-H), 7.21 (1H, d, J = 1.5 Hz, Ar-H), 7.10 (1H, d, J = 7.0 Hz, Ar-H), 7.06 (1H, t, J = 7.5 Hz, Ar-H), 4.54 (1H, q, J = 6.5 Hz, CH3CHNH2), 4.41 (2H, q, J = 7.0 Hz, OCH2CH3), 1.51 (3H, d, J = 6.5 Hz, CH3CHNH2), 1.42 (3H, t, J = 7.0 Hz, OCH2CH3); 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ ppm 162.4 (CO2Et), 135.8, 130.0, 128.4, 127.5 (Ar-C), 122.2, 121.3, 120.7, 108.5 (Ar-CH), 61.1 (OCH2CH3), 51.5 (CH3CHNH2), 25.3 (CH3CHNH2), 14.7 (OCH2CH3); LRMS [M-NH2]+ 216.0; HRMS (TOF, ESI+) m/z: [M-NH2]+ C13H14O2Nの計算値216.10191; 実測値216.10210.
エチル7-(1-((4-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)ベンゾイル)アミノ)エチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(S18)
4-[(tert-ブトキシカルボニルアミノ)メチル]安息香酸(143mg、0.568mmol、1.2当量)のCH2Cl2(1.4mL)中溶液に、アミンS17(110mg、0.474mmol、1.0当量)、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロ-ホスフェート(296mg、0.568mmol、1.2当量)及びEt3N(0.198mL、1.42mmol、3.0当量)を加えた。得られた混合物を1時間撹拌した。完結した時点で、反応混合物をCH2Cl2(5mL)で希釈し、1M HCl(2mL)で洗浄した。有機溶液をNa2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。生成物を100%CH2Cl2からCH2Cl2中20%EtOAcの濃度勾配溶出を用いるBiotage KP-Silカラムを使用して精製した。所望の生成物S18を3ステップで単離収率99%にて白色固体として得た(220mg)。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 10.63 (1H, s, NH), 7.72 (2H, d, J = 8.0 Hz, Ar-H), 7.63 (1H, d, J = 8.0 Hz, Ar-H), 7.30 (3H, dd, J = 13.0, 7.5 Hz, Ar-H), 7.22 (1H, d, J = 2.0 Hz, Ar-H), 7.11 (1H, t, J = 7.5 Hz, Ar-H), 6.34 (1H, d, J = 9.5 Hz, NH), 5.99 - 5.85 (1H, m, CH3CH), 4.88 (1H, s, NH), 4.53 - 4.34 (2H, m, OCH2CH3), 4.31 (2H, d, J = 6.0 Hz, CH2), 1.83 (3H, d, J = 7.0 Hz, CH3CH), 1.52 - 1.33 (12H, m, OCH2CH3+C(CH3)3); 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ ppm 167.5, 161.8, 156.0 (C=O), 143.3, 136.0, 132.9, 128.3, 126.5 (Ar-C), 127.9, 127.6, 122.4, 120.6, 120.3, 108.6 (Ar-CH), 79.9 (C(CH3)3), 61.0 (OCH2CH3), 44.4 (CH2), 44.0 (CH3CH), 28.5 (C(CH3)3), 19.0 (CH3CH), 14.6 (OCH2CH3); HRMS (TOF, ESI+) m/z: [M+Na]+ C26H31O5N3Naの計算値488.21564; 実測値488.21559.
エチル7-(1-((4-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)ベンゾイル)アミノ)エチル)-3-ヨード-1H-インドール-2-カルボキシレート(S19)
エチルインドールS18(220mg、0.473mmol、1.0当量)のCH2Cl2/DMF(4.4mL、10:1)中溶液に、N-ヨードスクシンイミド(117mg、0.52mmol、1.1当量)を加え、反応混合物を2時間撹拌した。完結した時点で、反応混合物をCH2Cl2(5mL)と飽和NaHCO3水溶液(5mL)との間で分配し、有機抽出物をNa2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮し、FCC(BIOTAGE KP-Sil 25gカラム、濃度勾配溶出100%CH2Cl2からCH2Cl2中20%EtOAcを用いて)により精製して、所望の生成物S19を収率87%で淡黄色固体として得た(243mg)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.97 (1H, s, NH), 9.00 (1H, d, J = 8.0 Hz, NH), 7.84 (2H, d, J = 8.0 Hz, Ar-H), 7.44 (1H, t, J = 6.0 Hz, NH), 7.39 (1H, d, J = 7.0 Hz, Ar-H), 7.32 (3H, dd, J = 11.5, 8.0 Hz, Ar-H), 7.17 (1H, dd, J = 8.0, 7.0 Hz, Ar-H), 5.97 - 5.51 (1H, m, CH3CH), 4.49 - 4.30 (2H, m, OCH2CH3), 4.16 (2H, d, J = 6.0 Hz, CH2), 1.59 (3H, d, J = 7.0 Hz, CH3CH), 1.41 (3H, t, J = 7.0 Hz, OCH2CH3), 1.39 (9H, s, C(CH3)3); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ ppm 165.9, 160.3, 155.8 (C=O), 143.7, 134.5, 132.6, 131.0, 130.0, 127.2 (Ar-C), 127.4, 126.6, 122.3, 121.3, 121.2 (Ar-CH), 77.9 (C(CH3)3), 66.8 (CI), 60.8 (OCH2CH3), 44.4 (CH3CH), 43.1 (CH2), 28.2 (C(CH3)3), 20.6 (CH3CH), 14.2 (OCH2CH3); HRMS (TOF, ESI-) m/z: [M-H]- C26H29O5N3Iの計算値590.11574; 実測値590.11667.
C-3側鎖の合成:
4-((5-ブロモピリジン-2-イル)メチル)モルホリン(S20)
(5-ブロモピリジン-2-イル)メタノール(2g、10.6mmol、1.0当量)のTHF(32mL)中溶液に、0℃でEt3N(4.43mL、31.9mmol、1.2当量)及び塩化メタンスルホニル(1.65mL、21.3mmol、2.0当量)を加え、得られた混合物を0℃で1.5時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(30mL)と水(10mL)との間で分配し、有機物をNa2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。次いで得られた粗製の残渣をCH2Cl2(32mL)に溶解し、この溶液にモルホリン(1.02mL、11.7mmol、2.0当量)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.22mL、12.8mmol、1.2当量)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌し、この時点までに試薬は観察されなかった。有機溶液を水(20mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。生成物を100%シクロヘキサンから100%EtOAcの濃度勾配溶出を用いるBIOTAGE KP-Sil 25gカラムを使用して精製した。所望の生成物S20を単離収率93%で黄色油状物として得、これは静置すると固化した(2.55g)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.61 (1H, dd, J = 2.5, 0.5 Hz, Ar-H), 7.77 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz, Ar-H), 7.33 (1H, d, J = 8.5 Hz, Ar-H), 3.76 - 3.68 (4H, m, モルホリノ-CH2), 3.60 (2H, s, CH2), 2.52 - 2.46 (4H, m, モルホリノ-CH2); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ ppm 156.9, 119.2 (Ar-C), 150.5, 139.1, 124.7 (Ar-CH), 67.0 (モルホリノ-CH2), 64.3 (CH2), 53.8 (モルホリノ-CH2); HRMS (TOF, ESI+) m/z: [M+H]+ C10H14O1N2 79Brの計算値257.02840; 実測値257.02840.
4-((5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)メチル)モルホリン(S21)
1,4-ジオキサン(7.8mL)中の臭化ピリジルS20(490mg、1.91mmol、1当量)、ビス(ピナコラート)ジボロン(581mg、2.29mmol、1.2当量)、酢酸カリウム(281mg、2.86mmol、1.5当量)に、マイクロ波照射可能なバイアル中Pd(PCy3)2Cl2(70mg、0.095mmol、0.05当量)を加えた。反応バイアルを密封し、得られた混合物をアルゴンで脱気し、次いで130℃で15時間加熱した。完結した時点で、得られた混合物を冷却し、次いでセライト(登録商標)に通して濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を真空で濃縮して所望の化合物S21を得、これを更には精製せずに引き続く鈴木-宮浦クロスカップリング反応に使用した。[M+H]+305.2。
エチル7-(1-((4-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)ベンゾイル)アミノ)エチル)-3-(6-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(S22)
1,4-ジオキサン(10mL)中の粗製のピナコールエステルS21(148mg、0.487mmol、1.2当量)に、マイクロ波照射可能なバイアル中ヨードインドールS19(240mg、0.406mmol、1.0当量)、Pd(PCy3)2Cl2(15mg、0.02mmol、0.05当量)、2M Na2CO3(0.81mL、1.62mmol、4当量)を加えた。反応混合物をアルゴンでパージし、110℃で5時間マイクロ波照射に供した。反応混合物をセライト(登録商標)に通して濾過し、EtOAc(20mL)及び水(10mL)で溶出した。有機物を濾液から分離し、水性層をEtOAc(2×10mL)で更に抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、濾過し、次いで真空で濃縮した。粗製物質をBIOTAGE KP-Sil 25gカラム[100%CH2Cl2からCH2Cl2中10%MeOH]を使用して精製して、所望の生成物S22を収率73%で黄色固体として得た(191mg)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 10.99 (1H, s, NH), 8.80 - 8.65 (1H, m, Ar-H), 7.86 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz, Ar-H), 7.78 - 7.69 (2H, m, Ar-H), 7.54 (1H, d, J = 8.0 Hz, Ar-H), 7.47 (1H, d, J = 8.0 Hz, Ar-H), 7.36 (1H, d, J = 7.5 Hz, Ar-H), 7.28 (2H, d, J = 8.0 Hz, Ar-H), 7.12 (1H, dd, J = 8.0, 7.0 Hz, Ar-H), 6.54 (1H, d, J = 9.5 Hz, NH), 5.94 (1H, dt, J = 9.0, 7.0 Hz, CH3CH), 4.96 (1H, s, NH), 4.47 - 4.19 (4H, m, OCH2CH3+CH2), 3.75 (4H, t, J = 4.5 Hz, モルホリノ-CH2), 3.71 (2H, s, CH2), 2.56 (4H, t, J = 4.5 Hz, モルホリノ-CH2), 1.85 (3H, d, J = 7.0 Hz, CH3CH), 1.44 (9H, s, C(CH3)3), 1.33 (3H, t, J = 7.0 Hz, OCH2CH3); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ ppm 167.6, 161.5, 156.5 (C=O), 150.6, 138.6, 135.0, 132.7, 128.4, 127.9, 127.6, 127.5, 126.7, 124.0, 122.5, 121.4, 120.9, 120.9, 120.1 (Ar-C+Ar-CH), 75.1 (C(CH3)3), 67.1 (モルホリノ-CH2), 65.0 (CH2), 61.0 (OCH2CH3), 54.0 (モルホリノ-CH2), 44.3 (CH2), 43.8 (CH3CH), 28.5 (C(CH3)3), 18.9 (CH3CH), 14.3 (OCH2CH3); HRMS (TOF, ESI-) m/z: [M-H]- C36H44O6N5の計算値642.32861; 実測値642.32885.
IC-11: 7-(1-((4-(アミノメチル)ベンゾイル)アミノ)エチル)-3-(6-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸
0℃に冷却し、CH2Cl2(3.7mL)に溶解したN-Boc保護化アミンS22(191mg、0.297mmol、1.0当量)の溶液に、トリフルオロ酢酸(TFA、0.23mL、2.97mmol、10.0当量)を滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。得られた混合物をトルエンで真空共蒸発させて濃縮した。粗製の残渣をTHF/EtOH/H2O(4mL、2:1:1)に溶解し、LiOH・H2O(63mg、1.49mmol、5.0当量)で処理した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。完結した時点で、得られた混合物を2M HClでpH1に酸性化し、次いで真空で濃縮した。粗製の残渣を、MeOH-H2Oを使用する濃度勾配溶出を用いるBIOTAGE C18 SNAP-ultraカラムを使用して精製した。カラム精製のために使用した溶媒を、2M HCl(1mL)をMeCN及びH2Oの各々1Lに加えることにより調製した。生成物を含むフラクションを真空で濃縮し、得られた残渣を1:1 MeCN:H2Oに再度懸濁させ、次いで凍結乾燥して、所望のインドールカルボキシレートIC-11を収率>99%でHCl塩として黄色粉体として得た(199mg)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.80 (1H, s, CO2H), 9.16 (1H, d, J = 8.0 Hz, NH), 8.77 (1H, d, J = 2.0 Hz, Ar-H), 8.47 (2H, br. s, NH2), 8.05 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz, Ar-H), 7.94 (2H, d, J = 8.5 Hz, Ar-H), 7.71 (1H, d, J = 8.0 Hz, Ar-H), 7.59 (2H, d, J = 8.0 Hz, Ar-H), 7.37 (2H, t, J = 7.0 Hz, Ar-H), 7.12 (1H, t, J = 7.5 Hz, Ar-H), 5.80 (1H, 見かけ上p, J = 7.0 Hz, CH3CH), 4.57 (2H, s, CH2), 4.08 (2H, 見かけ上q, J = 6.0 Hz, CH2), 3.90 (4H, t, J = 4.5 Hz, モルホリノ-CH2), 3.36 - 3.29 (4H, m, モルホリノ-CH2, 水により不明確), 1.63 (3H, d, J = 7.0 Hz, CH3CH); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ ppm 165.5, 162.5 (C=O), 150.5, 138.9, 128.7, 127.6, 124.4, 121.8, 121.0, 118.6 (Ar-CH), 148.0, 137.2, 134.2, 133.5, 130.3, 129.9, 127.4, 124.8, 117.9 (Ar-C), 63.1 (モルホリノ-CH2), 59.6 (CH2), 51.5 (モルホリノ-CH2), 45.1 (CH3CH), 41.8 (CH2), 20.8 (CH3CH); HRMS (TOF, ESI+) m/z: [M+H]+ C29H32O4N5の計算値514.24488; 実測値514.24474.
IC-12: 3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-7-(1-(ピペラジン-1-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
エチル3-ブロモ-7-(1-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(50mg、0.16mmol)に、室温でCH2Cl2(3mL)次いでSOCl2(18μL、0.240mmol)を加えた。撹拌を2時間維持し、次いで2回目のSOCl2を加え、反応混合物を終夜撹拌し、この時点で揮発物を真空で除去した。粗製の反応混合物をMeCN(4mL)に溶解し、次いでN-Bocピペラジン(45mg、0.24mmol)を加え、次いで20時間撹拌した。反応物をEtOAc及びブラインの添加によりクエンチし、相を分離し、有機層を乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。FCC(ヘキサンEtOAc混合物)により精製して、不純物を含む中間体を得(50mg)、混合物を次のステップに使用した。混合物(50mg、0.10mmol)に、マイクロ波照射可能なバイアル中ピナコールエステルS4(36mg、0.114mmol)及びPdDPPFCl2(5mg、0.007mmol)を加えた。脱気した1,4-ジオキサン(3ml)を、続いて2M Na2CO3(0.15mL)を加え、反応物をマイクロ波下100℃で80分間加熱した。反応混合物を冷却し、セライト(登録商標)に通して濾過し、濃縮し、FCC(ヘキサン中0～100%EtOAc)により精製して、クロスカップリング生成物を3ステップで収率73%(45mg)にて得た。
N-Boc保護化ピペラジン(45mg)に、CH2Cl2(2mL)を、続いてTFA(0.1mL)を加え、反応物を室温で18時間撹拌し、この時点で反応混合物を濃縮し、CH2Cl2に溶解し、水で洗浄した。有機層を乾燥し、真空で濃縮し、粗生成物をTHF(2mL)及びEtOH(1mL)に溶解し、次いで2M NaOH水溶液(0.5mL)を加え、反応物を24時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2及び水で希釈し、水性層をCH2Cl2次いで2-MeTHFで抽出し、合わせた有機物を洗浄(ブライン)し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。FCC(CH2Cl2 MeOH 0～20%)により精製して、所望のインドールカルボキシレートIC-12を無色固体として収率67%(25mg)で得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ = 7.54 - 7.42 (m, 4H), 7.11 - 7.05 (m, 1H), 7.02 (dd, J=8.0, 7.1 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.73 (q, J=6.7 Hz, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.80 - 2.57 (m, 3H), 2.46 (br s, 2H), 1.50 (d, J=6.7 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, MeOD) δ 169.5, 163.4, 160.9, 140.9, 140.8, 133.8, 133.0, 133.0, 131.8, 129.4, 129.2, 128.1, 128.1, 123.0, 121.3, 119.8, 118.9, 118.7, 117.9, 114.5, 114.4, 65.4, 54.8, 54.8, 52.4, 46.7, 39.8, 18.3; HRMS (TOF, ESI+) m/z: [M+H]+ C23H27FN3O4Sの計算値460.1701; 実測値460.1706.
IC-13: 7-[1-[3-(3-アミノプロピル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]エチル]-3-[3-フルオロ-4-(メチルスルホニルメチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸
7-アセチル-3-ブロモ-1H-インドール-2-カルボン酸(1.07g、3.79mmol)のMeOH/水(120ml、9:1)中撹拌懸濁液に、炭酸セシウム(800mg、2.46mmol)を少量ずつ5分かけて加え、撹拌を30分間維持し、次いで揮発物を真空で濃縮し、過剰の水をトルエン(20mL)で共沸させた。得られたベージュ色非晶性固体を0℃でDMF(20ml)に懸濁させ、臭化ベンジル(650mg、3.79mmol)のDMF(20ml)中溶液を5分かけて滴下添加した。混合物を0℃で1時間、次いで室温で2時間撹拌し、反応混合物を水(40ml)及び酢酸エチル(200ml)の添加によりクエンチした。有機相をブライン(50ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮して、非晶性黄色固体を得た。黄色固体をシリカ(ヘキサン中0→25%EtOAc)上で精製して、所望の生成物をベージュ色粉体として収率63%(893mg)で得た。
ケトン(886mg、2.38mmol)のTHF(30ml)中撹拌溶液に、室温でNaBH4(181mg、9.52mmol)を加え、反応物を4時間撹拌し、次いで2回目のNaBH4を加え、次いで終夜撹拌した。反応物を水(10ml)でクエンチし、酢酸エチル(150ml)で希釈し、有機相を飽和NH4Cl(30ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮して、黄色油状物を得た。FCC(ヘキサン中0→30%EtOAc)により精製して、所望の生成物を白色粉体として収率92%(817mg)で得た。
アルコール(810mg、2.16mmol)のCH2Cl2(20ml)中撹拌溶液に、室温でアジドトリメチルシラン(0.45ml、3.25mmol)及びトリフル酸銅(39mg.0.108mmol、0.05当量)を加えた。反応物を30分間撹拌し、次いで水(25ml)でクエンチし、CH2Cl2(50ml)で希釈した。有機相をブライン(25ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮して、アジドを茶褐色粉体として収率98%(845mg)で得、これを更には精製せずに使用した。
アジド(831mg、2.08mmol)のTHF(20ml)中撹拌溶液に、水(1ml)及びトリフェニルホスフィン(600mg、2.29mmol)を加え、反応物を3時間加熱還流した後、室温に冷却し、減圧下で濃縮して、黄色油状物を得た。FCC(CHCl3 MeOH 0～2%)により精製して、所望の生成物をPPh3Oとの3:1混合物として得(712mg、推定収率69%)、混合物を次のステップに使用した。
エチル2-イソシアナトアセテート(30mg、2.12mmol)のCH2Cl2(1ml)中溶液を、アミン(704mg、純度75%)のCH2Cl2(15ml)中撹拌溶液に加え、反応物を1時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をTHF(3.5ml)に溶解し、次いでTBAF(THF中1M溶液、0.35ml)を加え、反応混合物を60℃に1.5時間加熱し、次いで水(25mL)の添加によりクエンチし、EtOAcで希釈した。有機層をブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮して淡色油状物を得、これは空気中で静置すると固化した。摩砕(CH2Cl2)し、次いでFCC(ヘキサン中0～65%EtOAc)により精製して、所望の生成物を白色粉体として収率62%(399mg)で得た。
ブロモインドール(390mg、0.86mmol)、ピナコールエステルS4(322mg、1.03mmol)、PdDPPFCl2(31mg、0.043mmol)に、1,4-ジオキサン(6.4mL)及び2M Na2CO3水溶液(1.3mL)を加え、反応混合物を脱気し、次いでマイクロ波中100℃で1.5時間加熱した。反応混合物を冷却し、セライト(登録商標)(EtOAcで溶出)に通して濾過し、真空で濃縮した。FCC(ヘキサン中0～65%EtOAc)により精製して、クロスカップリング生成物を収率75%(361mg)で得た。
イミダゾリジン-2,4-ジオン(130mg、0.23mmol)のDMF(2.5mL)中撹拌溶液に、0℃でNaH(鉱油中60%、15mg、0.345mmol)を加え、反応物を45分間撹拌し、次いでDMF(2.5ml)中の2-(4-ブロモブチル)イソインドリン-1,3-ジオン(130mg、0.46mmol)を1分かけて滴下添加し、反応混合物を室温に15時間かけて加温し、この時点で反応混合物をブライン(5mL)でクエンチし、EtOAc(100mL)で希釈した。有機相を乾燥(Na2SO4)し、真空で濃縮し、FCC(ヘキサン中0～65%EtOAc)により精製して、生成物をベージュ色粉体として収率75%(132mg)で得た。
N-フタルアミド保護化アミン(129mg、0.169mmol)のEtOH(15mL)中溶液に、N2H4・H2O(0.15ml、3.37mmol)を加え、反応混合物を60℃に2時間加熱し、反応混合物を室温に冷却し、CH2Cl2で希釈し、濾過し、濃縮して、第一級アミンを得た。残渣をCH2Cl2(4mL)、NEt3(37uL、0.253mmol)及びBoc2O(55.2mg、0.253mmol)に溶解し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を真空で濃縮し、次いでFCC(ヘキサン中0～70%EtOAc)により精製して、N-Bocアミンを収率76%(22mg)で得た。
ベンジルエステル(20mg、0.022mmol)のMeOH(2ml)及びTHF(0.5ml)中溶液を、アルゴンで15分間脱気した後、Pd/C(10%、3mg)を加え、次いで水素雰囲気(風船圧)下室温で置いた。室温で30分後、2回目のPd/Cを加え、2時間後TLC分析はSMが完全に消費されていることを示した。反応混合物をセライト(登録商標)に通して濾過し、MeOHで溶出し、揮発物を減圧下で除去し、粗製の混合物をFCC(CH2Cl2:MeOH 9:1)により精製して、生成物を淡黄色油状物として収率86%(15mg)で得た。
N-Boc保護化アミン(14mg、0.022mmol)に、0℃でCH2Cl2(2mL)を、続いてTFA(0.1mL)を加え、反応物を2時間撹拌し、この時点でこれを濃縮して、黄色油状物を得た。Et2O(20mL)で摩砕し、濾過して、所望のインドールカルボキシレートIC-13を非晶性無色固体として収率47%(5.5mg)で得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ = 7.69 - 7.48 (m, 3H), 7.43 - 7.28 (m, 2H), 7.13 (ddd, J=8.2, 7.3, 1.4, 1H), 5.75 (q, J=7.4, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.20 - 3.87 (m, 2H), 3.50 (td, J=6.7, 3.7, 2H), 3.31 (p, J=1.6, 4H), 2.99 (s, 3H), 2.97 - 2.89 (m, 2H), 2.01 (d, J=7.3, 3H), 1.95 - 1.84 (m, 2H); HRMS (TOF, ESI+) m/z: [M+H]+ C25H28FN4O6Sの計算値531.1708; 実測値531.1706.
1.2.4 スピロ環状C7構成単位合成
(((1E)-1-(3-ブロモ-2-(エトキシカルボニル)-1H-インドール-7-イル)エチリデン)アミノ)((R)-tert-ブチル)スルファニウモレート(S23)
ケトンS2(4.00g、12.9mmol、1.00当量)の無水THF(32mL)中溶液に、Ar雰囲気下室温で(R)-t-Buスルフィンイミド(1.76g、14.2mmol、1.10当量)及びチタンエトキシド(4.92mL、23.2mmol、1.80当量)を加え、得られた黄色溶液を密封管中75℃で24時間加熱した。得られた茶褐色溶液を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、撹拌しながらブラインをビーカー中に15分間注ぎ入れ、得られた緑色がかった黄色スラリー液をセライト(登録商標)のパッドに通して濾過し、濾過ケーキをEtOAcで洗浄し、濾液をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空で濃縮した。粗製物質をFCC[100%CH2Cl2からCH2Cl2中2%MeOH]により精製して、所望の生成物S23を収率82%で黄色固体として得た(4.39g)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11.16 (1H, br. s, NH), 7.87 (1H, dd, J= 5.3, 0.9 Hz, Ar-H), 7.85 (1H, dd, J= 4.9, 0.9 Hz, Ar-H), 7.29 (1H, t, J= 7.8 Hz, Ar-H), 4.45 (2H, qd, J= 7.1, 2.0 Hz, OCH2CH3), 2.91 (3H, s, CH3), 1.43 (3H, t, J= 7.1 Hz, OCH2CH3), 1.41 (9H, s, C(CH3)3); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ ppm 178.6, 160.3, 133.6, 129.2, 128.1, 126.7, 125.2, 121.5, 120.9, 98.9, 61.5, 56.8, 22.7, 19.9, 14.6; LRMS [M+H]+ 413.1.

(((1S)-1-(3-ブロモ-2-(エトキシカルボニル)-1H-インドール-7-イル)エチル)アミノ)((R)-tert-ブチル)スルファニウモレート(S24)
イミンS23(4.38g、10.6mmol)の無水THF(44mL)中溶液に、-76℃でTHF中1M L-Selectride(11.7mL、11.7mmol、1.10当量)を滴下添加し、得られた黄色懸濁液を-76と-70℃との間で1時間撹拌した後、室温に加温した。反応混合物を飽和NH4Clの添加によりクエンチし、水性層をEtOAc(×2)で抽出し、有機層を合わせ、水(×2)、次いでブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空で濃縮した。粗製の物質をFCC[CH2Cl2からCH2Cl2:MeOH 50:1]により精製し、次いで混合したフラクションをFCC[石油エーテル:EtOAc 2:1からEtOAc]により再度精製(×2)して、所望の化合物S24を黄色泡状物として収率69%(3.02g)で得た。
[α]D 20=-76.0(c0.5、CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.97 (1H, br. s, NH), 7.62 (1H, dt, J= 8.1, 1.0 Hz, Ar-H), 7.27 (1H, ddd, J= 7.2, 1.2, 0.6 Hz, Ar-H), 7.17 (1H, dd, J= 8.1, 7.2 Hz, Ar-H), 4.91 (1H, qd, J= 6.7, 2.7 Hz, CHCH3), 4.51 - 4.34 (2H, m, OCH2CH3), 3.74 (1H, d, J= 2.8 Hz, NHCH), 1.68 (3H, d, J= 6.8 Hz, CHCH3), 1.42 (3H, t, J= 7.1 Hz, OCH2CH3), 1.24 (9H, s, C(CH3)3); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ ppm 160.9, 133.1, 128.9, 126.3, 125.0, 124.3, 121.5, 121.2, 98.6, 61.5, 55.8, 52.7, 22.9, 22.8, 14.4; LRMS [M+H]+ 415.1.
N-保護化アミンS24(14.2g、34.1mmol)のEtOH(68mL)中溶液に、0℃で4M HCl(17mL、68mmol)を加え、反応混合物を室温に加温し、1時間撹拌し、揮発物を真空で除去した。粗製の反応混合物を還流Et2O中でスラリー化し、室温に冷却し、濾過し、Et2Oで洗浄し、質量が一定になるまで乾燥して、アミンS25・HClを白色粉体として収率92%(10.9g)で得た。
[α]D 20=+17(c1.0、EtOH);1H NMR
アミンS25・HCl(1.80g、5.18mmol)を水(180mL)に溶解し、CH2Cl2(180mL)及びK2CO3(2.15g、15.5mmol)を加え、得られた乳濁液を15分間撹拌した。層を分離し、水性層をCH2Cl2(2×100mL)で抽出し、合わせた有機物をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、蒸発(ヘプタン30mLを加えて共沸)させて、アミンS25を白色固体として収率99%(1.61g)で得た。
(3-メチリデンシクロブチル)メタンアミン(S26)
3-メチレン-1-シアノ-シクロブタン(5.00mL、46.0mmol)のEt2O(70ml)中撹拌溶液に、0℃でTHF中2.4M LiAlH4溶液(32.6mL、78.2mmol、1.70当量)をゆっくり加え、反応物を室温に1時間かけて加温した。次いで反応フラスコを冷水浴(10℃)中に置き、次いで反応混合物をH2O(3mL、5分間撹拌しながら)、15%NaOH水溶液(3mL、5分間撹拌しながら)次いでH2O(9mL、15分間撹拌しながら)の添加によりクエンチし、次いで反応物を室温に加温し、15分間撹拌し、濾過し、Et2Oで洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮(注意:生成物は低沸点である:132℃、744torr)して、所望の化合物S26を淡黄色油状物として収率99%(4.47g)で得、これを更には精製せずに使用した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 4.75 (2H, p, J = 2.5 Hz, CH2), 2.82 - 2.68 (4H, m, NH2CH2, (CHACHB)2), 2.39 - 2.24 (3H, m, CH, (CHACHB)2); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ ppm 146.9, 106.3, 47.7, 35.3, 33.1.
ベンジル((3-メチリデンシクロブチル)メチル)カルバメート(S27)
アミンS26(4.47g、45.5mmol)のCH2Cl2(100mL)中撹拌溶液に、0℃でEt3N(7.62mL、54.7mmol、1.2当量)及びクロロギ酸ベンジル(8.55g、50.1mmol、1.1当量)をゆっくり加えた。得られた反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。次いでH2Oを加え、層を分離した。水性層をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液MTBE/ヘキサン、20:80から50:50)により精製し、所望の生成物S27を収率74%で無色油状物として得た(8.0g)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.41 - 7.27 (5H, m, Ar-H), 5.10 (2H, s, CH2Ph), 4.77 (2H, p, J = 2.3 Hz, CH2), 3.29 (2H, t, J= 6.5 Hz, NH2CH2), 2.85 - 2.69 (2H, m, (CHACHB)2), 2.47 (1H, h, J= 6.7, CH), 2.41 - 2.26 (2H, m, (CHACHB)2); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ ppm 156.6, 145.9, 136.6, 128.6, 128.6, 128.2, 106.9, 66.8, 46.0, 35.3, 30.0; LRMS 232.1.
ベンジル(1-オキサスピロ[2.3]ヘキサ-5-イルメチル)カルバメート(S28)
アルケンS27(8.00g、33.6mmol)のCH2Cl2(70mL)中溶液に、0℃でm-CPBA(9.93g、40.3mmol、1.2当量)を加えた。混合物を22℃に加温し、4時間撹拌した。次いでNa2SO3の水性溶液を加え、反応混合物を20分間撹拌した。有機層と水性層とを分離し、後者をCH2Cl2(2×250mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮し、エポキシドS28をジアステレオマーの1:1混合物として収率99%(8.49g)で得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.40 - 7.30 (5H, m, Ar-H), 5.10 (2H, s, CH2Ph), 4.83 (1H, s, N-H), 3.42 - 3.24 (2H, m, NH2CH2), 2.75 - 2.03 (7H, m, (CH2)2, OCH2, CH); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ ppm 156.7, 156.6, 136.6, 128.7, 128.3, 128.3, 66.9, 58.6, 56.9, 52.6, 52.5, 46.3, 45.8, 34.7, 33.9, 27.0, 26.4; LRMS [M+H]+ 248.0.
ジアステレオマーの分離
ジアステレオマーS28a及びS28bを、分取キラルHPLC[chiralpak IDカラム、250×30mm、5μm、溶出液20分かけて90:10ヘプタン:iPrOHから85:15、1回の注入に対して600～800mg]により分離して無色油状物を得、これは冷蔵庫中で静置すると固化した。
アミンS25(10.1g、32.4mmol)、エポキシドS28a(6.68g、27.0mmol)及びLiClO4(2.73g、25.6mmol、0.95当量)の無水トルエン(123mL)中溶液を、80℃で4時間、次いで110℃で1時間加熱した。得られた濁った懸濁液を室温に冷却し、CH2Cl2(100mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液を加え、層を分離し、水性層をCH2Cl2(100mL×2)で抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空で濃縮して、シクロブチルアルコールをベージュ色泡状物として得(純度75%、出発物のアミン約23%、ビス体6%)、これを次のステップに使用した。
アミノアルコール(15.1g、20.3mmol、純度75%)のMeCN(230mL)中黄色溶液に、CDI(9.87g、60.8mmol)を加え、反応物を室温で16時間撹拌した。この時点でのUPLC分析は転化率が57%を示し、2回目のCDI(5g、1.5当量)を加え、撹拌を更に16時間維持し、この時点でUPLC分析は完全に転化していることを示した。反応混合物を真空で濃縮し、EtOAc(250mL)及び1M HCl水溶液(100mL)で希釈し、水性層をEtOAc(100mL×2)で抽出し、合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液(50mL)、ブライン(50ml)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空で濃縮した。FCC(CH2Cl2:アセトン10:1)により精製して、ブロモインドール構成単位S29を収率94%で白色固体として得た(11.4g)。
1.2.5 スピロ環状シリーズ
IC-14: 7-((S)-1-((2S,4r)-2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)エチル)-3-(3-フルオロ-4-(メチルスルホンアミド)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
フラスコにブロモインドールS29(534mg、0.914mmol)、N-[2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メタンスルホンアミド(374mg、1.19mmol)、Pd(dppf)Cl2(37mg、0.045mmol)次いで1,4-ジオキサン(8mL)及び2M Na2CO3(2mL)を入れ、反応混合物を脱気し、次いで80℃で4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、室温にてアンモニウムピロリジン-1-カルボジチオエートの溶液(23mg、H2O(1mL)中0.14mmol)でクエンチし、1時間撹拌した。反応混合物をEtOAc及びブラインで希釈し、水性層をEtOAcで抽出し、合わせた有機物を乾燥(Na2SO4)し、真空で濃縮した。FCC(DCM次いでDCM:MeOH 50:1)により、続いてFCC(石油エーテル:EtOAc 3:2から1:2)により精製して、クロスカップリング生成物を収率80%(512mg)で得た。
酢酸(22mL)中のN-Cbzアミン(452mg、0.65mmol)に、10%Pd/C(208mg、0.196mmol)を加え、反応混合物を水素雰囲気(5bar)下室温で20時間置いた。反応混合物をセライト(登録商標)のパッドに通して濾過し、濾過ケーキを水(5×10mL)で洗浄した。揮発物を真空で除去し、DCMに溶解し、飽和NaHCO3で洗浄し、水性層をDCM次いでEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空で濃縮して、アミンを収率93%(337mg)で得た。
THF(8mL)中のエチルエステル(337mg、0.603mmol)に、0℃でLiOH・H2O(127mg、0.302mmol)のH2O(2mL)中溶液を滴下添加し、反応混合物を室温に加温し、22時間撹拌した。反応物を室温でKHSO4(423mg、0.302mmol)の添加によりクエンチし、混合物を約半量に濃縮し、次いで室温で終夜撹拌した。RP-FCC(Biotage KP-C18、溶出液0.05%AcOH水:MeCN 95:5から5:95)により精製して、インドールカルボキシレートIC-14を収率48%(155mg)で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 10.42 - 10.23 (br s, 1H), 9.48 - 8.26 (br s, 4H), 7.54 - 7.44 (m, 2H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.44 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.90 - 2.74 (m, 2H), 2.61 - 2.54 (m, 1H, DMSOシグナルと重なっている), ), 2.47 - 2.42 (m, 1H, DMSOシグナルと重なっている), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 2.17 (dd, J = 12.0, 5.8 Hz, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.61 (d, J = 7.0 Hz, 3H); LRMS [M+H]+ 531.
IC-15: 7-((S)-1-((2S,4r)-2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)エチル)-3-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸
フラスコに、ブロモインドールS29(1.50g、2.57mmol)、2-ベンジルオキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(1.12g、3.59mmol)、Pd(dppf)Cl2(105mg、0.128mmol)次いで1,4-ジオキサン(16mL)及び2M Na2CO3(4mL)を入れ、反応混合物を脱気し、次いで95℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、室温にてアンモニウムピロリジン-1-カルボジチオエートの溶液(63mg、H2O(1mL)中0.39mmol)でクエンチし、1時間撹拌した。反応混合物をEtOAc及びブラインで希釈し、水性層をEtOAc(3×50mL)で抽出し、合わせた有機物を乾燥(Na2SO4)し、真空で濃縮した。FCC(KP-Sil 50g、ヘキサン:EtOH、0～50%)により精製して、クロスカップリング生成物を収率96%(1.70g)で得た。
酢酸(84mL)中のN-Cbzアミン(2.07g、3.52mmol)に、10%Pd/C(1.12g、1.1mmol)を加え、反応混合物を水素雰囲気(1bar)下室温で2時間置いた。反応混合物をセライト(登録商標)のパッドに通して濾過し、濾過ケーキを水(5×10mL)で洗浄した。揮発物を真空で除去し、粗製の反応混合物をFCC(Biotage KP-C18-HS 30g、溶出液0.05%AcOH水50～0%、MeCN 0～50%)により精製して、アミンを収率70%(1.31g)で得た。
H2O(8mL)中のエチルエステル(1.31g、2.49mmol)に、0℃でLiOH・H2O(1.05g、24.9mmol)のH2O(7mL)中溶液を滴下添加し、反応混合物を室温に加温し、24時間撹拌した。反応物を室温でAcOH(1.43mL、24.9mmol)の添加によりクエンチし、混合物を約7mLに濃縮し、次いでFCC(Biotage KP-C18-HS 30g、溶出液0.05%AcOH水50～0%、MeCN 0～50%)により精製して、インドールカルボキシレートIC-15を収率50%(630mg)で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.2-10.1 (1H, br s) 7.65 (1H, dd, J=9.4, 2.5 Hz) 7.52-7.48 (1H, m) 7.42-7.39 (1H, m) 7.13 (1H, d, J=7.2 Hz) 6.99 (1H, dd, J=7.2, 7.2 Hz) 6.31 (1H, d, J=9.4 Hz) 5.41 (1H, q, J=7.2 Hz) 3.65 (1H, d, J=9.2 Hz) 3.07 (1H, d, J=9.2 Hz) 2.86-2.75 (2H, m) 2.61-2.51 (1H, m) 2.47-2.42 (1H, m) 2.38-2.29 (1H, m) 2.20-2.12 (1H, m) 2.00-1.93 (1H, m) 1.59 (3H, d, J=7.0 Hz); LRMS [M+H]+ 437.
鈴木-宮浦カップリング
4:1 1,4-ジオキサン及び2M Na2CO3水溶液中のブロモインドールS29、ピナコールエステル(1～3当量)、Pd触媒(5～10mol%)を脱気し、完結するまで油浴中又はマイクロ波照射下で加熱した。水性の後処理を行い、次いでシリカゲル上で精製して、クロスカップリング生成物を得た。
保護基の除去
AcOH中のN-Cbzアミンを、水素雰囲気(1～5bar)下10%Pd/Cで1～5時間水素化した。出発物質が消費された後、反応混合物をセライト(登録商標)のパッドに通して濾過し、濾過ケーキを水で洗浄し、揮発物を真空で除去し、粗製物を次のステップに使用するか、又は必要に応じてFCCにより精製した。
エステル加水分解
THF:EtOH:H2O混合物中のエチルエステルに、LiOH(5当量)を固体として又はH2O中溶液として、出発物質が消費されるまで加えた。反応物を酸(HCl、KHSO4又はAcOH)で中和し、次いで真空で濃縮した。インドールカルボキシレートを、必要に応じてRP-FCC、分取HPLC及び/又は結晶化により精製した。
以下のインドールカルボキシレートを、鈴木-宮浦カップリング、N-CBz開裂及びエステル加水分解に従って調製した:
オキサゾロンアゼチジン構成単位
アミンS25(6.02g、19.4mmol)、2-アセトキシ酢酸(2.51g、21.3mmol、1.10当量)及びDMAP(0.118g、0.97mmol、0.050当量)のCH2Cl2(60mL)中溶液に、0℃でEDC・HCl(4.45g、23.2mmol)を一度で加え、反応物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、1M HCl、H2O、ブラインで順次洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、揮発物を真空で除去して、中間体を黄色がかった固体として得た(7.88g)。粗製のアセトキシアミドをEtOH/THF(2:1、60mL)に溶解し、K2CO3(2.96g、21.3mmol、1.10当量)で処理し、反応物を1時間撹拌し、次いでEtOAc(50mL)とH2O(100mL)との間で分配した。水性層をEtOAc(2×50mL)で抽出し、合わせた有機物をH2O(3×50mL)、飽和NH4Cl、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空で濃縮して、黄色がかった固体を得た(7.02g)。粗製のヒドロキシアミドをアルゴン雰囲気下室温でDMF(60mL)に溶解し、次いでCDI(4.71g、29.0mmol)を一度で加え、反応物を17時間撹拌し、次いで揮発物を真空で除去した。残渣をEtOAcに溶解し、4M HCl(×2)、H2O(×4)、飽和NaHCO3、ブラインで順次洗浄し、次いで乾燥(Na2SO4)し、真空で濃縮した(7.48g)。還流Et2O(50mL)中で摩砕することにより精製し、濾過し冷Et2Oで洗浄した後、所望の化合物S30を白色固体として3ステップで収率94%(7.197g)にて得た。
S30(6.83g、17.3mmol)のTHF(80mL)中溶液に、-78℃で1時間かけてLiBHEt3(THF中1.7M、11.2mL、19.0mmol、1.10当量)を加え、この温度で更に1時間撹拌を維持した。次いでルチジン(10.1mL、86.4mmol、5当量)を-78℃で10分かけて滴下添加し、反応物を更に10分間撹拌し、次いでトリフルオロ酢酸無水物(2.88mL、20.7mmol、1.20当量)を10分かけて滴下添加し、撹拌を10分間維持した。冷却浴を除去し、反応混合物を室温に加温し、1時間撹拌し、次いで飽和NH4Cl(50mL)でクエンチし、次いで空気下1時間激しく撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、有機層を4M HCl(×2)、H2O、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、次いでシリカ(直径6cm×高さ1.5cm)に通して濾過し、EtOAcで洗浄して、黄色固体7.28gを得た。FCC(シリカ200g、ヘキサン:EtOAc 2:1から1:1)により精製し、次いで還流Et2O(30mL)中で摩砕して、オキサゾロンS31を収率75%(4.88g)で無色固体として得た。
塩化オキサリル(4.52mL、53.4mmol、4.0当量)のCH2Cl2(5mL)中溶液を、Ar雰囲気下0℃でDMF(4.13mL、53.4mmol、4.0当量)のCH2Cl2(20mL)中溶液に30分かけて滴下添加し、反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで0℃に冷却した。この溶液に、カヌーレによりCH2Cl2(40mL)中のオキサゾロンS31(5.06g、13.4mmol、1.0当量)を加え、反応混合物を室温に加温し、5時間撹拌した。得られた黄色溶液を0℃にて3M NaOAc(53mL、12当量)でクエンチし、室温で30分間撹拌し、CH2Cl2(140mL)で希釈した。有機層を4M HCl(×2)、H2O(×4)、飽和NaHCO3、ブラインで順次洗浄し、次いで乾燥(Na2SO4)し、真空で濃縮した(5.33g)。還流EtOAc(15mL)中で摩砕することにより精製して、アルデヒドS32を淡黄色固体として収率89%(4.82g)で得た。
[α]D 20=+42(c0.5、CHCl3)。
ベンジル3-アミノアゼチジン-1-カルボキシレート(6.19g、30.0mmol)のCH2Cl2(60mL)中溶液に、0℃でBoc2O(6.88g、31.5mmol)を加え、反応混合物を室温に1時間かけて加温し、次いで揮発物を真空で除去した。FCC(シリカ200g、ヘキサン:EtOAc 3:1から2:1)により精製して、N-Boc保護化アミン(8.58g)を得、これを引き続きEtOH(160mL)に溶解し、10%Pd/C(0.32g、0.30mmol)を加え、反応混合物を水素雰囲気下室温で2時間置いた。反応混合物をアルゴンでフラッシュし、セライト(登録商標)に通して、次いで0.2μmのRC濾過ディスクに通して濾過し、最後にP3フリットに移し、冷Et2O(×2)で洗浄して、アミノアゼチジンS33をさらさらな白色粉体として2ステップで収率83%(4.30g)にて得た。
アルデヒドS32(4.82g、11.8mmol)のTHF(56mL)中懸濁液に、0℃でアゼチジンS33(2.65g、15.4mmol)を加え、得られた溶液をこの温度で10分間撹拌し、次いでNaBH(OAc)3(3.51g、16.6mmol)を一度で加えた。反応混合物を室温にまで加温し、1時間撹拌し、次いで飽和NaHCO3(30mL)の添加によりクエンチし、更に30分間撹拌した後、EtOAcで希釈した。白濁した水性層を分離し、有機層を1M Na2CO3(×2)、H2O、ブラインで順次洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮した(粗製物7.14g)。FCC(シリカ150g、直径6cm×高さ10cm、最小量のトルエン中で装填、EtOAc/NH3水溶液100:1からEtOAc/EtOH/NH3水溶液100:5:1)により精製して、ブロモインドールS34を収率96%で白色粉体として得た(6.39g)。
IC-51: 7-[(1S)-1-{5-[(3-アミノアゼチジン-1-イル)メチル]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-3-イル}エチル]-3-(2,6-ジフルオロ-4-メタンスルホンアミドフェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
マイクロ波照射可能なバイアルに、ブロモインドールS33(400mg、0.71mmol)、N-[3,5-ジフルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メタンスルホンアミド(604mg、1.63mmol、純度90%)、Pd(dtbpf)Cl2(69.4mg、0.107mmol)、K2CO3(294mg、2.13mmol)続いて1,4-ジオキサン(8mL)及びH2O(0.80mL)を入れ、反応混合物を脱気し、次いで85℃で18時間加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAc及びブラインで希釈し、水性層をEtOAc(3×50mL)で抽出し、合わせた有機物を乾燥(Na2SO4)し、真空で濃縮した。FCC(KP-Sil 25g、ヘキサン:EtOH、0～30%)により精製して、クロスカップリング生成物を収率75%(369mg)で得た。
CH2Cl2(10mL)中のN-Bocアミノアゼチジン(360mg、0.522mmol)に、0℃でTFA(1.19mL、15.6mmol)を加え、反応混合物を室温に加温し、1.5時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。分取HPLC[Atlantisカラム、95/5から5/95 H2O:MeCN、0.05%TFA]により精製し、有機物を蒸発させ、次いでCH2Cl2と0.5M Na2CO3(50mL)との間で分配し、水性層をCH2Cl2(×6)で抽出し、次いで揮発物を除去して、アミノアゼチジンを収率71%(220mg)で得た。
THF(2.0mL)中のアミノアゼチジン(220mg、0.373mmol)に、0℃でLiOH・H2Oの溶液(157mg、H2O(2mL)中3.75mmol)を加え、反応混合物を24時間かけて19℃に徐々に加温した。反応物を19℃でKHSO4(526mg、H2O(3mL)中3.75mmol)の滴下添加によりクエンチし、沈殿物を濾過し、H2O(5mL)で洗浄した。分取HPLC[Atlantisカラム、95/5から5/95 H2O:MeCN、0.05%AcOH]により2回精製して、インドールカルボキシレートIC-51を収率18%(41mg)で得た。
[α]D 20=+29.1(c0.14、DMSO); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11.2-11.2 (1H, br s) 7.19-7.15 (2H, m) 7.15-7.11 (1H, m) 7.06-7.01 (1H, m) 6.92-6.86 (2H, m) 5.84 (1H, q, J=7.0 Hz) 3.60-3.53 (1H, m) 3.48-3.41 (3H, m) 3.14 (3H, s) 3.01-2.90 (2H, m) 2.54 (2H, s) 1.72 (3H, d, J=7.0 Hz)
IC-52: 7-[(1S)-1-{5-[(3-アミノアゼチジン-1-イル)メチル]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-3-イル}エチル]-3-{6-[(モルホリン-4-イル)メチル]ピリジン-3-イル}-1H-インドール-2-カルボン酸
ブロモインドールS33(650mg、1.15mmol)、ピナコールエステルS21(912mg、1.50mmol)、PdDPPFCl2(47mg、0.058mmol)に、マイクロ波照射可能なバイアル中1,4-ジオキサン(8mL)及び2M Na2CO3水溶液(2mL)を加え、反応混合物を脱気し、次いで80℃で18時間加熱した。反応混合物を冷却し、セライト(登録商標)(EtOAcで溶出)に通して濾過し、真空で濃縮した。FCC(ヘキサン中0～50%EtOH)により精製して、クロスカップリング生成物を収率84%(638mg)で得た。
CH2Cl2(10mL)中のN-Bocアミン(628mg、0.950mmol)に、0℃でTFA(2.17mL、28.3mmol)を加え、反応物を室温に加温し、1.5時間撹拌し、揮発物を真空で除去した。残渣を揺す振りながらCH2Cl2と1M Na2CO3,との間で分配し、水性層をCH2Cl2(50mL×3)で抽出し、合わせた有機物を乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。FCC(KP-Sil 50g CH2Cl2:MeOH/NH3水溶液75/15/1)により精製して、アミンを収率52%(275mg)で得た。
THF(1.55mL)中のエチルエステル(275mg、0.491mmol)に、0℃でLiOH・H2Oの溶液(103mg、H2O(1.55mL)中2.45mmol)を加え、反応混合物を24時間かけて19℃に徐々に加温した。反応物を19℃でKHSO4(344mg、H2O(3mL)中2.45mmol)の滴下添加によりクエンチし、揮発物を真空で除去した。分取HPLC[Atlantisカラム、95/5から5/95 H2O:MeCN、0.05%AcOH]により精製して、インドールカルボキシレートIC-52を収率28%(75.0mg)で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11.5-11.4 (1H, br s) 8.60 (1H, dd, J=2.2, 0.7 Hz) 7.88 (1H, dd, J=8.0, 2.2 Hz) 7.52-7.49 (1H, m) 7.42 (1H, dd, J=8.0, 0.7 Hz) 7.28 (1H, s) 7.20-7.16 (1H, m) 7.13-7.08 (1H, m), 5.90 (1H, q, J=7.0 Hz) 3.75-3.68 (1H, m) 3.65 (2H, s) 3.64-3.60 (4H, m) 3.50-3.44 (4H, m) 3.38 (2H, s) 3.14-3.08 (4H, m) 1.72 (3H, d, J=7.0 Hz); HRMS (TOF, ESI+) m/z: [M+H]+ C28H33N6O5の計算値533.2507; 実測値533.2523.
IC-53: 7-[(1S)-1-{5-[(3-アミノアゼチジン-1-イル)メチル]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-3-イル}エチル]-3-(3-フルオロ-4-{[イミノ(メチル)オキソ-λ6-スルファニル]メチル}フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
ブロモインドールS33(700mg、1.24mmol)、[2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メチル-イミノ-メチル-オキソ-λ6-スルファン(562mg、1.62mmol)、PdDPPFCl2(51mg、0.062mmol)に、マイクロ波照射可能なバイアル中1,4-ジオキサン(8mL)及び2M Na2CO3水溶液(2mL)を加え、反応混合物を脱気し、次いで80℃で2時間加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAc及びブラインで希釈し、水性層をEtOAcで抽出し、合わせた有機物を乾燥(Na2SO4)し、真空で濃縮した。FCC(ヘキサン中0～30%EtOH)により精製して、クロスカップリング生成物を収率84%(700mg)で得た。
CH2Cl2(10mL)中のN-Bocアミン(688mg、1.03mmol)に、0℃でTFA(2.34mL、30.6mmol)を加え、反応物を室温に加温し、1.5時間撹拌し、揮発物を真空で除去した。残渣を揺す振りながらCH2Cl2と1M Na2CO3,との間で分配し、水性層をCH2Cl2(50mL×3)で抽出し、合わせた有機物を乾燥(Na2SO4)し、濃縮して、アミンを収率93%(542mg)で得た。
THF(3mL)中のエチルエステル(542mg、0.95mmol)に、0℃でLiOH・H2Oの溶液(200mg、H2O(3mL)中4.76mmol)を加え、反応混合物を24時間かけて19℃に徐々に加温した。反応物を19℃でKHSO4(451mg、H2O(3mL)中3.21mmol)の滴下添加によりクエンチし、生成した沈殿物を濾過した。分取HPLC[Atlantisカラム、95/5から5/95 H2O:MeCN、0.05%AcOH]により精製して、インドールカルボキシレートIC-53を収率3%(15.0mg)で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11.0-10.9 (1H, br s) 7.53-7.48 (2H, m) 7.45 (1H, dd, J=11.3, 1.5 Hz) 7.39 (1H, dd, J=7.9, 1.5 Hz) 7.19-7.15 (2H, m) 7.10-7.04 (1H, m) 5.82 (1H, q, J=7.0 Hz) 4.46 (2H, s) 3.66-3.57 (1H, m) 3.47-3.40 (3H, m) 3.34 (2H, s) 3.05-2.97 (2H, m) 2.90 (3H, s) 1.73 (3H, d, J=7.0 Hz); HRMS (TOF, ESI+) m/z: [M+H]+ C26H29FN5O5Sの計算値542.1868; 実測値542.1875.
IC-54: 7-[(1S)-1-{5-[(3-アミノアゼチジン-1-イル)メチル]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-3-イル}エチル]-3-(2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸
4-ブロモ-2-フルオロ-ピリジン(1.58g、9.00mmol)を、0℃でアルゴン雰囲気下予め乾燥(4Å MS)させた(4-メトキシフェニル)メタノール(1.49g、10.8mmol)のTHF(9mL)中溶液に加え、次いで固体のt-BuOK(1.21g、10.8mmol)を20分かけて少しずつ加えた。反応混合物を0℃で30分間、次いで室温で1時間撹拌し、次いでヘキサン(100mL)中に希釈し、10分間撹拌し、セライト(登録商標)で上部を被覆したシリカゲルのパッドに通して濾過し、ヘキサンEtOAc(10:1)で溶出し、揮発性の有機物を真空で除去した。FCC(ヘキサン:EtOAc 15:1)により精製して、アリールエーテルを収率89%(2.36g)で得た。
フラスコに臭化ピリジル(3.15g、10.7mmol)、B2Pin2(3.26g、12.8mmol)、PdDPPFCl2(437mg、0.535mmol)、KOAc(3.15g、32.1mmol)及びジオキサン(21mL)を加え、反応混合物を室温で20分間脱気し、次いで90℃で15時間加熱した。暗茶褐色反応混合物を室温に冷却し、ヘキサン/Et2O(1:1)で希釈し、10分間撹拌し、セライト(登録商標)で被覆したシリカに通して濾過し、次いで濃縮して、茶褐色がかった油状物(4.37g)を得た。粗製物をヘキサン/Et2O(1:1)に再度溶解し、アンモニウムピロリジンジチオカルバメートの2%水溶液(5×5mL)、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、しっかり充填したMgSO4で被覆したシリカに通して濾過し、次いで濃縮した(3.67g)。ヘキサン(沸点→室温)から再結晶し、次いで冷ヘキサン(×3)で洗浄して、ピナコールエステルを収率83%で大きな無色プリズムとして得た(3.04g)。
ブロモインドールS33(676mg、1.20mmol)、ピナコールエステル(492mg、1.44mmol)、PdDPPFCl2(49mg、0.060mmol)に、1,4-ジオキサン(9.6mL)及び2M Na2CO3水溶液(2.4mL)を加え、反応混合物を脱気し、次いで80℃で1時間加熱した。反応混合物を冷却し、アンモニウムピロリジンジチオカルバメート(30mg、0.18mmol、H2O(1mL))の添加によりクエンチし、室温で1時間撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)(EtOAcで溶出)に通して濾過し、濾液をH2O(3×)、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し、真空で濃縮した。FCC(EtOAc NH3水溶液100:1)により精製して、クロスカップリング生成物を収率93%(781mg)で得た。
CH2Cl2(10mL)中のN-Bocアミン(703mg、1.01mmol)に、0℃でTFA(2.32mL、30.2mmol)を加え、反応物を室温に加温し、2時間撹拌し、揮発物を真空で除去した。残渣を室温でEt2O(20mL)に懸濁させ、黄色上澄み液を廃棄し、残った固体をEt2O(2×10mL)で摩砕して、アミンをビストリフルオロ酢酸塩として黄色がかった粉体として収率93%(835mg)で得た。
エチルエステル(670mg、0.950mmol)をH2O(7mL)中で10分間超音波処理し、次いで室温でLiOH・H2Oの溶液(199mg、H2O(1mL)中4.75mmol)を加え、反応混合物を14時間激しく撹拌した。反応物をAcOH(0.217mL、3.80mmol)の滴下添加によりクエンチし、次いで0.45μmのRCディスクに通して濾過した。分取HPLC[逆相分取HPLC(Atlantis、5μm、30×100mm、H2O+0.5%AcOH/MeCN+0.5%AcOH 10→70%濃度勾配]により精製して、インドールカルボキシレートIC-54を収率93%で黄色がかった粉体として得た(398mg)。
1H NMR (400 MHz, D2O) 7.41 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.32 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 5.50 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.08 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 3.97 - 3.83 (m, 2H), 3.66 - 3.57 (m, 2H), 3.52 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 1.63 (d, J = 7.0 Hz, 3H); HRMS (TOF, ESI+) m/z: [M+H]+ C23H24N5O5の計算値450.1772; 実測値450.1777.

IC-55: 7-[(1S)-1-{5-[(3-アミノアゼチジン-1-イル)メチル]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-3-イル}エチル]-3-(3-シアノ-4-メタンスルホンアミドフェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
ブロモインドールS33(800mg、1.42mmol)、N-[2-シアノ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メタンスルホンアミド(610mg、1.70mmol、純度90%)、PdDPPFCl2(58mg、0.071mmol)に、マイクロ波照射可能なバイアル中1,4-ジオキサン(9.5mL)及び2M Na2CO3水溶液(3.5mL)を加え、反応混合物を脱気し、次いで90℃で1時間加熱した。反応混合物を冷却し、アンモニウムピロリジンジチオカルバメート(35mg、0.21mmol、H2O(1mL))の添加によりクエンチし、次いでEtOAcで希釈し、水性層をEtOAcで抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空で濃縮した。FCC(EtOAc中0～11%MeOH)により、次いでFCC(EtOAc:MeOH:NH3水溶液100:10:1)により精製して、クロスカップリング生成物を収率65%(627mg)で得た。
CH2Cl2(10mL)中のN-Bocアミン(627mg、0.923mmol)に、0℃でTFA(2.11mL、27.5mmol)を加え、反応物を室温に加温し、1.5時間撹拌し、揮発物を真空で除去した。残渣を揺す振りながらCH2Cl2と0.5M Na2CO3との間で分配し、水性層をCH2Cl2(50mL×3)で抽出し、合わせた有機物を乾燥(Na2SO4)し、水性層と同様に濃縮した。残渣を合わせ、FCC(CH2Cl2:MeOH/NH3水溶液300/60/2)により精製して、アミンを収率67%(360mg)で得た。
THF(3mL)中のエチルエステル(372mg、0.643mmol)に、0℃でLiOH・H2Oの溶液(135mg、H2O(3mL)中3.21mmol)を加え、反応混合物を24時間かけて19℃に徐々に加温した。反応物を19℃でKHSO4(451mg、H2O(3mL)中3.21mmol)の滴下添加によりクエンチし、揮発物を真空で除去した。分取HPLC[Xbridge溶出液0.1%AcOH水95～5%、MeCN 5～95%、次いでAtlantisカラム、95/5から5/95 H2O:MeCN、0.05%AcOH]により精製して、インドールカルボキシレートIC-55を収率21%(75.0mg)で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11.3-11.2 (1H, br s) 7.65-7.61 (1H, m) 7.53 (1H, dd, J=8.2, 1.5 Hz) 7.45 (1H, dd, J=8.2, 1.0 Hz) 7.42-7.39 (1H, m) 7.25 (1H, s) 7.19-7.16 (1H, m) 7.11-7.06 (1H, m) 5.88 (1H, q, J=7.0 Hz) 3.75-3.68 (1H, m) 3.48-3.40 (2H, m) 3.38 (2H, s) 3.15-3.09 (2H, m) 2.88 (3H, s) 1.72 (3H, d, J=7.0 Hz); HRMS (TOF, ESI+) m/z: [M+H]+ C26H27N6O6Sの計算値551.1707; 実測値551.1727.
IC-56: 7-(1-(((4-(アミノメチル)フェニル)カルバモイル)オキシ)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
ブロモインドールS33(700mg、1.24mmol)、2-メトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(475mg、1.62mmol、純度80%)、PdDPPFCl2(51mg、0.062mmol)に、マイクロ波照射可能なバイアル中1,4-ジオキサン(9.5mL)及び2M Na2CO3水溶液(3.5mL)を加え、反応混合物を脱気し、次いで90℃で1時間加熱した。反応混合物を冷却し、アンモニウムピロリジンジチオカルバメート(35mg、0.21mmol、H2O(1mL))の添加によりクエンチし、次いでEtOAcで希釈し、水性層をEtOAcで抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空で濃縮した。FCC(EtOAc中0～11%MeOH)により精製して、クロスカップリング生成物を収率74%(541mg)で得た。
CH2Cl2(8mL)中のN-Bocアミン(535mg、0.904mmol)に、0℃でTFA(2.06mL、26.9mmol)を加え、反応物を室温に加温し、2時間撹拌し、揮発物を真空で除去した。残渣を揺す振りながらCH2Cl2と1M Na2CO3との間で分配し、水性層をCH2Cl2(50mL×3)で抽出し、合わせた有機物を乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。FCC(KP-Sil 50g CH2Cl2:MeOH/NH3水溶液150/15/1)により精製して、アミンを収率86%(402mg)で得た。
THF(3.5mL)中のエチルエステル(400mg、0.814mmol)に、0℃でLiOH・H2Oの溶液(171mg、H2O(3.5mL)中2.45mmol)を加え、反応混合物を24時間かけて19℃に徐々に加温した。反応物を19℃でKHSO4(1.00g、H2O(3mL)中7.14mmol)の滴下添加によりクエンチし、揮発物を真空で除去した。RP Biotage精製[KP-C18-HS(溶出液H2O+0.5%AcOH/MeCN 0～50%]により精製し、次いで分取HPLC[XBridgeカラム、95/5から5/95 H2O:MeCN、0.1%AcOH]により精製して、所望の化合物インドールカルボキシレートIC-56を収率30%(120mg)で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11.1-10.9 (1H, br s) 8.14 (1H, d, J=5.2 Hz) 7.48-7.44 (1H, m) 7.19-7.12 (3H, m) 7.09-7.03 (1H, m) 6.95 (1H, s) 5.82 (1H, q, J=7.0 Hz) 3.88 (3H, s) 3.64-3.56 (1H, m) 3.48-3.30 (4H, m) 3.04-2.95 (2H, m) 1.72 (3H, d, J=7.0 Hz); HRMS (TOF, ESI+) m/z: [M+H]+ C24H26N5O5の計算値464.1928; 実測値464.1941.
IC-57: 7-[(1S)-1-{5-[(3-アミノアゼチジン-1-イル)メチル]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-3-イル}エチル]-3-(3-フルオロ-4-メタンスルホンアミドフェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
ブロモインドールS33(563mg、1.00mmol)、N-[2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メタンスルホンアミド(409mg、1.30mmol)、PdDPPFCl2(41mg、0.050mmol)に、マイクロ波照射可能なバイアル中1,4-ジオキサン(8mL)及び2M Na2CO3水溶液(2mL)を加え、反応混合物を脱気し、次いで80℃で3時間加熱した。反応混合物を冷却し、アンモニウムピロリジンジチオカルバメート(25mg、0.15mmol、H2O(1mL))の添加によりクエンチし、次いでEtOAcで希釈し、水性層をEtOAcで抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空で濃縮した。FCC(EtOAc/NH3水溶液100:1からEtOAc/EtOH/NH3水溶液100:5:1)により精製して、クロスカップリング生成物を収率89%(596mg)で得た。
CH2Cl2(7mL)中のN-Bocアミン(589mg、0.877mmol)に、0℃でTFA(2.00mL、26.1mmol)を加え、反応物を室温に加温し、1.5時間撹拌し、揮発物を真空で除去した。残渣を揺す振りながらCH2Cl2と1M Na2CO3との間で分配し、水性層をCH2Cl2(50mL×3)で抽出し、合わせた有機物を乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。FCC(CH2Cl2:MeOH/NH3水溶液150/15/1から80:10:1)により精製し、生成物フラクションを蒸発させ、0.2μmのRCディスクに通して濾過して、アミンを収率85%(426mg)で得た。
THF(3.50mL)中のエチルエステル(420mg、0.735mmol)に、0℃でLiOH・H2Oの溶液(154mg、H2O(3.50mL)中3.67mmol)を加え、反応混合物を24時間かけて19℃に徐々に加温した。反応物を19℃でKHSO4(500mg、H2O(1.5mL)中3.67mmol)の滴下添加によりクエンチし、次いで容量を6mLに濃縮した。生成した沈殿物をP3フリット上で濾過し、H2O(4×2mL)で洗浄した。分取HPLC[Atlantisカラム、5μm、30×100mm、H2O+0.1%AcOH/MeCN 10→50%濃度勾配]により精製して、インドールカルボキシレートIC-57を収率54%(214mg)で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11.44 - 10.28 (bs, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.41 - 7.31 (m, 2H), 7.18 - 7.10 (m, 2H), 7.04 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.81 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.62 (p, J = 6.4 Hz, 1H, H2Oと重なっている), 3.44 (q, J = 7.2 Hz, 2H, H2Oと重なっている), 3.32 (s, 2H, H2Oと重なっている), 3.13 - 2.96 (m, 5H, H2Oと重なっている), 1.71 (d, J = 7.0 Hz, 3H), -NH2, -CO2H及び-NH-SO2Meシグナルが観察されず; HRMS (TOF, ESI+) m/z: [M+H]+ C25H27FN5O6Sの計算値544.1661; 実測値544.1678.
IC-58: (S)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-7-(1-(5-(グアニジノメチル)-2-オキソオキサゾール-3(2H)-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
CH2Cl2(3mL)中のS39(418mg、1.00mmol)、2-アセトキシ酢酸(130mg、1.1mmol)、DMAP(6.1mg、0.050mmol)に、0℃でEDC・HCl(230mg、1.2mmol)を加え、反応混合物を室温に加温し、14時間撹拌した。反応物をCH2Cl2で希釈し、1M HCl、H2O、飽和NaHCO3、ブラインで順次洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空で濃縮した(496mg)。粗製のアセトキシアミドをEtOH/THF(3:1、4mL)に溶解し、K2CO3(278mg、2.00mmol)で処理し、反応物を室温で1時間撹拌し、この時点でこれをEtOAcで希釈し、H2O、飽和NH4Cl、ブライン(×2)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、揮発物を真空で濃縮した。MeCN(10mL)中の得られた粗製の混合物に、CDI(243mg、1.50mmol)を加え、反応物を室温で8時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcに再度溶解し、4M HCl、H2O(×2)、飽和NaHCO3、ブラインで順次洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空で濃縮した(512mg)。FCC(CH2Cl2/EtOAc 10:1から8:1)により精製して、生成物を3ステップで収率95%にて無色固体として得た(476mg)。
THF(3.5mL)中の上記生成物(476mg、0.947mmol)に、-78℃でLiBHEt3(THF中1.7M、0.724mL、1.23mmol)を滴下添加し、撹拌をこの温度で1時間維持し、続いてLiBHEt3(0.11mL)を2回目として加え、撹拌を更に1時間維持した。次いでDIPEA(0.247mL、1.42mmol、1.5当量)及びDMAP(12mg、.0947mmol)を、-78℃でTHF(0.5mL)中溶液として滴下添加し、次いでトリフルオロ酢酸無水物(0.17mL、1.23mmol、1.30当量)を滴下添加した。冷却浴を除去し、反応混合物を0℃に加温し、1時間撹拌し、次いで飽和NH4Cl(2mL)でクエンチし、次いで空気下30分間激しく撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、有機層を1M HCl、H2O、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、揮発物を真空で濃縮した。FCC(DCM:EtOAc 8:1)により精製して、オキサゾロンを収率77%(354mg)で無色固体として得た。
塩化オキサリル(0.245mL、2.89mmol、4.0当量)を、Ar雰囲気下0℃でDMF(0.224mL、2.89mmol、4.0当量)に滴下添加し、反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで0℃に冷却した。この溶液に、CH2Cl2(3.6mL)中のオキサゾロン(352mg、0.724mmol、1.0当量)を加え、反応混合物を室温に加温し、7時間撹拌した。得られた黄色溶液を0℃にて5M NaOAc(2.9mL、20当量)でクエンチし、室温で10分間撹拌し、EtOAcで希釈した。有機層を1M HCl(×2)、H2O(×4)、飽和NaHCO3、ブラインで順次洗浄し、次いで乾燥(Na2SO4)し、真空で濃縮した(381mg)。FCC(CH2Cl2/EtOAc 5:1)により精製して、アルデヒドを淡黄色固体として収率89%(332mg)で得た。
CH2Cl2(3mL)及びEtOH(3mL)中のアルデヒド(329mg、0.639mmol)に、0℃でNaBH4(24mg、0.639mmol)を加え、反応物を室温で20分間撹拌した。反応物を0℃にて飽和NH4Clでクエンチし、EtOAcで希釈し、1M HCl、H2O、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空で濃縮した。DMF(1.2mL)中のアルコールに、室温でNaN3(62mg、0.959mmol)、PPh3(252mg、0.959mmol)を加え、撹拌を30分間維持した。反応物を10℃に冷却し、次いでCBr4(318mg、0.959mmol)を加え、反応物を室温で1時間撹拌した。反応物をEtOAcで希釈し、H2O(×5)、ブライン(×2)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、次いで真空で濃縮した。FCC(CH2Cl2:EtOAc 20:1から10:1)により精製して、中間体アジドを無色固体として収率63%(219mg)で得た。
THF(3mL)及びH2O(1mL)中のアジド(216mg、0.399mmol)に、0℃でPPh3(136mg、0.519mmol)を加え、反応物を室温で16時間撹拌した。反応物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、次いで乾燥(Na2SO4)し、真空で濃縮した。FCC(EtOAc次いでCH2Cl2:MeOH 50:1から10:1)により精製して、アミンを無色固体として収率93%(192mg)で得た。
THF(1.8mL)中のエチルエステル(189mg、0.367mmol)に、LiOH・H2O(76.9、1.83mmol)のH2O(1.8mL)中溶液を加え、反応混合物を室温に20時間かけて加温した。反応物をTFA(0.168mL、2.20mmol)の滴下添加によりクエンチし、減圧下40℃の浴温でDMSO(0.4mL)と共に蒸発させた。FCC(RP C18フラッシュクロマトグラフィーH2O+0.1%TFA/MeCN 0→60%)次いで分取HPLCクロマトグラフィー(Atlantis、5μm、30×100mm、H2O+0.02%TFA/MeCN 10→95%濃度勾配)により精製して、アンモニウム塩を白色泡状物として収率77%(170mg)で得た。
DMF(1mL)中のアンモニウム塩(169mg、0.278mmol)に、室温で[アミノ(ピラゾール-1-イル)メチレン]アンモニウムクロリド(45mg、0.31mmol)次いでDIPEA(0.121mL、0.69mmol)を加え、反応物を15時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、次いでFCC(RP C18フラッシュクロマトグラフィーH2O+0.1%TFA/MeCN 5→50%)により、次いで分取HPLCクロマトグラフィー(Atlantis、5μm、30×100mm、H2O+0.05%TFA/MeCN 10→50%濃度勾配)により精製して、インドールカルボキシレートIC-58を収率29%(43mg)で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 11.18 - 10.20 (bs, 1H), 8.62 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 8.36 - 7.67 (bs, 3H), 7.53 - 7.36 (m, 4H), 7.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.04 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.76 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.24 - 4.01 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.77 (d, J = 7.4 Hz, 3H), -CO2Hシグナルが広幅化のために観察されず; LRMS [M+H]+ 530.
エチル3-ブロモ-7-((1S)-1-((4-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)ベンゾイル)アミノ)エチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(S35)
N-保護化アミンS24(500mg、1.2mmol、1.0当量)の無水THF(4.3mL)及びEtOH(1.8mL)中溶液に、室温でジオキサン中4M HCl水溶液(0.96mL、3.85mmol、3.2当量)を加えた。反応混合物を1時間撹拌し、この時点までに出発物質は完全に転化されていることが観察された。得られた混合物を真空で濃縮し、得られた固体をEt2Oに懸濁させ、次いで濾過した。得られた沈殿物をEt2Oで洗浄し、空気乾燥して、所望の生成物を灰白色固体として得た(380mg、>99%)。分離フラスコ中、4-[(tert-ブトキシカルボニルアミノ)メチル]安息香酸(289mg、1.15mmol、1.2当量)のCH2Cl2(12mL)中溶液に、インドールアミン(299mg、0.96mmol、1.0当量)、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(599mg、1.15mmol、1.2当量)及びEt3N(0.4mL、2.88mmol、3.0当量)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応が完結した時点で、溶媒を真空で濃縮し、粗生成物を100%CH2Cl2からCH2Cl2中20%EtOAcの濃度勾配溶出を用いるBiotage SNAP-ultraカラムを使用して精製して、所望の生成物S35を収率>99%で白色固体として得た(555mg)。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ ppm 11.88 (1H, s, NH), 9.04 (1H, d, J = 8.0 Hz, NH), 7.81 (2H, d, J = 8.0 Hz, Ar-H), 7.44 (1H, d, J = 8.0 Hz, NH), 7.38 (2H, d, J = 7.5 Hz, Ar-H), 7.30 (2H, d, J = 8.0 Hz, Ar-H), 7.19 (1H, t, J = 7.5 Hz, Ar-H), 5.72 (1H, 見かけ上p, J = 7.0 Hz, CH3CH), 4.58 - 4.31 (2H, m, OCH2CH3), 4.14 (2H, d, J = 6.0 Hz, CH2), 1.57 (3H, d, J = 7.0 Hz, CH3CH), 1.40 - 1.32 (12H, m, OCH2CH3 & C(CH3)3); 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ ppm 166.6, 160.5, 156.3 (C=O), 144.1, 133.8, 132.8, 130.3, 127.7, 127.6, 127.1, 124.5, 122.8, 121.8, 119.3, 97.2 (Ar-CH+Ar-C), 78.5 (C(CH3)3), 61.4 (OCH2CH3), 44.8 (CH3CH), 43.4 (CH2), 28.5 (C(CH3)3), 20.7 (CH3CH), 14.6 (OCH2CH3); HRMS (TOF, ESI+) m/z: [M+H]+ C26H30O5N3 79BrNaの計算値566.12610; 実測値566.12605.
エチル7-((1S)-1-((4-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)ベンゾイル)アミノ)エチル)-3-(6-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(S36)
1,4-ジオキサン(9mL)中のボロネートS21(369mg、1.21mmol、1.2当量)に、マイクロ波照射可能なバイアル中ブロモインドールS35(550mg、1.01mmol、1.0当量)、Pd(PCy3)2Cl2(37.3mg、0.051mmol、0.05当量)、2M Na2CO3水溶液(2.02mL、4.04mmol、4.0当量)を加えた。反応混合物をアルゴンでパージし、次いで120℃で6時間マイクロ波照射に供した。反応混合物をセライト(登録商標)に通して濾過し、EtOAc(40mL)及び水(20mL)で溶出した。有機物を濾液から分離し、水性層をEtOAc(2×20mL)で更に抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。生成物を100%EtOAcからEtOAc中2%MeOHの濃度勾配溶出を用いるBIOTAGE SNAP-Ultra 10gカラムを使用して精製して、所望の生成物S36を収率>99%で黄色固体として得た(655mg)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 11.73 (1H, s, NH), 9.01 (1H, d, J = 8.0 Hz, NH), 8.57 (1H, dd, J = 2.5, 1.0 Hz, Ar-H), 7.89 - 7.83 (3H, m, Ar-H), 7.52 (1H, dd, J = 8.0, 1.0 Hz, Ar-H), 7.45 - 7.28 (5H, m, Ar-H+NH), 7.11 (1H, dd, J = 8.0, 7.0 Hz, Ar-H), 5.80 (1H, 見かけ上t, J = 7.0 Hz, CH3CH), 4.24 (2H, 見かけ上qd, J = 7.0, 2.0 Hz, OCH2CH3), 4.16 (2H, d, J = 6.0 Hz, CH2), 3.66 (2H, s, CH2), 3.65 - 3.60 (4H, m, モルホリノ-CH2), 2.49 - 2.44 (4H, m, モルホリノ-CH2), 1.64 (3H, d, J = 7.0 Hz, CH3CH), 1.39 (9H, s, C(CH3)3), 1.17 (3H, t, J = 7.0 Hz, OCH2CH3); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ ppm 165.9, 161.1, 156.3 (C=O), 149.7, 143.7, 138.0, 133.8, 132.6, 129.7, 127.9, 127.4, 127.2, 126.6, 123.6, 122.8, 122.2, 121.8, 121.0, 119.2, 118.9 (Ar-C+Ar-CH), 77.9 (C(CH3)3), 66.2 (モルホリノ-CH2), 64.0 (CH2), 60.5 (OCH2CH3), 53.3.3, 53.3 (モルホリノ-CH2), 44.7 (CH3CH), 43.1 (CH2), 28.2 (C(CH3)3), 20.5 (CH3CH), 13.8 (OCH2CH3); HRMS (TOF, ESI-) m/z: [M+H]+ C36H44O6N5の計算値642.32861; 実測値642.32813.
IC-59: 7-((1S)-1-((4-(アミノメチル)ベンゾイル)アミノ)エチル)-3-(6-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸
0℃に冷却したN-BocアミンS36(303mg、0.47mmol、1.0当量)のCH2Cl2(2.8mL)中溶液に、TFA(0.36mL、4.7mmol、10.0当量)を滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。得られた混合物を真空で濃縮し、トルエンで共蒸発させた。粗製の残渣をTHF/EtOH/H2O(12mL、2:1:1)に溶解し、LiOH・H2O(198mg、4.7mmol、10.0当量)で処理した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。完結した時点で、得られた混合物を2M HCl水溶液でpH2に酸性化し、次いで真空で濃縮した。生成物を17分かけて水中2%MeCNから水中40%MeCN、次いで3分かけて水中98%MeCNにまでの濃度勾配溶出を用いる分取スケールHPLCにより精製した。両方の溶媒を酸性化して、最終濃度を0.01%(容量/容量)ギ酸にした。生成物を含むフラクションを真空で濃縮し、次いで水-MeCN(18mL)に再度懸濁させた。溶液を100mM HCl(2mL)で処理すると、最終HCl濃度は10mMであった。次いでサンプルを凍結乾燥して、インドールカルボキシレートIC-59を収率>99%でHCl塩として黄色粉体として得た(298mg)。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.84 (1H, d, J = 2.0 Hz, Ar-H), 8.08 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz, Ar-H), 7.95 (2H, d, J = 8.5 Hz, Ar-H), 7.62 (1H, d, J = 8.0 Hz, Ar-H), 7.56 (2H, d, J = 8.5 Hz, Ar-H), 7.48 - 7.42 (2H, m, Ar-H), 7.17 (1H, t, J = 7.5 Hz, Ar-H), 5.87 (1H, q, J = 7.0 Hz, CH3CH), 4.58 (2H, s, CH2), 4.18 (2H, s, CH2), 4.09 - 3.84 (4H, m, モルホリノ-CH2), 3.46 (4H, t, J = 5.0 Hz, モルホリノ-CH2), 1.79 (3H, d, J = 7.0 Hz, CH3CH); 13C NMR (126 MHz, CD3OD) δ ppm 167.2, 162.0, (C=O), 150.2, 138.6, 127.9, 127.2, 122.8, 120.9, 120.3, 118.3 (Ar-CH), 146.6, 135.9, 134.1, 133.6, 130.4, 126.8, 123.5, 117.8 (Ar-C), 62.8 (モルホリノ-CH2), 59. 5 (CH2), 51.5 (モルホリノ-CH2), 43.9 (CH3CH), 41.7 (CH2), 17.6 (CH3CH); HRMS (TOF, ESI+) m/z: [M+H]+ C29H32O4N5の計算値514.24488; 実測値514.24467.
(R)-tert-ブチル(((1E)-1-(2-(エトキシカルボニル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-7-イル)エチリデン)アミノ)スルファニウモレート(S37)
ケトンS5(2.40g、5.75mmol、1.0当量)の無水THF(7.2mL)中懸濁液に、Ar雰囲気下室温でTi(OEt)4(2.41mL、11.5mmol、2.0当量)を加え、続いて(R)-tBu-スルフィンイミド(1.05g、8.60mmol、1.50当量)を加え、得られた黄色懸濁液を80℃で26時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、CH2Cl2で希釈し、ブライン(30mL)中に注ぎ入れ、得られたスラリー液を15分間激しく撹拌し、次いでセライト(登録商標)のパッドに通して濾過し、EtOAcで溶出した。有機物を合わせ、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空で濃縮した。FCC(ヘキサン:EtOAc 1:1からEtOAc)により精製して、所望の化合物S37を収率76%で緑色固体として得た(2.30g)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 11.29 (1H, s, N-H), 7.88 (1H, d, J= 7.7 Hz, Ar-H), 7.83 (1H, d, J= 8.0 Hz, Ar-H), 7.59 (1H, t, J = 7.9 Hz, Ar-H), 7.47 - 7.34 (2H, m, Ar-H), 7.33 - 7.13 (1H, m, Ar-H), 4.40 (2H, s, CH2SO2CH3), 4.34 (2H, qd, J = 7.2, 1.2 Hz, OCH2CH3), 2.95 (3H, s, CH3), 2.90 (3H, s, CH3), 1.45 (9H, s, (CH3)3), 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz, OCH2CH3); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ ppm 178.7, 160.9, 160.5 (d, JFC= 247.6 Hz), 136.9 (d, JFC= 8.9 Hz), 133.8, 132.3 (d, JFC= 3.3 Hz), 128.8, 127.7, 127.5 (d, JFC= 3.2 Hz), 126.7, 124.2, 122.0 (d, JFC= 2.0 Hz), 121.5, 121.0, 118.3 (d, JFC= 22.5 Hz), 114.9 (d, JFC= 14.6 Hz), 61.3, 56.8, 54.3 (d, JFC= 2.9 Hz), 39.6 (d, JFC= 2.5 Hz), 22.7, 20.0, 14.4; LCMS [M+H]+ 521.46.
tert-ブチル(((1S)-1-(2-(エトキシカルボニル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-7-イル)エチル)アミノ)-(R)-スルファニウモレート(S38)
-76℃に冷却した無水THF(22mL)中のイミンS37(2.29g、4.35mmol、1.0当量)に、L-Selectride(登録商標)(THF中1M、8.7mL、8.7mmol、2.0当量)を滴下添加し、得られた茶褐色がかった緑色懸濁液をこの温度で5時間撹拌し、次いで反応混合物を0℃にゆっくり加温し、反応物を飽和NH4Cl水溶液30mLの添加でクエンチした。混合物をEtOAc(250mL×2)で抽出し、有機層を合わせ、水(100mL×2)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、シリカのプラグに通して濾過し、EtOAcで洗浄し、真空で濃縮した。FCC(ヘキサン:EtOAc 1:1、次いでEtOAc)により精製して、所望の化合物S38を収率77%(1.79g)で得た。
[α]D 20=-32.3(c0.96、MeOH); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 9.87 (1H, s, N-H), 7.57 (2H, dt, J = 7.9, 3.8 Hz, Ar-H), 7.47 - 7.35 (2H, m, Ar-H), 7.32 (1H, d, J = 7.1, Ar-H), 7.15 (1H, dd, J = 8.1, 7.2 Hz, Ar-H), 4.93 (1H, qd, J = 6.7, 2.8 Hz, CHCH3), 4.40 (2H, s, CH2SO2CH3), 4.40 - 4.19 (2H, m, OCH2CH3), 3.60 (1H, d, J = 2.8 Hz, N-H), 2.89 (3H, d, J = 0.9 Hz, CH2SO2CH3), 1.75 (3H, d, J = 6.8 Hz, CH3), 1.27 (12H, m, (CH3)3, OCH2CH3); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ ppm 161.5, 160.5 (d, JFC= 247.3 Hz), 137.5 (d, JFC= 9.0 Hz), 133.4, 132.2 (d, JFC= 3.2 Hz), 128.5, 127.5 (d, JFC= 3.3 Hz), 126.1, 124.7, 123.3, 121.9 (d, JFC= 2.0 Hz), 121.5, 121.2, 118.2 (d, JFC= 22.5 Hz), 114.6 (d, JFC= 14.7 Hz), 61.3, 55.9, 54.4 (d, JFC= 2.9 Hz), 52.9, 39.6 (d, JFC= 2.6 Hz), 22.9, 22.8, 14.2; LCMS [M+H]+ 523.51; HRMS (TOF, ESI+) m/z: [M+Na]+ C25H31FN2O5S2Naの計算値545.1551; 実測値545.1555.
エチル7-((1S)-1-アミノエチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(S39)
S38(1.77g、3.33mmol、1.0当量)のTHF(24mL)中溶液に、室温でEtOH(10mL)を、続いてジオキサン中4M HCl(3.33mL、13.3mmol、4.0当量)を加え、反応物を2時間撹拌した。得られた懸濁液を真空で濃縮し、粗生成物をEt2Oで摩砕し、得られた固体をCH2Cl2(250mL)に溶解し、飽和NaHCO3水溶液(2×75mL)、ブライン(100mL)で注意深く抽出し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、揮発物を真空で除去した。得られた固体をヘプタンで洗浄して、所望の生成物S39を収率93%でベージュ色固体として得た(1.32g)。
[α]D 20=+17.3(c1.0、DMSO); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 10.80 (1H, s, N-H), 7.61 - 7.33 (4H, m, Ar-H), 7.19 - 7.04 (2H, m, Ar-H), 4.59 (1H, q, J = 6.6 Hz, CHCH3), 4.39 (2H, s, CH2SO2CH3), 4.32 (2H, q, J = 7.1 Hz, OCH2CH3), 2.88 (3H, d, J = 0.9 Hz, CH2SO2CH3), 1.55 (3H, d, J = 6.6 Hz, CH3), 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz, OCH2CH3); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ ppm 161.1, 160.4 (d, JFC= 247.1 Hz), 136.2 (d, JFC= 8.8 Hz), 133.6, 132.5 (d, JFC= 3.6 Hz), 127.3, 126.6 (d, JFC= 2.6 Hz), 124.4, 124.2, 122.3, 121.2, 121.1 (d, JFC= 2.0 Hz), 120.7, 117.6 (d, JFC= 22.2 Hz), 114.8 (d, JFC= 15.4 Hz), 67.0, 60.7, 53.1, 44.9, 20.3, 13.8; LCMS [M+H]+ 419.30; HRMS (TOF, ESI+) m/z: [M+Na]+ C21H23FN2O4Naの計算値441.1255; 実測値441.1252.
エチル7-((1S)-1-(((3-((((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-1-ヒドロキシシクロブチル)メチル)アミノ)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(S40)
アミンS39(1.20g、2.87mmol、1.08当量)、エポキシドS28(655mg、2.65mmol、1.0当量)及びLiClO4(284mg、2.52mmol、0.95当量)の無水トルエン(12mL)中懸濁液を、110℃で20時間加熱した。得られた黄色溶液を室温に冷却し、EtOAc及び水で希釈し、層を分離し、水性層をEtOAc(2×)で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空で濃縮した。FCC(CH2Cl2:MeOH 50:1から20:1)により精製して、所望の化合物S40をジアステレオマーの混合物として収率71%(1.38g)で得た(部分的に不安定なため、これはオキサゾリドン環生成反応に直ぐに使用した)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.75 (1H, s, N-H), 7.59 - 7.47 (2H, m, Ar-H), 7.46 - 7.36 (2H, m, Ar-H), 7.36 - 7.26 (5H, m, Ar-H), 7.17 (1H, ddd, J = 7.4, 2.4, 1.1 Hz, Ar-H), 7.10 (1H, dd, J = 8.1, 7.1 Hz, Ar-H), 5.05 (2H, d, J = 12.5 Hz, CH2Ph), 4.93 - 4.82 (1H, m, CHCH3), 4.39 (2H, s, CH2SO2CH3), 4.34 - 4.13 (3H, m, OCH2CH3, N-H), 3.29 - 2.99 (2H, m), 2.88 (3H, dd, J = 2.5, 0.8 Hz, CH2SO2CH3), 2.78 (1H, t, J = 12.8 Hz), 2.63 - 2.36 (2H, m), 2.25 - 2.07 (2H, m), 1.93 (1H, q, J = 9.0 Hz), 1.76 (2H, td, J= 12.8, 7.6 Hz), 1.54 (3H, dd, J= 6.6, 2.7 Hz, CHCH3), 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz); LCMS [M+H]+ 666.62.
エチル7-((1S)-1-(2-((((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタ-7-イル)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(S41)
アミノアルコールS40(2.00g、2.73mmol、1.0当量)のMeCN(30mL)中溶液に、1,1’-カルボニルジイミダゾール(CDI、887mg、5.47mmol、2.00当量)を加え、反応混合物を室温で21時間撹拌した。反応混合物のUPLC分析は転化率が65%であることを示し、更にCDI(443mg、1.0)を加え、撹拌を更に23時間続け、この時点でのUPLC分析は転化率が95%であることを示した。反応混合物を真空で濃縮し、EtOAcに懸濁させ、沈殿物を濾別し、濾液を1M HCl水溶液(150mL)で洗浄し、水性層をEtOAc(×2)で抽出し、合わせた有機物を水(100mL)、飽和NaHCO3(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空で濃縮した。FCC(CH2Cl2:MeOH 20:1)により精製して、所望の化合物S41をジアステレオマーの混合物として収率73%(1.38g)で得た。
分取HPLC(Daicel Chiralpak ID、250×30mm、5μm粒径、0～20分ヘプタン:CH2Cl2:iPrOH 55:20:25、次いで20～40分ヘプタン:CH2Cl2:iPrOH 25:50:25、30mL/分)により更に精製して、最初にS41a(679mg、tr=15.0分)次いでS41b(595mg、tr=35.0分)を得た。
データS41a:[α]D 20=+107.3(c0.5、CH2Cl2); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 10.60 (1H, s), 7.63 - 7.51 (2H, m), 7.46 - 7.37 (2H, m), 7.37 - 7.26 (6 H, m), 7.15 (1H, dd, J = 8.1, 7.2 Hz), 5.61 (1H, q, J = 7.0 Hz), 5.06 (2H, s), 4.86 (1H, s), 4.42 - 4.25 (4H, m), 3.59 (1H, d, J = 8.9 Hz), 3.23 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.07 (1H, d, J = 8.8 Hz), 2.88 (3H, d, J = 0.9 Hz), 2.32 (1H, dd, J = 11.4 Hz, 7.1), 2.25 - 1.94 (4H, m), 1.74 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ ppm 161.7, 161.0, 159.2, 158.0, 156.8, 137.4, 137.3, 136.4, 134.5, 132.2, 132.2, 128.7, 128.4, 128.2, 127.9, 127.3, 124.0, 123.2, 122.4, 121.9, 121.4, 120.8, 118.2, 118.0, 114.6, 114.4, 79.0, 67.0, 61.2, 54.4, 53.6, 51.6, 47.1, 45.4, 39.5, 39.0, 37.5, 27.4, 15.9, 14.2; LRMS [M+H]+ 692.6.
データS41b:[α]D 20=+62.0(c0.5、CH2Cl2); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 10.62 (1H, s), 7.64 - 7.52 (2H, m), 7.48 - 7.37 (2H, m), 7.29 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.19 - 7.11 (1H, m), 5.62 (1H, q, J = 7.0 Hz), 4.34 (4H, dd, J = 15.5, 8.4 Hz), 3.61 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.10 (1H, d, J = 8.8 Hz), 2.89 (3H, s), 2.37 (1H, d, J = 5.8 Hz), 2.24 - 2.08 (3H, m), 2.01 (2H, s), 1.75 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.35 (3H, t, J =7.1 Hz); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ ppm 161.7, 161.0, 159.3, 158.0, 156.6, 137.4, 137.3, 136.4, 134.5, 132.2, 128.7, 128.3, 128.3, 127.9, 127.4, 127.3, 124.0, 123.2, 122.3, 121.9, 121.4, 120.8, 118.2, 118.0, 114.6, 114.4, 76.2, 67.0, 61.2, 54.4, 53.6, 51.3, 47.1, 45.7, 39.5, 39.4, 38.2, 25.6, 15.9, 14.2; LRMS [M+H]+ 692.6.
エチル7-((1S)-1-((2S,4r)-(2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタ-7-イル)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(S42)
N-CBz保護化アミンS41a(679mg、0.982mmol)をCH2Cl2(45mL)に溶解し、活性炭(300mg)と共に10分間撹拌し、次いでシリカゲル及びセライト(登録商標)のパッドに通して濾過し、濾過ケーキをCH2Cl2次いでEtOAcで洗浄し、次いで揮発物を真空で濃縮した。次いで出発物質をAcOH(45mL)に溶解し、10%Pd/C(313mg、0.294mmol、0.30当量)を加えた。次いで反応混合物を5barの水素圧下で1時間置き、UPLC分析は完全に転化していることを示したので、反応混合物をセライト(登録商標)のパッドに通して濾過し、濾過ケーキをCH2Cl2、EtOAc次いでEtOHで洗浄し、濾液を真空で濃縮(トルエン次いでCHCl3を加えて、残ったAcOHを除去)して、粗製の化合物S42を収率>99%で黄色泡状物として得(660mg)、これを引き続くエステル加水分解ステップに直接使用した。
IC-60: 7-((1S)-1-(2S,4r)-(2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタ-7-イル)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸(IC-60)
エチルエステルS42(606mg、0.961mmol)をTHF(18mL)に溶解し、LiOH・H2O(242mg、5.78mmol、6.0当量)のH2O(18mL)中溶液を0℃で加え、反応物を室温にゆっくり加温し、終夜撹拌した。UPLC分析は14時間後に転化率90%であり、20時間後に転化率98%に達していたことを示し、この時点で反応混合物をAcOH(0.39mL、6.73mmol、7当量)の添加によりクエンチし、真空で濃縮した。RPクロマトグラフィー(Biotage KP-C18 HS 30gカラム、MeCN:H2O中0.1%AcOH濃度勾配5:95%から95:5%)により、次いで分取RP-HPLCにより精製して、インドールカルボキシレートIC-60を収率57%で白色固体として得た(292mg、210nmにてHPLCにより純度98%)。
[α]D 20=+63.0(c1.0、DMSO); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.30 (s, 1H), 8.88 - 7.70 (br s, 2H), 7.55 - 7.36 (m, 4H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.43 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.66 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.04 (s, 4H), 2.88 - 2.74 (m, 2H), 2.61 - 2.54 (m, 1H,DMSOシグナルと重なっている), 2.47 - 2.42 (m, 1H, DMSOシグナルと重なっている), 2.38 - 2.29 (m, 1H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.60 (d, J = 7.0 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ ppm 164.5, 161.4, 159.0, 156.4, 138.5, 138.4, 133.3, 132.0, 131.8, 127.8, 126.3, 123.7, 119.7, 119.6, 119.3, 117.7, 117.5, 114.5, 112.8, 112.7, 78.2, 53.1, 51.5, 47.1, 43.0, 37.7, 37.2, 25.1, 16.5; LCMS [M+H]+ 530.44.
エチル7-((1S)-1-((2R,4s)-(2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタ-7-イル)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(S43)
N-CBz保護化アミンS41b(595mg、0.860mmol)をCH2Cl2(40mL)に溶解し、活性炭(300mg)と共に10分間撹拌し、次いでシリカゲル及びセライト(登録商標)のパッドに通して濾過し、濾過ケーキをCH2Cl2次いでEtOAcで洗浄し、次いで揮発物を真空で濃縮した。次いで出発物質をAcOH(40mL)に溶解し、10%Pd/C(275mg、0.258mmol、0.30当量)を加えた。次いで反応混合物を5barの水素圧下1時間置き、UPLC分析は完全に転化していることを示したので、反応混合物をセライト(登録商標)のパッドに通して濾過し、濾過ケーキをCH2Cl2、EtOAc、次いでEtOHで洗浄し、濾液を真空で濃縮(トルエン次いでCHCl3を加えて、残ったAcOHを除去)して、粗製の化合物S43を収率94%で灰白色泡状物として得(453mg)、これを引き続くエステル加水分解ステップに直接使用した。
IC-61: 7-((1S)-1-(2R,4s)-(2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタ-7-イル)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
エチルエステルS43(453mg、0.812mmol)をTHF(2.5mL)に溶解し、LiOH・H2O(136mg、0.325mmol、4.0当量)のH2O(2.5mL)中溶液を0℃で加え、反応物を室温にゆっくり加温し、22時間撹拌した。22時間後UPLC分析は完全に転化していることを示し、反応混合物をKHSO4(342mg、2.44mmol、3当量)のH2O(0.8mL)中溶液の添加によりクエンチし、THFを一部濃縮し、得られたスラリー液を終夜撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、H2O(×3)で洗浄し、減圧下P2O5上で乾燥した。粗製の反応混合物をDMSOに溶解し、TFA(1当量)を加えた。RPクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物インドールカルボキシレートIC-61を収率50%で黄色固体として得た(215mg、HPLCにより純度98%)。
[α]D 23=+47.1(c0.92、DMSO); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.39 (1H, s), 8.28 (3H, s), 7.51 - 7.37 (4H, m), 7.20 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.04 (1H, t, J = 7.7 Hz), 5.48 (1H, q, J = 7.0 Hz), 4.55 (2H, s), 3.71 (1H, d, J = 9.4 Hz), 3.09 (1H, d, J = 9.4 Hz), 3.04 (3H, s), 2.89 (2H, d, J = 5.1 Hz), 2.39 (1H, dd, J = 11.5, 6.6 Hz), 2.20 - 2.05 (4H, m), 1.63 (3H, d, J = 7.0 Hz); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ ppm 164.3, 161.4, 159.0, 156.4, 138.5, 138.4, 133.2, 132.0, 131.7, 127.9, 126.3, 123.4, 119.8, 119.6, 119.4, 117.7, 117.5, 114.6, 112.8, 112.7, 75.5, 53.1, 51.0, 47.0, 43.4, 38.6, 38.1, 23.4, 16.3; LRMS [M+H]+ 530.346.
IC-62: 7-[1-[5-(3-アミノプロピル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]エチル]-3-[3-フルオロ-4-(メチルスルホニルメチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸
ニトリルS14(160mg、0.373mmol)の1:1 EtOH:CH2Cl2(1.50mL)中溶液に、マイクロ波照射可能なバイアル中H2O中50%NH2OH(0.0172mmol、0.280mmol)及びDIPEA(0.13mL、0.747mmol)を加え、得られた混合物を40℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却し、CH2Cl2で希釈し、H2Oで洗浄した。水性層をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機物を乾燥(Na2SO4)し、真空で濃縮して、白色泡状物を収率>99%(172mg)で得、これを更には精製せずに使用した。
2:1:1 THF:EtOH:H2O(5.2mL)中のインドールエステル(171mg、0.370mmol)に、LiOH・H2O(77.6mg、1.85mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を2M HClの添加によりpHを2にしてクエンチし、EtOAc(×3)で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、真空で濃縮して、アミドキシムS44を収率>99%で無色固体として得た(160mg)。
乾燥アセトン(0.15mL)中の4-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)ブタン酸(32.3mg、0.138mmol)に、DCC(30.9mg、0.150mmol)を加え、次いで室温で40分間撹拌し、次いで溶媒を室温にて真空で除去した。分離μWバイアルに、アミドキシムS44(50mg、0.115mmol)、次いで粗製の活性化エステル続いてCH2Cl2(0.5) H2O(1.5mL)を加えた。次いで反応混合物を115℃で15分間μW照射に供した。得られた溶液をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄した。有機物をNa2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。FCC(KP-Sil 10g、CH2Cl2からCH2Cl2:MeOH 0～10%)により精製し、次いでFCC(KP-Sil 10g、CH2Cl2からCH2Cl2:MeOH 0～10%)により再度精製して、オキサジアゾールを収率22%(16mg)で得た。
3:1 THF:EtOH(0.40mL)中のフタルイミド保護化アミン(16mg、0.025mmol)に、ヒドラジン一水和物(2.5μL、0.051mmol)を加え、反応物を室温で2時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。分取HPLCクロマトグラフィー(ACEカラム、5μm、30×100mm、H2O+0.1%FA/MeCN 2→45%濃度勾配)により精製して、インドールカルボキシレートIC-62を収率47%(6.0mg)で得た。
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.37 (br s, 1H), 7.55 - 7.37 (m, 4H), 7.21 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.1, 7.1 Hz, 1H), 4.70 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 4.60 (s, 3H), 4.52 (br s, 2H), 3.21 - 3.00 (m, 4H), 2.97 (s, 3H), 2.38 - 2.21 (m, 2H), 1.82 (d, J = 7.3 Hz, 3H); HRMS (TOF, ESI+) m/z: [M+H]+ C24H26FN4O5Sの計算値501.16025; 実測値501.16003.
IC-63: 3-[3-フルオロ-4-(メチルスルホニルメチル)フェニル]-7-[1-[5-(5-オキソピロリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]エチル]-1H-インドール-2-カルボン酸
DMF(1.0mL)中のアミドキシムS44(70mg、0.16mmol)に、マイクロ波照射可能なバイアル中ZnCl2(22mg、0.16mmol)、p-トルエンスルホン酸(p-TSA、31mg、0.16mmol)及び5-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(178mg、1.61mmol)を加えた。バイアルを密封し、120℃で2時間加熱し、次いで反応物を冷却し、次いで真空で濃縮した。分取HPLCクロマトグラフィー(ACEカラム、5μm、30×100mm、H2O+0.01%FA/MeCN 2→45%濃度勾配)により精製して、インドールカルボキシレートIC-63を収率26%(22mg)で得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.34 (m, 3H), 7.18 - 7.02 (m, 2H), 5.26 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.15 - 3.97 (m, 1H), 3.68 (ddd, J = 10.3, 8.3, 5.7 Hz, 1H), 3.47 (ddd, J = 11.6, 9.8, 5.9 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.65 (ddd, J = 16.5, 9.5, 4.8 Hz, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 1.66 (d, J = 7.0 Hz, 3H); HRMS (TOF, ESI+) m/z: [M+H]+ C25H24FN4O6Sの計算値527.13951; 実測値527.13940.
IC-64: 7-[1-[5-(3-アミノプロピル)-2-オキソ-1H-イミダゾール-3-イル]エチル]-3-[3-フルオロ-4-(メチルスルホニルメチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸
MeCN(2.70mL)中のアミンS13(220mg、0.526mmol)に、2-(5-クロロ-4-オキソ-ペンチル)イソインドリン-1,3-ジオン(168mg、0631mmol)、DIPEA(0.110mL)及びNaI(15.8mg、0.105mmol)を加え、反応物を密封バイアル中50℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで真空で濃縮した。FCC(SNAP Ultra10g、CH2Cl2からEtOAc 0～100%)により精製して、α-アミノケトンを収率65%(222mg)で得た。
2.5:2.2:1 THF:EtOH:H2O(2.4mL)中のα-アミノケトン(220mg、0.340mmol)に、シアン酸カリウム(55.1mg、0.679mmol)及びTBAF(321mg、1.02mmol)を加え、バイアルを60℃で終夜加熱した。反応物をEtOAcで希釈し、水性層をEtOAcで抽出し、合わせた有機物を乾燥(Na2SO4)し、真空で濃縮した。FCC(KP-Sil 10g、CH2Cl2からCH2Cl2:EtOAc 0～100%次いでEtOAc:MeOH 9:1)により精製して、オキサイミダゾールを収率33%(76mg)で得た。
2:1:1 THF:EtOH:H2O(3mL)中のインドールエステル(76mg、0.113mmol)に、LiOH・H2O(23.7mg、0.565mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を2M HClの添加によりpHを2にしてクエンチし、EtOAc(×3)で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、真空で濃縮して、カルボン酸を収率>99%(73mg)で得た。
3:1 THF:EtOH(1.4mL)中のフタルイミド保護化アミン(70.9mg、0.110mmol)に、ヒドラジン一水和物(10.7μL、0.220mmol)を加え、反応物を室温で2時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。RP-Biotage(C18カラム、H2OからMeOH MeCN 2→50%濃度勾配)により精製して、インドールカルボキシレートIC-64を収率6%(3.4mg)で得た。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.61 - 7.52 (m, 2H), 7.47 (d, J=7.2, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 3H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.86 (q, J=7.0, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.07 - 2.96 (m, 5H), 2.87 (dd, J=9.3, 6.5, 2H), 2.46 (t, J=7.4, 2H), 1.93 - 1.82 (m, 6H); HRMS (TOF, ESI+) m/z: [M+H]+ C25H28FN4O5Sの計算値515.17590; 実測値515.17584.
IC-65: (S)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-7-(1-(6-オキソ-5-オキサ-2,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボン酸及び
IC-66: (S)-7-(1-(2-カルバムイミドイル-6-オキソ-5-オキサ-2,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
ベージュ色のアミンS39(921mg、2.20mmol、1.10当量)、ベンジル1-オキサ-5-アザスピロ[2.3]ヘキサン-5-カルボキシレート(438mg、2.00mmol)及びLiClO4(226mg、2.00mmol)の無水トルエン(7mL)中懸濁液を、110℃で20時間加熱した。得られた茶褐色懸濁液を室温に冷却し、EtOAc(40mL)で希釈し、水(50mL)を加え、層を分離し、水性層をEtOAc(2×25mL)で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空で濃縮して、茶褐色油状物を得た。FCC(DCM:MeOH 50:1から20:1)により精製して、アミノアルコールを黄色泡状物として収率85%(1.08g)で得た。
アミノアルコール(1.07g、1.64mmol)のMeCN(15mL)中黄色溶液に、CDI(400mg、2.46mmol、1.50当量)を加え、反応物を室温で20時間撹拌し、次いで更に0.5当量のCDI(133mg)を室温で加え、更に2時間撹拌した。得られた黄色溶液を真空で濃縮し、EtOAcに溶解し、1M HCl水溶液、水、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空で濃縮した。FCC(DCM:MeOH 20:1)により精製して、オキサゾリドンを黄色泡状物として収率78%(865mg)で得た。
酢酸(62mL)中のN-Cbzアゼチジン(800mg、1.21mmol)に、10%Pd/C(769mg、0.36mmol)を加え、反応混合物を水素雰囲気(5bar)下室温で1時間置いた。反応混合物をセライト(登録商標)のパッドに通して濾過し、濾過ケーキをEtOH(5×10mL)で洗浄し、濾液を0.2μmのシリンジフィルターに通して追加的に濾過した。揮発物を真空で除去して、アゼチジンを茶褐色油状物として定量的収率(638mg)で得た。
THF(5.7mL)中のエチルエステル(361mg、0.648mmol)に、0℃でLiOH・H2Oの溶液(163mg、H2O(5.7mL)中3.89mmol)を加え、反応混合物を14時間かけて19℃に徐々に加温した。反応物を19℃でAcOH(260μL、4.53mmol)の滴下添加によりクエンチし、揮発物を真空で除去した。分取HPLC[Atlantis、30×100mm、5um、0.1%AcOH水:MeCN=95:5から5:95]により精製して、インドールカルボキシレートIC-65を収率33%(113mg)で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 10.92 - 10.74 (bs, 1H), 7.53-7.43 (m, 3H), 7.41 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.1, 7.2 Hz, 1H), 5.54 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.92 (dd, J = 12.6, 10.0 Hz, 2H), 3.82 (dd, J = 15.2, 10.0 Hz, 2H), 3.67 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 1.64 (d, J = 7.0 Hz, 3H), -CO2H及び-NHシグナルが広幅化のために観察されず; LRMS [M+H]+ 502.
アゼチジンIC-65(90mg、0.172mmol)及び[アミノ(ピラゾール-1-イル)メチレン]アンモニウムクロリド(27.8mg、0.190mmol)のDMF(2.24mL)中懸濁液に、室温でDIPEA(75μL、0.431mL)を加え、反応物を室温で15時間撹拌した。反応混合物をRP分取HPLC[Atlantis、5um、30×100mm、H2O+0.1%AcOH/MeCN 5→95%濃度勾配]により直接精製して、インドールカルボキシレートIC-66を白色固体として収率65%(72mg)で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 10.43-10.22 (br s, 1H), 8.39-7.80 (br s, 3H), 7.56-7.48 (m, 2H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.48 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.31 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 12.8, 10.4 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 1.64 (d, J = 7.0 Hz, 3H), -CO2Hシグナルが広幅化のために観察されず; LRMS [M+H]+ 544.
IC-67: (S)-7-(1-(5-((3-アミノアゼチジン-1-イル)メチル)-2-オキソオキサゾール-3(2H)-イル)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
アルデヒドS45(161mg、0.313mmol)のTHF(5mL)中溶液に、0℃でアゼチジンS33(81mg、0.469mmol)を加え、得られた溶液をこの温度で10分間撹拌し、次いでNaBH(OAc)3(100mg、0.469mmol)を一度で加えた。反応混合物を室温にまで加温し、18時間撹拌し、次いで揮発物を真空で除去した。粗製の反応物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3を加え、水性層をEtOAc(3×30mL)で抽出し、合わせた有機物を乾燥(Na2SO4)し、真空で濃縮した。FCC(KP-Silシリカ10g、EtOAc/EtOH 95:5)により精製して、アゼチジンを収率83%(175mg)で得た。
N-Bocアミン(175mg、0.26mmol)にギ酸(3mL)を加え、反応物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(20mL)及び飽和NaHCO3(20mL)で希釈し、水性層をEtOAc(3×20mL)で抽出し、合わせた有機物を乾燥(Na2SO4)し、次いで濃縮した。FCC(KP-Silシリカ10g、DCM/MeOH 0～50%)により精製して、アミノアゼチジンを収率85%(126mg)で得た。
THF(2.5mL)中のエチルエステル(126mg、0.221mmol)に、0℃でLiOH・H2Oの溶液(32mg、H2O(2.5mL)中1.32mmol)を加え、反応混合物を14時間かけて19℃に徐々に加温した。反応物を19℃でAcOH(139μL、2.43mmol)の滴下添加によりクエンチし、揮発物を真空で除去した。分取HPLC[Atlantis、30×100mm、5um、0.1%AcOH水:MeCN=95:5から20:80]により精製して、インドールカルボキシレートIC-67を収率47%(59mg)で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 10.94-10.82 (1H, br s) 7.51-7.44 (3H, m) 7.42 (1H, dd, J=7.8, 1.5 Hz) 7.17-7.14 (2H, m) 7.09-7.04 (1H, m) 5.81 (1H, q, J=7.0 Hz) 4.57 (2H, s) 3.61-3.53 (1H, m, 水と重なっている) 3.48-3.39 (4H, m 水と重なっている) 3.05 (3H, s), 3.01-2.92 (2H, m), 1.72 (3H, d, J=7.0 Hz); LRMS [M+H]+ 543.
IC-68: (S)-7-(1-(5-((3-アミノ-3-メチルアゼチジン-1-イル)メチル)-2-オキソオキサゾール-3(2H)-イル)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
S45(86mg、0.164mmol)のTHF(3mL)中溶液に、0℃で3-メチル-3-トリフルオロアセトアミド-アゼチジン塩酸塩(51mg、0.234mmol)を加え、得られた溶液をこの温度で10分間撹拌し、次いでNaBH(OAc)3(69mg、0.328mmol)を一度で加えた。反応混合物を室温にまで加温し、8時間撹拌し、次いで反応物を飽和NH4Cl(10mL)及びEtOAc(10mL)の添加によりクエンチした。水性層をEtAOc(2×20mL)で抽出し、合わせた有機物を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。FCC(CH2Cl2/EtOH 95:5から90:10)により精製して、アゼチジンを収率73%(82mg)で得た。
THF(2.0mL)中のエチルエステル(82mg、0.119mmol)に、0℃でLiOH・H2Oの溶液(30mg、H2O(2.0mL)中0.716mmol)を加え、反応混合物を18時間かけて19℃に徐々に加温した。反応物を19℃でAcOH(41μL、0.716mmol)の滴下添加によりクエンチし、揮発物を真空で除去した。分取HPLC[Atlantis、30×100mm、5um、0.1%AcOH水:MeCN=95:5から30:70]により精製し、濃縮し、次いで生成物フラクションを摩砕(ヘプタン)して、インドールカルボキシレートIC-68を収率77%(52mg)で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 10.95 - 10.72 (bs, 1H), 7.52-7.43 (m, 3H), 7.41 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.05 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.81 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.20-3.09 (m, 6H), 3.05 (s, 3H), 1.72 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.38 (s, 3H), -CO2H及び-NH2シグナルが広幅化のために観察されず; LRMS [M+H]+ 557.
IC-69: (S)-7-(1-(5-(2-(1-アミノシクロプロピル)エチル)-2-オキソオキサゾール-3(2H)-イル)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
MeCN(1.6mL)中のアミンS39(299mg、0.715mmol)、2-[1-(4-クロロ-3-オキソ-ブチル)シクロプロピル]イソインドリン-1,3-ジオン(204mg、0.650mmol)及びNaI(19.5mg、0.130mmol)に、DIPEA(0.136mL、0.780mmol)を加え、黄色溶液を50℃で23時間撹拌した。次いでCDI(316mg、1.95mmol)を加え、混合物を80℃で24時間加熱した。得られた黄色溶液をEtOAcで希釈し、1M HCl(×2)、H2O、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、短いシリカプラグに通して濾過した。FCC(CH2Cl2/EtOAc 10:1)により精製して、オキサゾロンを収率38%(174mg)で得た。
オキサゾロン(260mg、0.372mmol)のTHF(3.7mL)中溶液に、アルゴン雰囲気下N2H4・H2O(0.18mL、3.72mmol)を加え、反応物を70℃で18時間撹拌した。反応混合物を冷却し、DCMとH2Oとの間で分配し、有機層をH2O(×2)、ブラインで付加的に洗浄し、次いで乾燥(Na2SO4)し、真空で濃縮した。得られた中間体アミノエステルをTHF(1.8mL)に溶解し、LiOH・H2O(78mg、1.86mmol)のH2O(1.8mL)中溶液を0℃で加え、反応物を室温で19時間撹拌した。反応物をAcOH(0.128mL、2.23mmol)の添加によりクエンチし、DMSO(0.7mL)と共に蒸発させた。RP FCC(C18、H2O+0.5%AcOH/MeCN、0→60%濃度勾配)により、次いで分取HPLC[XBridge、30×100mm、5μm、0.1%AcOH水:MeCN=95:5から5:95]により精製して、インドールカルボキシレートIC-69を黄色がかった粉体として収率33%(67mg)で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11.78 - 10.30 (bs, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 3H), 7.39 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.82 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.60 - 2.53 (m, 2H), 1.79 - 1.59 (m, 5H), 0.73 - 0.56 (m, 2H), 0.56 - 0.39 (m, 2H), -CO2H及び-NH2シグナルが広幅化のために観察されず; LRMS [M+H]+ 542.
IC-70: (S)-7-(1-(5-(3-アミノプロピル)-2-オキソオキサゾール-3(2H)-イル)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
MeCN(2.00mL)中のアミンS39(298mg、0.712mmol)に、2-(5-クロロ-4-オキソ-ペンチル)イソインドリン-1,3-ジオン(172mg、0.647mmol)及びNaI(19.4mg、0.129mmol)続いてDIPEA(0.135mL、0.777mmol)を加え、反応物を密封バイアル中50℃で21時間加熱した。反応混合物にCDI(315mg、1.94mmol)を加え、次いで反応混合物を80℃に24時間加熱した。反応物を室温に冷却し、CH2Cl2で希釈し、1M HCl(×2)、H2O、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、次いで乾燥(Na2SO4)し、真空で濃縮した。FCC(CH2Cl2対EtOAc 10:1)により精製して、オキサゾロンを収率38%(167mg)で得た。
オキサゾロン(167mg、0.248mmol)のTHF(2.5mL)中溶液に、アルゴン雰囲気下N2H4・H2O(0.096mL、1.98mmol)を加え、反応物を60℃で16時間撹拌した。反応混合物を冷却し、DCMとH2Oとの間で分配し、有機層をH2O(×2)、ブラインで付加的に洗浄し、次いで乾燥(Na2SO4)し、真空で濃縮した。得られた中間体アミノエステルをTHF(1.2mL)に溶解し、LiOH・H2O(52mg、1.86mmol)のH2O(1.2mL)中溶液を0℃で加え、反応物を室温で18時間撹拌した。反応物をAcOH(0.085mL、1.49mmol)の添加によりクエンチし、DMSO(0.5mL)と共に蒸発させた。RP FCC(C18、H2O+0.5%AcOH/MeCN、0→50%濃度勾配)により精製し、生成物フラクションを合わせ、濃縮し、H2O(0.50mL)に懸濁させ、懸濁液を超音波処理し、次いで遠心分離して、インドールカルボキシレートIC-70を黄色がかった粉体として収率69%(88mg)で得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 11.42 - 9.81 (bs, 1H), 9.07 - 7.58 (bs, 2H), 7.53 - 7.37 (m, 4H), 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.06 - 6.96 (m, 2H), 5.73 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.79 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.83 - 1.66 (m, 5H), -CO2Hシグナルが観察されず; LRMS [M+H]+ 516.
IC-71: (S)-7-(1-(8-アミノ-2-オキソ-1-オキサ-3-アザスピロ[4.5]デカン-3-イル)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
無水トルエン(1.00mL)中のアミンS39(150mg、0.358mmol、1.10当量)、ベンジルN-(1-オキサスピロ[2.5]オクタン-6-イル)カルバメート(85mg、0.325mmol)及びLiClO4(35mg、0.325mmol)を、密封バイアル中110℃で18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc及び水で希釈し、層を分離し、水性層をEtOAc(2×25mL)で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空で濃縮してアミノアルコールを定量的収率(221mg)で得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。
MeCN(4mL)中の粗製のアミノアルコール(221mg、0.325mmol)に、CDI(158mg、0.992mmol)を加え、反応物を85℃で18時間撹拌した。粗製の反応混合物を真空で濃縮し、DCMに溶解し、H2O(20mL)で洗浄し、次いで有機層を乾燥(Na2SO4)し、次いで真空で濃縮した。分取HPLC[XBridge溶出液 水中0.1%HCOOH 90～5%、MeCN 5～95%]により精製して、オキサゾリドンを収率31%(70mg)で得た。
EtOH(10mL)中のN-Cbzアミン(70mg、0.099mmol)に、10%Pd/C(20mg、0.0093mmol)を加え、反応混合物を水素雰囲気下室温で3時間置いた。反応混合物をセライト(登録商標)のパッドに通して濾過し、濾過ケーキをEtOHで洗浄した。揮発物を真空で除去してアミンを茶褐色油状物として収率86%(49mg)で得、これを更には精製せずに使用した。
THF(2.0mL)中のエチルエステル(66mg、0.0115mmol)に、0℃でLiOH・H2Oの溶液(29.1mg、H2O(2.0mL)中0.0700mmol)を加え、反応混合物を16時間かけて19℃に徐々に加温した。反応物を19℃でAcOHの滴下添加によりクエンチし、揮発物を真空で除去した。RP FCC(KP-C18-HS 10g、0.02%AcOH水:MeCN=95:5から30:70]により精製して、インドールカルボキシレートIC-71を収率61%(38mg)で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 10.00 (1H, s) 8.8-8.1 (3H, br s) 7.56-7.51 (2H, m) 7.47-7.39 (2H, m) 7.19-7.15 (1H, m) 7.08-7.02 (1H, m) 5.44 (1H, q, J=7.0 Hz) 4.54 (2H, s) 3.30-3.23 (2H, m) 3.03 (3H, s) 2.67-2.61 (1H, m) 1.97-1.91 (1H, m) 1.86-1.78 (1H, m) 1.76-1.68 (1H, m) 1.62 (3H, d, J=7.0 Hz) 1.65-1.38 (5H, m); LRMS [M+H]+ 544.
IC-72: 7-(1-((5-(3-アミノプロピル)オキサゾール-2-イル)オキシ)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
アルコールS11の溶液(996mg、2.37mmol、THF(20mL))を、アルゴン雰囲気下0℃でNaH(759mg、10.9mmol、鉱油中60%)のTHF(2.5mL)中懸濁液に滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、20分間撹拌し、次いで2-[3-(2-クロロオキサゾール-5-イル)プロピル]イソインドリン-1,3-ジオンの溶液(1.04g、THF(7.5mL)中3.56mmol)を滴下添加し、得られたオレンジ色懸濁液を50℃で6時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、AcOH(1.90mL、33.2mmol)でクエンチし、次いでEtOAc及びブラインで希釈した。有機層をブラインで付加的に洗浄し、次いで乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。RP FCC(0.1%ギ酸水:MeCN=90:10から5:95)により精製して、生成物をオレンジ色固体として収率38%(974mg)で得た。
THF(45mL)中のフタルイミド保護化アミン(974mg、0.889mmol)に、ヒドラジン一水和物(0.863mL、17.8mmol)を加え、反応物を60℃で6時間撹拌し、次いでCH2Cl2とH2Oとの間で分配した。有機層をH2O(×2)、ブラインで付加的に洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空で濃縮した。RP FCC(0.5%FA H2O/MeCN 10→95%濃度勾配)により精製して、アミンS46を収率37%(190mg)で得た。
THF(7.5mL)中のアミノエステルS46(190mg、0.329mmol)に、0℃でLiOH・H2Oの溶液(83mg、H2O(7.5mL)中1.97mmol)を加え、反応混合物を14時間かけて19℃に徐々に加温した。反応物を19℃でAcOH(0.132mL、2.30mmol)の滴下添加によりクエンチし、揮発物を真空で除去した。分取HPLC[Atlantis、30×100mm、5um、0.1%AcOH水:MeCN=95:5から5:95]により精製し、次いで濃縮した生成物フラクションをヘプタン(2mL)中で摩砕して、インドールカルボキシレートIC-72をベージュ色固体として収率87%(152mg)で得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 10.70 - 10.36 (bs, 1H), 8.63 - 7.64 (bs, 2H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.71 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.78 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.73 (p, J = 1.8 Hz, 1H), 2.27 (p, J = 1.8 Hz, 1H), 1.81-1.66 (m, 5H), 1つの交換可能なプロトンが観察されず; LRMS [M+H]+ 516.
IC-73: 3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-7-(1-(5-(3-グアニジノプロピル)-2-オキソオキサゾール-3(2H)-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボン酸塩酸塩
DMF(0.50mL)中のアミンIC-72(17.5mg、0.039mmol)に、室温で[アミノ(ピラゾール-1-イル)メチレン]アンモニウムクロリド(5.5mg、0.037mmol)次いでDIPEA(8.8μL、0.051mmol)を加え、反応物を36時間撹拌した。反応混合物を分取HPLC(Atlantis、5μm、30×100mm、H2O+0.01%TFA/MeCN 5→80%濃度勾配)により直接精製し、生成物を含むフラクションを蒸発させ、次いで1M HCl(×3)と共蒸発させ、残渣をMeCN、ヘプタンに懸濁させ、超音波処理し、スパチュラで引っ掻き、乾燥して、インドールカルボキシレートIC-73を収率71%で淡ピンク色固体として得た(15mg)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11.64 (s, 1H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 8.0, 7.2 Hz, 1H), 5.91 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.19-3.12 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.46-2.41 (m, 2H), 1.76-1.69 (m, 5H), 5つの交換可能なプロトンが観察されず; LRMS [M+H]+ 558.
IC-74: 7-(1-(5-(2-(1-アミノシクロプロピル)エチル)-2-オキソオキサゾール-3(2H)-イル)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
アルコールS11の溶液(268mg、0.639mmol、THF(3mL))を、アルゴン雰囲気下0℃でNaH(204mg、5.11mmol、鉱油中60%、THF(4×2mL)で油を洗い落とした)のTHF(0.5mL)中懸濁液に滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、10分間撹拌し、次いで続いて50℃で2-[1-[2-(2-クロロオキサゾール-5-イル)エチル]シクロプロピル]イソインドリン-1,3-ジオンの溶液(263mg、THF(3mL)中0.831mmol)を滴下添加した。得られたオレンジ色懸濁液を50℃で3時間、次いで60℃で3時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、AcOH(0.585mL、10.2mmol)でクエンチし、次いでEtOAc及びブラインで希釈した。有機層をH2O、飽和NaHCO3、ブラインで付加的に洗浄し、次いで乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。FCC(DCM:EtOAc 10:1から7:1)により、次いでRP FCC(0.1%ギ酸水:MeCN=95:5から5:95)により精製して、生成物を無色フィルムとして収率49%(221mg)で得た。
THF(3mL)中のフタルイミド保護化アミン(221mg、0.316mmol)に、ヒドラジン一水和物(0.123mL、2.53mmol)を加え、反応物を60℃で23時間撹拌し、次いでCH2Cl2とH2Oとの間で分配した。有機層をH2O(×2)、ブラインで付加的に洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空で濃縮して、アミノエステルを黄色がかった油状物として得た(205mg)。THF(1.5mL)中の粗製のアミノエステルに、0℃でLiOH・H2Oの溶液(66mg、H2O(1.5mL)中1.58mmol)を加え、反応混合物を24時間かけて室温に徐々に加温した。反応物を19℃でAcOH(0.108mL、1.89mmol)の滴下添加によりクエンチし、揮発物を真空で除去した。RP-FCC(C18、0.5%AcOH水:MeCN=0から40:60]により精製し、次いで濃縮した生成物フラクションをMeCN中で摩砕して、インドールカルボキシレートIC-74を緑色がかった固体として収率51%(88mg)で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 11.26 - 10.79 (bs, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 3H), 7.39 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.82 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.61 - 2.53 (m, 2H), 1.79 - 1.60 (m, 5H), 0.76 - 0.59 (m, 2H), 0.58 - 0.40 (m, 2H), -CO2H及び-NH2シグナルが広幅化のために観察されず; LRMS [M+H]+ 542.
IC-75: 7-(1-(5-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-2-オキソオキサゾール-3(2H)-イル)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
第一級アミンS46(15mg、0.0248mmol)、AcOH(3.7μL、0.0646mmol)及びNaBH3CN(2.8mg、0.0447mmol)のMeOH(0.5mL)中溶液に、0℃でホルムアルデヒド(6.7μL、0.0829mmol)のMeOH(0.5mL)中37質量/質量%溶液を加えた。溶液を25℃に加温し、2.5時間撹拌した後、10%K2CO3水溶液1mLを加えた。MeOHを真空下で除去し、H2O(2mL)を残渣に加え、これをEtOAc(3×1mL)で抽出した。有機物を合わせ、Na2SO4で脱水し、濾過し、蒸発させて、第三級アミンを黄色油状物として得た(15mg)。THF(3mL)中の粗製のアミノエステルに、0℃でLiOH・H2Oの溶液(6.3mg、H2O(3mL)中0.15mmol)を加え、反応混合物を48時間かけて室温に徐々に加温した。反応物を19℃でAcOH(0.010mL、0.174mmol)の滴下添加によりクエンチし、揮発物を真空で除去した。RP-FCC(C18、0.5%AcOH水:MeCN=90:10から10:90]により精製して、インドールカルボキシレートIC-75をベージュ色固体として収率29%(4.1mg)で得た。
1H NMR (300 MHz, MeCN-d3 / D2O (v/v = 4:1)) : 8.30 (1H, s), 7.54 (1H, dd, J = 8.1, 1.0 Hz), 7.47-7.26 (4H, m), 7.10 (1H, dd, J = 8.1, 7.3 Hz), 6.38 (1H, s), 5.58 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.45 (2H, s), 2.96 (3H, s), 2.94-2.86 (2H, m), 2.68 (6H, s), 2.29 (2H, t, J = 7.3 Hz), 1.84-1.69 (5H, m); LRMS [M+H]+ 544.
IC-76: 3-(3-(1-(2-カルボキシ-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-7-イル)エチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロオキサゾール-5-イル)-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム
アミンIC-75(54mg、0.0983mmol)のMeCN/H2O(1:1、10mL)中懸濁液に、MeI(0.10mL)を加え、反応物を50℃で20時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、ジエチルエーテル(10mL)及び乾燥MeCN(2mL)を加え、反応物を10分間超音波処理した。アンモニウム塩を淡黄色固体として濾過により単離した。分取HPLC[C18 Xbridge、30×100mm、5μm、0.1%HCOOH水:MeCN=90:10から50:50]により精製し、次いで濃縮した生成物フラクションをヘプタン中で摩砕し超音波処理して、インドールカルボキシレートIC-76を無色固体として収率30%(18mg)で得た。
1H NMR (300 MHz, D2O) 8.37 (1H, s), 7.27 (1H, dd, J = 7.4, 1.0 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.00-6.90 (3H, m), 6.71 (1H, dd, J = 7.3, 1.0 Hz), 6.24 (1H, s), 5.53 (1H, q, J = 6.9 Hz), 4.56 (2H, s), 3.19-3.03 (5H, m), 2.91 (9H, s), 2.18 (2H, t, J = 7.1 Hz), 1.84-1.69 (2H, m), 1.63 (3H, d, J = 7.1 Hz); LRMS [M+H]+ 558.
IC-77: 7-(1-((5-(2-アミノエチル)オキサゾール-2-イル)オキシ)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
アルコールS11の溶液(252mg、0.60mmol、THF(4mL))を、アルゴン雰囲気下0℃でNaH(160mg、4.0mmol、鉱油中60%)のTHF(0.5mL)中懸濁液に滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、20分間撹拌し、次いで2-[2-(2-クロロオキサゾール-5-イル)エチル]イソインドリン-1,3-ジオンの溶液(138mg、THF(1.5mL)中0.50mmol)を滴下添加し、得られたオレンジ色懸濁液を50℃で8時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、AcOH(0.40mL、7.0mmol)でクエンチし、次いでEtOAc及び0.5M HClで希釈した。有機層を0.5M HCl、次いでブラインで付加的に洗浄し、次いで乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。得られた半分加水分解したフタルイミドと共に生成物を含む物質及び出発アルコールをDCM(5mL)に溶解し、室温でDMAP(6.1mg、0.050mmol)及びEDC・HCl(115mg、0.60mmol)にて処理し、反応混合物を室温で15時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、0.5M HCl(×2)、H2O、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、短いシリカプラグに通して濾過し、DCM/EtOAc(1:1)で溶出した。FCC(DCM:EtOAc 6:1)次いでRP-FCC(C18 H2O中5～90%MeCN)により精製して、生成物を収率13%で無色フィルムとして得た(42mg)。
THF(2mL)中のフタルイミド保護化アミン(42mg、0.064mmol)に、ヒドラジン一水和物(62μL、1.27mmol)を加え、反応物を60℃で5時間撹拌し、次いでCH2Cl2とH2Oとの間で分配した。有機層をH2O(×2)、ブラインで付加的に洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空で濃縮して、アミノエステルを得た。THF(0.4mL)中のアミノエステルに、0℃でLiOH・H2Oの溶液(16mg、H2O(0.4mL)中0.38mmol)を加え、反応混合物を21時間かけて19℃に徐々に加温した。反応物を19℃でAcOH(0.026mL、0.46mmol)の滴下添加によりクエンチし、揮発物を真空で除去した。RP-FCC[C18、0.5%AcOH水:MeCN 0から60%]により精製し、次いで濃縮した生成物フラクションをMeCN中で摩砕して、インドールカルボキシレートIC-77を黄色がかった固体として収率60%(19mg)で得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 11.12 - 10.30 (bs, 1H), 9.00 - 7.58 (bs, 2H), 7.56 - 7.36 (m, 4H), 7.21 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.04 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.79 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.97 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.72 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1つの交換可能なプロトンが観察されず; LRMS [M+H]+ 502.
IC-78: 3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-7-(1-(5-(ヒドロキシメチル)-2-オキソオキサゾール-3(2H)-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
アルコールS11の溶液(131mg、0.312mmol、THF(1.6mL))を、アルゴン雰囲気下0℃でNaH(100mg、2.50mmol、鉱油中60%、THF(3×1mL)で油を洗い落とした)のTHF(0.5mL)中懸濁液に滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、20分間撹拌し、次いでtert-ブチル-[(2-クロロオキサゾール-5-イル)メトキシ]-ジメチル-シランの溶液(108mg、THF(1.6mL)中0.437mmol)を滴下添加した。得られたオレンジ色懸濁液を50℃で3時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、AcOH(0.268mL、4.68mmol)でクエンチし、次いでEtOAc及びブラインで希釈した。有機層をH2O、飽和NaHCO3、ブラインで付加的に洗浄し、次いで乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。FCC(DCM:EtOAc 15:1から10:1)により精製して、生成物を白色固体として収率80%(158mg)で得た。
TBS保護化アルコール(515mg、0.816mmol)のTHF(5mL)中溶液(加熱により得られた)に、0℃でTHF中1M TBAF(0.90mL、0.90mmol)を加え、反応物を室温に加温し、30分間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Clの添加によりクエンチし、EtOAcで抽出し、有機層をH2O(×3)、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。還流EtOAc中で摩砕し、次いで濾過し、EtOAc(×3)で洗浄することにより精製して、アルコールS47を白色固体として収率93%(392mg)で得た。
THF(0.7mL)中のエチルエステルS47(77mg、0.149mmol)に、0℃でLiOH・H2Oの溶液(37.5mg、H2O(0.7mL)中0.894mmol)を加え、反応混合物を室温で42時間撹拌した。反応物を19℃でAcOH(0.051mL、0.89mmol)の滴下添加によりクエンチし、揮発物を真空で除去した。RP-FCC[C18、0.5%AcOH水:MeCN 0から70%]により精製して、インドールカルボキシレートIC-78を緑色がかった固体として収率59%(43mg)で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 11.82 - 11.28 (bs, 1H), 7.52 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 11.0, 1.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.1, 7.3 Hz, 1H), 5.93 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 5.34 - 5.18 (bs, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.73 (d, J = 7.0 Hz, 3H), CO2Hシグナルが観察されず; LRMS [M+NH4]+ 506.
IC-79: 7-(1-(5-(アミノメチル)-2-オキソオキサゾール-3(2H)-イル)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
アルコールS47(207mg、0.401mmol)、PPh3(158mg、0.601mmol)、NaN3(39mg、0.601mmol)を、DMF(0.80mL)中室温で30分間撹拌し、次いでCBr4(199mg、0.601mmol)を一度で加え、撹拌を室温で1時間維持した。反応物をEtOAcで希釈し、H2O(×5)、ブライン(×2)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、次いで真空で濃縮した。FCC(DCM:EtOAc 20:1から10:1)により精製して、アジドを無色固体として収率71%(153mg)で得た。
THF(4.5mL)及びH2O(1.5mL)中のアジド(295mg、0.545mmol)に、0℃でPPh3(186mg、0.708mmol)を加え、反応物を室温で17時間撹拌した。反応物をEtOAcで希釈し、ブライン(×2)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。FCC(EtOAc次いでDCM:MeOH 50:1から10:1)により精製して、アミンS48を白色泡状物として収率93%(261mg)で得た。
THF(0.7mL)中のアミノエステルS48(77mg、0.149mmol)に、0℃でLiOH・H2Oの溶液(37.6mg、H2O(0.7mL)中0.896mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応物を19℃でAcOH(0.060mL、1.05mmol)の滴下添加によりクエンチし、揮発物を真空で除去した。RP-FCC[C18、0.5%AcOH水:MeCN 0から70%]により精製して、インドールカルボキシレートIC-79を白色固体として収率78%(57mg)で得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 11.61 - 10.68 (bs, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 3H), 7.40 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.88 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 1.73 (d, J = 7.0 Hz, 3H), -CO2H及び-NH2シグナルが観察されず; LRMS [M+NH4]+ 488.
IC-80: 7-(1-(5-((2-アミノアセトアミド)メチル)-2-オキソオキサゾール-3(2H)-イル)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
アミンS48(101mg、0.196mmol)、2-[(2,2,2-トリフルオロアセチル)アミノ]酢酸(40.2mg、0.235mmol)、DMAP(1.20mg、0.0098mmol)、EDC(56.3mg、0.294mmol)に、0℃でDCM(2mL)を加え、反応物を室温に加温し、2時間撹拌した。反応物をEtOAcで希釈し、0.5M HCl、H2O、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、次いで乾燥(Na2SO4)し、真空で濃縮した。FCC(DCM:EtOAc 1:2)により精製して、アミドを収率93%で淡黄色泡状物として得た(122mg)。
THF(0.9mL)中のエステル(122mg、0.182mmol)に、0℃でLiOH・H2Oの溶液(45.9mg、H2O(0.9mL)中1.09mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応物を19℃でAcOH(0.073mL、1.28mmol)の滴下添加によりクエンチし、揮発物を真空で除去した。RP-FCC[C18、0.5%AcOH水:MeCN 0から60%]により、次いで分取HPLC[Atlantis、30×100mm、5um、0.1%AcOH水:MeCN=90:10から50:50]により精製して、インドールカルボキシレートIC-80を黄色がかった固体として収率41%(41mg)で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 11.02 - 10.34 (bs, 1H), 8.67 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 3H), 7.42 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.78 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.19 - 4.05 (m, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 1.74 (d, J = 7.0 Hz, 3H), -CO2H及び-NH2シグナルが広幅化のために観察されず; LRMS [M+H]+ 545.
アルコールS47(749mg、1.45mmol)及びIBX(487mg、1.74mmol)に、バイアル中DMSO(15mL)を加え、反応物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出し、合わせた有機物をNaHCO3で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、次いで真空で濃縮した。FCC(PE:EtOAc 9:1から1:4)により精製して、アルデヒドS49を収率87%(648mg)で得た。
IC-81: 7-[1-[5-[[(3S)-3-アミノピロリジン-1-イル]メチル]-2-オキソ-オキサゾール-3-イル]エチル]-3-[3-フルオロ-4-(メチルスルホニルメチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸
THF(20mL)中のアルデヒドS49(200mg、0.389mmol)、2,2,2-トリフルオロ-N-[(3S)-ピロリジン-3-イル]アセトアミド塩酸塩(93.5mg、0.428mmol)に、NaB(OAc)3H(165mg、0.777mmol)を加え、反応物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、次いでTHF(20mL)に溶解し、LiOH・H2Oの溶液(93.2mg、H2O(3mL)中3.89mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応物をAcOHの滴下添加によりクエンチし、揮発物を真空で除去した。分取HPLC[XBridge、30×100mm、5um、0.1%AcOH水:MeCN=95:5から5:95]により精製して、インドールカルボキシレートIC-81を収率21%(46mg)で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.31-9.96 (1H, m) 9.17-8.06 (2H, m) 7.56-7.49 (2H, m) 7.48-7.41 (2H, m) 7.23-7.18 (1H, m) 7.16-7.03 (2H, m) 5.71-5.60 (1H, m) 4.56 (2H, s) 3.63-3.40 (4H, m) 3.04 (3H, s) 2.83-2.69 (2H, m) 2.42-2.33 (1H, m) 2.14-2.03 (1H, m) 1.76 (3H, d, J=7.0 Hz) 1.71-1.57 (1H, m); LRMS [M+H]+ 557.
IC-82: 7-[1-[5-[[(3R)-3-アミノピロリジン-1-イル]メチル]-2-オキソ-オキサゾール-3-イル]エチル]-3-[3-フルオロ-4-(メチルスルホニルメチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸
THF(20mL)中のアルデヒドS49(230mg、0.447mmol)、2,2,2-トリフルオロ-N-[(3R)-ピロリジン-3-イル]アセトアミド塩酸塩(107mg、0.492mmol)に、NaB(OAc)3H(189mg、0.894mmol)を加え、反応物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、次いでTHF(20mL)に溶解し、LiOH・H2Oの溶液(107mg、H2O(3mL)中4.47mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応物をAcOHの滴下添加によりクエンチし、揮発物を真空で除去した。分取HPLC[XBridge、30×100mm、5um、0.1%AcOH水:MeCN=95:5から5:95]により精製して、インドールカルボキシレートIC-82を収率14%(34mg)で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6; 10.31-9.96 (1H, m) 9.17-8.06 (2H, m) 7.56-7.49 (2H, m) 7.48-7.41 (2H, m) 7.23-7.18 (1H, m) 7.16-7.03 (2H, m) 5.71-5.60 (1H, m) 4.56 (2H, s) 3.63-3.40 (4H, m) 3.04 (3H, s) 2.83-2.69 (2H, m) 2.42-2.33 (1H, m) 2.14-2.03 (1H, m) 1.76 (3H, d, J=7.0 Hz) 1.71-1.57 (1H, m); LRMS [M+H]+ 557.
7-(1-(5-(3-アミノプロピル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸:分離したジアステレオマー
アミンS13(400mg、0.908mmol)のiPrOH(1mL)中白色懸濁液に、iPrOH(1mL)中の2-[3-(オキシラン-2-イル)プロピル]イソインドリン-1,3-ジオン(140mg、0.605mmol)を加え、得られた懸濁液を密封管中100℃で18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、得られた懸濁液をEtOAcで希釈し、水を加え、層を分離し、水性層をEtOAc(×2)で抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空で濃縮した。FCC(DCM:MeOH 50:1から20:1)により、次いでRP-FCC(H2O:MeCN 90:10から5:95、0.1%TFA)により精製して、アミノアルコールをジアステレオマーの混合物として収率39%(393mg)で得た。
MeCN(4mL)中のアミノアルコール(276mg、0.425mmol)に、室温でCDI(207mg、1.27mmol)を加え、得られた溶液を80℃で16時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣をDCMに溶解し、H2O(×2)、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空で濃縮した。FCC(DCM:MeOH 50:1)により精製して、オキサゾリジノンS50をジアステレオマーの混合物として収率57%(165mg)で得た。分取HPLC(H2O:MeCN、0.1%HCOOH、90:10から5:95)により更に精製して、ジアステレオマーS50a(48mg)及びS50b(58mg)を分離した。
IC-83: 7-(1-(5-(3-アミノプロピル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
THF(3.4mL)中のフタルイミド保護化アミンS50a(73mg、0.108mmol)に、ヒドラジン一水和物(0.105mL、2.16mmol)を加え、反応物を60℃で5時間撹拌し、次いでCH2Cl2とH2Oとの間で分配した。有機層をH2O(×2)、ブラインで付加的に洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空で濃縮して、アミノエステルを得た。THF(0.7mL)中のアミノエステルに、0℃でLiOH・H2Oの溶液(27mg、H2O(0.7mL)中0.648mmol)を加え、反応混合物を16時間かけて19℃に徐々に加温した。反応物を19℃でAcOH(0.043mL、0.756mmol)の滴下添加によりクエンチし、揮発物を真空で除去した。RP-FCC[C18、0.5%AcOH水:MeCN 0から60%]により精製して、インドールカルボキシレートIC-83を収率57%(33mg)で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 10.08 - 9.92 (br s, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.51 - 7.41 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.11 - 7.04 (m, 1H), 5.43 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.62 - 4.51 (m, 3H), 3.60 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.35 - 3.19 (m, 1H, 水シグナルと重なっている), 3.04 (s, 3H), 2.82 - 2.63 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.70 - 1.44 (m, 7H); LRMS [M+H]+ 518.
IC-84: 7-(1-(5-(3-アミノプロピル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
THF(3.4mL)中のフタルイミド保護化アミンS50b(79mg、0.117mmol)に、ヒドラジン一水和物(0.113mL、2.34mmol)を加え、反応物を60℃で5時間撹拌し、次いでCH2Cl2とH2Oとの間で分配した。有機層をH2O(×2)、ブラインで付加的に洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空で濃縮して、アミノエステルを得た。THF(0.7mL)中のアミノエステルに、0℃でLiOH・H2Oの溶液(29mg、H2O(0.7mL)中0.701mmol)を加え、反応混合物を16時間かけて19℃に徐々に加温した。反応物を19℃でAcOH(0.047mL、0.818mmol)の滴下添加によりクエンチし、揮発物を真空で除去した。RP-FCC[C18、0.5%AcOH水:MeCN 0から60%]により精製して、インドールカルボキシレートIC-84を収率57%(33mg)で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 10.35 - 10.05 (br s, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 1H), 5.42 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.42 - 4.33 (m, 1H), 3.25 - 3.09 (m, 2H 水シグナルと重なっている), 3.05 (s, 3H), 2.83 - 2.74 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.74 - 1.52 (m, 7H); LRMS [M+H]+ 518.
IC-85: 7-(((4-(アンモニオメチル)ベンジル)オキシ)メチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボキシレート_(比較例)
THF(0.60mL)中のエチル3-[3-フルオロ-4-(メチルスルホニルメチル)フェニル]-7-[[4-[[(2,2,2-トリフルオロアセチル)アミノ]メチル]フェニル]メトキシメチル]-1H-インドール-2-カルボキシレート(2mg、0.0419mmol)に、0℃でLiOH・H2O(11mg、H2O(0.6mL)中0.251mmol)を加え、反応混合物を42時間かけて19℃に徐々に加温した。反応物を19℃でAcOHの滴下添加によりクエンチし、揮発物を真空で除去した。MeCN及びH2Oを加えることにより、次いで懸濁液を遠心分離し、水性層をデカント除去することにより精製して、インドールカルボキシレートIC-85を定量的収率(20mg)で得た。
1H NMR (300MHz; DMSO-d6) 10.01 (1H, br s), 7.55-7.41 (8H, m), 7.16 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 7.2, 7.2 Hz), 4.87 (2H, s), 4.59 (2H, s), 4.56 (2H, s), 4.00 (2H, s), 3.04 (3H, s); LRMS [M+H]+ 497.
IC-86: 7-(1-((4-(アミノメチル)ベンジル)オキシ)エチル)-3-(3-シアノ-4-(メチルスルホンアミド)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
DCM(5mL)中のエチル3-[3-シアノ-4-(メタンスルホンアミド)フェニル]-7-(1-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(400mg、0.936mmol)に、0℃でNEt3(0.26mL、1.87mmol)及びMsCl(0.145mL、1.87mmol)を加え、撹拌を0℃で30分間維持し、次いでH2Oでクエンチし、DCMで抽出し、有機物を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。DCM(4.7mL)中の粗製のメシレートに、DIPEA(0.327mL、1.88mmol)及び2,2,2-トリフルオロ-N-[[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]メチル]アセトアミド(438mg、1.88mmol)を加え、反応物を密封バイアル中60℃で終夜加熱した。粗製の反応混合物をDCM及びH2Oで希釈し、水性層をDCMで抽出し、合わせた有機物を乾燥(Na2SO4)し、真空で濃縮した。FCC(DCM:EtOAc濃度勾配)により精製して、エーテルを収率33%(202mg)で得た。
2:1:1 THF、EtOH、H2O(4mL)中のエステル(200mg、0.311mmol)に、LiOH・H2O(78.4mg、1.87mmol)を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を2M HClの添加によりで中和し、次いで真空で濃縮した。分取HPLC[ACE、30×100mm、5um、0.1%HCOOH水:MeCN=98:2から2:98]により精製して、インドールカルボキシレートIC-86を収率9%(15mg)で得た。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.57 (s, 1H), 7.14 (d, J=2.0, 1H), 7.08 (dd, J=8.4, 2.1, 1H), 6.81 (d, J=8.4, 1H), 6.73 - 6.69 (m, 1H), 6.60 - 6.52 (m, 5H), 6.39 (d, J=7.0, 1H), 6.34 - 6.28 (m, 1H), 3.70 (d, J=11.7, 1H), 3.62 (d, J=11.7, 1H), 3.27 (‘s’, 2H), 2.33 (s, 3H), 0.83 (d, J = 6.5, 3H); HRMS (TOF, ESI+) m/z: [M+H]+ C27H27N4O5Sの計算値519.16967; 実測値519.16933.
7-(1-((4-(アミノメチル)ベンジル)オキシ)エチル)-3-(3-クロロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
ラセミ体のエステルS51を分取キラルHPLC[Chiralpak IGカラム、30×250mm、5um、ヘプタン:DCM 30:70から20:80]により分離した。
フラクション1:S51a 5mg
フラクション2:S51b 6.20mg
IC-87: (S)-7-(1-((4-(アミノメチル)ベンジル)オキシ)エチル)-3-(3-クロロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
THF(1mL)中のフタルイミド保護化アミンS51a(5mg、0.0072mmol)に、メチルヒドラジン(2μL、0.34mmol)を加え、完全に転化するまでメチルヒドラジン(2μL、0.34mmol)を毎日加えながら、反応物を室温で4日間撹拌した。次いで反応物を真空で濃縮した。THF(2mL)中の粗製のアミンに、室温でLiOH・H2Oの溶液(5.4mg、H2O(0.128mL)中0.128mmol)を加え、反応混合物を14時間撹拌した。反応物をAcOHの滴下添加によりクエンチし、揮発物を真空で除去した。分取HPLC[XBridge、10×150mm、5um、0.02%AcOH水:MeCN=90:10から20:80]により精製して、インドールカルボキシレートIC-87を収率54%(2.46mg)で得た。
1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) : 7.74 (1H, s), 7.60 (2H, d, J = 0.8 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.39-7.26 (4H, m), 7.16 (1H, dd, J = 7.1, 0.8 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 8.0, 7.2 Hz), 4.95 (1H, q, J = 6.5 Hz), 4.66 (2H, s), 4.47 (2H, dd, J = 35.1, 11.7 Hz), 4.06 (2H, s), 2.97 (3H, s), 1.65 (3H, d, J = 6.5 Hz); LRMS [M+H]+ 527及び529.
IC-88: (R)-7-(1-((4-(アミノメチル)ベンジル)オキシ)エチル)-3-(3-クロロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
THF(1mL)中のフタルイミド保護化アミンS51b(6mg、0.0088mmol)に、メチルヒドラジン(2μL、0.343mmol)を加え、完全に転化するまでメチルヒドラジン(2μL、0.34mmol)を毎日加えながら、反応物を室温で6日間撹拌した。次いで反応物を真空で濃縮した。THF(2mL)中の粗製のアミンに、室温でLiOH・H2Oの溶液(5.4mg、H2O 0.128mL)中0.128mmol)を加え、反応混合物を16時間撹拌した。反応物を1M HClの滴下添加によりクエンチし、揮発物を真空で除去した。分取HPLC[XBridge、30×150mm、5um、0.01%TFA水:MeCN=90:10から10:90]により、次いで分取HPLC[Atlantis T3、30×150mm、5um、0.01%AcOH水:MeCN=95:5から10:90]により精製して、インドールカルボキシレートIC-88を収率13%(0.64mg)で得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) : 7.74 (1H, s), 7.60 (2H, s), 7.52 (1H, dd, J = 8.0, 1.0 Hz), 7.38-7.28 (4H, m), 7.16 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.0, 7.2 Hz), 4.96 (1H, q, J = 6.6 Hz), 4.66 (2H, s), 4.48 (2H, dd, J = 47.7, 11.6 Hz), 4.06 (2H, s), 2.97 (3H, s), 1.97 (3H, s), 1.65 (3H, d, J = 6.5 Hz); LRMS [M+H]+ 527及び529.
IC-89: 3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-7-(1-(ピペリジン-4-イルメトキシ)エチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
アルコールS11(210mg、0.501mmol)及びDIPEA(113μL、0.651mmol)のDCM(2mL)中溶液に、0℃でMsCl(50μL、0.651mmol)を滴下添加し、撹拌を30分間維持した。反応混合物に、2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジル]エテノン(529mg、2.50mmol)のMeCN(0.50mL)中溶液、次いでDIPEA(87μL、0.501mmol)を加え、反応物を50℃で6時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、DCMで希釈し、次いでH2O(×2)、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。FCC(DCM:EtOAc 10:1)により精製して、エーテルS52を白色泡状物として収率61%(187mg)で得た。
THF(0.6mL)中のアミノエステルS52(69mg、0.113mmol)に、0℃でLiOH・H2Oの溶液(28mg、H2O(0.6mL)中0.676mmol)を加え、反応混合物を18時間かけて19℃に徐々に加温した。反応物を19℃でAcOH(0.039mL、0.676mmol)の滴下添加によりクエンチし、揮発物を真空で除去した。RP-FCC[C18、0.5%AcOH水:MeCN 0から80%]により精製して、インドールカルボキシレートIC-89を黄色がかった固体として収率84%(46mg)で得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) 7.50 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 2H), 7.10 (ddd, J = 7.2, 1.2, 0.5 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 7.9, 7.1 Hz, 1H), 4.81 (q, J = 6.6 Hz, 1H, H2Oシグナルと一部重なっている), 4.50 (s, 2H), 3.43 - 3.33 (m, 3H, 残存CD3ODシグナルと一部重なっている), 3.22 (dd, J = 9.1, 6.1 Hz, 1H), 3.01 - 2.89 (m, 5H), 2.07 - 1.85 (m, 3H, 残存MeCH及びAcOHシグナルと重なっている), 1.60 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.58 - 1.42 (m, 2H), 3つの交換可能なプロトンが観察されず; LRMS [M+H]+ 489.
IC-90: 7-(1-((1,1-ジメチルピペリジン-1-イウム-4-イル)メトキシ)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボキシレート
EtOH(3mL)中のエーテルS52(183mg、0.299mmol)に、室温でK2CO3(82.6mg、0.597mmol)を加え、反応物を室温で22時間、次いで40℃で3時間撹拌した。反応物を蒸発させ、DCMに懸濁させ、セライト(登録商標)に通して濾過し、次いで濃縮した。アミノエステルをDCM(3mL)に溶解し、NaBH(OAc)3(317mg、1.49mmol)を、続いて0℃で37%ホルムアルデヒド水溶液(67μL、0.896mmol)を加え、撹拌をこの温度で1時間維持した。反応物を飽和NaHCO3の添加によりクエンチし、DCMで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。FCC(DCM:MeOH 50:1からDCM:MeOH NH3水溶液150:15:1)により精製して、第三級アミンを無色油状物として収率86%(136mg)で得た。
MeCN(2mL)中の第三級アミン(104mg、0.185mmol)及びDIPEA(35μL、0.203mmol)に、0℃でMeI(23μL、0.369mmol)を加え、反応物を0℃で1時間、次いで室温で2時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。RP-FCC[C18、0.5%AcOH水:MeCN 0から70%]により、次いで分取HPLC[Atlantis、30×100mm、5um、0.05%AcOH水:MeCN=90:10から60:40]により精製して、インドールカルボキシレートIC-90を白色粉体として収率57%(54mg)で得た。
1H NMR (300 MHz, D2O) : 7.31 - 7.19 (m, 2H), 7.15 - 7.03 (m, 2H), 6.85 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.50 - 4.31 (m, 3H), 3.30 - 3.15 (m, 2H), 3.13 - 2.89 (m, 9H), 2.82 (dd, J = 9.0, 7.0 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 1.70 - 1.44 (m, 3H), 1.39 - 1.08 (m, 5H), 1つの交換可能なプロトンが観察されず; LRMS [M+H]+ 517.
IC-91: 7-(1-((1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メトキシ)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
アルコールS11(1686mg、0.401mmol)及びDIPEA(83μL、0.481mmol)のDCM(2mL)中溶液に、0℃でMsCl(37μL、0.481mmol)を滴下添加し、撹拌を30分間維持した。反応混合物に、MeCN(0.50mL)中のプロパルギルアルコール(0.233mL、4.01mmol)次いでDIPEA(70μL、0.401mmol)を順次加え、反応物を50℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、DCMで希釈し、次いで1M HCl、H2O、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。FCC(DCM:EtOAc 30:1)により精製して、エーテルを無色フィルムとして収率78%(157mg)で得た。
脱気したDMF EtOH(9:1、0.6mL)中のアルキン(157mg、0.312mmol)及びCuI(5.95mg、0.031mmol)に、アルゴン雰囲気下TMSN3(62μL、0.468mmol)を加え、反応物を100℃で1.5時間加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、シリカのパッドに通して濾過し、濃縮した。FCC[DCM:MeCN 3:1]により精製して、トリアゾールを無色フィルムとして収率64%(122mg、純度82%)で得た。
THF(1.0mL)中のアミノエステル(122mg、0.200mmol、純度82%)に、0℃でLiOH・H2Oの溶液(50mg、H2O(1.0mL)中1.20mmol)を加え、反応混合物を18時間かけて15℃に徐々に加温した。反応物を19℃でAcOH(0.069mL、1.20mmol)の滴下添加によりクエンチし、揮発物を真空で除去した。RP-FCC[C18、0.5%AcOH水:MeCN 0から80%]により精製して、インドールカルボキシレートIC-91を白色固体として収率72%(68mg)で得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 15.55 - 14.45 (bs, 1H), 13.46 - 12.75 (bs, 1H), 8.20 - 7.62 (bs, 1H) 11.48 (s, 1H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.35 (m, 4H), 7.17 (dd, J = 8.1, 7.2 Hz, 1H), 5.38 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.07 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.3 Hz, 3H); LRMS [M+H]+ 473.
IC-92: 7-(1-(4-(アンモニオメチル)フェノキシ)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボキシレート
アルコールS11(500mg、1.19mmol)、PPh3(625mg、2.38mmol)及び2,2,2-トリフルオロ-N-[(4-ヒドロキシフェニル)メチル]アセトアミド(287mg、1.31mmol)のTHF(1mL)中溶液に、0℃でDIAD(0.516mL、2.62mmol)を滴下添加した。反応物を室温で2時間撹拌し、H2O及びEtOAcの添加によりクエンチし、水性層をEtOAc(3×5mL)で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。RP-FCC(H2O:MeCN 90:10から5:95)により精製して、エーテルを黄色フィルムとして得た。THF(2mL)中のエーテルに、0℃でLiOH・H2Oの溶液(285mg、H2O(2.0mL)中11.9mmol)を加え、反応混合物を18時間かけて室温に徐々に加温した。反応物を19℃でAcOH(0.68mL、12mmol)の滴下添加によりクエンチし、揮発物を真空で除去した。MeOH中での摩砕により精製して、インドールカルボキシレートIC-92を白色固体として2ステップで収率7%(42mg)にて得た。
1H NMR (400 MHz, 酢酸-d4): 7.60 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 8.0 Hz), 7.48-7.40 (3H, m), 7.34-7.26 (2H, m), 7.17 (1H, dd, J=7.6 Hz), 7.07-7.00 (2H, m), 6.00 (1H, q, J=6.2 Hz), 4.54 (2H, s), 4.09 (2H, s), 3.00 (3H, s), 1.81 (3H, d, J=6.2 Hz); LRMS [M+H]+ 497.
IC-93: 7-(1-((5-(3-アミノプロピル)オキサゾール-2-イル)アミノ)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
ケトンS5(200mg、0.479mmol)及びN-[3-(2-アミノオキサゾール-5-イル)プロピル]-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド(455mg、0.958mmol)に、THF(1mL)及びTi(OiPr)4(0.567mL、1.92mmol)を加え、反応混合物を100℃で18時間加熱した。反応混合物を冷却し、ブライン及びEtOAc(1:1)で希釈し、沈殿物を濾過し、水性層をEtOAcで抽出し、合わせた有機物を乾燥(Na2SO4)し、蒸発させた。残渣をMeOH(10mL)に溶解し、AcOH(0.5mL)を、続いてNaBH3CN(301mg、4.79mmol)を加え、撹拌を室温で2時間維持した。反応物を濃縮し、次いで分取HPLC[XBridge、30×100mm、5um、0.02%AcOH、水:MeCN=95:5から5:95]により精製して、アミンを収率11%(44mg)で得た。
THF(2mL)及びEtOH(1mL)中のエーテル(44mg、0.0506mmol)に、0℃でLiOH・H2Oの溶液(12.1mg、H2O(2.0mL)中0.506mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応物をAcOHの滴下添加によりpHを4～5に酸性化し、揮発物を真空で除去した。分取HPLC[XBridge、30×100mm、5um、0.02%AcOH、水:MeCN=95:5から5:95]により精製して、インドールカルボキシレートIC-93を収率77%(20mg)で得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 + 1滴の酢酸-d4) : 7.52-7.44 (2H, m) 7.43-7.37 (3H, m) 7.28-7.23 (1H, m) 7.07-7.01 (1H, m) 6.34 (1H, s) 5.39-5.27 (1H, m) 4.57 (2H, s) 3.04 (3H, s) 2.80-2.70 (2H, m) 1.90-1.85 (2H, m) 1.79-1.68 (2H, m) 1.55 (3H, d, J=6.8 Hz); LRMS [M+H]+ 515.
IC-94: 7-(1-((5-(2-アミノエチル)オキサゾール-2-イル)アミノ)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
ケトンS5(120mg、0.282mmol)及び2-(2-(2-アミノオキサゾール-5-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(163mg、0.620mmol)に、THF(1mL)及びTi(OiPr)4(0.334mL、1.13mmol)を加え、反応混合物を110℃で70時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、NaBH3CN(89mg、1.41mmol)及びAcOH(0.3mL)を加えた。3時間後、AcOH(0.3mL)及びMeOH(0.2mL)を加え、撹拌を14時間維持した。反応物をブライン(30mL)でクエンチし、EtOAcで抽出し、合わせた有機物をNaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。FCC(DCM:EtOH 99:1から90:10)により、次いで分取HPLC[XBridge、30×100mm、5um、0.02%AcOH、水:MeCN=90:10から5:95]により精製して、アミンをベージュ色固体として収率45%(87mg)で得た。
THF(3mL)中のエーテル(87mg、0.127mmol)に、0℃でLiOH・H2Oの溶液(80mg、H2O(2.0mL)中1.90mmol)を加え、反応混合物を室温で48時間撹拌した。反応物をAcOHの滴下添加によりpHを4～5に酸性化し、揮発物を真空で除去して、酸を収率72%(60mg)で得た。THF(2mL)中の保護化アミン(60mg、0.0906mmol)に、ヒドラジン一水和物(18μL、0.363mmol)を加え、反応物を室温で14時間、次いで80℃で14時間撹拌した。反応物をAcOH(2当量)でクエンチし、濃縮した。分取HPLC[XBridge、30×100mm、5um、0.02%AcOH、水:MeCN=90:10から10:90]により精製して、インドールカルボキシレートIC-94を収率37%(17mg)で得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 + 1滴の酢酸-d4) : 7.50 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.44-7.35 (3H, m), 7.28 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 7.3, 0.7 Hz), 6.46 (1H, s), 5.36 (1H, q, J = 6.9 Hz), 4.58 (2H, s), 3.05 (3H, s), 2.95-2.90 (2H, m), 2.80-2.75 (2H, m), 1.56 (3H, d, J = 6.9 Hz); LRMS [M+H]+ 501.
IC-95: 7-(1-((4-(アミノメチル)ピペリジン-1-カルボニル)オキシ)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
アルコールS11(159mg、0.379mmol)及びピリジン(0.037mL、0.455mmol)のDCM(4mL)中溶液に、-15℃で4-ニトロフェニルクロロホルメート(84mg、0.417mmol)を少しずつ加え、反応物を室温に加温し、30分撹拌した。反応物をDCMで希釈し、0.5M HCl、H2O、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、次いで濃縮した。沈殿(Et2O、DCM)及び濾過により精製して、カルボネートを収率92%(203mg)で得た。DCM(4mL)中のカルボネート(241mg、0.412mmol)及び2,2,2-トリフルオロ-N-(ピペリジン-1-イウム-4-イルメチル)アセトアミドクロリド(122mg、0.494mmol)に、0℃でNEt3(75μL、0.536mmol)を滴下添加し、反応物を室温で16時間撹拌した。反応物をDCMで希釈し、5%クエン酸水溶液、H2O、飽和NaHCO3(×2)、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。FCC(DCM:MeCN 10:1から5:1)により精製して、カルボネートを白色固体として収率92%(249mg)で得た。THF(1.6mL)中のエステル(213mg、0.325mmol)に、0℃でLiOH・H2Oの溶液(82mg、H2O(1.6mL)中1.95mmol)を加え、反応混合物を20時間かけて14℃に徐々に加温した。反応物を19℃でAcOH(0.13mL、7当量)の滴下添加によりクエンチし、揮発物を真空で除去した。
RP-FCC(H2O MeCN、0.1%TFA0～60%)により、次いで分取HPLC[XBridge、30×100mm、5um、0.03%AcOH、水:MeCN=90:10から40:60]により精製して、インドールカルボキシレートIC-95を収率56%(97mg)で得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 11.11 - 9.66 (bs, 1H), 9.21 - 7.70 (bs, 2H), 7.60 - 7.40 (m, 4H), 7.15 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.26 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.25 - 3.83 (bs, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.95 - 2.59 (m, 4H), 1.84 - 1.50 (m, 6H), 1.34 - 1.00 (m, 2H), 1つの交換可能なプロトン(おそらく-CO2H)が広幅化のために観察されず; LRMS [M+H]+ 532.
IC-96: 7-(1-(((4-(アミノメチル)フェニル)カルバモイル)オキシ)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
アルコールS11(136mg、0.324mmol)、2,2,2-トリフルオロ-N-[(4-イソシアナトフェニル)メチル]アセトアミド(119mg、0.486mmol)及びDMAP(4mg、0.032mmol)に、0℃でDCM(3.2mL)を加え、反応物を室温に加温し、15時間撹拌した。反応物をH2Oでクエンチし、激しく撹拌し、DCMで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。FCC(DCM:MeCN 10:1から7:1)により精製して、カルボネートを白色固体として収率97%(209mg)で得た。
THF(1.3mL)中のエステル(174mg、0.262mmol)に、0℃でLiOH・H2Oの溶液(66mg、H2O(1.3mL)中1.57mmol)を加え、反応混合物を19時間かけて14℃に徐々に加温した。反応物を19℃でTFA(0.14mL、7当量)の滴下添加によりクエンチし、揮発物を真空で除去した。RP-FCC(H2O MeCN、0.1%TFA0～60%)により、次いでRP-FCC(H2O MeCN、0.5%AcOH 0～80%)により精製し、摩砕(MeCN)して、インドールカルボキシレートIC-96を収率40%(56mg)で得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 11.58 - 10.23 (bs, 1H), 10.15 - 9.51 (bs, 1H), 7.57 - 7.30 (m, 8H), 7.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.54 - 6.44 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.61 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 交換可能な-NH2及び-CO2Hシグナルが広幅化のために観察されず; 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -117.81; LRMS [M+H]+ 540.
IC-97: 7-(1-(4-(アミノメチル)-N-メチルベンズアミド)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
EtOH中8M MeNH2(0.725mL、5.80mmol)に、チタン(IV)イソプロポキシド(0.745mL、2.51mmol)及びケトンS2(600mg、1.93mmol)を加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。次いでNaBH4(73mg、1.93mmol)を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、得られた沈殿物をEtOAcで洗浄し、有機層を分離し、水性層をEtOAc(×2)で更に抽出し、合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。FCC(SNAP-NH 28gカラム、シクロヘキサン:DCM 0～100%)により精製して、メチルアミンを収率87%(545mg)で得た。
DCM(1.8mL)中の4-[(tert-ブトキシカルボニルアミノ)メチル]安息香酸(185mg、0.738mmol)に、NEt3(0.256mL、1.85mmol)、アミン(200mg、0.615mmol)及びPyBOP(384mg、0.738mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いでDCMで希釈し、1M HClで洗浄し、合わせた有機フラクションをNa2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。FCC(KP-Sil 25gカラム、DCM:EtOAc 0～10%)により精製して、第三級アミドを収率97%(333mg)で得た。
ブロモインドール(270mg、0.483mmol)に、ピナコールエステルS4(182mg、0.580mmol)、PdDPPFCl2(17mg、0.0208mmol)及び1,4-ジオキサン(8mL)並びに2M Na2CO3(2mL)を加え、反応物を脱気し、110℃で4時間加熱した。反応物を冷却し、セライト(登録商標)に通して濾過し、EtOAc及びH2Oで濯いだ。濾液をEtOAcと1M HClとの間で分配し、水性層を抽出し、合わせた有機物を洗浄(ブライン)し、乾燥(Na2SO4)し、真空で濃縮した。FCC(KP-Sil 25gカラム、DCM:EtOAc 0～20%)により精製して、生成物を収率83%(267mg)で得た。
DCM(2.2mL)中のN-Bocアミン(250mg、0.376mmol)に、0℃でTFA(0.287mL、3.76mmol)を加え、反応物を室温で終夜撹拌し、次いで真空で濃縮した。THF:EtOH:H2O 2:1:1(5mL)中の残渣に、LiOH・H2O(159mg、3.80mmol)を加え、反応物を室温で終夜撹拌し、次いで2M HClでpH1に酸性化し、真空で濃縮した。RP-FCC(H2O MeOH、0～100%、0.002M HCl)により精製して、インドールカルボキシレートIC-97を収率50%(102mg)で得た。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.71 - 7.36 (m, 9H), 7.26 - 7.11 (m, 1H), 6.54 (q, J=7.1, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.84 (d, J=7.1, 3H); HRMS (TOF, ESI+) m/z: [M+H]+ C28H29FN3O5Sの計算値538.18065; 実測値538.18044.
IC-98: 7-[1-(5,6-ジヒドロキシ-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)エチル]-3-[3-フルオロ-4-(メタンスルホニルメチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸
1:1トルエン:MeCN(1mL)中のアミンS13(25mg、0.0597mmol)及びジメチル4,5-ジメトキシベンゼン-1,2-ジカルボキシレート(15.9mg、0.0627mmol)に、NEt3(50mol%)を加え、反応物をマイクロ波加熱下200℃で5時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濃縮し、残渣をEtOAcに溶解し、1M HCl水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。FCC(シクロヘキサン:EtOAc 0～25%)により精製して、生成物を収率47%(17mg)で得た。
ジメトキシフタルイミド誘導体(70mg、1当量)の無水CH2Cl2(2mL)中撹拌溶液に、Ar下三臭化ホウ素(CH2Cl2中1M、25当量)を加えて、濁った黄色溶液を得た。反応が完結した(1時間、TLCにより評価した通り)後、過剰のBBr3を、反応混合物を冷NaHCO3水溶液中に注ぎ入れることによりクエンチし、1時間激しく撹拌した。水性層をEtOAc(×3)で抽出し、合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をTHF:EtOH:H2O(2:1:1)に再度溶解し、LiOH・H2O(48mg、10当量)を加えた。得られた混合物を室温で24時間撹拌し、次いで2M HCl水溶液でpH2に酸性化し、EtOAc(×2)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、濾過し、次いで真空で濃縮した。RP-FCCにより精製して、インドールカルボキシレートIC-98を2ステップで収率10%(10mg)にて得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37-7.27 (m, 3H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.47 (bs, 3H), 2.90 (bs, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.57 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
IC-99: 7-[1-[[4-(アミノメチル)シクロヘキサンカルボニル]アミノ]エチル]-3-[3-フルオロ-4-(メチルスルホニルメチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸
DCM(8.7mL)中の4-[(tert-ブトキシカルボニルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸(278mg、1.08mmol)に、NEt3(0.375mL、2.70mmol)、エチル7-(1-アミノエチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(209mg、0.900mmol)及びPyBOP(562mg、1.08mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いでDCMで希釈し、1M HClで洗浄し、合わせた有機フラクションをNa2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。FCC(KP-Sil 25gカラム、DCM:EtOAc 0～50%)により精製して、アミドを収率99%(418mg)で得た。
5:1 DCM:DMF(12mL)中のインドール(318mg、0.674mmol)に、NIS(167mg、0.742mmol)を加え、反応物を室温で3時間撹拌した。完結した時点で、反応混合物をDCMと飽和NaHCO3水溶液との間で分配し、有機物を分離し、水性相をDCM(×2)で更に抽出し、合わせたDCM抽出物をNa2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。FCC(KP-Sil 25gカラム、DCM:EtOAc 0～50%)により精製して、ヨードインドールを収率72%(290mg)で得た。
ヨードインドール(250mg、0.418mmol)に、ピナコールエステルS4(158mg、0.502mmol)、PdDPPFCl2(15mg、0.018mmol)及び1,4-ジオキサン(10mL)及び2M Na2CO3(2mL)を加え、反応物を脱気し、110℃で1.5時間加熱した。反応物を冷却し、セライト(登録商標)に通して濾過し、EtOAc及びH2Oで濯いだ。濾液をEtOAcと1M HClとの間で分配し、水性層を抽出し、合わせた有機物を洗浄(ブライン)し、乾燥(Na2SO4)し、真空で濃縮した。FCC(KP-Sil 25gカラム、DCM:EtOAc 0～100%)により精製して、生成物を収率73%(201mg)で得た。
DCM(10mL)中のN-Bocアミン(180mg、0.274mmol)に、0℃でTFA(0.21mL、2.74mmol)を加え、反応物を室温で終夜撹拌し、次いで真空で濃縮した。THF:EtOH:H2O 2:1:1(4mL)中の残渣に、LiOH・H2O(57mg、1.35mmol)を加え、反応物を室温で終夜撹拌し、次いで真空で濃縮した。RP-FCC(H2O MeOH、0～100%、0.01%FA)により精製して、インドールカルボキシレートIC-99を無色固体として2ステップで収率71%(101mg)にて得た。
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ = 8.53 (s, 1H), 7.51 (dd, J=8.2, 6.9, 2H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 7.21 (d, J=7.2, 1H), 7.06 (t, J=7.7, 1H), 5.51 (q, J=7.0, 1H), 4.89 - 4.72 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.81 - 2.62 (m, 2H), 2.20 (tt, J=12.1, 3.3, 1H), 2.02 - 1.69 (m, 4H), 1.71 - 1.44 (m, 5H), 1.07 - 0.92 (m, 2H); HRMS (TOF, ESI+) m/z: [M+H]+ C27H33FN3O5Sの計算値530.21195; 実測値530.21189.
IC-100: 7-[1-[[2-(4-アミノシクロヘキシル)アセチル]アミノ]エチル]-3-[3-フルオロ-4-(メチルスルホニルメチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸
インドールカルボキシレートIC-100を、2-[4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシル]酢酸を使用し、IC-99と同様に合成した。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ = 7.51 (q, J=7.9, 2H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), 7.27 (d, J=7.2, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 5.56 (q, J=7.0, 1H), 4.52 (s, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.90 (tt, J=12.0, 4.0, 1H), 2.19 - 2.06 (m, 2H), 1.95 - 1.53 (m, 9H), 1.30 (dqd, J=16.3, 12.4, 3.7, 3H), 1.11 - 0.95 (m, 2H); HRMS (TOF, ESI+) m/z: [M+H]+ C27H33FN3O5Sの計算値530.21195; 実測値530.21211.
IC-101: 7-(1-(((4-(アミノメチル)フェノキシ)カルボニル)アミノ)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
DCM(5mL)中のtert-ブチル(4-ヒドロキシベンジル)カルバメート(223mg、1.00mmol)、ピリジン(0.121mL、1.50mmol)に、0℃で4-ニトロフェニルクロロホルメート(242mg、1.20mmol)を少しずつ加え、反応物を室温に加温し、2時間撹拌した。反応物をEtOAcで希釈し、0.5M HCl、H2O、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、次いで濃縮した。再結晶(ヘキサン:EtOAc)により精製して、カルバメートを収率76%(295mg)で得た。
カルバメート(106mg、0.274mmol)、7-(1-アミノエチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸(107mg、0.274mmol)に、DMF(2.7mL)を加え、反応物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、次いでRP-FCC(C18、H2O MeCN、0.1%TFA0～80%)により精製して、カルバメートを収率70%(122mg)で得た。
EtOAc(3mL)中のN-Boc保護化アミン(119mg、0.186mmol)及びチオアニソール(0.109mL、0.930mmol)に、ジオキサン中4M HCl(0.70mL、2.79mmol)を加え、反応物を室温で20時間撹拌した。反応物をEtOAcで希釈し、揮発物を真空で除去した。RP-FCC(H2O MeCN、0.1%TFA0～60%)により精製し、次いで無水HClで対イオンを交換して、インドールカルボキシレートIC-101を収率79%(85mg)で得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 13.63 - 12.55 (bs, 1H), 11.67 (s, 1H), 8.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.24 (s, 3H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.33 (m, 6H), 7.22 - 7.06 (m, 3H), 5.52 - 5.34 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.00 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 1.52 (d, J = 6.9 Hz, 3H); LRMS [M+H]+ 540.
IC-102: 7-(1-(3-(4-(アミノメチル)フェニル)ウレイド)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
アミンS13(105mg、0.250mmol)及びtert-ブチル(4-(((4-ニトロフェノキシ)カルボニル)アミノ)ベンジル)カルバメート(97mg、0.25mmol)に、DCM(2.5mL)を加え、反応物を室温で22時間撹拌し、次いで濃縮した。FCC(PE:EtOAc、2:3)により精製して、尿素を収率85%で白色固体として得た(142mg)。
EtOH(2mL)中の尿素(145mg、0.217mmol)に、NaOHの水性溶液(1mL、43.5mg)を加え、反応物を60℃で1時間撹拌した。EtOHを減圧下で除去し、反応物をMeCN(1mL)で希釈し、1M HCl(1mL)で酸性化し、次いで真空で濃縮した。残渣に1M HCl(2mL)をMeCN(2mL)中懸濁液として加え、混合物を50℃で3時間加熱した。混合物を濃縮し、次いでRP-FCC(H2O MeCN、0.1%TFA0～60%)により精製し、次いでHCl水溶液で対イオンを交換して、インドールカルボキシレートIC-102を収率73%(91mg)で得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 14.03 - 12.10 (bs, 1H), 11.76 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.16 (s, 3H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 - 7.26 (m, 8H), 7.20 - 7.04 (m, 2H), 5.68 - 5.42 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.91 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 3H); LRMS [M+H]+ 539.
一般的手順
方法B:C3-インドールハロゲン化
N-ハロスクシンイミド(1.05当量)を、0℃で対応するインドール(1mmol、1.0当量)のMeCN(4mL/mmol)中撹拌溶液に加えた。冷却浴を除去し、反応混合物を室温に加温し、1時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc(20mL)と10%Na2S2O3(20mL)との間で分配した。有機層を10%Na2S2O3水溶液(10mL)、続いてH2O(3×10mL)及びブライン(10mL)で順次洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮して、3-ハロインドールを得た。生成物を更には何ら精製せずに次のステップに使用した。
方法C:鈴木-宮浦クロスカップリング反応
マイクロ波照射可能なバイアルに、対応する3-ハロインドール(1mmol、1当量)、2-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.2当量)、Pd(dppf)Cl2・DCM(5mol%)、脱気したジオキサン(3mL/mmol)及び2M Na2CO3水溶液(2当量)を入れ、アルゴンでパージし、密封し、90℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライト(登録商標)上で濾過し、EtOAc(10mL)で溶出した。濾液を真空で濃縮し、残渣をEtOAc(20mL)に溶解し、H2O(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。乾燥残渣をSiO2.上でのカラムクロマトグラフィーにより更に精製した。
方法D:tert-ブチルエステルの酸触媒加水分解/N-Boc-脱保護化
トリフルオロ酢酸(2.5mL/mmol)を、t-Bu-エステル又はN-Boc誘導体(1mmol、1当量)のDCM(2.5mL/mmol)中溶液に加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、真空で濃縮した。生成物を次のステップに直接使用した。
方法E:アミド合成
酸(1mmol、1当量)、適切なアミン(1.1当量)、HATU(65.5mg、0.172mmol、1.1当量)及びDIPEA(82μL、0.470mmol、3.0当量)のMeCN(4mL/mmol)中溶液を、室温で1時間撹拌し、減圧下で蒸発させた。乾燥残渣をEtOAc(20mL)に溶解し、水(4×8mL)及びブライン(8mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で脱水し、真空で濃縮して粗製のアミドを得、これを更には精製せずに次のステップに供した。
方法F:エチルエステル加水分解
水酸化リチウム一水和物(3当量)を、エチルエステル(1mmol、1当量)のMeOH-H2O(10mL/mmol、2:1)中溶液に加え、得られた混合物を60℃で1時間撹拌した。次いで反応物を室温に冷却し、pHが2になるまで1M HClで酸性化し、分取HPLCにより更に精製した。
エチル7-ブロモ-1H-インドール-2-カルボキシレート(2g、7.46mmol)、tert-ブチルクロトネート(954mg、6.71mmol)及びTBAB(240mg、0.746mmol)のDMF(20mL)中溶液に、窒素雰囲気下TEA(2mL、14.9mmol)を加えた。反応混合物を5分間脱気し、ジクロロビス(トリ-o-トリルホスフィン)パラジウム(II)(293mg、0.373mmol)を加え、反応物を窒素条件下110℃で2時間撹拌した。内容物を冷却し、氷冷水中に注ぎ入れ、酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、有機層を水(3×50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。粗生成物をSiO2上でのFCC(0→25%EtOAc-Hept濃度勾配)により精製して、中間体S53を収率54%(1.32g)で、S54を収率28%(680mg)で得た。
化合物S53: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.99 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 2H), 7.16 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.62 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.55 (s, 9H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 166.0, 161.8, 152.0, 133.6, 128.1, 127.9, 127.8, 123.6, 122.7, 120.9, 120.8, 108.9, 80.4, 61.1, 28.3, 19.5, 14.3.
化合物S54: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.96 (s, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 2H), 7.32 - 7.15 (m, 2H), 5.58 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.47 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 1.44 (m, 12H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 171.1, 161.6, 139.8, 134.3, 127.7, 127.6, 126.3, 123.2, 121.8, 120.3, 117.8, 108.5, 81.3, 60.7, 42.9, 27.6, 14.1.
エチル7-[(2E)-4-(tert-ブトキシ)-4-オキソブタ-2-エン-2-イル]-3-[3-フルオロ-4-(メタンスルホニルメチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボキシレート
N-ヨードスクシンイミドを用いるS53のC3ヨード化(方法B)続いて鈴木-宮浦クロスカップリング(方法C)の2ステップ合成順序により、エステルを合成した。SiO2上でのFCC(0→35%EtOAc-Hept濃度勾配)により精製して、S55(88mg、86%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.17 (s, 1H), 7.57 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.44 - 7.28 (m, 3H), 7.19 (dd, J = 8.1, 7.3 Hz, 1H), 6.17 (q, J = 1.4 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.65 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.55 (s, 9H), 1.26 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 166.0, 160.4 (d, JCF = 247.7 Hz), 161.3, 151.1, 137.0 (d, JCF = 8.8 Hz), 132.4, 132.1 (d, JCF = 3.8 Hz), 128.0 (d, JCF = 1.5 Hz), 127.3, (d, JCF = 3.1 Hz), 124.4, 123.5, 121.9 (d, JCF = 1.9 Hz), 121.5, 121.3, 121.2, 118.0 (d, JCF = 22.8 Hz), 114.6, (d, JCF = 15.4 Hz), 8.06, 61.3, 54.2 (d, JCF = 3.0 Hz), 39.4 (d, JCF = 4.7 Hz), 31.8, 29.0, 28.3, 24.8, 22,6, 19.8, 141 (d, JCF = 10.4 Hz). LCMS [M+H]+ 460.4.
IC-103: 3-[3-フルオロ-4-(メタンスルホニルメチル)フェニル]-7-[(1E)-1-{[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]カルバモイル}プロパ-1-エン-2-イル]-1H-インドール-2-カルボン酸(比較例)
連続的なt-ブチルエステルの酸触媒加水分解(方法D)、ヒスタミンを用いるアミド化(方法E)及びエチルエステル開裂(方法F)により、インドールカルボキシレートをS55から得た。分取HPLCにより精製した後、対応するtrans-アルケンを単離してTFA塩を白色固体として得、これを5%HCl溶液を使用して塩酸塩に変換して、IC-103(30mg、88%)を白色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 11.33 (s, 1H), 8.97 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.15 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 2H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.21 (dd, J = 7.2, 1.1 Hz, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 6.08 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.47 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.87 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.53 (d, J = 1.3 Hz, 3H). 13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ 166.2, 162.4, 160.8, (d, JCF = 247.0 Hz), 146.7, 136.6 (d, JCF = 8.8 Hz), 133.8, 132.6, 132.5 (d, JCF = 3.8 Hz), 131.1, 129.4, 127.6, 126.6 (d, JCF = 3.1 Hz), 125.1, 123.4, 122.7, 120.8, 120.5, 120.0, 117.6 (d, JCF = 22.5 Hz), 116.2, 114.4 ((d, JCF = 15.4 Hz), 53.0, 40.1, 37.3, 24.6, 18.9. LRMS (ESI) m/z: [M+H]+C26H26FN4O5Sの計算値525.4, 実測値525.5.
IC-104: 3-[3-フルオロ-4-(メタンスルホニルメチル)フェニル]-7-(1-{[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]カルバモイル}プロパン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸
インドールカルボキシレートをMeOH(1mL)中のIC-103(18mg、0.108mmol)から得、Pd-C(11.4mg、0.742mmol)を加え、反応物をH2ガス雰囲気下室温で12時間撹拌した。反応物を真空で濃縮して粗製物を得、これを分取HPLCにより更に精製して、IC-104をTFA塩として得、これを5%HCl溶液を使用して塩酸塩に白色固体として変換した(16mg、88%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 11.57 (s, 1H), 8.93 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.09 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 4H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.06 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.96 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.33 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.72 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.56 (dd, J = 14.2, 7.0 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 14.2, 7.9 Hz, 1H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ 171.4, 162.6, 161.2 (d, JCF = 247.0 Hz), 159.5, 136.9(d, JCF = 8.6 Hz), 134.3, 133.7, 132.4 (d, JCF = 3.3 Hz), 131.3, 131.0, 126.9, 126.5 (d, JCF = 3.3 Hz), 124.3, 121.0 (d, JCF = 5.3 Hz), 120.5 (d, JCF = 1.8 Hz), 117.9, 117.4 (d, JCF = 22.0 Hz), 116.1, 114.2 (d, JCF = 15.7 Hz), 50.0, 42.7, 40.1, 37.2, 29.9, 24.5, 21.2. LRMS (ESI) m/z: [M+H]+C26H28FN4O5Sの計算値527.2, 実測値527.4.
IC-105: 3-[3-フルオロ-4-(メタンスルホニルメチル)フェニル]-7-[(2E)-4-(モルホリン-4-イル)-4-オキソブタ-2-エン-2-イル]-1H-インドール-2-カルボン酸(比較例)
連続的なt-ブチルエステルの酸触媒加水分解(方法D)、モルホリンを用いるアミド化(方法E)及びエチルエステル開裂(方法F)により、インドールカルボキシレートをS55から得た。分取HPLCにより精製した後、対応する生成物を単離してTFA塩を白色固体として得、これを5%HCl溶液を使用して塩酸塩に変換して、IC-105を2ステップで71%にて白色固体として得た(31mg)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 11.32 (s, 1H), 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.58 (ddd, J = 28.5, 11.4, 5.2 Hz, 8H), 3.07 (s, 3H), 2.35 (s, 3H). 13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ 165.7, 162.4, 160.5 (d, JCF = 247.6 Hz), 144.6, 136.5 (d, JCF = 8.8 Hz), 132.7, 132.4 (d, JCF = 3.7 Hz), 128.8, 127.6, 126.5 (d, JCF = 3.3 Hz), 125.2, 123.8, 121.3, 120.9, 120.5 (d, JCF = 1.8 Hz), 120.0, 117.44 (d, JCF = 22.3 Hz), 114.4 (d, JCF = 15.1 Hz), 66.27 (d, JCF = 28.2 Hz), 53.0, 46.1, 41.3, 19.3. LRMS (ESI) m/z: [M+H]+C26H28FN2O5Sの計算値499.5, 実測値499.7.
エチル7-(4-(tert-ブトキシ)-4-オキソブタ-1-エン-2-イル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボキシレート
N-ブロモスクシンイミドを用いるエチル7-(4-(tert-ブトキシ)-4-オキソブタ-1-エン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレートS54のC3-ブロモ化(方法B)続いて鈴木-宮浦クロスカップリング(方法C)の2ステップ合成順序により合成した。SiO2上でのFCC(5→35%EtOAc-Hept濃度勾配)により精製して、S56(187mg、57%、75%brsm)を黄色泡状物として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 10.34 (s, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 2H), 7.44 - 7.42 (m, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 1H), 7.25 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.89 (s, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 171.9, 161.5, 160.5 (d, JCF = 247.1 Hz), 140.0, 137.6 (d, JCF = 8.9 Hz), 133.4, 132.15, 132.1 (d, JCF = 3.4 Hz), 127.9, 127.5 (d, JCF = 2.9 Hz), 127.0, 124.4, 121.9 (d, JCF = 2.0 Hz), 121.3, 120.8, 118.7, 118.2 (d, JCF = 22.4 Hz), 114.5 (d, JCF = 14.8 Hz), 81.9, 61.2, 54.4 (d, JCF = 2.9 Hz), 42.9, 39.5 (d, JCF = 2.3 Hz), 28.0, 14.2; LRMS (ESI) m/z: [M-t-Bu+2H]+C23H23FNO6Sの計算値460.1, 実測値460.2.
IC-106: 7-(4-((2-(1H-イミダゾール-4(5)-イル)エチル)アミノ)-4-オキソブタ-1-エン-2-イル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)-メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸(比較例)
連続的なt-ブチルエステルの酸触媒加水分解(方法D、注意:gem-2置換アルケンのtrans体への部分的異性化がこのステップで行われる)、ヒスタミンを用いるアミド化(方法E)及びエチルエステル開裂(方法F)により、S56から合成した。分取HPLCにより精製した後、2種の主な生成物を単離した:
1. trans-アルケンIC-103(8.6mg、3ステップで10%)をTFA塩、白色固体として。分析データは前記したデータと一致している。
2. gem-2置換アルケンIC-106(14.8mg、3ステップで17%)をTFA塩、白色固体として、1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 14.27 (br s, 2H), 12.30 (s, 1H), 8.97 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.54 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.35 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 7.1, 1.1 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.1, 7.1 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.45 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.82 (t, J = 6.8 Hz, 2H); 13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ 171.9, 162.4, 160.4 (d, JCF = 247.0 Hz), 141.2, 136.6 (d, JCF = 8.8 Hz), 133.8, 132.8, 132.5 (d, JCF = 3.8 Hz), 130.8, 127.5, 127.4, 126.6 (d, JCF = 3.0 Hz), 124.7, 124.0, 120.8, 120.4 (d, JCF = 1.8 Hz), 120.1, 118.2, 117.5 (d, JCF = 22.2 Hz), 116.2, 114.35 (d, JCF = 15.4 Hz), 53.0, 41.7, 40.2, 37.5, 24.3; 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -116.9; HPLC分析 tR 9.2分, 純度>99.0%; LRMS (ESI) m/z: [M+H]+C26H26FN4O5Sの計算値525.2, 実測値525.3; [M-H]-C26H24FN4O5Sの計算値523.1, 実測値523.1.
IC-107: (2S,4r)-2-(アミノメチル)-7-((S)-1-(3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-2-(1H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール-7-イル)エチル)-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-6-オン
IC-107は、第一級アミンのN-CBz保護化、第一級アミドS-57によるカルボン酸のニトリルへの変換、続いてテトラゾール生成次いで引き続くアミンの脱保護化により、IC-60から調製した。続いてクロマトグラフィーにより精製して、生成物を非晶性固体として得た(6.30mg)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (br s, 1H), 7.74 - 7.55 (m, 5H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 5.53 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.70 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.86 (dt, J = 7.1, 4.3 Hz, 2H), 2.54 - 2.51 (m, 2H, DMSOシグナルと重なっている), 2.44 - 2.35 (m, 1H), 2.23 - 2.11 (m, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 1.65 (d, J = 7.0 Hz, 3H); HPLC分析 tR 7.60分, 純度99.0%; LRMS (ESI) m/z: [M+H]+C26H28FN7O4Sの計算値554.2, 実測値554.2.
生物学的データ
臨床的に関連するB1 MBL(NDM-1、VIM-1、-2及びIMP-1)のパネルを使用して、阻害薬を試験した。セファロスポリンFC-5の酵素的分解後のフルオロフォアの放出をモニターすることにより、活性をアッセイした(https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jm400769b)。FC-5アッセイを透明底384黒色ウェルマイクロプレート(Greiner)内で行った;Pherstar FS(BMG LabTech)プレートリーダーを使用して蛍光強度(λex=380nm及びλem=460nm)をモニターすることにより、当初の反応速度を評価した。反応の当初速度を決定し、用量反応分析をGraphPad Prismで行った。用量反応曲線を、log(阻害薬) 対 正規化応答を使用してフィットさせた - GraphPad Prism 12の可変勾配モデル。ルーチン的なスクリーニングのための各濃度ポイントを4つのプレート内反復試験で行った。
Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI)及びEuropean Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST)の要求に則して、寒天又は液体希釈法を使用して、抗生物質感受性検査を行った。
代謝安定性アッセイを、凍結保存されたヒト及びマウス肝細胞において行った。肝細胞を解凍し、「解凍培地」に添加し、遠心して肝細胞をペレット化した。細胞ペレットをWilliams培地E(Invitrogen A1217601)に入れ、細胞の数を計算し、1.0×106細胞/mlに調節した。ヒーター-シェーカーで、37℃で、24ウェルPicoplate(丸底、PerkinElmer社)内で、770μlのインキュベーション体積を用いて、インキュベーションを実施した。したがって、1μMの最終化合物濃度を得るために、1mM化合物ストック溶液0.7μlをプレートのウェルにピペッティングした。細胞懸濁液700μlを添加することにより、反応を開始した。試料を37℃で約60秒間インキュベートし、ゼロ試料を採取し、すなわち、試料100μlを96ウェルプレートへと取り除き、内部標準として50nMワルファリンを含有する100%MeCN100μlを添加することにより、反応をクエンチした。連続試料を5分、15分、30分、60分、及び90分時点で採取した。実験を終了した後に、試料を3000rpmで15分間遠心し、その後、LC-MS/MS(Waters社、Milford、MA、USA)により分析した。
Rapid Equilibrium Dialysis(RED)デバイス(ThermoFisher Scientific社)を使用する37℃で4時間の平衡透析法により、ヒト又は他の動物種からの血漿中の非結合化合物の画分(fu)を決定した。10μMの濃度の試験化合物を血漿に添加し、等張性リン酸バッファー(67mM、pH7.4)に対して4時間かけて37℃で透析した。透析の後に、バッファー及び血漿中の化合物濃度をLC-MS/MSにより定量化した。平行して、薬物スパイク血漿(10μM)を37℃で4時間インキュベートすることにより、血漿中の化合物の安定性を決定し、その間、対照血漿試料はフリーザー内で維持した。両方の試料中の化合物の濃度をLC-MS/MS(Waters社、Milford、MA、USA)により定量化した。
感染の大腿モデル
雌のNMRIマウス(5～6週齢、26～30グラム、n=5)を、感染の4日及び1日前の2用量のシクロフォスファミドの腹腔内注射により、好中球減少性にした。動物を左大腿で、106CFU/mLの細菌を含有する接種源の筋肉内注射により感染させた。接種から1時間後に動物を単回用量のメロペネム皮下+/-阻害薬で処置し、動物を処置の開始時、又は処置開始後3時間目の研究終点時のいずれかで安楽死させた。臨床スコアを接種後1及び4時間目にモニターすると、すべての症例で軽度又は中等度であった。大腿を動物から無菌で除去し、ホモジナイズし、希釈し、インキュベートするためにプレーティングした。35℃で周囲空気でのインキュベーションの18～22時間後に、細菌カウントを行った。
感染症の敗血症モデル
免疫適格性の雌のNMRIマウス(5～6週齢、26～30グラム、n=5)に、5%ブタムチン中に懸濁させた5×105CFUを含有する接種源0.5mlを腹腔内接種した。
接種から1時間後に、動物を単回用量のメロペネム皮下+/-メタロ-b-ラクタマーゼ阻害薬で静脈内処置した。動物を処置の開始時、又は処置開始後3時間目の研究終点時のいずれかで安楽死させた。臨床スコアを接種後1及び4時間目にモニターすると、すべての症例で軽度又は中等度であった。マウスにブプレノルフィン/チレタミン/ゾラゼパムカクテルで麻酔をかけ、出血させ、次いで、安楽死させ、腹膜を滅菌0.9%NaCl2mlでフラッシュし、収集した。血液及び/又は腹膜フラッシュ液を連続希釈し、インキュベーションのためにプレーティングした。35℃で周囲空気でのインキュベーションの18～22時間後に、細菌カウントを行った。
(参考文献)
1. Livermore DM, Canton R, Gniadkowski M, Nordmann P, Rossolini GM, Arlet G, et al. CTX-M: changing the face of ESBLs in Europe. J Antimicrob Chemother. 2007;59(2):165-74.
2. Kumarasamy KK, Toleman MA, Walsh TR, Bagaria J, Butt F, Balakrishnan R, et al. Emergence of a new antibiotic resistance mechanism in India, Pakistan, and the UK: a molecular, biological, and epidemiological study. The Lancet Infectious diseases. 2010;10(9):597-602.
3. Liu YY, Wang Y, Walsh TR, Yi LX, Zhang R, Spencer J, et al. Emergence of plasmid-mediated colistin resistance mechanism MCR-1 in animals and human beings in China: a microbiological and molecular biological study. The Lancet Infectious diseases. 2016;16(2):161-8.
4. He T, Wang R, Liu D, Walsh TR, Zhang R, Lv Y, et al. Emergence of plasmid-mediated high-level tigecycline resistance genes in animals and humans. Nat Microbiol. 2019;4(9):1450-6.
5. Yahav D, Giske CG, Gramatniece A, Abodakpi H, Tam VH, Leibovici L. New β-Lactam-β-Lactamase Inhibitor Combinations. Clinical microbiology reviews. 2020;34(1):e00115-20.
6. Bush K. Past and Present Perspectives on β-Lactamases. Antimicrobial agents and chemotherapy. 2018;62(10):e01076-18.
7. Rotondo CM, Wright GD. Inhibitors of metallo-β-lactamases. Current Opinion in Microbiology. 2017;39:96-105.
8. Bonomo RA, Burd EM, Conly J, Limbago BM, Poirel L, Segre JA, et al. Carbapenemase-Producing Organisms: A Global Scourge. Clin Infect Dis. 2018;66(8):1290-7.
9. Wang DY, Abboud MI, Markoulides MS, Brem J, Schofield CJ. The road to avibactam: the first clinically useful non-beta-lactam working somewhat like a beta-lactam. Future medicinal chemistry. 2016;8(10):1063-84.
10. Ehmann DE, Jahic H, Ross PL, Gu R-F, Hu J, Kern G, et al. Avibactam is a covalent, reversible, non-β-lactam β-lactamase inhibitor. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2012;109(29):11663-8.
11. Lomovskaya O, Sun D, Rubio-Aparicio D, Nelson K, Tsivkovski R, Griffith DC, et al. Vaborbactam: Spectrum of Beta-Lactamase Inhibition and Impact of Resistance Mechanisms on Activity in Enterobacteriaceae. Antimicrobial agents and chemotherapy. 2017;61(11).
12. Langley GW, Cain R, Tyrrell JM, Hinchliffe P, Calvopina K, Tooke CL, et al. Profiling interactions of vaborbactam with metallo-β-lactamases. Bioorg Med Chem Lett. 2019;29(15):1981-4.
13. Papp-Wallace KM, Mack AR, Taracila MA, Bonomo RA. Resistance to Novel β-Lactam-β-Lactamase Inhibitor Combinations: The ”Price of Progress”. Infect Dis Clin North Am. 2020.
14. Lohans CT, Brem J, Schofield CJ. New Delhi Metallo-β-Lactamase 1 Catalyzes Avibactam and Aztreonam Hydrolysis. Antimicrobial agents and chemotherapy. 2017;61(12):e01224-17.
15. Meini MR, Llarrull LI, Vila AJ. Overcoming differences: The catalytic mechanism of metallo-beta-lactamases. FEBS letters. 2015;589(22):3419-32.
16. Drawz SM, Bonomo RA. Three decades of beta-lactamase inhibitors. Clinical microbiology reviews. 2010;23(1):160-201.
17. Davies DT, Leiris S, Sprynski N, Castandet J, Lozano C, Bousquet J, et al. ANT2681: SAR Studies Leading to the Identification of a Metallo-β-lactamase Inhibitor with Potential for Clinical Use in Combination with Meropenem for the Treatment of Infections Caused by NDM-Producing Enterobacteriaceae. ACS Infectious Diseases. 2020;6(9):2419-30.
18. King AM, Reid-Yu SA, Wang W, King DT, De Pascale G, Strynadka NC, et al. Aspergillomarasmine A overcomes metallo-β-lactamase antibiotic resistance. Nature. 2014;510(7506):503-6.
19. Liu B, Trout REL, Chu GH, McGarry D, Jackson RW, Hamrick JC, et al. Discovery of Taniborbactam (VNRX-5133): A Broad-Spectrum Serine- and Metallo-β-lactamase Inhibitor for Carbapenem-Resistant Bacterial Infections. J Med Chem. 2020;63(6):2789-801.
20. Bush K, Bradford PA. Epidemiology of β-Lactamase-Producing Pathogens. Clinical microbiology reviews. 2020;33(2).
21. Sauvage E, Terrak M. Glycosyltransferases and Transpeptidases/Penicillin-Binding Proteins: Valuable Targets for New Antibacterials. Antibiotics (Basel). 2016;5(1).
22. Bush K, Bradford PA. Interplay between β-lactamases and new β-lactamase inhibitors. Nature Reviews Microbiology. 2019;17(5):295-306.
23. Dik DA, Fisher JF, Mobashery S. Cell-Wall Recycling of the Gram-Negative Bacteria and the Nexus to Antibiotic Resistance. Chem Rev. 2018;118(12):5952-84.
24. Tipper DJ, Strominger JL. Mechanism of action of penicillins: a proposal based on their structural similarity to acyl-D-alanyl-D-alanine. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1965;54(4):1133-41.
25. Karawajczyk A, Orrling KM, de Vlieger JSB, Rijnders T, Tzalis D. The European Lead Factory: A Blueprint for Public-Private Partnerships in Early Drug Discovery. Frontiers in Medicine. 2017;3(75).

Claims (25)

  1. 下に示されているとおりの式IIの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物
    [式中、
    R2は、
    ix. -C(O)OH;
    x. -C(O)OR2A(ここで、R2Aは、(1～6C)アルキル、(3～8C)シクロアルキル、(3～8C)シクロアルキル(1～2C)アルキル、アリール、アリール-(1～2C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1～2C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル-(1～2C)アルキルから選択され、そのそれぞれは、1個又は複数の置換基RAにより任意選択で置換されている);
    xi. -C(O)NR2BR2C;(ここで、R2B及びR2Cは、水素、(1～6C)アルキル、(3～8C)シクロアルキル、(3～8C)シクロアルキル(1～2C)アルキル、アリール、アリール-(1～2C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1～2C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル-(1～2C)アルキルからそれぞれ独立に選択され、そのそれぞれは、1個又は複数の置換基RAにより任意選択で置換されている);
    xii. -C(O)NR2DNR2BR2E;(ここで、R2Dは、水素又は(1～6C)アルキルから選択され、R2B及びR2Cは前記で定義したとおりである);
    xiii. テトラゾリル;
    xiv. トリアゾリル;
    xv. -B(OR2F)(OR2G)、(ここで、R2F及びR2Gは、水素、(1～6C)アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、又はR2F及びR2Gは、B及びO原子と一緒に、(1～2C)アルキルにより任意選択で置換されている5又は6員複素環式環を形成するように結合している);
    xvi. トリフルオロメチルケトン
    から選択され;
    RAは、ハロ、シアノ、ニトロ又は式:
    -Y2-X2-Z2
    の基から選択され、
    Y2は、非存在か、又は式-[CRA1RA2]m-のリンカー基であり、mは、1、2、3又は4から選択される整数であり、RA1及びRA2は、水素又は(1～2C)アルキルからそれぞれ独立に選択され;
    X2は、非存在か、又は-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH(ORA3)-、-N(RA3)-、-N(RA3)-C(O)-、-N(RA3)-C(O)O-、-C(O)-N(RA3)-、-N(RA3)C(O)N(RA3)-、-S-、-SO-、-SO2-、-S(O)2N(RA3)-、又は-N(RA3)SO2-であり、RA3は、水素又はメチルから選択され;
    Z2は、水素、(1～6C)アルキル、(2～6C)アルケニル、(2～6C)アルキニル、アリール、(3～6C)シクロアルキル、(3～6C)シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
    Z2は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NRA4RA5、(1～4C)アルコキシ、(1～4C)アルキル、(3～8C)シクロアルキル、(3～8C)シクロアルキル-(1～3C)アルキル、(1～4C)アルカノイル、(1～4C)アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル-(1～2C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール-(1～2C)アルキル、C(O)NRA4RA5、NRA4C(O)RA5、NRA4S(O)2RA5及びS(O)2NRA4RA5から独立に選択される1個又は複数の置換基により任意選択で更に置換されており;RA4及びRA5は、水素、(1～4C)アルキル又は(3～6C)シクロアルキル又は(3～6C)シクロアルキル(1～2C)アルキルからそれぞれ独立に選択されるか;又はRA4及びRA5は、それらが結合している窒素原子と一緒に、4～6員複素環式環を形成するように結合していてよく;
    Z2上の置換基内に存在するいずれのアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリール基も、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NRA6RA7、(1～2C)アルコキシ、又は(1～2C)アルキルにより任意選択で更に置換されており;RA6及びRA7は、水素又は(1～2C)アルキルから選択され;
    R3は、ハロ、アリール、(4～6C)シクロアルキル、5～12員ヘテロアリール、5～12員ヘテロシクリルから選択され、前記アリール、(4～6C)シクロアルキル、5～12員ヘテロアリール、5～12員ヘテロシクリル、環系は、1個又は複数のR3Aにより任意選択で置換されており;
    各R3Aは独立に、ハロ、オキソ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ又は基:
    - Y3 - X3 - Z3
    であり、
    Y3は非存在か、又は式-[CRB1RB2]n-のリンカー基であり、nは、1、2、3又は4から選択される整数であり、RB1及びRB2は、水素又は(1～2C)アルキルからそれぞれ独立に選択され;
    X3は非存在か、又は-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH(ORB3)-、-N(RB3)-、-N(RB4)-C(O)-、-N(RB4)-C(O)O-、-C(O)-N(RB3)-、-N(RB4)C(O)N(RB3)-、-S-、-SO-、-SO2-、-S(O)2N(RB3)-、-C(=NRB4)N(RB3)-、-C(=O)N(RB3)-、-C(=NRB4)-、-S(O)(=NRB4)N(RB3)-、-S(O)(=NRB4)-又は-N(RB4)SO2-であり、RB3及びRB4は、水素又はメチルからそれぞれ独立に選択され;
    Z3は、水素、(1～6C)アルキル、(2～6C)アルケニル、(2～6C)アルキニル、アリール、(3～6C)シクロアルキル、(3～6C)シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
    Z3は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NRB5RB6、(1～4C)アルコキシ、(1～4C)アルキル、(3～8C)シクロアルキル、(3～8C)シクロアルキル-(1～3C)アルキル、(1～4C)アルカノイル、(1～4C)アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリール-(1～2C)アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル-(1～2C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール-(1～2C)アルキル、C(O)NRB5RB6、NRB5C(O)RB6、NRB5S(O)2RB6及びS(O)2NRB5RB6から独立に選択される1個又は複数の置換基により任意選択で更に置換されており;RB5及びRB6は、水素、(1～4C)アルキル又は(3～6C)シクロアルキル又は(3～6C)シクロアルキル(1～2C)アルキルからそれぞれ独立に選択されるか;又はRB5及びRB6は、それらが結合している窒素原子と一緒に、4～7員複素環式環を形成するように結合していてよく;
    Z3上の置換基中に存在するいずれのアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリール基も、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NRB7RB8、(1～2C)アルコキシ、又は(1～2C)アルキルにより任意選択で更に置換されており;RB7及びRB8は、水素又は(1～2C)アルキルから選択されるか;
    又はRB3及びZ3は、それらが結合している窒素原子と一緒に、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NRB5RB6、(1～4C)アルコキシ、(1～4C)アルキル、(3～8C)シクロアルキル、(3～8C)シクロアルキル-(1～3C)アルキル、(1～4C)アルカノイル、(1～4C)アルキルスルホニル、C(O)NRB5RB6、NRB5C(O)RB6、NRB5S(O)2RB6及びS(O)2NRB5RB6により任意選択で置換されている4～7員複素環式環を形成するように結合していてよく;
    R7は、基:
    W7a-X7a-Y7a-Z7a
    であり、
    W7aは、非存在か、又は式-[CR7AR7B]q-のリンカー基であり、qは、1、2、3又は4から選択される整数であり、R7A及びR7Bの各出現は、水素又は(1～2C)アルキルからそれぞれ独立に選択され、
    X7aは、非存在か、又は-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(R7C)-、-CH(OR7C)-、-N(R7C)-、-N(R7D)-C(O)-、-N(R7D)-C(O)O-、-C(O)-N(R7C)-、-N(R7D)C(O)N(R7C)-、-S-、-SO-、-SO2-、-S(O)2N(R7C)-、-N(R7D)SO2-、-N(R7D)SO2N(R7C)-、-C(NR7E)N(R7C)-、又は-N(R7D)C(NR7E)N(R7C)-であり、R7C、R7D及びR7Eは、水素又は(1～2C)アルキルからそれぞれ独立に選択され、いずれの(1～2C)アルキルも、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、(1～2C)アルコキシにより任意選択で置換されており;
    Y7aは、非存在か、又は式-[CR7FR7G]r-のリンカー基であり、rは、1、2、3又は4から選択される整数であり、R7F及びR7Gの各出現は、水素又は(1～2C)アルキルからそれぞれ独立に選択され、
    Z7aは:
    (i)オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR7HR7I、(1～4C)アルコキシにより任意選択で置換されている(1～6C)アルキル;(ここで、R7H及びR7Iは、水素、(1～4C)アルキル又は(3～6C)シクロアルキル又は(3～6C)シクロアルキル(1～2C)アルキルからそれぞれ独立に選択されるが、
    ただし、Z7aが(1～6C)アルキルであるならば、X7aは、非存在ではない);
    又は
    ii)(3～8C)シクロアルキル、アリール、5～12員ヘテロシクリル又は5～12員ヘテロアリール;(ここで、(3～8C)シクロアルキル、アリール、5～12員ヘテロシクリル、5～12員ヘテロアリールのそれぞれは:
    a) オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR7HR7I、(1～4C)アルコキシ、(1～4C)アルキル、(1～4C)アルキルアミノ、(3～8C)シクロアルキル、(3～8C)シクロアルキル-(1～3C)アルキル、(1～4C)アルカノイル、(1～4C)アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリール-(1～2C)アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル-(1～2C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール-(1～2C)アルキル、C(O)NR7HR7I、NR7HC(O)R7I、NR7H S(O)2R7I及びS(O)2NR7HR7Iから独立に選択される置換基の1個又は複数;(ここで、R7H及びR7Iは、水素、(1～4C)アルキル又は(3～6C)シクロアルキル又は(3～6C)シクロアルキル(1～2C)アルキルからそれぞれ独立に選択されるか;又はR7H及びR7Iは、それらが結合している窒素原子と一緒に、4～7員複素環式環を形成するように結合していてよく;
    いずれのアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールも、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR7JR7K、C(O)NR7JR7K、NR7JC(O)R7K、NR7JS(O)2R7K及びS(O)2NR7JR7Kから独立に選択される1個又は複数の置換基で任意選択で更に置換されており;R7J及びR7Kは、水素又は(1～2C)アルキルからそれぞれ独立に選択される);及び/又は
    b) 基RZの1個又は複数;(ここで、RZは、式:
    -X7b-Y7b-Z7b
    の基である)
    により任意選択で置換されており、
    X7bは、非存在か、又は式-[CR7LR7M]x-のリンカー基であり、xは、1、2、3又は4から選択される整数であり、R7L及びR7Mの各出現は、水素又は(1～2C)アルキルからそれぞれ独立に選択され、
    Y7bは、非存在か、又は-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH(OR7N)-、-N(R7N)-、-N(R7P)-C(O)-、-N(R7P)-C(O)O-、-C(O)-N(R7N)-、-N(R7P)C(O)N(R7N)-、-S-、-SO-、-SO2-、-S(O)2N(R7N)-、-N(R7P)SO2-、-N(R7P)SO2N(R7N)-、-C(NR7P)N(R7N)-、又は-N(R7P)C(=NR7Q)N(R7N)-であり、R7N、R7P及びR7Qは、水素又はメチルからそれぞれ独立に選択され;
    Z7bは、水素、(1～6C)アルキル、(2～6C)アルケニル、(2～6C)アルキニル、アリール、(3～6C)シクロアルキル、(3～6C)シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
    Z7bは、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR7RR7S、(1～4C)アルコキシ、(1～4C)アルキル、(3～8C)シクロアルキル、(3～8C)シクロアルキル-(1～3C)アルキル、(1～4C)アルカノイル、(1～4C)アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリール-(1～2C)アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル-(1～2C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール-(1～2C)アルキル、C(O)NR7RR7S、NR7RC(O)R7S、NR7RS(O)2R7S及びS(O)2NR7RR7Sから独立に選択される1個又は複数の置換基により任意選択で更に置換されており;R7R及びR7Sは、水素、(1～4C)アルキル又は(3～6C)シクロアルキル又は(3～6C)シクロアルキル(1～2C)アルキルからそれぞれ独立に選択されるか;又はR7R及びR7Sは、それらが結合している窒素原子と一緒に、4～7員複素環式環を形成するように結合していてよく;
    Z7b上の置換基内に存在するいずれのアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリール基も、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR7TR7U、(1～2C)アルコキシ、又は(1～2C)アルキルにより任意選択で更に置換されており;R7T及びR7Uは、水素又は(1～2C)アルキルから選択されるか;
    又はR7T及びZ7Uは、それらが結合している窒素原子と一緒に、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR7VR7W、(1～4C)アルコキシ、(1～4C)アルキル、(1～4C)アミノアルキル、(3～8C)シクロアルキル、(3～8C)シクロアルキル-(1～3C)アルキル、(1～4C)アルカノイル、(1～4C)アルキルスルホニル、又はC(O)NR7VR7W、NR7VC(O)R7W、NR7VS(O)2R7W及びS(O)2NR7VR7Wにより任意選択で置換されている4～7員複素環式環を形成するように結合していてよく;R7V及びR7Wは、水素又は(1～2C)アルキルからそれぞれ独立に選択される)
    のいずれかであり;
    Raは、水素又は(1～4C)アルキルであり;
    Rbは、水素又は(1～4C)アルキルから選択されるが;
    だたし、Ra及びRbの一方のみが、水素であり得る]。
  2. 下に示されているとおりの式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物
    [式中、
    R3は、ハロ、アリール、(4～6C)シクロアルキル、5～12員ヘテロアリール、5～12員ヘテロシクリルから選択され、前記アリール、(4～6C)シクロアルキル、5～12員ヘテロアリール、5～12員ヘテロシクリル、環系は、1個又は複数のR3Aにより任意選択で置換されており;
    各R3Aは独立に、ハロ、オキソ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ又は基:
    - Y3 - X3 - Z3
    であり、
    Y3は、非存在又は式-[CRB1RB2]n-のリンカー基であり、nは、1、2、3又は4から選択される整数であり、RB1及びRB2は、水素又は(1～2C)アルキルからそれぞれ独立に選択され;
    X3は、非存在か、又は-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH(ORB3)-、-N(RB3)-、-N(RB4)-C(O)-、-N(RB4)-C(O)O-、-C(O)-N(RB3)-、-N(RB4)C(O)N(RB3)-、-S-、-SO-、-SO2-、-S(O)2N(RB3)-、-C(=NRB4)N(RB3)-、-C(=O)N(RB3)-、-C(=NRB4)-、-S(O)(=NRB4)N(RB3)-、-S(O)(=NRB4)-又は-N(RB4)SO2-であり、RB3及びRB4は、水素又はメチルからそれぞれ独立に選択され;
    Z3は、水素、(1～6C)アルキル、(2～6C)アルケニル、(2～6C)アルキニル、アリール、(3～6C)シクロアルキル、(3～6C)シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
    Z3は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NRB5RB6、(1～4C)アルコキシ、(1～4C)アルキル、(3～8C)シクロアルキル、(3～8C)シクロアルキル-(1～3C)アルキル、(1～4C)アルカノイル、(1～4C)アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリール-(1～2C)アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル-(1～2C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール-(1～2C)アルキル、C(O)NRB5RB6、NRB5C(O)RB6、NRB5S(O)2RB6及びS(O)2NRB5RB6から独立に選択される1個又は複数の置換基により任意選択で更に置換されており;RB5及びRB6は、水素、(1～4C)アルキル又は(3～6C)シクロアルキル又は(3～6C)シクロアルキル(1～2C)アルキルからそれぞれ独立に選択されるか;又はRB5及びRB6は、それらが結合している窒素原子と一緒に、4～7員複素環式環を形成するように結合していてよく;
    Z3上の置換基に存在するいずれのアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリール基も、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NRB7RB8、(1～2C)アルコキシ、又は(1～2C)アルキルにより任意選択で更に置換されており;RB7及びRB8は、水素又は(1～2C)アルキルから選択されるか;
    又はRB3及びZ3は、それらが結合している窒素原子と一緒に、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NRB5RB6、(1～4C)アルコキシ、(1～4C)アルキル、(3～8C)シクロアルキル、(3～8C)シクロアルキル-(1～3C)アルキル、(1～4C)アルカノイル、(1～4C)アルキルスルホニル、C(O)NRB5RB6、NRB5C(O)RB6、NRB5S(O)2RB6及びS(O)2NRB5RB6により任意選択で置換されている4～7員複素環式環を形成するように結合していてよく;
    R7は、基:
    W7a - X7a - Y7a - Z7a
    であり:
    W7aは、非存在か、又は式-[CR7AR7B]q-のリンカー基であり、qは、1、2、3又は4から選択される整数であり、R7A及びR7Bの各出現は、水素又は(1～2C)アルキルからそれぞれ独立に選択され、
    X7aは、非存在か、又は-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(R7C)-、-CH(OR7C)-、-N(R7C)-、-N(R7D)-C(O)-、-N(R7D)-C(O)O-、-C(O)-N(R7C)-、-N(R7D)C(O)N(R7C)-、-S-、-SO-、-SO2-、-S(O)2N(R7C)-、-N(R7D)SO2-、-N(R7D)SO2N(R7C)-、-C(NR7E)N(R7C)-、又は-N(R7D)C(NR7E)N(R7C)-であり、R7C、R7D及びR7Eは、水素又は(1～2C)アルキルからそれぞれ独立に選択され、いずれの(1～2C)アルキルも、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、(1～2C)アルコキシにより任意選択で置換されており;
    Y7aは、非存在か、又は式-[CR7FR7G]r-のリンカー基であり、rは、1、2、3又は4から選択される整数であり、R7F及びR7Gの各出現は、水素又は(1～2C)アルキルからそれぞれ独立に選択され、
    Z7aは:
    (i)オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR7HR7I、(1～4C)アルコキシ又はN+R7HR7IR7H’により任意選択で置換されている(1～6C)アルキル;(ここで、R7H及びR7Iは、水素、(1～4C)アルキル又は(3～6C)シクロアルキル又は(3～6C)シクロアルキル(1～2C)アルキルからそれぞれ独立に選択されるが、ただし、Z7aが(1～6C)アルキルであるならば、X7aは、非存在ではない);
    又は
    ii)(3～8C)シクロアルキル、アリール、5～12員ヘテロシクリル又は5～12員ヘテロアリール;(ここで、(3～8C)シクロアルキル、アリール、5～12員ヘテロシクリル、5～12員ヘテロアリールのそれぞれは、
    a) オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR7HR7I、(1～4C)アルコキシ、(1～4C)アルキル、(1～4C)アルキルアミノ、(3～8C)シクロアルキル、(3～8C)シクロアルキル-(1～3C)アルキル、(1～4C)アルカノイル、(1～4C)アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリール-(1～2C)アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル-(1～2C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール-(1～2C)アルキル、C(O)NR7HR7I、NR7HC(O)R7I、NR7HS(O)2R7I及びS(O)2NR7HR7Iから独立に選択される置換基の1個又は複数;(ここで、R7H及びR7Iは、水素、(1～4C)アルキル又は(3～6C)シクロアルキル又は(3～6C)シクロアルキル(1～2C)アルキルからそれぞれ独立に選択されるか;又はR7H及びR7Iは、それらが結合している窒素原子と一緒に、4～7員複素環式環を形成するように結合していてよく;
    いずれのアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールも、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR7JR7K、C(O)NR7JR7K、NR7JC(O)R7K、NR7JS(O)2R7K及びS(O)2NR7JR7Kから独立に選択される1個又は複数の置換基で任意選択で更に置換されており;R7J及びR7Kは、水素又は(1～2C)アルキルからそれぞれ独立に選択される);及び/又は
    b) 基RZの1個又は複数;(ここで、RZは、式:
    -X7b - Y7b - Z7b
    の基である)
    により任意選択で置換されており、
    X7bは、非存在か、又は式-[CR7LR7M]x-のリンカー基であり、xは、1、2、3又は4から選択される整数であり、R7L及びR7Mの各出現は、水素又は(1～2C)アルキルからそれぞれ独立に選択され、
    Y7b は、非存在か、又は-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH(OR7N)-、-N(R7N)-、-N(R7P)-C(O)-、-N(R7P)-C(O)O-、-C(O)-N(R7N)-、-N(R7P)C(O)N(R7N)-、-S-、-SO-、-SO2-、-S(O)2N(R7N)-、-N(R7P)SO2-、-N(R7P)SO2N(R7N)-、-C(NR7P)N(R7N)-、又は-N(R7P)C(=NR7Q)N(R7N)-であり、R7N、R7P及びR7Qは、水素又はメチルからそれぞれ独立に選択され;
    Z7bは、水素、(1～6C)アルキル、(2～6C)アルケニル、(2～6C)アルキニル、アリール、(3～6C)シクロアルキル、(3～6C)シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
    Z7bは、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR7RR7S、(1～4C)アルコキシ、(1～4C)アルキル、(3～8C)シクロアルキル、(3～8C)シクロアルキル-(1～3C)アルキル、(1～4C)アルカノイル、(1～4C)アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリール-(1～2C)アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル-(1～2C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール-(1～2C)アルキル、C(O)NR7RR7S、NR7RC(O)R7S、NR7RS(O)2R7S及びS(O)2NR7RR7Sから独立に選択される1個又は複数の置換基により任意選択で更に置換されており;R7R及びR7Sは、水素、(1～4C)アルキル又は(3～6C)シクロアルキル又は(3～6C)シクロアルキル(1～2C)アルキルからそれぞれ独立に選択されるか;又はR7R及びR7Sは、それらが結合している窒素原子と一緒に、4～7員複素環式環を形成するように結合していてよく;
    Z7b上の置換基に存在するいずれのアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリール基も、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR7TR7U、(1～2C)アルコキシ、又は(1～2C)アルキルにより任意選択で更に置換されており;R7T及びR7Uは、水素又は(1～2C)アルキルから選択されるか;
    又はR7T及びZ7Uは、それらが結合している窒素原子と一緒に、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR7VR7W、(1～4C)アルコキシ、(1～4C)アルキル、(1～4C)アミノアルキル、(3～8C)シクロアルキル、(3～8C)シクロアルキル-(1～3C)アルキル、(1～4C)アルカノイル、(1～4C)アルキルスルホニル、又はC(O)NR7VR7W、NR7VC(O)R7W、NR7VS(O)2R7W及びS(O)2NR7VR7Wにより任意選択で置換されている4～7員複素環式環を形成するように結合していてよく;R7V及びR7Wは、水素又は(1～2C)アルキルからそれぞれ独立に選択される)
    のいずれかであり;
    Raは、水素又は(1～4C)アルキルであり;
    Rbは、水素又は(1～4C)アルキルから選択されるが;
    ただし、Ra及びRbの一方のみが、水素であり得る]。
  3. R3が、ハロ、フェニル、5若しくは6員ヘテロアリール又は5若しくは6員ヘテロシクリル、縮合ヘテロアリール又は縮合ヘテロシクリルから選択され;前記フェニル、5若しくは6員ヘテロアリール、5若しくは6員ヘテロシクリル、縮合ヘテロアリール又は縮合ヘテロシクリルが、1個又は複数のR3Aにより任意選択で置換されており;
    R3Aが、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ又は基:
    - Y3 - X3 - Z3
    であり、
    Y3が、非存在か、又は式-[CRB1RB2]n-のリンカー基であり、nが、1、2、3又は4から選択される整数であり、RB1及びRB2が、水素又は(1～2C)アルキルからそれぞれ独立に選択され;
    X3が、非存在か、又は-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH(ORB3)-、-N(RB3)-、-N(RB4)-C(O)-、-N(RB4)-C(O)O-、-C(O)-N(RB3)-、-N(RB4)C(O)N(RB3)-、-S-、-SO-、-SO2-、-S(O)2N(RB3)-、-C(=NRB4)N(RB3)-、-C(=O)N(RB3)-、-C(=NRB4)-、-S(O)(=NRB4)N(RB3)-、-S(O)(=NRB4)-、又は-N(RB4)SO2-であり、RB3及びRB4が、水素又はメチルからそれぞれ独立に選択され;
    Z3が、水素、(1～6C)アルキル、(2～6C)アルケニル、(2～6C)アルキニル、アリール、(3～6C)シクロアルキル、(3～6C)シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
    Z3が、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NRB5RB6、(1～4C)アルコキシ、(1～4C)アルキル、(3～8C)シクロアルキル、(3～8C)シクロアルキル-(1～3C)アルキル、(1～4C)アルカノイル、(1～4C)アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリール-(1～2C)アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル-(1～2C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール-(1～2C)アルキル、C(O)NRB5RB6、NRB5C(O)RB6、NRB5S(O)2RB6及びS(O)2NRB5RB6から独立に選択される1個又は複数の置換基により任意選択で更に置換されており;RB5及びRB6が、水素、(1～4C)アルキル又は(3～6C)シクロアルキル又は(3～6C)シクロアルキル(1～2C)アルキルからそれぞれ独立に選択されるか;又はRB5及びRB6が、それらが結合している窒素原子と一緒に、4～7員複素環式環を形成するように結合していてよく;
    Z3上の置換基に存在するいずれのアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリール基も、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NRB7RB8、(1～2C)アルコキシ、又は(1～2C)アルキルにより任意選択で更に置換されており;RB7及びRB8は、水素又は(1～2C)アルキルから選択されるか;
    又はRB3及びZ3が、それらが結合している窒素原子と一緒に、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NRB5RB6、(1～4C)アルコキシ、(1～4C)アルキル、(3～8C)シクロアルキル、(3～8C)シクロアルキル-(1～3C)アルキル、(1～4C)アルカノイル、(1～4C)アルキルスルホニル、C(O)NRB5RB6、NRB5C(O)RB6、NRB5S(O)2RB6及びS(O)2NRB5RB6により任意選択で置換されている4～7員複素環式環を形成するように結合していてよいが;
    ただし、R3Aが、水素ではないことを条件とする、請求項1又は請求項2に記載の化合物。
  4. R3が、ハロ、フェニル、6員ヘテロアリール又は6員ヘテロシクリル、8～10員縮合ヘテロアリール又は8～10員縮合ヘテロシクリルから選択され、前記水素、ハロ、フェニル、6員ヘテロアリール又は6員ヘテロシクリル、8～10員縮合ヘテロアリール又は8～10員縮合ヘテロシクリルが、1個又は複数のR3Aにより任意選択で置換されており;
    各R3Aが、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ又は基:
    - Y3 - X3 - Z3
    から独立に選択され、
    Y3が、非存在か、又は式-[CRB1RB2]n-のリンカー基であり、nが、1又は2から選択される整数であり、RB1及びRB2が、水素又は(1～2C)アルキルからそれぞれ独立に選択され;
    X3が、-SO-、-SO2-、-S(O)2N(RB3)-、-C(=NRB4)N(RB3)-、-C(=O)N(RB3)-、-C(=NRB4)-、-S(O)(=NRB4)N(RB3)-、-S(O)(=NRB4)-又は-N(RB4)SO2-から選択され、RB3及びRB4が、水素又はメチルからそれぞれ独立に選択され;
    Z3が、水素、(1～6C)アルキル又はヘテロシクリルであり;
    Z3が、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NRB5RB6、(1～4C)アルコキシ、(1～4C)アルキル、(3～8C)シクロアルキル、(3～8C)シクロアルキル-(1～3C)アルキル、(1～4C)アルカノイル、(1～4C)アルキルスルホニル、アリールオキシ、C(O)NRB5RB6、NRB5C(O)RB6、NRB5S(O)2RB6及びS(O)2NRB5RB6から独立に選択される1個又は複数の置換基により任意選択で更に置換されており;RB5及びRB6が、水素、(1～4C)アルキル又は(3～6C)シクロアルキル又は(3～6C)シクロアルキル(1～2C)アルキルからそれぞれ独立に選択されるか;又はRB5及びRB6が、それらが結合している窒素原子と一緒に、4～7員複素環式環を形成するように結合していてよい、請求項1、2又は3に記載の化合物。
  5. R3が:
    から選択され;
    RN及びRQが、水素又はメチルのいずれかであり;
    RO1及びRO2が、水素又はフルオロからそれぞれ独立に選択され;
    RM1及びRM2が、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、(1～2C)アルキル、(1～2C)アルコキシ; (1～2C)ハロアルキル、(1～2C)ハロアルコキシからそれぞれ独立に選択され;
    RPが、基:
    - Y3 - X3 - Z3
    であり、
    Y3が、非存在か、又は式-[CRB1RB2]n-のリンカー基であり、nが、1又は2から選択される整数であり、RB1及びRB2が、水素又はメチルからそれぞれ独立に選択され;
    X3が、非存在か、又は-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH(ORB3)-、-N(RB3)-、-N(RB4)-C(O)-、-N(RB4)-C(O)O-、-C(O)-N(RB3)-、-N(RB4)C(O)N(RB3)-、-S-、-SO-、-SO2-、-S(O)2N(RB3)-、-C(=NRB4)N(RB3)-、-C(=O)N(RB3)-、-C(=NRB4)-、-S(O)(=NRB4)N(RB3)-、-S(O)(=NRB4)-、又は-N(RB4)SO2-であり、RB3及びRB4が、水素又はメチルからそれぞれ独立に選択され;
    Z3が、水素、(1～6C)アルキル、(3～6C)シクロアルキル、(3～6C)シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
    RS1及びRS2が、メチル、ヒドロキシ又はフルオロからそれぞれ独立に選択される、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
  6. R3が、基:
    であり;
    RNが、水素又はメチルのいずれかであり;
    RO1及びRO2が、水素又はフルオロからそれぞれ独立に選択され;
    RM1及びRM2が、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、(1～2C)アルキル、(1～2C)アルコキシ; (1～2C)ハロアルキル、(1～2C)ハロアルコキシからそれぞれ独立に選択され;
    RPが、基:
    - Y3 - X3 - Z3
    であり、
    Y3が、非存在か、又は式-[CRB1RB2]n-のリンカー基であり、nが、整数1又は2から選択され、RB1及びRB2が、水素又はメチルからそれぞれ独立に選択され;
    X3が、-N(RB3)-、-N(RB4)-C(O)-、-N(RB4)-C(O)O-、-C(O)-N(RB3)-、-N(RB4)C(O)N(RB3)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(RB3)-、-C(=NRB4)N(RB3)-、-C(=O)N(RB3)-、-C(=NRB4)-、-S(O)(=NRB4)N(RB3)-、-S(O)(=NRB4)-又は-N(RB4)S(O)2-から選択され、RB3及びRB4が、水素又はメチルからそれぞれ独立に選択され;
    Z3が、水素、(1～2C)アルキル、(3～6C)シクロアルキル、又はヘテロシクリルである、
    請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
  7. R3が、基:
    であり、
    RPが、基:
    - Y3 - X3 - Z3
    であり、
    Y3が、非存在か、又は式-[CRB1RB2]n-のリンカー基であり、nが、1又は2から選択される整数であり、RB1及びRB2が、水素又はメチルからそれぞれ独立に選択され;
    X3が、-N(RB3)-、-N(RB4)-C(O)-、-N(RB4)-C(O)O-、-C(O)-N(RB3)-、-N(RB4)C(O)N(RB3)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(RB3)-、-C(=NRB4)N(RB3)-、-C(=O)N(RB3)-、-C(=NRB4)-、-S(O)(=NRB4)N(RB3)-、-S(O)(=NRB4)-又は-N(RB4)S(O)2-から選択され、RB3及びRB4が、水素又はメチルからそれぞれ独立に選択され;
    Z3が、(1～2C)アルキル又はヘテロシクリルであり;
    RBMが、ハロ、シアノ、メトキシ又はヒドロキシから選択される、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
  8. R3が:
    から選択される、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
  9. R3が、
    から選択される、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
  10. R7が、基:
    W7a-X7a-Y7a-Z7a
    であり、
    W7aが、非存在か、又は式-[CR7AR7B]q-のリンカー基であり、qが、1又は2から選択される整数であり、R7A及びR7Bの各出現が、水素又はメチルからそれぞれ独立に選択され、
    X7aが、非存在か、又は-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(R7C)-、-CH(OR7C)-、-N(R7C)-、-N(R7D)-C(O)-、-N(R7D)-C(O)O-、-C(O)-N(R7C)-、-N(R7D)C(O)N(R7C)-、-N(R7D)SO2-、--C(NR7E)N(R7C)-、又は-N(R7D)C(=NR7E)N(R7C)-であり、R7C、R7D及びR7Eが、水素又はメチルからそれぞれ独立に選択され;
    Y7aが、非存在か、又は式-[CR7FR7G]r-のリンカー基であり、rが、1又は2から選択される整数であり、R7F及びR7Gの各出現が、水素又はメチルからそれぞれ独立に選択され、
    Z7aが、(3～8C)シクロアルキル、フェニル、5若しくは6員ヘテロシクリル、縮合8～12員複素環式若しくはヘテロアリール環系、5若しくは6員ヘテロアリール、スピロ環式8～10員複素環式環系、架橋(3～8C)シクロアルキル、又は架橋複素環式環系であり、それらのそれぞれが、
    a) オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR7HR7I、(1～4C)アルコキシ、(1～4C)アルキル、(1～4C)アルキルアミノ、ヘテロシクリル-(1～2C)アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリール-(1～2C)アルキルから独立に選択される置換基の1個又は複数;(ここで、いずれのアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールも、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR7JR7K、C(O)NR7JR7K、NR7JC(O)R7K、NR7JS(O)2R7K及びS(O)2NR7JR7Kから独立に選択される1個又は複数の置換基で任意選択で更に置換されており;R7J及びR7Kは、水素又は(1～2C)アルキルからそれぞれ独立に選択される);及び/又は
    b) 基RZの1個又は複数;(ここで、RZは、式:
    -X7b - Y7b - Z7b
    の基である)
    により任意選択で置換されており、
    X7bが、非存在か、又は式-[CR7LR7M]x-のリンカー基であり、xは、1、2又は3から選択される整数であり、R7L及びR7Mの各出現は、水素又は(1～2C)アルキルからそれぞれ独立に選択され、
    Y7bが、非存在か、又は-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH(OR7N)-、-N(R7N)-、-N(R7P)-C(O)-、-N(R7P)-C(O)O-、-C(O)-N(R7N)-、-N(R7P)C(O)N(R7N)-、-S-、-SO-、-SO2-、-S(O)2N(R7N)-、-N(R7P)SO2-、-N(R7P)SO2N(R7N)-、-C(NR7P)N(R7N)-、又は-N(R7P)C(=NR7Q)N(R7N)-であり、R7N、R7P及びR7Qが、水素又はメチルからそれぞれ独立に選択され;
    Z7bが、水素、(1～6C)アルキル、アリール、(3～6C)シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
    Z7bが、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR7RR7S、(1～4C)アルコキシ、(1～4C)アルキル、(3～8C)シクロアルキル、(3～8C)シクロアルキル-(1～3C)アルキル、(1～4C)アルカノイル、(1～4C)アルキルスルホニルから独立に選択される1個又は複数の置換基により任意選択で更に置換されており;R7R及びR7Sが、水素又は(1～4C)アルキルからそれぞれ独立に選択され;
    Z7b上の置換基に存在するいずれのアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリール基も、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR7TR7U、(1～2C)アルコキシ、又は(1～2C)アルキルにより任意選択で更に置換されており;R7T及びR7Uが、水素又は(1～2C)アルキルから選択される、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
  11. R7が、基:
    X7a - Z7a
    であり、
    X7aが、非存在か、又は-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(R7C)-、-CH(OR7C)-、-N(R7C)-、-N(R7D)-C(O)-、-N(R7D)-C(O)O-、-C(O)-N(R7C)-、-N(R7D)C(O)N(R7C)-、-N(R7D)SO2-、--C(NR7E)N(R7C)-、又は-N(R7D)C(NR7E)N(R7C)-であり、R7C、R7D及びR7Eが、水素又はメチルからそれぞれ独立に選択され;
    Z7aが、(3～8C)シクロアルキル、フェニル、5若しくは6員ヘテロシクリル、縮合複素環式環系、5若しくは6員ヘテロアリール又はスピロ環式複素環式環系であり、そのそれぞれが:
    a) オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR7HR7I、(1～4C)アルコキシ、(1～4C)アルキル、(1～4C)アルキルアミノ、ヘテロシクリル-(1～2C)アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリール-(1～2C)アルキルから独立に選択される置換基の1個又は複数;(ここで、いずれのアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールも、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR7JR7K、C(O)NR7JR7K、NR7JC(O)R7K、NR7JS(O)2R7K及びS(O)2NR7JR7Kから独立に選択される1個又は複数の置換基で任意選択で更に置換されており;R7J及びR7Kは、水素又は(1～2C)アルキルからそれぞれ独立に選択される);及び/又は
    b) 式:
    -X7b - Y7b - Z7b
    を有する基RZにより任意選択で置換されており、
    X7bが、非存在か、又は式-[CR7LR7M]x-のリンカー基であり、xが、1、2又は3から選択される整数であり、R7L及びR7Mの各出現が、水素又は(1～2C)アルキルからそれぞれ独立に選択され、
    Y7bが、非存在か、又は-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH(OR7N)-、-N(R7N)-、-N(R7P)-C(O)-、-N(R7P)-C(O)O-、-C(O)-N(R7N)-、-N(R7P)C(O)N(R7N)-、-S-、-SO-、-SO2-、-S(O)2N(R7N)-、-N(R7P)SO2-、-N(R7P)SO2N(R7N)-、-C(NR7P)N(R7N)-、又は-N(R7P)C(=NR7Q)N(R7N)-であり、R7N、R7P及びR7Qが、水素又はメチルからそれぞれ独立に選択され;
    Z7bが、水素、(1～6C)アルキル、(2～6C)アルケニル、(2～6C)アルキニル、アリール、(3～6C)シクロアルキル、(3～6C)シクロアルケニル、5若しくは6員ヘテロアリール又は4から6員ヘテロシクリルであり;
    Z7bが、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR7RR7S、(1～4C)アルコキシ、(1～4C)アルキルから独立に選択される1個又は複数の置換基により任意選択で更に置換されており;R7R及びR7Sが、水素又は(1～2C)アルキルからそれぞれ独立に選択される、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
  12. R7が、基:
    -Z7a
    であり、
    Z7aが、5員ヘテロシクリル、5若しくは6員ヘテロアリール又はスピロ環式複素環式環系であり;
    そのそれぞれが、オキソ又はNR7HR7Iから独立に選択される置換基の1個又は複数により任意選択で置換されており、R7H及びR7Iが、水素又はメチルから独立に選択され;
    及び/又は
    Z7aが、1個又は複数のRZにより任意選択で置換されており、RZが、式:
    -X7b - Y7b - Z7b
    を有し、
    X7bが、非存在か、又は式-[CR7LR7M]x-のリンカー基であり、xが、1、2又は3から選択される整数であり、R7L及びR7Mの各出現が、水素又はメチルからそれぞれ独立に選択され、
    Y7bが、非存在か、又は-N(R7N)-、-N(R7P)-C(O)-、-N(R7P)-C(O)O-、-C(O)-N(R7N)-、-N(R7P)C(O)N(R7N)-、-N(R7P)SO2N(R7N)-、-C(NR7P)N(R7N)-、又は-N(R7P)C(=NR7Q)N(R7N)-であり、R7N、R7P及びR7Qが、水素又はメチルからそれぞれ独立に選択され;
    Z7bが、水素、(1～4C)アルキル、(3～6C)シクロアルキル、又は4～6員ヘテロシクリルであり;
    Z7bが、オキソ、ハロ、シアノ、NR7RR7S、(1～2C)アルコキシ、(1～2C)アルキルから独立に選択される1個又は複数の置換基により任意選択で更に置換されており;R7R及びR7Sが、水素又はメチルからそれぞれ独立に選択される、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
  13. R7が、式:
    の基から選択され、
    RZが、請求項1から12のいずれか1項において定義されているとおりである、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
  14. R7が、式:
    の基から選択される、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
  15. R7が、下式の基:
    から選択される、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
  16. 式Iaによる化合物:
    [式中、
    R3、R7、Ra及びRbは、請求項1から15のいずれか一項において定義されているとおりである]である、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。
  17. 式Idによる化合物:
    [式中、
    R3、R7及びRaは、請求項1から16のいずれか一項において定義されているとおりである]である、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物。
  18. 式Ifによる化合物:
    [式中、
    R3及びR7は、請求項1から17のいずれか一項において定義されているとおりである]である、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。
  19. 式Ii又はIjによる化合物:
    [式中、
    R3及びRZは、請求項1から18のいずれか一項において定義されているとおりである]である、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物。
  20. R2が、-C(O)OH及びテトラゾリルから選択される、請求項1及び3から19のいずれか一項に記載の化合物。
  21. 3-(3,5-ジクロロフェニル)-7-(1-(フェニルスルホンアミド)エチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
    3-(3,5-ジクロロフェニル)-7-(1-(メチルスルホンアミド)エチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
    3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-7-(1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
    3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-7-(1-(チオフェン-2-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
    7-(1-(1-(3-アミノプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
    3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-7-(1-(2-オキソ-2H-ピラン-3-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
    7-(1-(2-クロロチアゾール-5-イル)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
    3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-7-(1-(4-((スルファモイルアミノ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
    7-(1-(2H-テトラゾール-5-イル)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
    7-[1-[4-(3-アミノプロピル)トリアゾール-1-イル]エチル]-3-[3-クロロ-4-(メチルスルホニルメチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸
    7-(1-((4-(アミノメチル)ベンゾイル)アミノ)エチル)-3-(6-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸
    3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-7-(1-(ピペラジン-1-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
    7-[1-[3-(3-アミノプロピル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]エチル]-3-[3-フルオロ-4-(メチルスルホニルメチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸
    7-((S)-1-((2S,4r)-2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)エチル)-3-(3-フルオロ-4-(メチルスルホンアミド)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
    7-((S)-1-((2S,4r)-2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)エチル)-3-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸
    7-((1S)-1-(2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)エチル)-3-(3-シアノ-4-(メチルスルホンアミド)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
    7-((1S)-1-(2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)エチル)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸
    7-((S)-1-((2S,4r)-2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)エチル)-3-(2-ヒドロキシピリジン-4-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸
    7-((1S)-1-(2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((S-メチルスルホンイミドイル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
    7-((1S)-1-(2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)エチル)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸
    7-((S)-1-((2S,4r)-2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)エチル)-3-(2,6-ジフルオロ-4-(メチルスルホンアミド)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
    7-((S)-1-((2R,4s)-2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)エチル)-3-(1-オキソイソインドリン-5-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸
    7-((S)-1-((2S,4r)-2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)エチル)-3-(5-ヒドロキシピリジン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸
    7-((S)-1-((2S,4r)-2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)エチル)-3-(3-フルオロ-4-(オキセタン-3-スルホンアミド)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
    7-((S)-1-((2S,4r)-2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)エチル)-3-(6-ヒドロキシ-5-メトキシピリジン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸
    7-((1S)-1-(2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)エチル)-3-(5-フルオロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸
    (S)-7-(1-(2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)エチル)-3-(5-ヒドロキシ-6-メトキシピリジン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸
    7-((S)-1-((2S,4r)-2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)エチル)-3-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸
    7-((S)-1-((2S,4r)-2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)エチル)-3-(5,6-ジヒドロキシピリジン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸
    3-(2,6-ジヒドロキシピリジン-4-イル)-7-[(1S)-1-[(2r,4r)-2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル]エチル]-1H-インドール-2-カルボン酸
    3-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)-7-[(1S)-1-[(2r,4r)-2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル]エチル]-1H-インドール-2-カルボン酸
    3-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)-7-[(1S)-1-[(2r,4r)-2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル]エチル]-1H-インドール-2-カルボン酸
    3-(2-アミノピリジン-4-イル)-7-[(1S)-1-[(2r,4r)-2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル]エチル]-1H-インドール-2-カルボン酸
    3-[2-(メチルアミノ)ピリジン-4-イル]-7-[(1S)-1-[(2r,4r)-2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル]エチル]-1H-インドール-2-カルボン酸
    3-[6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル]-7-[(1S)-1-[(2r,4r)-2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル]エチル]-1H-インドール-2-カルボン酸
    3-(6-アミノピリジン-3-イル)-7-[(1S)-1-[(2r,4r)-2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル]エチル]-1H-インドール-2-カルボン酸
    3-(ピリジン-4-イル)-7-[(1S)-1-[(2r,4r)-2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル]エチル]-1H-インドール-2-カルボン酸
    3-(ピリジン-3-イル)-7-[(1S)-1-[(2r,4r)-2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル]エチル]-1H-インドール-2-カルボン酸
    7-((S)-1-((2S,4r)-2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)エチル)-3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-1H-インドール-2-カルボン酸
    7-((S)-1-((2S,4r)-2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)エチル)-3-(2-オキソインドリン-5-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸
    7-((S)-1-((2S,4r)-2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)エチル)-3-(2-アミノピリミジン-5-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸
    7-((S)-1-((2S,4r)-2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)エチル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸
    3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-7-[(1S)-1-[(2r,4r)-2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル]エチル]-1H-インドール-2-カルボン酸
    7-((S)-1-((2S,4r)-2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)エチル)-3-(1-(シアノメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸
    3-(1-(2-アミノ-2-イミノエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7-((S)-1-((2S,4r)-2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
    3-(1-(2-アミノ-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7-((S)-1-((2S,4r)-2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
    7-((S)-1-((2S,4r)-2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)エチル)-3-(イソオキサゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸
    7-((S)-1-((2S,4r)-2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)エチル)-3-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸
    7-((S)-1-((2S,4r)-2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)エチル)-3-(3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸
    7-[(1S)-1-{5-[(3-アミノアゼチジン-1-イル)メチル]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-3-イル}エチル]-3-(2,6-ジフルオロ-4-メタンスルホンアミドフェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
    7-[(1S)-1-{5-[(3-アミノアゼチジン-1-イル)メチル]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-3-イル}エチル]-3-{6-[(モルホリン-4-イル)メチル]ピリジン-3-イル}-1H-インドール-2-カルボン酸
    7-[(1S)-1-{5-[(3-アミノアゼチジン-1-イル)メチル]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-3-イル}エチル]-3-(3-フルオロ-4-{[イミノ(メチル)オキソ-λ6-スルファニル]メチル}フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
    7-[(1S)-1-{5-[(3-アミノアゼチジン-1-イル)メチル]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-3-イル}エチル]-3-(2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸
    7-[(1S)-1-{5-[(3-アミノアゼチジン-1-イル)メチル]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-3-イル}エチル]-3-(3-シアノ-4-メタンスルホンアミドフェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
    7-[(1S)-1-{5-[(3-アミノアゼチジン-1-イル)メチル]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-3-イル}エチル]-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸
    7-[(1S)-1-{5-[(3-アミノアゼチジン-1-イル)メチル]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-3-イル}エチル]-3-(3-フルオロ-4-メタンスルホンアミドフェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
    (S)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-7-(1-(5-(グアニジノメチル)-2-オキソオキサゾール-3(2H)-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
    7-((1S)-1-((4-(アミノメチル)ベンゾイル)アミノ)エチル)-3-(6-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸
    7-((1S)-1-(2S,4r)-(2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタ-7-イル)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
    7-((1S)-1-(2R,4s)-(2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタ-7-イル)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
    7-[1-[5-(3-アミノプロピル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]エチル]-3-[3-フルオロ-4-(メチルスルホニルメチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸
    3-[3-フルオロ-4-(メチルスルホニルメチル)フェニル]-7-[1-[5-(5-オキソピロリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]エチル]-1H-インドール-2-カルボン酸
    7-[1-[5-(3-アミノプロピル)-2-オキソ-1H-イミダゾール-3-イル]エチル]-3-[3-フルオロ-4-(メチルスルホニルメチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸
    (S)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-7-(1-(6-オキソ-5-オキサ-2,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
    (S)-7-(1-(2-カルバムイミドイル-6-オキソ-5-オキサ-2,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
    (S)-7-(1-(5-((3-アミノアゼチジン-1-イル)メチル)-2-オキソオキサゾール-3(2H)-イル)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
    (S)-7-(1-(5-((3-アミノ-3-メチルアゼチジン-1-イル)メチル)-2-オキソオキサゾール-3(2H)-イル)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
    (S)-7-(1-(5-(2-(1-アミノシクロプロピル)エチル)-2-オキソオキサゾール-3(2H)-イル)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
    (S)-7-(1-(5-(3-アミノプロピル)-2-オキソオキサゾール-3(2H)-イル)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
    (S)-7-(1-(8-アミノ-2-オキソ-1-オキサ-3-アザスピロ[4.5]デカン-3-イル)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
    7-(1-((5-(3-アミノプロピル)オキサゾール-2-イル)オキシ)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
    3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-7-(1-(5-(3-グアニジノプロピル)-2-オキソオキサゾール-3(2H)-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
    7-(1-(5-(2-(1-アミノシクロプロピル)エチル)-2-オキソオキサゾール-3(2H)-イル)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
    7-(1-(5-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-2-オキソオキサゾール-3(2H)-イル)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
    3-(3-(1-(2-カルボキシ-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-7-イル)エチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロオキサゾール-5-イル)-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム
    7-(1-((5-(2-アミノエチル)オキサゾール-2-イル)オキシ)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
    3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-7-(1-(5-(ヒドロキシメチル)-2-オキソオキサゾール-3(2H)-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
    7-(1-(5-(アミノメチル)-2-オキソオキサゾール-3(2H)-イル)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
    7-(1-(5-((2-アミノアセトアミド)メチル)-2-オキソオキサゾール-3(2H)-イル)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
    7-[1-[5-[[(3S)-3-アミノピロリジン-1-イル]メチル]-2-オキソ-オキサゾール-3-イル]エチル]-3-[3-フルオロ-4-(メチルスルホニルメチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸
    7-[1-[5-[[(3R)-3-アミノピロリジン-1-イル]メチル]-2-オキソ-オキサゾール-3-イル]エチル]-3-[3-フルオロ-4-(メチルスルホニルメチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸
    7-(1-(5-(3-アミノプロピル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
    7-(1-(5-(3-アミノプロピル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
    7-(1-((4-(アミノメチル)ベンジル)オキシ)エチル)-3-(3-シアノ-4-(メチルスルホンアミド)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
    (S)-7-(1-((4-(アミノメチル)ベンジル)オキシ)エチル)-3-(3-クロロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
    (R)-7-(1-((4-(アミノメチル)ベンジル)オキシ)エチル)-3-(3-クロロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
    3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-7-(1-(ピペリジン-4-イルメトキシ)エチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
    7-(1-((1,1-ジメチルピペリジン-1-イウム-4-イル)メトキシ)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボキシレート
    7-(1-((1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メトキシ)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
    7-(1-(4-(アンモニオメチル)フェノキシ)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボキシレート
    7-(1-((5-(3-アミノプロピル)オキサゾール-2-イル)アミノ)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
    7-(1-((5-(2-アミノエチル)オキサゾール-2-イル)アミノ)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
    7-(1-((4-(アミノメチル)ピペリジン-1-カルボニル)オキシ)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
    7-(1-(((4-(アミノメチル)フェニル)カルバモイル)オキシ)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
    7-(1-(4-(アミノメチル)-N-メチルベンズアミド)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
    7-[1-(5,6-ジヒドロキシ-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)エチル]-3-[3-フルオロ-4-(メタンスルホニルメチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸
    7-[1-[[4-(アミノメチル)シクロヘキサンカルボニル]アミノ]エチル]-3-[3-フルオロ-4-(メチルスルホニルメチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸
    7-[1-[[2-(4-アミノシクロヘキシル)アセチル]アミノ]エチル]-3-[3-フルオロ-4-(メチルスルホニルメチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸
    7-(1-(((4-(アミノメチル)フェノキシ)カルボニル)アミノ)エチル)-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
    (4-(3-(1-(2-カルボキシ-3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-1H-インドール-7-イル)エチル)ウレイド)フェニル)メタンアミニウムクロリド
    3-[3-フルオロ-4-(メタンスルホニルメチル)フェニル]-7-(1-{[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]カルバモイル}プロパン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸
    7-(1-{[4-(アミノメチル)フェニル]ホルムアミド}エチル)-3-{6-[(モルホリン-4-イル)メチル]ピリジン-3-イル}-1H-インドール-2-カルボン酸
    7-{1-[4-(3-アミノプロピル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]エチル}-3-[3-クロロ-4-(メタンスルホニルメチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸
    7-(1-ベンゼンスルホンアミドエチル)-3-(3,5-ジクロロフェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
    3-(3,5-ジクロロフェニル)-7-(1-メタンスルホンアミドエチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
    7-((S)-1-((2S,4r)-2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)エチル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸
    7-((S)-1-((2S,4r)-2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)エチル)-3-(1-(シアノメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸
    3-(1-(2-アミノ-2-イミノエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7-((S)-1-((2S,4r)-2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
    3-(1-(2-アミノ-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7-((S)-1-((2S,4r)-2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
    7-((S)-1-((2S,4r)-2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)エチル)-3-(イソオキサゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸
    7-((S)-1-((2S,4r)-2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)エチル)-3-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸
    7-((S)-1-((2S,4r)-2-(アミノメチル)-6-オキソ-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)エチル)-3-(3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸;又は
    (2S,4r)-2-(アミノメチル)-7-((S)-1-(3-(3-フルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-2-(1H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール-7-イル)エチル)-5-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-6-オン
    から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  22. 請求項1から21に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を、薬学的に許容される希釈剤又は担体との混合物で含む、医薬組成物。
  23. 医薬として使用するための、請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又は請求項22に記載の医薬組成物。
  24. 細菌感染症の処置において使用するための、請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又は請求項22に記載の医薬組成物。
  25. ベータ-ラクタム抗生物質との組み合わせでの、請求項24に記載の使用のための化合物又は医薬組成物。
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