JP2024517513A - ウイルス性肺疾患を処置するためのプレリキサホルなどの化合物の使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、対象における、ＣＯＶＩＤ－１９とは異なるウイルス性肺疾患またはウイルス性肺疾患に起因する慢性呼吸窮迫症候群（ＣＲＤＳ）の処置に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／もしくは水和物であって、式（Ｉ）が、Ｚ－Ｒ－Ａ－Ｒ’－Ｙである化合物に関する。【選択図】図２

Description

本発明は、対象における、ＣＯＶＩＤ－１９とは異なるウイルス性肺疾患を処置するための化合物の使用に関する。

肺疾患は、罹患率および死亡率の主な原因であり、その影響は今後増大することが予想される。呼吸器系ウイルスは、急性および慢性呼吸器感染症の最も一般的な原因であり、さらに呼吸器系ウイルスが慢性肺疾患の急性増悪の主因であることがますます認識されてきている。

ウイルス感染は、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を引き起こし得る。肺に影響を及ぼし、ＡＲＤＳを引き起こし得る呼吸器系ウイルスの中で、パンデミックウイルスがリストの上位にあり、最近確認されたのはインフルエンザウイルスＨ５Ｎ１およびＨ１Ｎ１２００９である。しかし、他のウイルスも、重篤なＡＲＤＳを引き起こし得る。これらのパンデミックウイルスを除き、呼吸器系ウイルスがウイルス性肺炎、細気管支炎、およびＡＲＤＳの原因となることはほとんどない。

慢性呼吸不全は、時間の経過とともに悪化する重篤な疾患であり、慢性呼吸窮迫症候群（ＣＲＤＳ）の形態になり得る。症状の重症度が増すことにより、心拍リズムの異常、呼吸停止が生じ得る、または昏睡状態になることがあり得る。

既存の処置にもかかわらず、ウイルス性肺疾患、特に患者のＡＲＤＳおよびＣＲＤＳの処置に対する有効な処置が依然として必要とされている。

本発明者らは、驚くべきことに、本発明による式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／もしくは水和物が、ウイルス性肺疾患、より具体的には急性または慢性呼吸窮迫症候群をもたらす疾患を処置できることを見出した。

したがって、本発明は、対象における、ＣＯＶＩＤ－１９とは異なるウイルス性肺疾患の処置に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／もしくは水和物に関し、：
ここで、式（Ｉ）は：

である
（式中：
－ＺおよびＹは、同一であるかまたは異なり、以下を表し：
ｏ１～６個の炭素原子を有するアルキル基であって、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、ＣＮ基、ＣＦ_３基、ＳＯ基、ＮＯ_２基、アミン基、ジフルオロ基または１～６個の炭素原子を有するアルキル基、Ｓ－アルキル基もしくはＯ－アルキル基で任意により置換されたアルキル基、または
ｏ３～６個の炭素原子を有するアリール基またはヘテロアリール基であって、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、ＣＮ基、ＣＦ_３基、ＳＯ基、ＮＯ_２基、アミン基、ジフルオロ基または１～６個の炭素原子を有するアルキル基、Ｓ－アルキル基もしくはＯ－アルキル基で任意により置換されたアリール基またはヘテロアリール基、または
ｏ９～３２個の環員を有し、互いに２個以上の炭素原子で隔てられた環に３～８個のアミン基を有する環式または複素環式ポリアミン基であって、任意により、３～６個の炭素原子、ヘテロ原子を有し、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ヘテロ原子、１～６個の炭素原子を有するアルキル基、Ｓ－アルキル基もしくはＯ－アルキル基、または３～６個の炭素原子を有するアリール基またはヘテロアリール基によって任意により置換されたアリール基またはヘテロアリール基を含む、環式または複素環式ポリアミン基、または
ｏＤ_１Ｄ_２Ｎ－基（式中、Ｄ_１およびＤ_２は、同一であるか異なっていてもよく、以下を表し：
・水素原子、または
・少なくとも１つのヒドロキシル基、ハロゲン原子、ＣＦ_３基、ＣＮ基、アミン基、または１～１２個の炭素原子を有するアルキル、Ｏ－アルキルもしくはＳ－アルキル基によって任意により置換された１～６個の炭素原子を有するアルキル基、
・少なくとも１つのヒドロキシル基、ハロゲン原子、ＣＦ_３基、ＣＮ基、アミン基、１～１２個の炭素原子を有するアルキル、Ｏ－アルキル基もしくはＳ－アルキル基によって任意により置換された３～１２個の炭素原子を有するアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルアリール基、アルキルヘテロアリール基またはアルキルヘテロポリアリール基、または
・Ｄ_１およびＤ_２は共に連結して、３～１２個の炭素原子を有し、３～１２個の炭素原子を有するアルキルヘテロアリール基によって任意により置換された少なくとも１つのアミン基によって任意により置換された窒素含有アリールまたはヘテロアリール基を形成し、ならびに
－Ａは、以下を表し：
ｏ３～１２個の炭素原子を有するアリール基またはヘテロアリール基、または
ｏ１～６個の炭素原子を有するアルキル基、または
ｏ－Ｒ_４－Ｙ’－Ｒ_５－（式中、Ｒ_４およびＲ_５は、同一であるかまたは異なり、１～６個の炭素原子を有するアルキル基を表し、Ｙ’は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミド基、アミン基、アルコキシ基、エステル基、ＣＦ_３基、ＣＮ基、またはヒドロキシル基、アミン基もしくは１～６個の炭素原子を有するＯ－アルキル基によって任意により置換された１～６個の炭素原子を有するアルキル基、Ｏ－アルキル基もしくはＳ－アルキル基によって任意により置換された３～６個の炭素原子を有するアリール基またはヘテロアリール基を表し、ならびに
－ＲおよびＲ’は、同一であるかまたは異なり、１～６個の炭素原子を有するアルキル基、またはＲ_１ＮＲ_２Ｒ_３基、または単結合を表し、ならびに
－Ｒ_１は、単結合または１～６個の炭素原子を有するアルキル基を表し、ならびに
－Ｒ_２およびＲ_３は、同一であるかまたは異なり、水素原子、アミン基、１～６個の炭素原子を有するアルキル基、または３～６個の炭素原子を有するアリール基もしくはヘテロアリール基を表し、ここで、３～６個の炭素原子を有する前記アリール基もしくはヘテロアリール基は、１～６個の炭素原子を有するアルキル基によって任意により置換される）。

より特定の態様では、本発明は、以下の化合物に関する：
－ＺおよびＹは、同一であるかまたは異なり、以下を表し：
ｏ１～６個の炭素原子を有するアルキル基であって、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、ＣＮ基、ＣＦ_３基、ＳＯ基、ＮＯ_２基、アミン基、ジフルオロ基または１～６個の炭素原子を有するアルキル基、Ｓ－アルキル基もしくはＯ－アルキル基で任意により置換されたアルキル基、または
ｏ３～６個の炭素原子を有するアリール基またはヘテロアリール基であって、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、ＣＮ基、ＣＦ_３基、ＳＯ基、ＮＯ_２基、アミン基、ジフルオロ基または１～６個の炭素原子を有するアルキル基、Ｓ－アルキル基もしくはＯ－アルキル基で任意により置換されたアリール基またはヘテロアリール基、または
ｏ９～３２個の環員を有し、互いに２個以上の炭素原子で隔てられた環に３～８個のアミン基を有する環式または複素環式ポリアミン基であって、任意により、３～６個の炭素原子、ヘテロ原子を有し、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ヘテロ原子、１～６個の炭素原子を有するアルキル基、Ｓ－アルキル基もしくはＯ－アルキル基、または３～６個の炭素原子を有するアリール基もしくはヘテロアリール基によって任意により置換された、環式または複素環式ポリアミン基、ならびに
－Ａは、３～１２個の炭素原子を有するアリール基またはヘテロアリール基を表し、ならびに
－ＲおよびＲ’は、同一であるかまたは異なり、１～６個の炭素原子を有するアルキル基、またはＲ_１ＮＲ_２Ｒ_３基を表し、ならびに
－Ｒ_１は、単結合または１～６個の炭素原子を有するアルキル基を表し、ならびに
－Ｒ_２およびＲ_３は、同一であるかまたは異なり、水素原子、アミン基、１～６個の炭素原子を有するアルキル基、または３～６個の炭素原子を有するアリール基もしくはヘテロアリール基を表し、ここで、３～６個の炭素原子を有するアリール基もしくはヘテロアリール基は、１～６個の炭素原子を有するアルキル基によって任意により置換される。

さらなる態様によれば、本発明は、上記の使用のための化合物に関し、前記式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：

によって表される
（式中：
－Ｄ_１およびＤ_２は、同一であっても異なっていてもよく、以下を表す：
ｏ少なくとも１つのヒドロキシル基、ハロゲン原子、ＣＦ_３基、ＣＮ基、アミン基、または１～１２個の炭素原子を有するアルキル基、Ｏ－アルキル基もしくはＳ－アルキル基によって任意により置換された、１～６個の炭素原子を有するアルキル基、
ｏ少なくとも１つのヒドロキシル基、ハロゲン原子、ＣＦ_３基、ＣＮ基、アミン基、１～１２個の炭素原子を有するアルキル基、Ｏ－アルキル基またはＳ－アルキル基によって任意により置換された３～１２個の炭素原子を有するアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルアリール基、アルキルヘテロアリール基またはアルキルヘテロポリアリール基、または
ｏＤ_１およびＤ_２は共に連結して、３～１２個の炭素原子を有し、３～１２個の炭素原子を有するアルキルヘテロアリール基によって任意により置換された少なくとも１つのアミン基によって任意により置換された窒素含有アリールまたはヘテロアリール基を形成し、ならびに
－Ｘは、以下を表す：
ｏ１～６個の炭素原子を有するアルキル基、または
ｏＲ_４－Ｙ’－Ｒ_５－（式中、Ｒ_４およびＲ_５は、同一であるかまたは異なり、１～６個の炭素原子を有するアルキル基を表し、Ｙ’は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミド基、アミン基、アルコキシ基、エステル基、ＣＦ_３基、ＣＮ基、またはヒドロキシル基、アミン基または１～６個の炭素原子を有するＯ－アルキル基によって任意により置換された１～６個の炭素原子を有するアルキル基、Ｏ－アルキル基もしくはＳ－アルキル基によって任意により置換された３～６個の炭素原子を有するアリール基またはヘテロアリール基を表す）。

さらにより特定の態様では、本発明は、対象におけるウイルス性肺疾患の処置に使用するための化合物であって、１，１’－［１，４－フェニレン－ビス（メチレン）］－ビス－１，４，８，１１－テトラアザシクロテトラデカンである化合物に関する。

本発明のさらなる態様において、化合物は、対象におけるウイルス性肺疾患の処置に使用するためのものであり、ウイルス性肺疾患は、急性および／または慢性呼吸窮迫症候群をもたらす。

なおさらなる態様では、本発明の化合物は、対象におけるウイルス性肺疾患の処置に使用するためのものであり、ウイルス性肺疾患は、インフルエンザウイルス、ＲＳウイルス、パラインフルエンザウイルス、メタニューモウイルス、ライノウイルス、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２を除く重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）などのコロナウイルス、または中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）、アデノウイルス、アルファウイルス、およびボカウイルスの中から選択されるウイルスによって引き起こされる。

なおさらなる態様では、本発明の化合物は、対象におけるウイルス性肺疾患の処置に使用するためのものであり、ウイルス性肺疾患は、インフルエンザ、細気管支炎、喉頭気管炎、肺疾患、熱帯呼吸器疾患（例えば、チクングンヤ熱）、および肺炎の中から選択される。

本発明はまた、ＣＯＶＩＤ－１９とは異なるウイルス性肺疾患の処置において使用するための医薬組成物であって、上記の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物にも関する。

より特定の態様では、上記のように使用するための医薬組成物は、少なくとも１つの他の活性剤をさらに含む。

本発明のさらにより特定の態様では、本発明の医薬組成物の他の活性剤は、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、セレコキシブ、ジクロフェナク、インドメタシン、オキサプロジン、およびピロキシカムなど、またはステロイド系抗炎症薬、例えば、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロンまたはプレドニゾロンを含む群から選択される抗炎症薬である。

本発明のさらにより特定の態様では、本発明の医薬組成物の他の活性剤は、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤などの免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）、ＣＴＬＡ－４阻害剤およびＬＡＧ３阻害剤を含む群から選択され、好ましくは、活性剤は、ＰＤ－１阻害剤およびＰＤ－Ｌ１阻害剤である。

本発明の特定の態様では、医薬組成物は、治療有効量で投与される。

さらなる態様では、本発明の医薬組成物は、静脈内、筋肉内、皮下または皮内経路を含む非経口経路を介して投与される。

さらなる態様では、本発明の医薬組成物の化合物は、プレリキサホルであり、プレリキサホルは、０．２４ｍｇ／ｋｇ／日～１．４４ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で、少なくとも７日間、皮下経路を介して投与される。

さらなる態様では、本発明の医薬組成物の化合物は、プレリキサホルであり、プレリキサホルは、１０μｇ／ｋｇ／時間～８０μｇ／ｋｇ／時間の投与量で、少なくとも７日間、連続して静脈内投与される。

定義
本発明において、以下の用語は、以下の意味を有する：

本発明の意味の範囲内で、「ａ」または「ａｎ」は、冠詞の文法的対象の１つまたは複数（すなわち、少なくとも１つ）を指す。例として、「要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つの要素または複数の要素を意味する。

本発明の意味では、「約」は、本明細書では、ほぼ、大まかに、その周辺、またはその領域内を意味するために使用される。「約」という用語が数値範囲と併せて使用される場合、記載された数値の上および下の境界を拡張することによってその範囲を変更する。

「アルキル」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、直鎖、分岐鎖、または環状の飽和ヒドロカルビル基を指す。典型的に、アルキル基は、１～１２個の炭素原子、好ましくは１～６個の炭素原子、より好ましくは１～３個の炭素原子、さらに好ましくは１～２個の炭素原子を含む。アルキル基は、直鎖状または分枝鎖状であってもよく、本明細書に示すとおり置換されていてもよい。アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチルおよびｔ－ブチル、ペンチルおよびその異性体（例えば、ｎ－ペンチル、イソペンチル）、ならびにヘキシルおよびその異性体（例えば、ｎ－ヘキシル、イソ－ヘキシル）が挙げられる。好ましいアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチルおよびｔ－ブチルが挙げられる。「ヘテロアルキル」、特に「ヘテロシクロアルキル」は、好ましくはＯ、Ｐ、Ｎ、ＳおよびＳｉからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含むアルキル、特にシクロアルキル基を指し、より好ましくはＮである。「アルキルアリール」とは、少なくとも１つのアルキル基によって置換されたアリール基を指す。「アルコキシ」とは、Ｏ－アルキルを指す。

「アミン」とは、－ＮＨ_２基を指す。いくつかの実施形態では、アミン基は、置換されていてもよく、それにより第二級または第三級アミン基を提供する。

「アリール」とは、少なくとも１つの芳香環を含む環状多価不飽和芳香族ヒドロカルビル基を指す。アリール基は、１つの環（すなわち、フェニル）を有してもよく、または共に縮合したまたは共有結合により連結した複数の芳香環（例えば、ナフチル）を有してもよい。典型的には、アリール基は、５～１２個の炭素原子、好ましくは６～１０個の炭素原子を有する。「ヘテロアリール」は、好ましくはＯ、Ｐ、Ｎ、ＳおよびＳｉからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含むアリール基を指し、より好ましくはＮである。「アリールアルキル」とは、少なくとも１つのアリール基によって置換されたアルキル基を指す。

「少なくとも１つ」とは、１つ、２つ、３つ、またはそれ以上を指す。

「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指す。好ましいハロゲン基としては、フルオロおよびクロロが挙げられる。

「化合物の水和物」とは、化合物と１つ以上の薬学的に許容される溶媒分子とを含む分子複合体を指し、ここで、溶媒は、水である。

「プレリキサホル（Ｐｌｅｒｉｘａｆｏｒ）（登録商標）」または「プレリキサホル（ｐｌｅｒｉｘａｆｏｒ）」は、化学名が１，１’－［１，４－フェニレン－ビス（メチレン）］－ビス－１，４，８，１１－テトラアザシクロテトラデカンであるビシクラム誘導体を指す。プレリキサホルはＡＭＤ３１００という名前でも呼ばれており、そのＣＡＳ参照番号は１１００７８－４６－１である。

「化合物の塩」とは、その化合物の酸付加塩または塩基塩を指す。好適な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成される。例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カムシル酸塩、クエン酸塩、サイクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２－ナプシラート、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、およびキシナホ酸塩が挙げられる。好適な塩基性塩としては、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例としては、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、２－（ジエチルアミノ）エタノール、ジオラミン、エタノールアミン、グリシン、４－（２－ヒドロキシエチル）－モルホリン、リジン、マグネシウム、メグルミン、モルホリン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛の塩が挙げられる。一実施形態では、塩は、臭化水素酸塩、塩酸塩、二臭化水素酸塩、二塩酸塩、亜鉛および銅の塩からなる群から選択される。

本発明の意味の範囲内で、「対象」とは、本発明の組成物を投与される動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトである。本発明の意味において、対象は、患者、すなわち、医学的配慮を受けているヒト、医療を受けているヒトもしくは受けたヒト、または疾患の発症をモニターされているヒトであり得る。

本発明は、ウイルス性肺疾患の処置に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／もしくは水和物に関する。

本発明によれば、ウイルス性肺疾患は、ＣＯＶＩＤ－１９とは異なる。

式（Ｉ）は、

である
（式中：
－ＺおよびＹは、同一であるかまたは異なり、以下を表す：
ｏ１～６個の炭素原子を有するアルキル基であって、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、ＣＮ基、ＣＦ_３基、ＳＯ基、ＮＯ_２基、アミン基、ジフルオロ基、または１～６個の炭素原子を有するアルキル基、Ｓ－アルキル基もしくはＯ－アルキル基で任意により置換されたアルキル基、または
ｏ３～６個の炭素原子を有するアリール基またはヘテロアリール基であって、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、ＣＮ基、ＣＦ_３基、ＳＯ基、ＮＯ_２基、アミン基、ジフルオロ基、または１～６個の炭素原子を有するアルキル基、Ｓ－アルキル基もしくはＯ－アルキル基で任意により置換されたアリール基またはヘテロアリール基、または
ｏ９～３２個の環員を有し、互いに２個以上の炭素原子で隔てられた環に３～８個のアミン基を有する環式または複素環式ポリアミン基であって、任意により、３～６個の炭素原子、ヘテロ原子を有し、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ヘテロ原子、１～６個の炭素原子を有するアルキル基、Ｓ－アルキル基もしくはＯ－アルキル基、または３～６個の炭素原子を有するアリール基もしくはヘテロアリール基によって任意により置換されたアリール基またはヘテロアリール基を含む、環式または複素環式ポリアミン基、または
ｏＤ_１Ｄ_２Ｎ－基（式中、Ｄ_１およびＤ_２は、同一であるか異なっていてもよく、以下を表し：
・水素原子、または
・少なくとも１つのヒドロキシル基、ハロゲン原子、ＣＦ_３基、ＣＮ基、アミン基、または１～１２個の炭素原子を有するアルキル基、Ｏ－アルキル基もしくはＳ－アルキル基によって任意により置換された、１～６個の炭素原子を有するアルキル基、
・少なくとも１つのヒドロキシル基、ハロゲン原子、ＣＦ_３基、ＣＮ基、アミン基、１～１２個の炭素原子を有するアルキル基、Ｏ－アルキル基またはＳ－アルキル基によって任意により置換された３～１２個の炭素原子を有するアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルアリール基、アルキルヘテロアリール基またはアルキルヘテロポリアリール基、または
・Ｄ_１およびＤ_２は共に連結して、３～１２個の炭素原子を有し、３～１２個の炭素原子を有するアルキルヘテロアリール基によって任意により置換された少なくとも１つのアミン基によって任意により置換された窒素含有アリールまたはヘテロアリール基を形成し、ならびに
－Ａは、以下を表し：
ｏ３～１２個の炭素原子を有するアリール基またはヘテロアリール基、または
ｏ１～６個の炭素原子を有するアルキル基、または
ｏ－Ｒ_４－Ｙ’－Ｒ_５－（式中、Ｒ_４およびＲ_５は、同一であるかまたは異なり、１～６個の炭素原子を有するアルキル基を表し、Ｙ’は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミド基、アミン基、アルコキシ基、エステル基、ＣＦ_３基、ＣＮ基、またはヒドロキシル基、アミン基または１～６個の炭素原子を有するＯ－アルキル基によって任意により置換された１～６個の炭素原子を有するアルキル基、Ｏ－アルキル基もしくはＳ－アルキル基によって任意により置換された３～６個の炭素原子を有するアリール基またはヘテロアリール基を表し、ならびに
－ＲおよびＲ’は、同一であるかまたは異なり、１～６個の炭素原子を有するアルキル基、またはＲ_１ＮＲ_２Ｒ_３基、または単結合を表し、ならびに
－Ｒ_１は、単結合または１～６個の炭素原子を有するアルキル基を表し、ならびに
－Ｒ_２およびＲ_３は、同一であるかまたは異なり、水素原子、アミン基、１～６個の炭素原子を有するアルキル基、または３～６個の炭素原子を有するアリール基もしくはヘテロアリール基を表し、ここで、３～６個の炭素原子を有するアリール基もしくはヘテロアリール基は、１～６個の炭素原子を有するアルキル基によって任意により置換される）。

一実施形態では、式（Ｉ）は：

である
（式中：
－ＺおよびＹは、同一であるかまたは異なり、以下を表す：
ｏ１～６個の炭素原子を有するアルキル基であって、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、ＣＮ基、ＣＦ_３基、ＳＯ基、ＮＯ_２基、アミン基、ジフルオロ基または１～６個の炭素原子を有するアルキル基、Ｓ－アルキル基もしくはＯ－アルキル基で任意により置換されたアルキル基、または
ｏ３～６個の炭素原子を有するアリール基またはヘテロアリール基であって、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、ＣＮ基、ＣＦ_３基、ＳＯ基、ＮＯ_２基、アミン基、ジフルオロ基または１～６個の炭素原子を有するアルキル基、Ｓ－アルキル基もしくはＯ－アルキル基で任意により置換されたアリール基またはヘテロアリール基、または
ｏ９～３２個の環員を有し、互いに２個以上の炭素原子で隔てられた環に３～８個のアミン基を有する環式または複素環式ポリアミン基であって、任意により、３～６個の炭素原子、ヘテロ原子を有し、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ヘテロ原子、１～６個の炭素原子を有するアルキル基、Ｓ－アルキル基もしくはＯ－アルキル基、または３～６個の炭素原子を有するアリール基またはヘテロアリール基によって任意により置換されたアリール基またはヘテロアリール基を含む、環式または複素環式ポリアミン基、ならびに
－Ａは、３～１２個の炭素原子を有するアリール基またはヘテロアリール基を表し、ならびに
－ＲおよびＲ’は、同一であるかまたは異なり、１～６個の炭素原子を有するアルキル基、またはＲ_１ＮＲ_２Ｒ_３基を表し、ならびに
－Ｒ_１は、単結合または１～６個の炭素原子を有するアルキル基を表し、ならびに
－Ｒ_２およびＲ_３は、同一であるかまたは異なり、水素原子、アミン基、１～６個の炭素原子を有するアルキル基、または３～６個の炭素原子を有するアリール基もしくはヘテロアリール基を表し、ここで、３～６個の炭素原子を有するアリール基もしくはヘテロアリール基は、１～６個の炭素原子を有するアルキル基によって任意により置換される）。

一実施形態では、化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、
－ＺおよびＹは、同一であり、９～２０個の環員を有し、互いに２個以上の炭素原子で隔てられている環に３～６個のアミン基を有する環状ポリアミン部分を表し、ならびに
－Ａは、３～８個の炭素原子を有するアリール基またはヘテロアリール基を表し、ならびに
－ＲおよびＲ’は、同一であるかまたは異なり、ＺまたはＹの窒素原子に連結したメチレンを表し、ここで、窒素原子は、置換されていない。

一実施形態では、Ｚおよび／またはＹは、９～３２個の環員を含有し、そのうち３～８個が、窒素原子であり、前記窒素原子が、少なくとも２個の炭素原子によって互いに分離されている環状ポリアミンである。上記環状ポリアミンは、１０～２０個の環員、好ましくは１４または１６個の環員、より好ましくは１４個の環員を含有し得る。上記環状ポリアミンは、３～６個の窒素原子、好ましくは４または５個の窒素原子、より好ましくは５個の窒素原子を含み得る。上記窒素原子は、少なくとも２個の炭素原子、特に２または３個の炭素原子によって互いに分離されていてもよい。前記環状ポリアミンは、窒素以外の追加のヘテロ原子、特に酸素または硫黄を含有してもよく、および／または追加の環系、特にピリジンに縮合してもよい。

特に、Ａは、フェニレン、ピリジン、チオフェン、ピラジンおよびイミダゾールからなる群から選択され得る。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造によって表される化合物からなる群から選択される：

好ましい一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１，１'－［１，４－フェニレン－ビス（メチレン）］－ビス－１，４，８，１１－テトラアザシクロテトラデカン（プレリキサホルまたはＡＭＤ３１００とも呼ばれる）である。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（ＩＩ）によって表される：

（式中：
－Ｄ_１およびＤ_２は、同一であっても異なっていてもよく、以下を表し：
ｏ少なくとも１つのヒドロキシル基、ハロゲン原子、ＣＦ_３基、ＣＮ基、アミン基、または１～１２個の炭素原子を有するアルキル基、Ｏ－アルキル基もしくはＳ－アルキル基によって任意により置換された、１～６個の炭素原子を有するアルキル基、
ｏ少なくとも１つのヒドロキシル基、ハロゲン原子、ＣＦ_３基、ＣＮ基、アミン基、１～１２個の炭素原子を有するアルキル基、Ｏ－アルキル基またはＳ－アルキル基によって任意により置換された３～１２個の炭素原子を有するアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルアリール基、アルキルヘテロアリール基またはアルキルヘテロポリアリール基、または
ｏＤ_１およびＤ_２は共に連結して、３～１２個の炭素原子を有し、３～１２個の炭素原子を有するアルキルヘテロアリール基によって任意により置換された少なくとも１つのアミン基によって任意により置換された窒素含有アリールまたはヘテロアリール基を形成し、ならびに
－Ｘは、以下を表す：
ｏ１～６個の炭素原子を有するアルキル基、または
ｏ－Ｒ_４－Ｙ’－Ｒ_５－（式中、Ｒ_４およびＲ_５は、同一であるかまたは異なり、１～６個の炭素原子を有するアルキル基を表し、Ｙ’は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミド基、アミン基、アルコキシ基、エステル基、ＣＦ_３基、ＣＮ基、またはヒドロキシル基、アミン基または１～６個の炭素原子を有するＯ－アルキル基によって任意により置換された１～６個の炭素原子を有するアルキル基、Ｏ－アルキル基もしくはＳ－アルキル基によって任意により置換された３～６個の炭素原子を有するアリール基またはヘテロアリール基を表す）。

一実施形態では、Ｙ’は、フェニレン、ピリジンおよびチオフェンからなる群から選択される。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、上記の式（ＩＩ）によって表される、式中、
－Ｄ_１およびＤ_２は、同一であっても異なっていてもよく、ヒドロキシル基または１～６個の炭素原子を有するアルキル基によって任意により置換された、３～１２個の炭素原子を有するアリール基またはヘテロアリール基を表し、ならびに
－Ｘは、１～６個の炭素原子を有するアルキル基を表す。

特に、Ｄ_１は、少なくとも１つの窒素原子を含む単環式または二環式縮合環系、例えば５，６，７，８－テトラヒドロキノリンであってもよい。

特に、Ｄ_２は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する、単環式または縮合二環式の非置換または置換環系であり得る。Ｄ_２は、置換または非置換のジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ピラノピリジン、ジヒドロピラノピリジン、チアピラノピリジン、ジヒドロチアピラノピリジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、およびベンゾオキサゾールからなる群から選択され得る。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（ＩＩＩ）によって表される：

式中：
－Ｅ_１は、１～１２個の炭素原子を有するアルキル基、または３～１２個の炭素原子を有するヘテロアリール基を表し、
－Ｅ_２は、１～１２個の炭素原子を有し、アミン基によって置換されたヘテロアルキル基を表し、
－Ｅ_３は、１～１２個の炭素原子を有するヘテロアルキル基を表す。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造によって表される化合物からなる群から選択される：

例えば、式（Ｉ）の化合物は、Ｎ’－（１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イルメチル）－Ｎ’－［（８Ｓ）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－イル］ブタン－１，４－ジアミン（ＡＭＤ０７０またはマボリキサホルとも呼ばれる）であってもよい。

一実施形態では、本発明に従って使用するための化合物は、以下からなる群から選択される：インドール系化合物、Ｎ－置換インドール化合物、ビシクラム化合物、シクラム模倣化合物、シクラム模倣化合物、パラキシリレンジアミン系化合物、グアニジン系化合物、テトラヒドロキノリン系化合物、および１，４－フェニレンビス（メチレン）化合物。

好ましい実施形態によれば、本発明に従って使用するための化合物は、プレリキサホル（ＡＭＤ３１００）、ブリキサホル（ＴＧ－００５４）、ＪＭ１６５７、ＡＭＤ３３２９、ＡＭＤ３４６５、マボリキサホル（ＡＭＤ０７０）、ＭＳＸ－１２２、ＣＴＣＥ－９９０８、ＷＺ８１１、ＢＫＴ－１４０からなる群から選択される。

特に好ましい実施形態では、本発明に従って使用するための化合物は、１，１’－［１，４－フェニレン－ビス（メチレン）］－ビス－１，４，８，１１－テトラアザシクロテトラデカンであり、プレリキサホルまたはＡＭＤ３１００とも称される。

本明細書の意味において、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」または「緩和」という用語は、治療的処置および予防的方策または防止的方策の両方を指し、目的は、標的となる病的状態または障害を防止するかまたは遅らせる（弱める）ことである。処置を必要とする対象は、すでに障害を有している対象のみならず、障害を起こしやすい対象または障害を防止すべき対象も含む。本発明の方法に従って治療量の化合物を投与された後、患者が、病原性細胞の数の減少；全病原性である総細胞のパーセントの低下；ならびに／または特定の疾患もしくは状態に関連する症状のうちの１つ以上のある程度の緩和；罹患率および死亡率の低下、および生活の質の問題の改善のうちの１つ以上の観察可能および／または測定可能な減少、または非存在を示す場合、対象または哺乳動物は、感染症に対する「処置」が奏効している。処置の奏功および疾患の改善を判定するための上記のパラメータは、医師が精通しているルーチン手順によって容易に測定可能である。

さらなる実施形態では、本発明の化合物は、急性および／または慢性呼吸窮迫症候群をもたらすウイルス性肺疾患の処置に使用するためのものである。

特に好ましい実施形態では、本発明の化合物は、ウイルス性肺疾患に起因する慢性呼吸不全の処置に使用するためのものである。

別の特に好ましい実施形態では、本発明の化合物は、ウイルス性肺疾患に起因する慢性呼吸窮迫症候群（ＣＲＤＳ）の処置に使用するためのものである。

本発明の意味の範囲内では、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）は、びまん性肺胞損傷の一種である急性肺損傷（ＡＬＩ）の最も重篤な形態として認識される。Ａｍｅｒｉｃａｎ－Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ（ＡＥＣＣ）は、ＡＲＤＳを、心原性肺水腫のエビデンスが存在しない、両側肺浸潤および重度の低酸素血症を特徴とする急性状態と定義した。

しかし、ウイルス性肺疾患に起因する慢性呼吸不全は、進行中の状態である。これは、時間の経過とともに徐々に進行するため、長期間の処置を必要とする。慢性呼吸不全は、通常、肺に空気を運ぶ気道が狭窄し、損傷を受けたときに生じる。慢性呼吸不全は、低酸素血性呼吸不全または高炭酸ガス性呼吸不全としても分類することができる。血中酸素レベルが低いことにより、低酸素血性呼吸不全が引き起こされる。二酸化炭素レベルが高いことにより、高炭酸ガス性呼吸不全が引き起こされる。本発明の特定の実施形態では、慢性呼吸不全は、慢性呼吸窮迫症候群である。

特定の実施形態では、本発明の化合物は、インフルエンザウイルス、ＲＳウイルス、パラインフルエンザウイルス、メタニューモウイルス、ライノウイルス、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２を除く重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）などのコロナウイルス、または中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）、アデノウイルス、アルファウイルス、およびボカウイルスによって引き起こされるウイルス性肺疾患の処置に使用するためのものである。

さらなる実施形態では、本発明の化合物は、インフルエンザ、細気管支炎、喉頭気管炎、肺疾患、熱帯呼吸器疾患（例えば、チクングンヤ熱チクングンヤ熱など）、および肺炎の中から選択されるウイルス性肺疾患の処置に使用するためのものである。

本発明はまた、上記のウイルス性肺疾患の処置のための医薬品の製造のための、上記の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／もしくは水和物の使用にも関する。

本発明はまた、上記のウイルス性肺疾患の処置のための、上記の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／もしくは水和物の使用にも関する。

本発明はまた、それを必要とする対象に本発明の式（Ｉ）の化合物の処置有効量を投与することを含む、上記のウイルス性肺疾患の処置方法に関する。

特定の実施形態では、本発明は、ウイルス性肺（ｌｕｎｇ）（肺（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ））疾患の処置に使用するための医薬組成物に関し、上記疾患は、ＣＯＶＩＤ－１９とは異なり、上記医薬組成物は、上記の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／もしくは水和物、および薬学的に許容される賦形剤を含む。

本発明の意味の範囲内で、「医薬組成物」という表現は、薬学的に許容されるビヒクルまたは賦形剤と組み合わされた有効成分を含む組成物を指す。医薬組成物は、治療的使用のためのものであり、健康に関する。特に、医薬組成物は、疾患の処置または予防に適応され得る。

本発明の意味の範囲内で、「薬学的に許容される賦形剤」という表現は、薬学的に活性な剤が、製剤化されるおよび／または投与される溶媒または希釈剤として使用され、動物、好ましくはヒトに投与された場合に有害な反応、アレルギー反応、または他の反応を引き起こさない不活性ビヒクルまたは担体を指す。賦形剤としては、すべての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などが挙げられる。ヒトに投与する場合、調製物は、ＦＤＡまたはＥＭＡなどの規制当局によって要求される滅菌性、一般的な安全性、および純度の基準を満たす必要がある。

本発明のさらなる実施形態では、医薬組成物は、治療有効量で投与される。

本発明の意味において、「治療有効量」という表現は、対象に顕著な負のまたは有害な副作用を引き起こすことなく、（１）疾患、障害または状態の発症を遅らせるまたは防止する；（２）疾患、障害、または状態の１つ以上の症状の進行、増悪、または悪化を遅らせる、または停止させる；（３）疾患、障害、または状態の症状の改善をもたらす；（４）疾患、障害、もしくは状態の重症度もしくは発生率を低下させる；または（５）疾患、障害、もしくは状態を治癒する；ことを目的とした、化合物のレベルまたは量を意味する。治療有効量は、予防的または防止的作用のために、疾患、障害または状態の発症の前に投与され得る。あるいはまたはさらに、治療有効量は、治療作用のために、疾患、障害または状態の開始後に投与され得る。

本発明の意味の範囲内で、用語「投与」またはその変形形態（例えば「投与する」）は、活性剤または活性成分を、単独で、または薬学的に許容される組成物の一部として、状態、症状、または疾患を、処置または予防すべき対象に提供することを意味する。

本発明のさらなる実施形態では、医薬組成物は、静脈内、筋肉内、皮下または皮内経路を含む非経口経路を介して投与される。

本発明のさらなる実施形態では、本発明の医薬組成物は、注射されるものとする。本発明の意味の範囲内で、「注射可能な組成物」という表現は、限定的ではないが、例えば皮内、皮下、筋肉内、静脈内、または硬膜外投与経路によって、ヒトなどの動物、身体またはその一部に導入するのに好適な組成物を意味する。これは、無菌的である。

本発明のより特定の実施形態では、医薬組成物は、プレリキサホルを含む。

本発明のなおさらなる特定の態様では、プレリキサホルを含む医薬組成物は、０．２０ｍｇ／ｋｇ／日～１．５０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．２４ｍｇ／ｋｇ／日～１．４４ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、皮下経路を介して投与される。

本発明のなおさらなる特定の態様では、プレリキサホルを含む医薬組成物は、１０μｇ／ｋｇ／時間～８０μｇ／ｋｇ／時間の投与量で、好ましくは連続的に静脈内投与される。

本発明のなおさらなる特定の態様では、プレリキサホルを含む医薬組成物は、少なくとも１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日または１０日の間、好ましくは７日間投与される。

本発明のなおさらなる特定の態様では、プレリキサホルを含む医薬組成物は、少なくとも１回／日、少なくとも２回／日、少なくとも３回／日、少なくとも４回／日、少なくとも５回／日投与される。好ましくは、プレリキサホルを含む医薬組成物は、例えば朝に１回、晩に１回など、１日２回投与される。

本発明のなおさらなる特定の態様では、プレリキサホルを含む医薬組成物は、０．２４ｍｇ／ｋｇ／日～１．４４ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で７日間、皮下経路を介して投与される。

本発明のなおさらなる特定の態様では、プレリキサホルを含む医薬組成物は、１０μｇ／ｋｇ／時間～８０μｇ／ｋｇ／時間の投与量で７日間連続的に静脈内投与される。

さらなる実施形態では、本発明は、上記の化合物を含み、かつ活性剤をさらに含む医薬組成物に関する。

本発明の意味によれば、前記のさらなる活性剤は、本発明の化合物とは異なる。

本発明の特定の態様によれば、活性剤は、アスピリン、ナプロキセン、セレコキシブ、ジフルニサル、エトドラク、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、ナブメトン、オキサプロジン、ピロキシカム、サルサルテ、スリンダク、トルメチンなどの非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含む群から選択される抗炎症薬である。

本発明の特定の態様によれば、活性剤は、ベタメタゾン、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロンアセトニド、メチルプレドニゾロン、またはプレドニゾロンなどのステロイド系抗炎症薬を含む群から選択される抗炎症薬である。

本発明の特定の態様によれば、活性剤は、酸素である。

さらなる実施形態では、本発明は、ＰＤ－１の阻害剤、ＰＤ－Ｌ１の阻害剤、ＣＴＬＡ－４の阻害剤およびＬＡＧ３の阻害剤などの免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）を含む群から選択される活性剤をさらに含む医薬組成物に関する。

さらなる実施形態では、本発明は、ＰＤ－１の阻害剤およびＰＤ－Ｌ１の阻害剤である活性剤をさらに含む医薬組成物に関する。

ヘマトキシリン＆エオシン（Ｈ＆Ｅ）で染色し、非感染マウスのナノズーマー（Ｓｃｉｅｍｐａｔｈ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｈａｍａｍａｔｓｕ）を使用してデジタル化したマウス、すなわち群１Ｍ（図１Ａ）、インフルエンザ感染マウス、すなわち群２Ｍ（図１Ｂ）、およびプレリキサホル（２０ｍｇ／ｋｇ）による処置を受けたインフルエンザ感染マウス、すなわち群６Ｍ（図１Ｃ）の肺葉切片を示す写真である。 ＭｅｙｅｒｈｏｌｚおよびＢｅｃｋによる、非感染マウス（１Ｍ－非感染）、感染マウス（２Ｍ－インフルエンザ）、プレリキサホル２．５ｍｇ／ｋｇで処置した感染マウス（３Ｍ－インフルエンザ＋プレリキサホル２．５ｍｇ／ｋｇ）、プレリキサホル５ｍｇ／ｋｇで処置した感染マウス（４Ｍ－インフルエンザ＋プレリキサホル５ｍｇ／ｋｇ）、プレリキサホル１０ｍｇ／ｋｇで処置した感染マウス（５Ｍ－インフルエンザ＋プレリキサホル１０ｍｇ／ｋｇ）、プレリキサホル２０ｍｇ／ｋｇで処置した感染マウス（６Ｍ－インフルエンザ＋プレリキサホル２０ｍｇ／ｋｇ）の合計スコア（平均±ＳＥＭ；ｎ＝１０（または非感染ビヒクル群については６）^＊＊＊ｐ＜０．００１群２Ｍと比較）を示すグラフである。このスコアでは、９つのパラメータ；細胞死／壊死、肺胞および／または血管周囲浮腫、ヒアリン膜またはフィブリン、うっ血、炎症、血栓、出血、ＩＩ型過形成、合胞体を考慮する。 非感染マウス（１Ｍ－非感染）、感染マウス（２Ｍ－インフルエンザ）、プレリキサホル２．５ｍｇ／ｋｇで処置した感染マウス（３Ｍ－インフルエンザ＋プレリキサホル２．５ｍｇ／ｋｇ）、プレリキサホル５ｍｇ／ｋｇで処置した感染マウス（４Ｍ－インフルエンザ＋プレリキサホル５ｍｇ／ｋｇ）、プレリキサホル１０ｍｇ／ｋｇで処置した感染マウス（５Ｍ－インフルエンザ＋プレリキサホル１０ｍｇ／ｋｇ）、プレリキサホル２０ｍｇ／ｋｇで処置した感染マウス（６Ｍ－インフルエンザ＋プレリキサホル２０ｍｇ／ｋｇ）の壊死細胞死スコア（平均±ＳＥＭ；ｎ＝１０（または非感染ビヒクル群については６）^＊ｐ＜０．０５、群２Ｍと比較）を表す。 非感染マウス（１Ｍ－非感染）、感染マウス（２Ｍ－インフルエンザ）、プレリキサホル２．５ｍｇ／ｋｇで処置した感染マウス（３Ｍ－インフルエンザ＋プレリキサホル２．５ｍｇ／ｋｇ）、プレリキサホル５ｍｇ／ｋｇで処置した感染マウス（４Ｍ－インフルエンザ＋プレリキサホル５ｍｇ／ｋｇ）、プレリキサホル１０ｍｇ／ｋｇで処置した感染マウス（５Ｍ－インフルエンザ＋プレリキサホル１０ｍｇ／ｋｇ）、プレリキサホル２０ｍｇ／ｋｇで処置した感染マウス（６Ｍ－インフルエンザ＋プレリキサホル２０ｍｇ／ｋｇ）のヒアリン膜およびうっ血スコア（平均±ＳＥＭ；ｎ＝１０（または非感染ビヒクル群については６）^＊＊ｐ＜０．０１、群２Ｍと比較）を表す。 非感染マウス（１Ｍ－非感染）、感染マウス（２Ｍ－インフルエンザ）、プレリキサホル２．５ｍｇ／ｋｇで処置した感染マウス（３Ｍ－インフルエンザ＋プレリキサホル２．５ｍｇ／ｋｇ）、プレリキサホル５ｍｇ／ｋｇで処置した感染マウス（４Ｍ－インフルエンザ＋プレリキサホル５ｍｇ／ｋｇ）、プレリキサホル１０ｍｇ／ｋｇで処置した感染マウス（５Ｍ－インフルエンザ＋プレリキサホル１０ｍｇ／ｋｇ）、プレリキサホル２０ｍｇ／ｋｇで処置した感染マウス（６Ｍ－インフルエンザ＋プレリキサホル２０ｍｇ／ｋｇ）の炎症スコア（平均±ＳＥＭ；ｎ＝１０（または非感染ビヒクル群については６）^＊＊＊ｐ＜０．００１、群２Ｍと比較）を表す。 非感染マウス（１Ｍ－非感染）、感染マウス（２Ｍ－インフルエンザ）、プレリキサホル２．５ｍｇ／ｋｇで処置した感染マウス（３Ｍ－インフルエンザ＋プレリキサホル２．５ｍｇ／ｋｇ）、プレリキサホル５ｍｇ／ｋｇで処置した感染マウス（４Ｍ－インフルエンザ＋プレリキサホル５ｍｇ／ｋｇ）、プレリキサホル１０ｍｇ／ｋｇで処置した感染マウス（５Ｍ－インフルエンザ＋プレリキサホル１０ｍｇ／ｋｇ）、プレリキサホル２０ｍｇ／ｋｇで処置した感染マウス（６Ｍ－インフルエンザ＋プレリキサホル２０ｍｇ／ｋｇ）の肺ホモジネート中でのＩＬ－６濃度（組織中ｐｇ／ｍｌ／ｇ）（平均±ＳＥＭ；ｎ＝１０（または非感染ビヒクル群については６）^＊ｐ＜０．０５、群２Ｍと比較）を表すグラフである。 非感染マウス（１Ｍ－非感染）、感染マウス（２Ｍ－インフルエンザ）、プレリキサホル２．５ｍｇ／ｋｇで処置した感染マウス（３Ｍ－インフルエンザ＋プレリキサホル２．５ｍｇ／ｋｇ）、プレリキサホル５ｍｇ／ｋｇで処置した感染マウス（４Ｍ－インフルエンザ＋プレリキサホル５ｍｇ／ｋｇ）、プレリキサホル１０ｍｇ／ｋｇで処置した感染マウス（５Ｍ－インフルエンザ＋プレリキサホル１０ｍｇ／ｋｇ）、プレリキサホル２０ｍｇ／ｋｇで処置した感染マウス（６Ｍ－インフルエンザ＋プレリキサホル２０ｍｇ／ｋｇ）の肺ホモジネート中でのＣＲＰ濃度（組織中ｐｇ／ｍｌ／ｇ）（平均±ＳＥＭ；ｎ＝１０（または非感染ビヒクル群については６）^＊＊ｐ＜０．０１、群２Ｍと比較）を表すグラフである。 非感染マウス（１Ｍ－非感染）、感染マウス（２Ｍ－インフルエンザ）、プレリキサホル２．５ｍｇ／ｋｇで処置した感染マウス（３Ｍ－インフルエンザ＋プレリキサホル２．５ｍｇ／ｋｇ）、プレリキサホル５ｍｇ／ｋｇで処置した感染マウス（４Ｍ－インフルエンザ＋プレリキサホル５ｍｇ／ｋｇ）、プレリキサホル１０ｍｇ／ｋｇで処置した感染マウス（５Ｍ－インフルエンザ＋プレリキサホル１０ｍｇ／ｋｇ）、プレリキサホル２０ｍｇ／ｋｇで処置した感染マウス（６Ｍ－インフルエンザ＋プレリキサホル２０ｍｇ／ｋｇ）の肺ホモジネート中でのＣ５ａ濃度（組織中ｐｇ／ｍｌ／ｇ）（平均±ＳＥＭ；ｎ＝１０（または非感染ビヒクル群については６）^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．０１群２Ｍと比較）を表すグラフである。 非感染マウス（１Ｍ－非感染）、感染マウス（２Ｍ－インフルエンザ）、プレリキサホル２．５ｍｇ／ｋｇで処置した感染マウス（３Ｍ－インフルエンザ＋プレリキサホル２．５ｍｇ／ｋｇ）、プレリキサホル５ｍｇ／ｋｇで処置した感染マウス（４Ｍ－インフルエンザ＋プレリキサホル５ｍｇ／ｋｇ）、プレリキサホル１０ｍｇ／ｋｇで処置した感染マウス（５Ｍ－インフルエンザ＋プレリキサホル１０ｍｇ／ｋｇ）、プレリキサホル２０ｍｇ／ｋｇで処置した感染マウス（６Ｍ－インフルエンザ＋プレリキサホル２０ｍｇ／ｋｇ）の肺ホモジネート中でのＩＬ－１β濃度（組織中ｐｇ／ｍｌ／ｇ）（平均±ＳＥＭ；ｎ＝１０（または非感染ビヒクル群については６）^＊ｐ＜０．０５、群２Ｍと比較）を表すグラフである。 非感染マウス（１Ｍ－非感染）、感染マウス（２Ｍ－インフルエンザ）、プレリキサホル２．５ｍｇ／ｋｇで処置した感染マウス（３Ｍ－インフルエンザ＋プレリキサホル２．５ｍｇ／ｋｇ）、プレリキサホル５ｍｇ／ｋｇで処置した感染マウス（４Ｍ－インフルエンザ＋プレリキサホル５ｍｇ／ｋｇ）、プレリキサホル１０ｍｇ／ｋｇで処置した感染マウス（５Ｍ－インフルエンザ＋プレリキサホル１０ｍｇ／ｋｇ）、プレリキサホル２０ｍｇ／ｋｇで処置した感染マウス（６Ｍ－インフルエンザ＋プレリキサホル２０ｍｇ／ｋｇ）の肺ホモジネート中でのＩＬ－１７濃度（組織中ｐｇ／ｍｌ／ｇ）（平均±ＳＥＭ；ｎ＝１０（または非感染ビヒクル群については６）^＊＊ｐ＜０．０１、群２Ｍと比較）を表すグラフである。 非感染マウス（１Ｍ－非感染）、感染マウス（２Ｍ－インフルエンザ）、プレリキサホル２．５ｍｇ／ｋｇで処置した感染マウス（３Ｍ－インフルエンザ＋プレリキサホル２．５ｍｇ／ｋｇ）、プレリキサホル５ｍｇ／ｋｇで処置した感染マウス（４Ｍ－インフルエンザ＋プレリキサホル５ｍｇ／ｋｇ）、プレリキサホル１０ｍｇ／ｋｇで処置した感染マウス（５Ｍ－インフルエンザ＋プレリキサホル１０ｍｇ／ｋｇ）、プレリキサホル２０ｍｇ／ｋｇで処置した感染マウス（６Ｍ－インフルエンザ＋プレリキサホル２０ｍｇ／ｋｇ）の肺ホモジネート中でのＴＮＦα濃度（組織中ｐｇ／ｍｌ／ｇ）（平均±ＳＥＭ；ｎ＝１０（または非感染ビヒクル群については６）を表すグラフである。 非感染マウス（「非感染」）、インフルエンザ感染マウス（「感染」）１ｍｇ／ｋｇ／日のプレリキサホルにより処置したインフルエンザ感染マウス（「感染＋プレリキサホル１ｍｇ／ｋｇ」）、３ｍｇ／ｋｇ／日のプレリキサホルにより処置したインフルエンザ感染マウス（「感染＋プレリキサホル３ｍｇ／ｋｇ」）、および１０ｍｇ／ｋｇ／日のプレリキサホルにより処置したインフルエンザ感染マウス（「感染＋プレリキサホル１０ｍｇ／ｋｇ」）における、処置群（平均±ＳＥＭ；ｎ＝４（非感染群では、３））ごとの肺における一般的な線維細胞の個々のレベルを表すグラフである。

実施例
本発明は、以下の実施例によってさらに説明する。

実施例１：材料および方法
インフルエンザＡウイルスの感染およびビヒクル：Ｈ３Ｎ２インフルエンザＡウイルス株Ｓｃｏｔｌａｎｄ／２０／７４（供給元Ｉｎｓｔｉｔｕｔ Ｐａｓｔｅｕｒ ｄｅ Ｌｉｌｌｅ）。

プレリキサホル（ＡＭＤ３１００）： ＳｉｇｍａまたはＢｉｏ－ｔｅｃｈｎｅ。

Ｅｌｉｓａ材料：Ｐｒｅｃｅｌｌｙｓ溶解キット（硬組織ホモジナイズＣＫ２８、Ｂｅｒｔｉｎ）；ＲＩＰＡ緩衝液（Ｓｉｇｍａ）、完全錠剤ミニＥＡＳＹｐａｃｋ（Ｒｏｃｈｅ）、マウスＣ反応性（ＣＲＰ）デュオセット、マウス補体Ｃ５ａデュオセット、マウスＣＸＣＬ１／ＫＣデュオセット、ＴＮＦα（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、ＩＬ－６、ＩＬ－１β、ＩＬ－１７（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）。

Ｈ３Ｎ２インフルエンザＡウイルス感染症：

Ｈ３Ｎ２ウイルスストック溶液をＰＢＳで希釈し、５０μｌ中に５０ＰＦＵを得た。Ｈ３Ｎ２を２Ｍ群～６Ｍ群のマウスに鼻腔内投与した（５０μｌ）。群１ＭのマウスにはＰＢＳ（５０μｌ）を与えた。

処置のための製剤材料：

注射用水（ビヒクル）は、群２Ｍの皮下（ＳＣ）注射（１００μｌ）用に使用準備済として供給された。

粉末として供給されるプレリキサホル（登録商標）を秤量し、水で適切に希釈し、群３Ｍ、４Ｍ、５Ｍ、および６Ｍに対してそれぞれ１．２５、２．５、５、および１０ｍｇ／ｋｇ（１００μｌ）を１日２回皮下注射した。

実験モデル

動物

種／系統：マウス／Ｃ５７ＢＬ６／Ｊ

性別／数／週齢：雄／９週目

供給源：Ｊａｎｖｉｅｒ Ｌａｂｓ，Ｆｒａｎｃｅ．

初期体重:平均体重は、２５．０３±０．８ｇであった。各群の最小および最大体重は、群平均体重の±２０％を超えなかった。

馴応期間：３日以上

識別：テールおよびケージカードのカラーマーカー。

動物管理：飼育

動物の取り扱いは、Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓ（ＦＥＬＡＳＡ）のガイドラインに従って実施した。

飼料：動物には、市販のげっ歯類用飼料（安全参照番号Ａ０４）を自由に与えた。動物には、濾過された飲料浸透水を自由に摂取させた。

汚染物質：この試験の結果に影響を与える可能性のある汚染物質は、食料および水の供給源中には存在しなかった。

環境条件：動物は、標準実験室条件下で飼育し、適切な新鮮な空気が供給され、空気濾過されていた。動物は、気候制御環境で維持した。温度範囲は、２０～２４°Ｃ、相対湿度は、３０～７０％であり、１２時間の照明および１２時間の消灯サイクルであった。

ランダム化：マウスは、受け取り時にランダムにケージに割り当てた。

Ｈ３Ｎ２ウイルスを使用して本手順を行ったため、動物実験は、動物バイオセーフティレベル２で実施した。

獣医学的ケア：動物を、到着時に本試験に適合するかを検査した。動物を、罹患または死亡のいずれかの兆候の有無を毎日検査した。

倫理委員会：本試験は、「Ｔｈｅ Ｆｒｅｎｃｈ Ａｎｉｍａｌ Ｗｅｌｆａｒｅ Ａｃｔ」に準拠し、「Ｔｈｅ Ｆｒｅｎｃｈ Ｂｏａｒｄ ｆｏｒ Ａｎｉｍａｌ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ」に従って実施した。本試験は、「指令２０１０／６３／ＵＥ」に準拠して、フランスの「Ｍｉｎｉｓｔｅｒｅ ｄｅ ｌ’ｅｎｓｅｉｇｎｅｍｅｎｔ ｓｕｐｅｒｉｅｕｒ ｅｔ ｄｅ ｌａ ｒｅｃｈｅｒｃｈｅ」（倫理委員会ｎ ＣＥＥＡ７５）の承認下で実施した。

実験の設計および条件

人道的エンドポイント（すなわち、疼痛および／または苦痛を回避または制限するために使用できる、（潜在的な）疼痛および／または苦痛の動物実験における最も初期の指標）：瀕死状態の動物は、いなかった。

試験開始の定義：本試験では、ＩＡＶ感染日を「０日目」と定義した。

ＩＡＶ手順：すべての手順を、バイオセーフティキャビネット２の下で実行した。

ウイルス感染のために、２００μｌのリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中の１．２５ｍｇのケタミンおよび０．２５ｍｇのキシラジンを腹腔内注射することによってマウスを麻酔した。次いで、マウスに、Ｈ３Ｎ２ウイルスの５０プラーク形成単位（ＰＦＵ）を含む５０μｌのＰＢＳを鼻腔内感染させた。

動物に、０日目に１回感染させた（群２Ｍ、３Ｍ、４Ｍ、５Ｍおよび６Ｍ）。群１Ｍ（非感染）に、５０μｌのＰＢＳを鼻腔内投与した。

処置の投与：

処置は、マウスの背中に沿った皮膚をつかむことによりマウスの皮下（ＳＣ）に、１日２回、１日目から６日目まで投与した。親指と指の間の皮膚の根元に針を挿入し、溶液を注射した。プレリキサホル（登録商標）を１日２回、群３Ｍ（１．２５ｍｇ／ｋｇ）、４Ｍ（２．５ｍｇ／ｋｇ）、５Ｍ（５ｍｇ／ｋｇ）および６Ｍ（１０ｍｇ／ｋｇ）に投与した（１００μｌ）。したがって、群３Ｍ、４Ｍ、５Ｍおよび６Ｍに対して、それぞれ、マウスに２．５、５、１０および２０ｍｇ／ｋｇを６日間毎日投与した。群２Ｍには、１日２回水（１００μｌ）を与えた。

試験デザインおよびスケジュール

本試験は、試験デザインについては表１、試験スケジュールについては表２に従って、２サイクル（マウス５３匹／サイクル）で実施した。

試験および評価

罹患率および死亡率の観察:試験中、罹患率および死亡率を毎日測定した。

体重：体重（合計８回の測定値）は、４Ｐ－ＰｈａｒｍａのＳＯＰ Ｎｏ．０１０「実験動物の体重測定」に従って、試験開始前および試験終了まで毎日記録した。

動物の屠殺、血液および組織の収集：７日目に、すべての群のマウスを頸椎脱臼により安楽死させた。

組織学的分析のために、マウス１０匹／群について、左肺葉を膨張させ、採取し、ホルムアルデヒド４％で固定した。右肺葉を採取し、重量を量り、急速冷凍し、タンパク質抽出のために－７０℃で保存した。別の右肺葉を採取し、急速冷凍し、ＡＲＮ抽出のために－７０℃で保存した。

組織学的分析：

肺をホルムアルデヒド４％で２４時間固定した。次に、肺をＰＢＳですすぎ、エタノールに移し、組織学的処理および分析のために下請け業者（ＳＣＩＥＭＰＡＴＨ ＬＡＢＯ）に送った。

マウスの肺葉切片をヘマトキシリン＆エオシン（Ｈ＆Ｅ）で染色し、Ｎａｎｏｚｏｏｍｅｒ（Ｈａｍａｍａｔｓｕ，Ｓｃｉｅｍｐａｔｈ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）を使用してデジタル化した。

Ｉｍａｉ ｅｔ ａｌ．（Ｉｍａｉ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｒｉａｎ ｈａｍｓｔｅｒ ａｓ ａ ｓｍａｌｌ ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｏｕｎｔｅｒｍｅａｓｕｒｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．ＰＮＡＳ．２０２０；１１７（２８）：１６５８７－１６５９５）ならびにＭｅｙｅｒｈｏｌｚおよび Ｂｅｃｋ（Ｍｅｙｅｒｈｏｌｚ ａｎｄ Ｂｅｃｋ，Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｃｏｒｉｎｇ ｏｆ ｖｉｒａｌ ｌｕｎｇ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．２０２０；２０９９：２０５－２２０）を応用した二重組織病理学スコアリングシステムを使用して、マウスの肺の変化を判定した。合計９つの変数；（１）細胞死／壊死、（２）肺胞および／または血管周囲浮腫、（３）ヒアリン膜またはフィブリン、（４）炎症、（５）血栓、（６）うっ血、（７）出血、（８）ＩＩ型過形成（９）合胞体を定性的に評価し、０～４のスコアでランク付けた。各基準について、スコアは、影響を受けた肺セクションが、「０」＝存在しない、「１」＝肺切片の１～１０％、「２」＝肺切片の１１～２５％、「３」＝肺切片の２６～５０％、および「４」＝５０％超である。

肺ホモジネートのＥＬＩＳＡ

タンパク質抽出用の肺を小部分に切断し、５００μｌの抽出緩衝液（プロテアーゼ阻害剤カクテルを含むＲＩＰＡ緩衝液）を含むＣＫ２８溶解チューブに移した。

Ｐｒｅｃｅｌｙｓｓホモジナイザーを使用し、５５００ｒｐｍで１０秒間の撹拌を３サイクル行い、サンプルを粉砕した。サンプルを氷上に置き、エッペンドルフチューブに移し、１１０００ｇで５分間遠心分離した。上清を新しいエッペンドルフチューブに集め、分析まで－７０℃で保存した。

製造業者の指示に従ってＥＬＩＳＡを実施し、肺ホモジネート中のインターロイキン６（ＩＬ－６）、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、補体成分５ａ（Ｃ５ａ）、ケモカイン（ＣＸＣモチーフ）リガンド１（ＣＸＣＬ１）、ＩＬ－１β、ＩＬ－１７および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）の産生を定量化した。サンプルは、ＣＲＰおよびＣ５ａについては１：０００、ＩＬ－６およびＣＸＣＬ１については１：１０、ＩＬ－１β、ＩＬ－１７、およびＴＮＦαについては１：３に希釈した。

サイトカインの濃度（ｐｇ／ｍｌ）を対応する肺重量と相対化し、組織のｐｇ／ｍｌ／ｇで結果を示した。

統計分析：

統計に関しては、中心となるマンホイットニー（ノンパラメトリック）検定を維持しながら、実験の期待値を反映した逐次検定戦略を適用した。最初に、非感染群（１Ｍ）とインフルエンザ群（２Ｍ）との差を比較した。有意差があることが判明した場合は、インフルエンザ＋プレリキサホル２０ｍｇ／ｋｇで処置した動物（プレリキサホルの最大用量、群６Ｍ）およびインフルエンザ動物（群２Ｍ）との間の差を比較した。結果が有意であることが判明した場合は、有意差が観察されなくなるまで、低試験用量のプレリキサホルについて、降順（すなわち、群５Ｍ、４Ｍ、３Ｍ）に順次、インフルエンザとの統計的差異を試験した。

実施例２：罹患率および死亡率の観察
試験中に死亡したまたは瀕死の状態にある動物は見られなかった。インフルエンザ感染は、非感染マウスと比較して、進行性かつ中程度の体重減少を引き起こした（７日目において、インフルエンザ処置マウスでは９４±５％、非感染マウスでは１０３±４％、ｐ＜０，００１）。１０ｍｇ／ｋｇ以下の用量でのプレリキサホルによる処置では、体重減少は調節されなかった。しかし、２０ｍｇ／ｋｇのプレリキサホルの用量では、感染後７日目の体重減少が有意に減少した（インフルエンザ＋プレリキサホル２０ｍｇ／ｋｇ群では９７±５％、インフルエンザ群では９４±５％、ｐ＜０．０５）。

実施例３：組織学的分析
７日目の終了時に、肺を、群２Ｍ～６Ｍについては、マウス１０匹／群（本試験は、サイクルごとに実施したため、サイクル１では６個の肺、サイクル２では４個の肺を収集した）、群１Ｍについては、マウス６匹（サイクル２で３個の肺）から収集した。ＳＣＩＥＭＰＡＴＨ ＬＡＢＯが、Ｈ＆Ｅ切片の組織学的分析を実施した。予想通り、６匹の非感染動物（群１Ｍ）の肺切片は正常であり、いずれの病変もなかった。インフルエンザ処置マウス（群２Ｍ）では、動物は、亜急性および軽度から中等度の気管支間質性ウイルス性肺炎（最小から軽度の細気管支上皮壊死、血管周囲浮腫、軽度から中等度の多巣性細気管支肺胞および血管周囲の混合細胞（好中球性、組織球性、およびリンパ球性）の炎症、また、一部の動物では、別の血管うっ血および肺胞出血が存在する）を特徴とする病変を示した。注目すべきことに、何らかの不均一性が、主に第２のサイクルで観察され、一部の動物では、非常に最小の症状のみ呈し、局所的な血管周囲または細気管支混合細胞炎症が認められた（Ｍｅｙｅｒｈｏｌｚスコア＝１）。プレリキサホルで処置したインフルエンザ感染マウス（群３Ｍ、４Ｍ、５Ｍおよび６Ｍ）は、群２で観察されたものと同様の肺病変を呈したが、その重症度、分布および発生率は、インフルエンザ処置マウスと比較してわずかに低かった。Ｈ＆Ｅ肺切片の代表的な写真を図１（Ａ～Ｃ）に示す。

組織学的合計スコアを、ＭｅｙｅｒｈｏｌｚおよびＢｅｃｋに従って計算し、表３および図２に示す。このスコアでは、以下９つのパラメータを考慮する：細胞死／壊死（表４および図３に示す個々のパラメータ）、肺胞および／または血管周囲浮腫、ヒアリン膜またはフィブリン、うっ血（最後の３つのパラメータを累積し、ＭｅｙｅｒｈｏｌｚおよびＢｅｃｋにより表５および図４に示す）、炎症（表６および図５に示す個別パラメータ）、血栓、出血、ＩＩ型過形成、および合胞体。

全体的に、プレリキサホルによる処置では、群２Ｍと比較して総スコアが低下した（インフルエンザ＋プレリキサホル２０ｍｇ／ｋｇでは、２．８０±２．３５、インフルエンザでは４．５０±２．７２）。より具体的には、この減少は主に、壊死／細胞死の減少（インフルエンザ＋プレリキサホル２０ｍｇ／ｋｇでは、０．４０±０．７０、インフルエンザでは０．９０±０．７４）ならびに浮腫、ＨＭおよびうっ血スコア（インフルエンザ＋プレリキサホルで２０ｍｇ／ｋｇは、０．６０±０．５２、インフルエンザでは、１．５０±１．３５）によるものであり、炎症スコアには影響を及ぼさなかった（インフルエンザ＋プレリキサホル２０ｍｇ／ｋｇでは、１．６０±１．１７、インフルエンザでは、１．９０±０．８８）。

実施例４：肺ホモジネートでのＥＬＩＳＡ
群２Ｍ～６Ｍについては、マウス１０匹／群、群１Ｍについてはマウス６匹／群において、７日目の終了時に肺を採取した。ＥＬＩＳＡを肺ホモジネートに対して実施し、ＩＬ－６、ＣＲＰ、Ｃ５ａ、ＣＸＣＬ－１、ＩＬ－１β、ＩＬ－１７およびＴＮＦαのレベルを評価した。

肺ホモジネート中のＩＬ－６レベル

ＩＬ－６炎症誘発性サイトカイン濃度を肺ホモジネート中で評価した。

非感染マウスの肺ホモジネート中のＩＬ－６濃度は、低濃度で検出された。インフルエンザＡウイルスの感染により、ＩＬ－６濃度が顕著に増加した（インフルエンザ群では、１５０５５，１０±９４３８，６８ｐｇ／ｍｌ／ｇ、非感染群では、１３４７，２４１２，４９±６３９，３８ｐｇ／ｍｌ／ｇ、ｐ＜０，０５）。感染マウスを２、５、５、１０および２０ｍｇ／ｋｇのプレリキサホルにより処置しても、インフルエンザ群と比較して、ＩＬ－６レベルは顕著に調節されなかった。しかし、高用量のプレリキサホル２０ｍｇ／ｋｇでの処置では、この濃度は顕著に低下した（インフルエンザ＋プレリキサホル２０ｍｇ／ｋｇでは、５４０８，８２±３５３９，５７ｐｇ／ｍｌ／ｇ、インフルエンザでは、１５０５５，１０±９４３８，６８ｐｇ／ｍｌ／ｇ，ｐ＜０，０５）。ＩＬ－６の平均濃度を表７および図６に呈する。

実施例５：肺ホモジネート中のＣＲＰレベル
ＩＬ－６分泌後に増加する急性期タンパク質であるＣＲＰ濃度も肺ホモジネート中で評価した。

非感染マウスの肺ホモジネート中のＣＲＰ濃度は、比較的高濃度で検出された。インフルエンザＡウイルスの感染により、ＣＲＰ濃度が顕著に増加した（インフルエンザ群では、９２４３０７０，２４±３６８３５８８，８２ｐｇ／ｍｌ／ｇ、非感染群では、２７１８６１６，６７±８２４０１０，１０ｐｇ／ｍｌ／ｇ、ｐ＜０，０１）。感染マウスを２、５、５、および１０ｍｇ／ｋｇのプレリキサホルにより処置しても、ＣＲＰレベルは顕著に調節されなかった。しかし、高用量のプレリキサホル２０ｍｇ／ｋｇでの処置では、この濃度が顕著に低下した（インフルエンザ＋プレリキサホル２０ｍｇ／ｋｇでは、４４８８３０７，０８±２０５９１２０，８７ｐｇ／ｍｌ／ｇ、インフルエンザでは、９２４３０７０，２４±３６８３５８８，８２ｐｇ／ｍｌ／ｇ，ｐ＜０，０１）。ＣＲＰの平均濃度を表８および図７に示す。

実施例６：肺ホモジネート中のＣ５ａレベル
多形核白血球の移動を刺激し、炎症部位への遊走を指示する強力なケモカインであるＣ５ａの濃度を肺ホモジネート中で評価した。

非感染マウスの肺ホモジネート中のＣ５ａ濃度は、比較的高濃度で検出された。インフルエンザＡウイルスの感染により、Ｃ５ａ濃度が顕著に増加した（インフルエンザ群では、２５４０４１６，６７±５２９２９９，８６ｐｇ／ｍｌ／ｇ、非感染群では、２５４０４１６，６７±５２９２９９，８６ｐｇ／ｍｌ／ｇ、ｐ＜０，０５）。感染マウスを２、５、５、および１０ｍｇ／ｋｇのプレリキサホルにより処置しても、Ｃ５ａレベルは顕著に調節されなかった。しかし、高用量のプレリキサホル２０ｍｇ／ｋｇでの処置では、この濃度が顕著に低下した（インフルエンザ＋プレリキサホル２０ｍｇ／ｋｇでは、２２２０１７２，７６±９７２８１０，９４ｐｇ／ｍｌ／ｇ、インフルエンザでは、３７５８０６６，６７±１２４９１１６，７５ｐｇ／ｍｌ／ｇ，ｐ＜０，０１）。Ｃ５ａの平均濃度を表９および図８に示す。

実施例７： 結果：肺ホモジネート中のＩＬ－１βレベル
肺ホモジネート中のＩＬ－１β炎症誘発性サイトカイン濃度を評価した。

非感染マウスの肺ホモジネート中のＩＬ－１β濃度は、低濃度で検出された。インフルエンザＡウイルスの感染により、ＩＬ－１β濃度が顕著に増加した（インフルエンザ群では、３５０２，６４±２４４１，６８ｐｇ／ｍｌ／ｇ、非感染群では、１３４７，２２±１８４，３１ｐｇ／ｍｌ／ｇ、ｐ＜０，０５）。感染マウスを２、５、５、１０および２０ｍｇ／ｋｇのプレリキサホルにより処置しても、ＩＬ－１βレベルは顕著に調節されなかった。ＩＬ－１βの平均濃度を表１０および図９に示す。

実施例８：肺ホモジネート中のＩＬ－１７レベル
肺ホモジネート中のＩＬ－１７炎症誘発性サイトカイン濃度を評価した。

非感染マウスの肺ホモジネート中のＩＬ－１７濃度は、低濃度で検出された。インフルエンザＡウイルスの感染により、ＩＬ－１７濃度が顕著に低下した（インフルエンザ群では、５７５，５８±１３８，８４ｐｇ／ｍｌ／ｇ、非感染群では、８７４，４７±２０９，３６ｐｇ／ｍｌ／ｇ、ｐ＜０，０１）。感染マウスを２、５、５、１０および２０ｍｇ／ｋｇのプレリキサホルにより処置しても、ＩＬ－１７レベルは顕著に調節されなかった。ＩＬ－１７の平均濃度を表１１および図１０に示す。

実施例９：肺ホモジネート中のＴＮＦαレベル
炎症および免疫機能の重要な媒介因子であるＴＮＦα濃度を肺ホモジネート中で評価した。

非感染マウスの肺ホモジネート中のＴＮＦα濃度は、低濃度で検出された。インフルエンザＡウイルスの感染は、ＴＮＦα濃度は、調節されなかった（インフルエンザ群では、１１０３８±６７６５，７７ｐｇ／ｍｌ／ｇ、非感染群では、１１８７９，５８±１８０３，８５ｐｇ／ｍｌ／ｇ）。感染マウスを２、５、５、および１０ｍｇ／ｋｇのプレリキサホルにより処置しても、ＴＮＦαレベルは顕著に調節されなかった。しかし、高用量のプレリキサホル２０ｍｇ／ｋｇでの処置は、この濃度をわずかに低下させた（インフルエンザ＋プレリキサホル２０ｍｇ／ｋｇでは、６２２４，５１±３０１４，５４ｐｇ／ｍｌ／ｇ、インフルエンザでは、１１０３８，４９±６７６５，７７ｐｇ／ｍｌ／ｇ）。ＴＮＦαの平均濃度を表１２および図１１に示す。

実施例１０：肺ホモジネート中の線維細胞レベル
この実施例で使用される材料および方法は、プレリキサホルの投与量に関する点を除いて、実施例１に記載のとおりである。処置は、マウスの背中に沿った皮膚をつかむことによりマウスの皮下（ＳＣ）に、１日２回、１日目から６日目まで投与した。親指と指の間の皮膚の根元に針を挿入し、溶液を注射した。プレリキサホル（登録商標）を、「感染＋プレリキサホル１ｍｇ／ｋｇ」、「感染＋プレリキサホル３ｍｇ／ｋｇ」、および「感染＋プレリキサホル１０ｍｇ／ｋｇ」の群に１日２回（１００μｌ）投与した。したがって、「感染＋プレリキサホル１ｍｇ／ｋｇ」群、「感染＋プレリキサホル３ｍｇ／ｋｇ」群、および「感染＋プレリキサホル１０ｍｇ／ｋｇ」群について、マウスにそれぞれ、毎日１、３、および１０ｍｇ／ｋｇを７日間投与した。「感染」群には、水（１００μｌ）を１日２回与えた。

一般的な線維細胞の割合を、フローサイトメトリー分析によって肺中で評価した。線維細胞の割合を、抗体／蛍光色素、すなわちＣＤ４５＋、ＦＳＰ１＋の組み合わせを使用して判定し、それらの生存率は、Ｌｉｖｅ Ｄｅａｄ細胞生存率アッセイを用いて評価した。試験された各条件について、一般的なゲーティング戦略に従って、異なる部分母集団を特定した。最初に、ＦＳＣ－Ｈ（前方散乱高さ）およびＳＳＣ－Ｈ（側方散乱高さ）パラメータによる粒度測定およびサイズイベントに従って、目的の細胞を選択した。次に、選択された細胞上で線維細胞を、ＣＤ４５＋／ＦＳＰ１＋細胞として同定した。

肺内で動員された線維細胞のパーセンテージを、マウス４匹／群の（非感染群では３匹）について７日目に評価した。結果を表１２に示す。インフルエンザＡ感染により、肺中での線維細胞の動員が増加し（「感染」群では、２８．０５±２６．７８％、「非感染」群では、７．５８±１．７０％）、ウイルスによって誘導された線維細胞の炎症性動員が確認された。プレリキサホルによる処置では、試験したプレリキサホルの投与量に関係なく、肺における線維細胞の動員に有意な影響を与えることはなく、未処置マウスと比較して、処置マウスではプレリキサホルの用量効果は観察されない（「感染＋プレリキサホル１ｍｇ／ｋｇ」、「感染＋プレリキサホル３ｍｇ／ｋｇ」、および「感染＋プレリキサホル１０ｍｇ／ｋｇ」では、それぞれ１９．７７±１９．９３％、１２．９０±５．４４％、２３．８６±１８．３９％、「感染」群では、２８．０５±２６．７８％）。

Claims (14)

1. 対象におけるＣＯＶＩＤ－１９とは異なるウイルス性肺疾患に起因する慢性呼吸窮迫症候群（ＣＲＤＳ）の処置に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／もしくは水和物であって、
   ここで、式（Ｉ）は：
   

   

   である
   （式中：
   －ＺおよびＹは、同一であるかまたは異なり、以下を表し：
   ｏ１～６個の炭素原子を有するアルキル基であって、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、ＣＮ基、ＣＦ_３基、ＳＯ基、ＮＯ_２基、アミン基、ジフルオロ基または１～６個の炭素原子を有するアルキル基、Ｓ－アルキル基もしくはＯ－アルキル基で任意により置換されたアルキル基、または
   ｏ３～６個の炭素原子を有するアリール基またはヘテロアリール基であって、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、ＣＮ基、ＣＦ_３基、ＳＯ基、ＮＯ_２基、アミン基、ジフルオロ基または１～６個の炭素原子を有するアルキル基、Ｓ－アルキル基もしくはＯ－アルキル基で任意により置換されたアリール基またはヘテロアリール基、または
   ｏ９～３２個の環員を有し、互いに２個以上の炭素原子で隔てられた環に３～８個のアミン基を有する環式または複素環式ポリアミン基であって、任意により、３～６個の炭素原子、ヘテロ原子を有し、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ヘテロ原子、１～６個の炭素原子を有するアルキル基、Ｓ－アルキル基もしくはＯ－アルキル基、または３～６個の炭素原子を有するアリール基またはヘテロアリール基によって任意により置換されたアリール基またはヘテロアリール基を含む、環式または複素環式ポリアミン基、または
   ｏＤ_１Ｄ_２Ｎ－基（式中、Ｄ_１およびＤ_２は、同一であるか異なっていてもよく、以下を表し：
   ・水素原子、または
   ・少なくとも１つのヒドロキシル基、ハロゲン原子、ＣＦ_３基、ＣＮ基、アミン基、または１～１２個の炭素原子を有するアルキル基、Ｏ－アルキル基もしくはＳ－アルキル基によって任意により置換された、１～６個の炭素原子を有するアルキル基、
   ・少なくとも１つのヒドロキシル基、ハロゲン原子、ＣＦ_３基、ＣＮ基、アミン基、１～１２個の炭素原子を有するアルキル基、Ｏ－アルキル基またはＳ－アルキル基によって任意により置換された３～１２個の炭素原子を有するアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルアリール基、アルキルヘテロアリール基またはアルキルヘテロポリアリール基、または
   ・Ｄ_１およびＤ_２は共に連結して、３～１２個の炭素原子を有し、３～１２個の炭素原子を有するアルキルヘテロアリール基によって任意により置換された少なくとも１つのアミン基によって任意により置換された窒素含有アリールまたはヘテロアリール基を形成し、ならびに
   －Ａは、以下を表す：
   ｏ３～１２個の炭素原子を有するアリール基またはヘテロアリール基、または
   ｏ１～６個の炭素原子を有するアルキル基、または
   ｏ－Ｒ_４－Ｙ’－Ｒ_５－（式中、Ｒ_４およびＲ_５は、同一であるかまたは異なり、１～６個の炭素原子を有するアルキル基を表し、Ｙ’は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミド基、アミン基、アルコキシ基、エステル基、ＣＦ_３基、ＣＮ基、またはヒドロキシル基、アミン基または１～６個の炭素原子を有するＯ－アルキル基によって任意により置換された１～６個の炭素原子を有するアルキル基、Ｏ－アルキル基もしくはＳ－アルキル基によって任意により置換された３～６個の炭素原子を有するアリール基またはヘテロアリール基を表し、ならびに
   －ＲおよびＲ’は、同一であるかまたは異なり、１～６個の炭素原子を有するアルキル基、またはＲ_１ＮＲ_２Ｒ_３基、または単結合を表し、ならびに
   －Ｒ_１は、単結合または１～６個の炭素原子を有するアルキル基を表し、ならびに
   －Ｒ_２およびＲ_３は、同一であるかまたは異なり、水素原子、アミン基、１～６個の炭素原子を有するアルキル基、または３～６個の炭素原子を有するアリール基もしくはヘテロアリール基を表し、ここで、３～６個の炭素原子を有するアリール基もしくはヘテロアリール基は、１～６個の炭素原子を有するアルキル基によって任意により置換される）
   式（Ｉ）の化合物。
2. 請求項１に記載の使用のための化合物であって、式中、
   －ＺおよびＹは、同一であるかまたは異なり、以下を表し：
   ｏ１～６個の炭素原子を有するアルキル基であって、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、ＣＮ基、ＣＦ_３基、ＳＯ基、ＮＯ_２基、アミン基、ジフルオロ基または１～６個の炭素原子を有するアルキル基、Ｓ－アルキル基もしくはＯ－アルキル基で任意により置換されたアルキル基、または
   ｏ３～６個の炭素原子を有するアリール基またはヘテロアリール基であって、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、ＣＮ基、ＣＦ_３基、ＳＯ基、ＮＯ_２基、アミン基、ジフルオロ基または１～６個の炭素原子を有するアルキル基、Ｓ－アルキル基もしくはＯ－アルキル基で任意により置換されたアリール基またはヘテロアリール基、または
   ｏ９～３２個の環員を有し、互いに２個以上の炭素原子で隔てられた環に３～８個のアミン基を有する環式または複素環式ポリアミン基であって、任意により、３～６個の炭素原子、ヘテロ原子を有し、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ヘテロ原子、１～６個の炭素原子を有するアルキル基、Ｓ－アルキル基もしくはＯ－アルキル基、または３～６個の炭素原子を有するアリール基またはヘテロアリール基によって任意により置換されたアリール基またはヘテロアリール基を含む、環式または複素環式ポリアミン基、ならびに
   －Ａは、３～１２個の炭素原子を有するアリール基またはヘテロアリール基を表し、ならびに
   －ＲおよびＲ’は、同一であるかまたは異なり、１～６個の炭素原子を有するアルキル基、またはＲ_１ＮＲ_２Ｒ_３基を表し、ならびに
   －Ｒ_１は、単結合または１～６個の炭素原子を有するアルキル基を表し、ならびに
   －Ｒ_２およびＲ_３は、同一であるかまたは異なり、水素原子、アミン基、１～６個の炭素原子を有するアルキル基、または３～６個の炭素原子を有するアリール基もしくはヘテロアリール基を表し、ここで、３～６個の炭素原子を有するアリール基もしくはヘテロアリール基は、１～６個の炭素原子を有するアルキル基によって任意により置換される）
   化合物。
3. 前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ）で表される、請求項１に記載の使用のための化合物：
   

   

   （式中：
   －Ｄ_１およびＤ_２は、同一であっても異なっていてもよく、以下を表し：
   ｏ少なくとも１つのヒドロキシル基、ハロゲン原子、ＣＦ_３基、ＣＮ基、アミン基、または１～１２個の炭素原子を有するアルキル基、Ｏ－アルキル基もしくはＳ－アルキル基によって任意により置換された、１～６個の炭素原子を有するアルキル基、
   ｏ少なくとも１つのヒドロキシル基、ハロゲン原子、ＣＦ_３基、ＣＮ基、アミン基、１～１２個の炭素原子を有するアルキル基、Ｏ－アルキル基またはＳ－アルキル基によって任意により置換された３～１２個の炭素原子を有するアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルアリール基、アルキルヘテロアリール基またはアルキルヘテロポリアリール基、または
   ｏＤ_１およびＤ_２は共に連結して、３～１２個の炭素原子を有し、３～１２個の炭素原子を有するアルキルヘテロアリール基によって任意により置換された少なくとも１つのアミン基によって任意により置換された窒素含有アリールまたはヘテロアリール基を形成し、
   －Ｘは、以下を表す：
   ｏ１～６個の炭素原子を有するアルキル基、または
   ｏ－Ｒ_４－Ｙ’－Ｒ_５－（式中、Ｒ_４およびＲ_５は、同一であるかまたは異なり、１～６個の炭素原子を有するアルキル基を表し、Ｙ’は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミド基、アミン基、アルコキシ基、エステル基、ＣＦ_３基、ＣＮ基、またはヒドロキシル基、アミン基または１～６個の炭素原子を有するＯ－アルキル基によって任意により置換された１～６個の炭素原子を有するアルキル基、Ｏ－アルキル基もしくはＳ－アルキル基によって任意により置換された３～６個の炭素原子を有するアリール基またはヘテロアリール基を表す）。
4. 前記化合物が、１，１’－［１，４－フェニレン－ビス（メチレン）］－ビス－１，４，８，１１－テトラアザシクロテトラデカンである、請求項１または２に記載の使用のための化合物。
5. 請求項１～４のいずれか一項に記載の使用のための化合物であって、前記ウイルス性肺疾患が、インフルエンザウイルス、ＲＳウイルス、パラインフルエンザウイルス、メタニューモウイルス、ライノウイルス、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２を除く重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）などのコロナウイルス、または中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）、アデノウイルス、アルファウイルス、およびボカウイルスの中から選択されるウイルスによって引き起こされる、化合物。
6. 前記ウイルス性肺疾患が、インフルエンザ、細気管支炎、喉頭気管炎、肺疾患、熱帯呼吸器疾患、例えば、チクングンヤ熱、および肺炎の中から選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
7. ＣＯＶＩＤ－１９とは異なるウイルス性肺疾患の処置において使用するための医薬組成物である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
8. 少なくとも１つの他の活性剤をさらに含む、請求項７に記載の使用のための医薬組成物。
9. 前記他の活性剤が、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、セレコキシブ、ジクロフェナク、インドメタシン、オキサプロジン、およびピロキシカムなど、またはステロイド系抗炎症薬、例えば、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロンまたはプレドニゾロンを含む群から選択される抗炎症薬である、請求項８に記載の使用のための医薬組成物。
10. 前記活性剤が、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤およびＬＡＧ３阻害剤などの免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）を含む群から選択され、好ましくは、前記活性剤は、ＰＤ－１の阻害剤およびＰＤ－Ｌ１の阻害剤である、請求項８または９に記載の医薬組成物。
11. 治療有効量で投与される、請求項７～１０のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
12. 請求項７～１１のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物であって、静脈内、筋肉内、皮下または皮内経路を含む非経口経路によって投与される、医薬組成物。
13. 前記化合物が、プレリキサホルであり、プレリキサホルが、０．２４ｍｇ／ｋｇ／日～１．４４ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で、少なくとも７日間、皮下経路を介して投与される、請求項７～１２のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
14. 前記化合物が、プレリキサホルであり、プレリキサホルが、１０μｇ／ｋｇ／時間～８０μｇ／ｋｇ／時間の投与量で、少なくとも７日間、連続して静脈内投与される、請求項７～１３のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
    
    

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